CN105101963A - 用于阿兹海默氏病治疗方法中的解旋酶-引发酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及解旋酶-引发酶抑制剂在治疗阿兹海默氏病(AD)的方法中的用途。具体来说，本发明涉及解旋酶-引发酶抑制剂在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的用途。所提供的抗病毒解旋酶-引发酶抑制剂影响在HSV-1感染期间发生的关键AD蛋白β-淀粉样蛋白和异常磷酸化的tau的积累。

Description

用于阿兹海默氏病治疗方法中的解旋酶-引发酶抑制剂

技术领域

本发明涉及神经变性疾病领域，尤其是涉及阿兹海默氏病(在后文中缩写为AD)领域。

本质上说，本发明涉及解旋酶-引发酶抑制剂(在后文中缩写为HPI)在治疗AD的方法中的新用途。

具体来说，本发明涉及HPI在正患有1型单纯性疱疹病毒(在后文中缩写为HSV-1)感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的新用途。

此外，本发明涉及HPIN-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的特定结晶单甲磺酸盐单水合物在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的新用途。

具体来说，本发明还涉及HPIN-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的特定结晶单甲磺酸盐单水合物在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的新用途，其中所述结晶单甲磺酸盐单水合物具有确定的粒径范围、粒径分布和比表面积范围，其已证明提高长期稳定性和从药物组合物的释放动力学。

本发明还涉及含有具有上面提到的粒径范围、粒径分布和比表面积范围的所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物的药物组合物。

此外，本发明涉及由结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺单甲磺酸盐单水合物向正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者的给药产生的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱形式的体内药物动力学(PK)和药效学(PD)情况，其中所述单甲磺酸盐单水合物在本发明的药物组合物中给药。

根据本发明，得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱的PK/PD情况可用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

背景技术

神经变性疾病是用于受试者中作为临床显露的神经变性过程的结果而引起的神经元功能和结构的渐进性丧失的通用术语。在神经变性疾病类型中，AD在世界范围内影响超过两千六百万人，并且这一数目不断增加(BrookmeyerR.等，全球阿兹海默氏病负担预告(ForecastingtheglobalburdenofAlzheimer’sdisease.)Alzheimer’sandDementia.3(3):186-91(2007))。

AD的特征在于大脑皮层中和某些皮层下区域中神经元和突触的丧失。这种丧失引起受影响区域的总体萎缩，包括颞叶和顶叶以及一部分额叶皮层和扣带回中的变性。

AD的病因尚未被科学共同体完全理解，目前的治疗方法仍然无效。因此，AD代表了世界范围内的一个极大的健康和社会经济学问题，其要求作出极大努力以进一步开发用于早期检测的技术和方法以及治疗AD类型的有效方法。

总的来说，已知两种主要类型的AD，即早发型AD(通常也被称为家族性AD)和迟发型AD(通常也被称为散发性AD)：

a)早发型AD代表了一种罕见形式的AD，其中人们在65岁之前被诊断出患有该病。这种类型仅占所有AD患者数量的不到10％。由于过早衰老，患有唐氏综合征的人特别具有早发型AD的风险，并且通常在他们的40岁中期至晚期或50岁早期首次出现症状。因此，患有所述早发型AD的较年轻患者也较早显示出脑异常。

就此而言，家族性AD代表了一种形式的早发型AD，其已知完全是由遗传原因造成的。家族性AD似乎与各自位于三条不同染色体上的三个可能的突变基因之一的遗传缺陷相关。

在高龄后，家族史是AD的第二强大的风险因子。孪生子和家族研究表明，预计遗传因素在至少80％的AD病例中发挥作用。然而，AD的遗传表现出二分模式。一方面，APP、PSEN1和PSEN2中的稀有突变事实上确保了早发型家族性AD，其占AD的约5％。另一方面，常见基因多态性例如载脂蛋白E基因(APOE)的ε4和ε2变体，可以影响约50％的普通迟发型AD的易感性。这四个基因占AD的遗传能力的30％至50％(TanziR.E.，“阿兹海默氏病的遗传学”(TheGeneticsofAlzheimerDisease)，ColdSpringHarborPerspectivesinMedicine，第1–10页；(2012))。

b)迟发型AD代表了最常见的AD形式，占病例的约90％，并且通常在65岁之后发生。迟发型AD攻击所有年龄超过85岁的人中的几乎一半，并且可能是或可能不是由遗传原因造成的。

还已了解，某些已经患有轻度认知损伤(在后文中缩写为MCI)的患者可能逐渐发展出神经变性疾病例如上面描述的AD类型的全部临床症状。因此，MCI被称为前驱期，其可能转变成AD(SchroeterM.L.等，“阿兹海默氏病与轻度认知损伤的神经关联分析：涉及1351位患者的系统和定量性元分析”(NeuralCorrelatesofAlzheimer'sDiseaseandMildCognitiveImpairment:ASystematicandQuantitativeMeta-Analysisinvolving1,351Patients)，NeuroImage.47(4):1196–1206.(2009)doi:10.1016/j.neuroimage.2009.05.037).

更详细来说，AD的临床特征在于渐进性记忆丧失和认知功能的下降。在组织病理学上，AD的特征在于

a)积累的β-淀粉样蛋白前体蛋白、即所谓的Aβ-肽(在后文中缩写为Aβ)的片段的细胞外沉积，在患有AD的受试者的脑中产生特征性的淀粉样蛋白斑(老年斑块)，以及

b)异常磷酸化的tau蛋白(在后文中缩写为P-tau)的细胞内沉积物，在患有AD的受试者的脑中产生特征性的神经原纤维缠结。

Aβ-片段由两种天冬氨酸蛋白酶BACE1和早衰蛋白1的后续切割产生，导致释放各种不同长度的Aβ-肽，即Aβ1-38/40/42。

在AD研究领域中，有证据表明聚集的Aβ-肽、特别是Aβ1-42的形成造成突触功能障碍和氧化胁迫，其引起神经元变性。

最近，可以进一步观察到HSV-1感染与AD相关。有广泛证据表明，HSV-1以潜伏形式留存在受试者脑中的神经细胞内部。已提出，HSV-1感染的重新激活和蔓延特别造成了可能与AD相关联的认知下降。

更详细来说，已知HSV-1在高比例的老年人的脑中存在(JamiesonG.A.等，“正常和阿兹海默氏病脑中的潜伏的1型单纯性疱疹病毒”(Latentherpessimplexvirustype1innormalandAlzheimer'sdiseasebrains)，JMedVirol33,224-227(1991))并且可能是有活性的(WozniakM.A.等，“老年正常受试者和阿兹海默氏病患者脑中的生产性单纯性疱疹病毒”(ProductiveherpessimplexvirusinbrainofelderlynormalsubjectsandAlzheimer'sdiseasepatients)，J.Med.Virol.75,300-306(2005))，并且当存在于具有特异性遗传因子、即载脂蛋白E基因的4型等位基因APOE4的人的脑中时，它是AD的风险因子(ItzhakiR.F.等，“脑中的1型单纯性疱疹病毒与阿兹海默氏病的风险”(Herpessimplexvirustype1inbrainandriskofAlzheimer'sdisease)，Lancet349,241-244(1997))。

此外，APOE基因座处的变异可能与HSV-1感染的临床表现相关(Itzhaki等，“脑中的1型单纯性疱疹病毒与阿兹海默氏病的风险”(Herpessimplexvirustype1inbrainandriskofAlzheimer'sdisease)，Lancet349,241-244(1997)；KoelleD.M.等，“APOE基因型与口腔疱疹病灶相关但是不与生殖器或口腔单纯性疱疹病毒脱落相关”(APOEgenotypeisassociatedwithoralherpeticlesionsbutnotgenitalororalherpessimplexvirusshedding.SexTransmInfect.86(3):202–206(2010))。

此外，有充足证据表明HSV-1病毒可能造成异常蛋白沉积物——淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结，其据推测对AD病理发生极为重要。就此而言的重要发现概述如下：

(1)HSV-1引起Aβ在被感染小鼠的脑中积累(WozniakM.A.等，“单纯性疱疹病毒感染引起细胞β-淀粉样肽积累和分泌酶上调”(Herpessimplexvirusinfectioncausescellularbeta-amyloidaccumulationandsecretaseupregulation)，NeurosciLett429,95-100(2007))。

(2)在AD患者的脑中，HSV-1DNA非常特异性地位于淀粉样蛋白斑内(WozniakM.A.等，“1型单纯性疱疹病毒DNA位于阿兹海默氏病淀粉样蛋白斑内”(Herpessimplexvirustype1DNAislocatedwithinAlzheimer'sdiseaseamyloidplaques)，JPathol217,131-138(2009b))。

(3)在细胞培养物中，HSV-1引起淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的主要组分、即分别为Aβ(WozniakM.A.等，“单纯性疱疹病毒感染引起细胞β-淀粉样肽积累和分泌酶上调”(Herpessimplexvirusinfectioncausescellularbeta-amyloidaccumulationandsecretaseupregulation)，NeurosciLett429(2-3),95-100(2007))；(Piacentini,R.等，“HSV-1促进Ca(2+)介导的APP磷酸化和Aβ在大鼠皮层神经元中的积累”(HSV-1promotesCa(2+)-mediatedAPPphosphorylationandAβaccumulationinratcorticalneurons)，NeurobiolAgingDOI:10.1016/j.neurobiolaging.2010.06.009(2010))；(Santana,S.等，“I型单纯性疱疹病毒在人类成神经细胞瘤细胞中诱导细胞内β-淀粉样肽在自吞噬腔室中的积累和非淀粉样肽生成途径的抑制”(HerpessimplexvirustypeIinducestheaccumulationofintracellularbeta-amyloidinautophagiccompartmentsandtheinhibitionofthenon-amyloidogenicpathwayinhumanneuroblastomacells)，NeurobiolAgingdoi:10.1016/j.neurobiolaging(2011))和P-tau(LerchundiR.等，“在用1型单纯性疱疹病毒感染的神经元和星形细胞中诱导了Tau被半胱天冬酶3在D421处的切开”(TauCleavageatD421byCaspase-3isInducedinNeuronsandAstrocytesInfectedwithHerpesSimplexVirusType1)，JAlzheimersDis23,513-520(2011))；(WozniakM.A.等，“阿兹海默氏病特异性tau磷酸化被1型单纯性疱疹病毒诱导”(Alzheimer'sdisease-specifictauphosphorylationisinducedbyherpessimplexvirustype1)，JAlzheimersDis16,341-350(2009a))；和(ZambranoA.等，“由1型单纯性疱疹病毒感染诱导的神经元细胞骨架的动态修改和神经变性”(Neuronalcytoskeletaldynamicmodificationandneurodegenerationinducedbyinfectionwithherpessimplexvirustype1)，JAlzheimersDis14,259-269(2008))的生成。

这些发现支持了HSV-1在AD中的潜在作用，并提示阿昔洛韦(在后文中缩写为ACV)这种已知的抗病毒剂可能有效减缓AD的进展(WozniakM.A和ItzhakiR.F.，“阿兹海默氏病中的抗病毒剂：未来的希望？”(AntiviralagentsinAlzheimer’sdisease:hopeforthefuture？)，Therap.Adv.inNeurol.Disorders；Review(2010))。

Cheng等(2011)调查了从被感染细胞出现的HSV-1粒子，同时在活共聚焦成像下观察了标记到被调查细胞内的HSV-1的绿色荧光蛋白。Cheng等人描述了淀粉样肽前体蛋白与HSV-1粒子之间的关联，并且他们假定了这种关联对突触功能的影响(Cheng等，“单纯性疱疹病毒在离开细胞时与淀粉样肽前体蛋白共舞”(HerpesSimplexVirusDanceswithAmyloidPrecursorProteinwhileExitingtheCell)，PLoSONE,6(3):e17966DOI:10.1371/journal.pone.0017966(2011))。

上述研究揭示出新产生的病毒粒子离开细胞核，然后芽生到含有Aβ-肽的细胞膜内。

病毒粒子与细胞Aβ-肽之间的相互作用引起细胞结构体系和Aβ-肽分布的变化，所述Aβ-肽是在患有AD的患者脑中发现的特征性老年斑块的主要组分。来自于所述Cheng等人(2011)的研究的结果表明，大多数细胞内HSV-1粒子经历与Aβ-肽的频繁的动态相互作用，这促进了病毒运输并同时干扰正常Aβ-肽的运输和分布。这种动态相互作用揭示了HSV-1感染可能引起AD的机制。

本发明的基本问题

如上所述，当前用于患有AD的患者的治疗方法仍然无效。已发现，HSV-1病毒影响从参与AD的神经变性过程的关键蛋白Aβ和P-tau衍生的不溶性蛋白质斑块的积累。

ACV是α疱疹病毒例如HSV-1和水痘带状疱疹病毒的抑制剂，并被用于与各种不同障碍包括唇疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹性脑炎和带状疱疹作斗争。

ACV是针对疱疹病毒的合成的核苷类似物活性物质。核苷类似物是在DNA合成中类似核苷起作用的分子。它们包括用于在被感染细胞中阻止病毒复制的多种抗病毒产品。最常用的是ACV。

ACV水溶性不良，并具有不良的口服生物利用度(约15–30％)，因此如果需要高浓度，必需静脉内给药。当口服给药时，峰值血浆浓度在1至2小时后出现。ACV的消除半衰期(t_1/2)随年龄组而变；新生儿具有4小时的t_1/2，1至12岁的儿童具有2至3小时的t_1/2；而成年人具有3小时的t_1/2(“Zovirax(阿昔洛韦)的用药、适应症、相互作用、副作用等”(Zovirax(acyclovir)dosing,indications,interactions,adverseeffects,andmore)，MedscapeReference.WebMD.Retrieved5February2014)。

Wozniak等(2011)研究了ACV对HSV-1诱导的Aβ和P-tau产生的影响，他们发现，在HSV-1感染的细胞培养物中，ACV事实上减少Aβ和P-tau的病毒诱导的积累(WozniakM.A.等，“在用1型单纯性疱疹病毒急性感染的细胞培养物中抗病毒剂减少关键阿兹海默氏病分子的形成”(AntiviralsreducetheformationofkeyAlzheimer'sdiseasemoleculesincellculturesacutelyinfectedwithherpessimplexvirustype1)，PLoSOne6,e25152.(2011))。

然而，对于在AD治疗方法中使用来说，核苷类似物如ACV在治疗下不能完全废止HSV复制。正如对生殖器疱疹所示，在治疗下仍存在高滴度脱落(>10⁴HSVDNA拷贝)的发作，这可以引起感染的复发和甚至传播(50％的病例)(SchifferJT等，“少量单纯性疱疹病毒从神经元的频繁释放：数学模型的结果”(Frequentreleaseoflowamountsofherpessimplexvirusfromneurons:resultsofamathematicalmodel)，SciTranslMed.2009Nov18；1(7):7ra16)。

这种活性的缺乏可以归因于核苷类似物的两个特征：首先，需要在细胞中通过病毒的胸苷激酶变得激活，其次，它们的半衰期短(SchifferJT等，“使用和不使用抗病毒疗法时粘膜单纯性疱疹病毒-2的复制动力学的详尽分析”(Detailedanalysisofmucosalherpessimplexvirus-2replicationkineticswithandwithoutantiviraltherapy)，JAntimicrobChemother.2011Nov；66(11):2593-600)。此外，ACV在AD治疗方法中的使用可能引起抗性毒株的出现。尽管这些毒株在具有免疫活性的受试者中相对稀少，但它们在免疫受损患者中变得更加频繁(Piret和Boivin，“单纯性疱疹病毒对核苷类似物的抗性：机制、流行程度和管理”(Resistanceofherpessimplexvirusestonucleosideanalogues:mechanisms,prevalence,andmanagement)，AntimicrobAgentsChemother.2011Feb；55(2):459-72)。

此外，ACV需要被病毒的胸苷激酶初始激活(Elion等，“抗疱疹病毒剂9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤的作用的选择性”(Selectivityofactionofanantiherpeticagent,9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine)，Proc.Natl.Acad.Sci.,74:5716-5720,(1977))。因此，ACV需要初始HSV感染才能变得有活性。

本发明的基本问题的解决方案

本发明令人吃惊并出人意料地提供了在AD的治疗方法中具有新用途的通式(I)的HPI：

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

具体来说，本发明提供了通式(I)的HPI，其在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的患者中治疗AD的方法中具有新用途。

因此，本发明的基本问题的解决方案是提供靶向用于抑制HSV-1复制的另一种作用方式的HPI，从而抑制AD关键蛋白Aβ和P-tau的积累。

此外，本文中提供的通式(I)的HPI表现出优越的HSV-1抑制效能，引起Aβ和P-tau积累的有效降低。

因此，本发明的HPI适合用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

表述“被怀疑患有AD”是指本发明的受试者或患者组正处于MCI的前驱期，并因此易于向AD的临床症状发展(转变)。本领域技术人员知道，从MCI的前驱期向AD的这种转变或发展可能是逐渐的。

在本发明的上下文中，表述“解旋酶-引发酶抑制剂”及其缩写词“HPI”是指式(I)的噻唑基酰胺衍生物或其可药用衍生物或其立体异构体及其相应的可药用盐、溶剂化物或水合物，其靶向HSV-1病毒DNA复制的不同阶段，即解旋酶-引发酶复合体。因此，式(I)的HPI不需病毒胸苷激酶的初始激活。

就此而言，噻唑基酰胺衍生物、它们的合成方法及其在病毒感染的治疗和/或预防方法中的使用、特别是在治疗由HSV引起的感染的方法中的使用，已描述在WO01/47904中。

HPI作为治疗HSV感染的药物候选物，已被描述(KleymannG.等，“新的解旋酶-引发酶抑制剂作为治疗单纯性疱疹病毒疾病的药物候选物”(Newhelicase-primaseinhibitorsasdrugcandidatesforthetreatmentofherpessimplexdisease)，NatMed8,392-398(2002))。

BirkmannA.等(2011)概述了解旋酶-引发酶复合体在HSV的病毒复制叉处起作用(BirkmannA.等，“解旋酶–引发酶抑制剂作为对抗单纯性疱疹病毒的潜在的下一代高活性药物”(Helicase–primaseinhibitorsasthepotentialnextgenerationofhighlyactivedrugsagainstherpessimplexviruses)，FutureVirology,Vol.6,No.10,Pages1199-1209,DOI10.2217/fvl.11.28(doi:10.2217/fvl.11.28)(2011))。

术语“解旋酶-引发酶复合体”是指解开双链HSVDNA并合成寡核苷酸引物用于病毒DNA聚合酶引起的DNA合成的复合体。这在本发明的情形中也涉及HSV-1复制。

应该强调的是，本发明的HPI，作为与已知核苷类似物明显不同的化合物类别，令人吃惊并出人意料地表现出对AD关键蛋白Aβ和P-tau的形成的优越抑制效应(如图1和2中所示)；特别是由于HSV引发Aβ和P-tau形成的详细基础机制尚未被完全了解。

所提供的式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其相应的可药用盐、溶剂化物或水合物能够不需事先激活而起到HSV-1特异性抗病毒剂的作用，因此是在患有HSV-1感染和AD的受试者中或在患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中使用的优越药剂。

在本发明的上下文中，“不需事先激活而起到HSV-1特异性抗病毒剂的作用”意味着由于本发明的HPI在没有初始HSV感染的情况下就已经具有抗病毒活性，因此本发明的HPI也保护健康、未被感染的细胞免于变得被HSV-1感染。这意味着由于使用本发明的HPI作为抗HSV-1药剂，未被感染的细胞保持不受影响并因此免于HSV-1感染，而一般来说核苷类似物以及因此ACV总是需要初始HSV感染才能变得有活性。

此外，提供的通式(I)的HPI及其具有药物活性的等效物与ACV相比表现出更长的半衰期，因此药物低谷的风险更低(参见Birkmann等，“单纯性疱疹病毒(HSV)的强力解旋酶-引发酶抑制剂AIC316的安全性和人类药物动力学”(SafetyandhumanpharmacokineticsofAIC316,apotenthelicase-primaseinhibitorofherpessimplexvirus(HSV))，presentedat24^thInternationalConferenceonantiviralresearch,Sofia,Bulgaria–Abstracts/AntiviralResearch90(2011)A21-A78)。

本领域技术人员可以从下面更详细的描述推衍出本发明的其他目的和优点。

发明简述

本发明涉及通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体，其用于治疗AD的方法中：

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

此外，本发明涉及通式(I)的HPI的可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于治疗AD的方法中。

在另一种实施方式中，本发明涉及通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

本发明人已发现，通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物是HSV-1感染的有效抑制剂，并且伴随而来的，令人吃惊且出人意料地对HSV-1感染期间发生的关键AD蛋白Aβ和P-tau的积累表现出优越的抑制效能。

因此，本发明提供了用于治疗AD的神经变性过程的方法的新的抗病毒手段。具体来说，本发明提供了用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法的新手段。

本发明的另一个目的是还提供了HPI化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的在稳定性和生物利用度方面表现出提高的性能的特定形式的盐，因此使这种特定形式的盐优选用于药物组合物的制造并提供含有这样的特定盐的药物组合物，使得这些药物组合物在所包含的化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的特定形式的盐的稳定性和生物利用度方面表现出提高的性能。在此应该指出，具体对于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物来说，只有N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]–乙酰胺的游离碱形式在受试者中表现出生物可利用性，这是因为给药的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物在体内转变成相应的游离碱形式。

因此，本发明的另一方面涉及当以本发明的药物组合物给药于正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者时，由N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的体内给药所引起的PK情况。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱的体内PK情况能够获得70％±30％的足够的绝对生物利用度。

本发明的目的通过独立权利要求项的教示得以解决。从本申请的从属权利要求项、描述、附图和实施例，本发明的其他有利特点、方面和细节将变得明显。

发明详述

本发明的主题涉及HPI在治疗AD的方法中的新用途。具体来说，本发明涉及HPI在正患有HSV-1感染并正患有AD的受试者或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的新用途，所述HPI同时通过靶向HSV-1的解旋酶-引发酶复合体来影响关键AD蛋白Aβ和P-tau的积累。

在本发明的上下文中，表述“正患有HSV-1感染”和“HSV-1阳性”是指当通过适合于离体鉴定HSV-1感染的HSV试验进行临床检查时，是HSV-1感染阳性的受试者或患者组。

在本发明的上下文中，表述“正患有AD”和“被怀疑患有AD”是指当由本领域技术人员进行临床检查时是AD阳性的并被发现对于在许多心智功能领域具有困难的外显痴呆症状来说是阳性的受试者或患者组，所述心智功能领域包括：

·情绪性行为或个性

·语言

·记忆

·感觉

·思考和判断(认知技巧)

·健忘。

就此而言，AD的早期症状可以包括：

·受试者执行花费一些思考但过去常常容易进行的任务例如核对支票簿、玩复杂的游戏(例如桥牌)和学习新信息或日常活动困难

·在熟悉的路线上迷路

·语言问题，例如难以找出熟悉物体的名称

·对以前喜爱的事情失去兴趣，情绪单调

·物品放错位置

·个性改变和失去社交技巧。

随着AD变得更糟，症状更加明显并干扰受试者照顾他们自己的能力。症状可以包括：

·睡眠模式改变，常常在夜间醒来

·妄想，抑郁，烦乱

·难以执行基本任务，例如准备餐食、选择适合的衣服和驾驶

·难以阅读或写作

·忘记当前事件的细节

·忘记自身生命史中的事件，忘记自己是谁

·幻觉、争吵、攻击和暴力行为

·判断不良并失去识别危险的能力

·使用错误的词，词发音错误，用混乱的句子讲话

·从社交接触退缩

具有严重AD的受试者可能不再：

·理解语言

·认识家庭成员

·执行每日生活的基本活动例如吃饭、穿衣和洗浴。

此外，在本发明的上下文中，表述“正患有AD”和“被怀疑患有AD”也是指当通过适合于诊断AD的实验室试验进行临床检查时是AD阳性的对象或患者组，所述适合的试验是离体PSEN1试验和/或离体Tau/Aβ42试验和/或离体APOE基因分型试验，正如下面进一步阐述的。

作为临床医生/内科医生、医学生物化学家或训练有素的医学人员的本领域技术人员将会进一步认识到适合于两者相组合的试验，即为了评估和鉴定本发明所针对的受试者或患者组，用于受试者的离体样品中HSV-1感染的试验和用于离体样品中AD的试验。

本发明所针对的受试者/患者组的鉴定

本发明所针对的受试者/患者组是具有下述特征的个体：

a)至少显示出上面提到的AD早期发作的症状或AD和严重AD的全部症状，和/或

b)根据临床诊断和/或通过下面进一步阐述的实验室HSV试验确定是HSV-1感染阳性的，和/或

c)至少显示出下面概括的可能代表AD的前驱期的轻度认知缺损(MCI)的征兆。

HSV-1感染阳性受试者的鉴定

本领域技术人员将会认识到HSV感染一般引起独特的医学状况，其可以从受试者的外表来诊断。皮肤或粘膜的常见感染可能影响面部和嘴(口面部疱疹)、生殖器(生殖器疱疹)或手部(疱疹性瘭疽)。更严重的障碍在病毒感染并损伤眼部(疱疹病毒性角膜炎)或侵入中枢神经系统并损伤脑部(疱疹病毒性脑炎)时发生。

在所有情况下，HSV永远不会被免疫系统从身体移除。在初次感染后，病毒在初次感染位点处进入神经，迁移到神经元的细胞体，并在神经节中变得潜伏(参考Roizman等，“单纯性疱疹病毒”(HerpesSimplexViruses)，在KnipeDM,HowleyPM,主编的《野外病毒学》(FieldsVirology)第五版中，LippincottWilliams&Wilkins,2502-2601(2006))。

作为初次感染的结果，身体产生针对所涉及的具体HSV类型的抗体，防止该类型在不同位点处的后续感染。具体来说，在HSV-1感染的个体中，口部感染后的的血清转化将防止其他HSV-1感染例如瘭疽、生殖器疱疹和眼部疱疹。先前的HSV-1血清转化似乎减轻后来的HSV-2感染的症状，尽管HSV-2仍然可以感染。

因此，本发明的用于在正患有AD或被怀疑患有AD的受试者中鉴定HSV-1感染的HSV试验适合于将HSV-1感染与HSV-2感染区分开，并且选自HSV聚合酶链反应(PCR)试验或HSV抗原检测试验或HSV-1IgM快速试验或HSV-1IgG快速试验。本领域技术人员了解这些试验以及如何利用它可靠地区分HSV-1与HSV-2感染。

可用于在受试者中鉴定HSV-1感染的示例性试验在下面更详细描述：

·疱疹病毒抗原检测试验：将细胞从新鲜病变处刮下，然后在显微镜载片上涂片。该试验查找被疱疹病毒感染的细胞表面上的标志物(被称为抗原)。该试验可以与病毒培养一起或代替病毒培养来进行。

·HSVPCR试验：PCR试验可以在来自于病变处的细胞或流体上或在血液或其他流体例如脊髓液上进行。PCR查找HSV病毒本身的遗传物质(DNA)。该试验能够区分HSV-1与HSV-2感染。PCR试验通常不在皮肤病变上进行，但是对于疱疹病毒可能引起脑中或脑周围的感染的那些罕见病例来说，最好是试验脊髓液。

·HSV-1IgM和HSV-1IgG快速试验：HSV-1IgM抗体的检测能够有效地诊断急性或最近的HSV-1感染。血清中HSV-1IgG抗体的存在是先前暴露的指示。HSV-1IgG的显著增加是重新激活、当前或最近感染的指示。单纯性疱疹病毒(HSV-1)IgM试验盒和HSV-1IgG试验盒是两种类型的血清试验装置，其分别被用于检测人类血清或血浆样品中的IgM和IgG抗体。这两种HSV-1筛查试验旨在筛查受试者的样品。

为了可靠地鉴定患有HSV-1感染的患者，免疫斑点糖蛋白G-特异性(IgG)HSV试验在区分HSV-1与HSV-2感染方面具有超过98％的特异性(参考AshleyRL等，“Western印迹(免疫印迹)和糖蛋白G-特异性免疫斑点酶测定法用于在人类血清中检测针对1型和2型单纯性疱疹病毒的抗体的比较”(ComparisonofWesternblot(immunoblot)andglycoproteinG-specificimmunodotenzymeassayfordetectingantibodiestoherpessimplexvirustypes1and2inhumansera)，J.Clin.Microbiol.26(4):662–7.PMC266403.PMID2835389,(1998))。

因此，在本发明的上下文中，表述“通过HSV试验进行临床检查”是指执行任何上面提到的HSV试验以鉴定具有HSV-1感染的受试者。

具有MCI的受试者的鉴定

为了鉴定至少表现出MCI的征兆并因此被怀疑患有AD的受试者，在由本领域技术人员进行的临床检查期间在所述受试者中应该显现出下列症状(基于M.S.Albert等，“由阿兹海默氏病造成的轻度认知损伤的诊断：来自于国家老龄化研究所和阿兹海默氏病协会工作组的推荐”(ThediagnosisofmildcognitiveimpairmentduetoAlzheimer’sdisease:RecommendationsfromtheNationalInstituteonAgingandAlzheimer’sAssociationworkgroup)，Alzheimer’s&Dementia(2011)1-10)：

具有MCI的受试者的症状包括：

·难以同时执行超过一项任务

·难以解决问题

·忘记最近的事件或交谈

·花费较长时间进行较困难的活动

因此，在本发明的优选实施方式中，打算给药本文中提供的在治疗AD的方法中使用的HPI的受试者，在临床检查期间至少显示出下列轻度认知损伤的显露症状，即

·难以同时执行超过一项任务

·难以解决问题

·忘记最近的事件或交谈

·花费较长时间进行较困难的活动。

因此，在另一种实施方式中，本发明提供了在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中使用的式(I)的HPI，其中所述受试者在临床检查期间至少显示出下列轻度认知损伤的显露症状，即

·认知变化

·一个或多个认知领域的损伤

·在功能性能力中保留独立性

·不痴呆，

并且所述受试者在通过HSV试验进行临床检查时是HSV-1感染阳性的。

用于诊断MCI的其他判据如下：

对于认知变化的关注

关于与受试者以前的水平相比认知的变化，应该明显存在着关注。这种关注可以从受试者、非常了解受试者的知情者或观察受试者的专业临床医生获得。

一个或多个认知领域的损伤

应该存在着在一个或多个认知领域中表现较差的迹象，其程度高于根据受试者的年龄和教育背景所预期的。如果可以进行重复的评估，则表现应该明显随时间降低。这种变化可以发生在多个认知领域中，包括：记忆，执行功能，注意力，语言和视觉空间技巧。在随后发展成AD诊断的MCI患者(所谓的AD转变者)中最常见到情景记忆(即学习并留存新信息的能力)的损伤。

在功能性能力中保留独立性

具有MCI的受试者在执行他们过去通常能够执行的复杂功能性任务例如付账单、准备餐食、在商店购物时通常具有轻度困难。与过去相比，他们在执行这样的活动时可能花费更多时间、效率更低并发生更多错误。然而，他们一般在日常生活中维持他们的功能独立性，很少需要协助或帮助。

不痴呆

这些认知变化应该从社会或职业功能的轻度到显著损伤变动。应该强调的是，MCI的诊断需要个体内变化的证据。如果个体仅仅被评估一次，则变化需要从历史和/或认知表现的受损超出对该个体所预期的程度的证据来推衍。连续评估是最佳的。

在另一种特定实施方式中，本发明提供了通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1并正患有AD或正患有HSV-1并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述受试者在如上概括的离体HSV试验中是阳性的，并且具有特异性遗传因子、即载脂蛋白E基因的4型等位基因(APOE4)，此时所述受试者在通过本领域技术人员已知的APOE基因分型试验进行检查的离体静脉血样中是APOE4阳性的。

因此，本发明人已将在AD中HSV-1感染与治疗方法相关联，发现它在也携带特异性遗传因子、即APOE基因的4型等位基因的个体中赋予了对AD表现的强烈风险，此时所述个体在APOE基因分型试验中是APOE4阳性的。

在这种情形中，表述“特异性遗传因子”意味着在所述基因中存在已知与AD致病作用相关联的多态性，例如APOE基因的ε4变体。

在另一种特定实施方式中，本发明提供了通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1并正患有AD或正患有HSV-1并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在本领域技术人员已知的离体PSEN1试验中是PSEN1阳性的。

“PSEN1”表示早衰蛋白-1(PS-1)，其是人类中的一种蛋白质，由PSEN1基因编码。早衰蛋白1是介导细胞中不同蛋白、包括γ-分泌酶的蛋白水解事件的早衰蛋白复合体的四种核心蛋白之一。本领域技术人员了解，γ-分泌酶被认为在Aβ的产生及其积累中发挥非常重要的作用，其与来自于β-淀粉样蛋白前体蛋白的AD的发生相关，并因此是受试者中正在发展或显现的AD的可靠指示物。本领域技术人员了解，在PENS1试验中阳性的受试者正患有AD或被怀疑患有AD。

在另一种特定实施方式中，本发明提供了通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1并正患有AD或正患有HSV-1并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在本领域技术人员已知的离体Tau/Aβ42试验中Aβ42和P-tau的存在是阳性的。

就此而言，本领域技术人员了解，阳性的离体Tau/Aβ42试验反映出受试者中Aβ42和P-tau的存在，所述受试者因此被确定正患有AD或被怀疑患有AD。

如上所述，HSV-1感染与AD的两个主要神经病理学特点即老年斑块和神经原纤维缠结相关。

具体来说，本发明人发现，通过本发明的式(I)的HPI而靶向Aβ和/或P-tau的积累，在正患有HSV-1并正患有AD或正患有HSV-1并被怀疑患有AD的受试者中改善AD。

因此，在优选实施方式中，本发明涉及如下阐述的通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体在治疗AD的方法中的用途：

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

在另一种实施方式中，本发明提供了如下阐述的通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中：

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

此外，在特定实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物的可药用盐、溶剂化物和水合物在治疗AD的方法中的用途。

在另一种特定实施方式中，本发明涉及通式(I)的化合物的可药用盐、溶剂化物和水合物在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的用途。

令人吃惊的是，本发明人发现，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的特定结晶单甲磺酸盐单水合物表现出得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的有利的体内PK/PD情况，如果所述结晶单甲磺酸盐单水合物具有特定PSD(粒径分布)、PSR(粒径范围)和SSA(比表面积)的话。得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱是从N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的给药产生的药理活性组分。

因此，本发明还涉及下式的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物

其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中；其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有1至500μm的粒径范围、由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所定义的粒径分布和小于1.0m²/g的比表面积。

在优选实施方式中，结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲磺酸盐单水合物粒子的粒径在1μm至500μm的范围内，优选地在1.5μm至450μm的范围内，更优选地在2μm至400μm的范围内。因此，所述甲磺酸盐单水合物的粒径范围(PSR)为1.0μm至500μm，优选为1.5μm至450μm，更优选为2.0μm至400μm，更优选为2.5μm至300μm，最优选为3.0μm至250μm。如果完全没有提及PSR或者如果对PSR进行指称时没有陈述确定值，应该是指1至500μm的粒径范围。

在另一种优选实施方式中，结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物粒子的粒径分布的特征在于从4至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)，更优选为从6至95μm的d(0.1)、从50至200μm的d(0.5)和从100至390μm的d(0.9)，更优选为从7至90μm的d(0.1)、从70至190μm的d(0.5)和从130至380μm的d(0.9)，更优选为从8至85μm的d(0.1)、从80至185μm的d(0.5)和从160至370μm的d(0.9)，更优选为从9至80μm的d(0.1)、从90至180μm的d(0.5)和从180至360μm的d(0.9)，更优选为从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)和从200至350μm的d(0.9)，最优选为从11至70μm的d(0.1)、从110至170μm的d(0.5)和从220至340μm的d(0.9)。

此外，在另一种优选实施方式中，结晶粒子的比表面积小于1.0m²/g，更优选地小于0.9m²/g，更优选地小于0.8m²/g，更优选地小于0.7m²/g，更优选地小于0.6m²/g，更优选地小于0.5m²/g，更优选地小于0.4m²/g，并且最优选地，粒子的SSA小于0.3m²/g。

在本发明的某些情况下，所述比表面积通常大于约0.01至0.06m²/g，所述下限不是特别重要的。

因此，在本发明的另一种情况下，所述比表面积在0.01至0.99m²/g的范围内，优选地在0.05至0.99m²/g的范围内，甚至更优选地在0.06至0.99m²/g的范围内，最优选地在0.06至0.29m²/g的范围内。

当在本文中使用时，术语“单甲磺酸盐单水合物”或“结晶单甲磺酸盐单水合物”或“单甲磺酸单水合物”或“结晶单甲磺酸单水合物”或“结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物”或“N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物”是指具有本文中所限定的PSD、PSR和SSA的结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺单甲磺酸单水合物。因此，这些术语总是指本发明的特定单甲磺酸盐单水合物，而术语“N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱”、“游离碱形式”和“游离碱”总是指N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式，其也总是N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺在人体中的药理活性形式。

然后将可以按照上面公开的合成获得的结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物用于制备其药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物具有本文中所限定的粒径分布(PSD)、比表面积(SSA)和粒径范围(PSR)。

由于可以通过各种不同技术调整各种不同的可能的粒径范围、粒径分布和比表面积，因此专业技术人员无法预见本文中所定义的PSD、SSA和PSR范围最适合于制备药物组合物。具体来说，专业技术人员无法预见本文中所限定的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的PSD、SSA和PSR范围产生如图3至7中示例性描绘的其药理活性游离碱形式的有利的PK/PD体内情况。所述图示出了当作为N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物以单剂量或以多剂形式口服给药时，在体内得到的游离碱形式的示例性的PK/PD体内情况。

包含本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的特定结晶单甲磺酸盐单水合物的片剂的另一个优点在于，基于具有本文中所限定的PSD、PSR和SSA的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的结晶形式的粒径分布，片剂将具有优化的溶解速率，因此与片剂中作为API的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式或其其他盐类相比，药物可以被更快地吸收到血流中。此外，使用本发明的片剂获得的令人吃惊的分散时间对于可吞咽片剂来说是有利的。在另一种实施方式中，本发明的片剂可以提供成在水中的分散液。

就上面的陈述而言，本领域技术人员理解，溶解行为可能与活性药物成分在体内得到的生物可利用性质直接相关。因此，基于本发明的片剂中结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的溶解性质，可以预期高水平的绝对生物利用度。

因此，本发明令人吃惊并出人意料地还提供了具有本文中所限定的PSD、PSR和SSA的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的化学上稳定的、可口服给药的药物组合物，其特征在于当在本发明的药物组合物中给药时，得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式的绝对生物利用度为至少40至90％，优选为50至90％，更优选为60至85％。

在另一种情况下，本发明令人吃惊并出人意料地还提供了具有本文中所限定的PSD、PSR和SSA的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的化学上稳定的、可口服给药的药物组合物，其特征在于当以本发明的药物组合物给药时，得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式的绝对生物利用度>40％，优选地>50％，甚至更优选地>70％，最优选地>80％，极优选地>90％。

在另一种情况下，本发明提供了本文中所描述的药物组合物，当作为具有本文中所限定的PSD、PSR和SSA的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子在含有至少5mg、优选地至少10mg、更优选地至少20mg、最优选地至少25mg所述粒子的药物组合物中给药时，有效地实现得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式70％±30％的绝对生物利用度。

在本发明的另一种情况下，所述得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式的70％±30％的绝对生物利用度在人类中实现。

在本发明的上下文中，术语“生物利用度”是指吸收的一个子类别。生物利用度是指本发明的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的给药的口服药剂作为得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式到达受试者的系统循环的分数。根据定义，当药物静脉内给药时，它的生物利用度为100％。然而，当药物通过其他途径(例如口服)给药时，它的生物利用度通常降低(由于吸收不完全和首过代谢)或者可能在不同个体之间变化。生物利用度是药物动力学中的必备工具之一，因为当为非静脉内给药途径计算剂量时必须考虑到生物利用度。

其中PSR、PSD和SSA如本文中所限定的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物，表现出提高的长期稳定性性质和所需的从药物组合物的释放动力学和长期稳定性，其优于本领域中目前状态下已知的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的其他盐类，也包括其他甲磺酸盐。

因此，本发明的单甲磺酸盐单水合物可用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

本发明的优选药物组合物优选地包含5至70重量％、更优选地10至30重量％的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物(所有百分率数据是以药物制剂的重量计的重量百分率)，其中PSD、PSR和SSA如本文中所限定。药物组合物通常包含2至600mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物，优选为5至500mg，更优选为10至300mg，特别优选为20至200mg，其中PSD、PSR和SSA如上所公开。

本发明的特别优选的药物组合物包含：

5％-30％的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物，其中PSD、PSR和SSA如本文中所限定，并且优选地粒径分布由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所限定且粒子的比表面积小于1.0m²/g，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)所限定且粒子的比表面积小于0.3m²/g，5％-10％交联羧甲基纤维素钠、0.5至0.7％的硬脂酸镁、40％-70％的微晶纤维素、10％-20％甘露糖醇和0.5％至1％的胶体无水二氧化硅。

本发明的另一种特别优选的药物组合物包含30至90％、更优选地50至70重量％的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物，其中PSD、PSR和SSA如本文中所限定，并且优选地粒径分布由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所限定且粒子的比表面积小于1.0m²/g，并且更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)所限定且粒子的比表面积小于0.3m²/g(所有百分率数据是以药物制剂的重量计的重量百分率)。药物组合物以单剂量计通常包含以游离碱当量计，20至750mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物，其中PSD、PSR和SSA如本文中所限定，并且优选为以游离碱当量计，50至500mg，特别优选为以游离碱当量计，50至250mg。

当在本文中使用时，对于作为本发明的药物组合物中的API的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的具体给定的mg剂量来说，特别是对于其片剂配方来说，所描述的总是游离碱当量剂量，这意味着结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的含量比所指示的高约1.3倍。这是由于体内药理活性形式是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式，但其作为具有本发明的特征性PSD、PSR和SSA的单甲磺酸盐单水合物形式给药这一事实。

因此，当在本文中和权利要求书中在结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的上下文中使用时，术语“游离碱当量”是指药理活性形式的剂量，因此按照N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式计算。

具体来说，具有本文中所公开的特征性PSR、PSD和SSA的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的确定的结晶单甲磺酸盐单水合物，当以本发明的药物组合物给药时，作为游离碱形式在体内表现出特征性的PK/PD情况。

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱形式向人体的暴露，可以通过高压液相色谱(HPLC)，通过观察在适合的体液例如血浆和尿液中的不同药物动力学参数来计算，最常见的参数是所谓的曲线下面积(AUC)C_max和终末半衰期(t_1/2Z)。就此而言，本领域技术人员理解，所述参数通过使用具有足够灵敏度、特异性、耐用性、稳定性和可重复性的适合的生物分析方法来确定，例如与用于从例如血浆分离被分析物的适合的提取方法相结合的合格的基于液相色谱三重quad质谱术的方法。例如，可以使用梯形公式法计算0-24小时的AUC值。

例如，在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药后，它的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱形式在血液中的浓度增加，直至达到峰值浓度，其通过适合的HPLC方法在血液中测量为C_max，并且达到C_max所花费的时间被称为t_max。血浆浓度曲线下的面积(曲线下面积被缩写为AUC)是另一个有用的测量值，并表示在一段时间例如0-24h或0-∞内游离碱在系统循环中的药物暴露量。

平均C_max值从对被调查的受试者组的所有成员的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的最高观察游离碱浓度进行平均来推衍。

平均C_max,ss值从对被调查的受试者组的所有成员的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的最高观察游离碱稳态浓度进行平均来推衍。

在特定情况下，本发明提供了如上对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物所描述的药物组合物，其在受试者中有效地获得至少下列之一的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均最高血浆浓度(平均C_max)：

a)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

b)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

c)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

d)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

e)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

f)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量；

g)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，所述剂量为给药的口服单剂量。

在另一种特定情况下，本发明提供了如上对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物所描述的药物组合物，其在受试者中有效地获得至少下列之一的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均最高血浆浓度(平均C_max)：

a)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得10090±3114ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为72±3h；所述剂量为给药的口服单剂量；

b)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得21940±2057ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为74±5h；所述剂量为给药的口服单剂量；

c)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得40470±16700ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为63±6h；所述剂量为给药的口服单剂量；

d)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得59610±12770ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为64±5h；所述剂量为给药的口服单剂量；

e)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得76250±27630ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为57±3h；所述剂量为给药的口服单剂量；

f)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得104800±25740ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为57±4h；所述剂量为给药的口服单剂量；

g)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得112800±34260ng-h/ml的AUC_0-24h，并且其中t_1/2z平均为53±4h；所述剂量为给药的口服单剂量。

在另一种特定情况下，本发明提供了如上对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物所描述的药物组合物，其在受试者中有效地获得至少下列之一的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)：

a)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的来说为1358±167ng/ml，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量；

b)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量；

c)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量。

在另一种特定情况下，本发明提供了如上对N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物所描述的药物组合物，其在受试者中有效地获得至少下列之一的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)：

a)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得23430±3020ng-h/ml的AUC_τ,ss，并且其中t_1/2z平均为69±6h，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量；

b)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物计25mg剂量来说在受试者中有效地获得108800±28610ng-h/ml的AUC_τ,ss，并且其中t_1/2z平均为60±4h，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量，

c)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中有效地获得168500±37970ng-h/ml的AUC_τ,ss，并且其中t_1/2z平均为57.19±5.451h，所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量。

在另一种特定情况下，本发明提供了在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法，其中在人类中获得的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为10090±3114ng-h/ml，其中t_1/2z平均为72±3h；

b)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为21940±2057ng-h/ml，其中t_1/2z平均为74±5h；

c)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为40470±16700ng-h/ml，其中t_1/2z平均为63±6h；

d)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为59610±12770ng-h/ml，其中t_1/2z平均为64±5h；

e)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为76250±27630ng-h/ml，其中t_1/2z平均为57±3h；

f)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为104800±25740ng-h/ml，其中t_1/2z平均为57±4h；

g)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_0-24h为112800±34260ng-h/ml，其中t_1/2z平均为53±4h；

并且其中所述剂量是给药的口服单剂量。

在另一种特定情况下，本发明提供了在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法，其中在人类中获得的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_τ,ss为23430±3020ng-h/ml，其中t_1/2z平均为69±6h；

b)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_τ,ss为108800±28610ng-h/ml，其中t_1/2z平均为60±4h；

c)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，和/或对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说AUC_τ,ss为168500±37970ng-h/ml，其中t_1/2z平均为57.19±5.451h；

并且其中所述剂量是在每日一次单剂量给药21日后获得的稳态剂量。

在本发明的另一种特定情况下，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的所述平均最高血浆浓度(平均C_max)在人类中获得。

在本发明的另一种特定情况下，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的所述平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)在人类中获得。

在本发明的另一种特定情况下，所述AUC_0-24h、AUC_0-∞和t_1/2z在人类中获得。

在本发明的另一种特定情况下，所述AUC_τ,ss和t_1/2z在人类中获得。

当在本说明书和权利要求书中使用时，“AUC_τ,ss”是指在稳态(ss)下，在给药间期(τ)内被分析物对时间的浓度曲线下的面积，其通过线性上升/对数下降(linearup/logdown)求和法来计算。

当在本说明书中使用时，一般性表述“AUC_t1–t2”是指从时间点t₁到时间点t₂被分析物对时间的浓度曲线下的面积，其通过线性上升/对数下降求和法来计算。例如，AUC_0-24是指从给药的时间点(t₁＝0)到给药后24h的时间点(t₂＝24h)被分析物对时间的浓度曲线下的面积。因此，AUC_0-∞表示从给药时直至无穷时间后的浓度，其被计算为

${\mathrm{AUC}}_{0-\mathrm{\∞}}={\mathrm{AUC}}_{0-last}+\frac{C_{last}}{{\mathrm{\λ}}_z},$

其中AUC_0-last被定义为直至最后可定量的浓度之时被分析物对时间的浓度曲线下的面积，其通过线性上升/对数下降求和法来计算，C_last被定义为观察到的最后可定量的被分析物浓度。λ_z是表观终末消除速率常数，通过In-linear被分析物浓度-时间曲线的终点的线性回归来确定。

C_max是观察到的最高被分析物浓度，t_max是达到C_max的时间；t_1/2z被定义为表观终末消除半衰期，其被计算为

$t_{1/2z}=\frac{ln\left(2\right)}{{\mathrm{\λ}}_z},$

其中λ_z如上所定义。

当在所描述和权利要求书中使用时，“t_1/2z”是指表观终末半衰期，其被计算为：t_1/2z＝0.693/λ_z。其中，λ_z表示表观终末消除速率常数。

此外，应该指出，本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物作为API用于本发明的片剂配方，其中具有下式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱形式

是在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药后，优选地在其口服给药后，受试者身体中得到的药理活性形式。

此外，本领域技术人员理解，本发明的药物组合物彼此间包含物理或化学剂型特征，其可以调节上面本发明的特定情况中给出的所述平均C_max、AUC_0-24h、AUC_τ,ss、AUC_0-∞和t_1/2z中的任一个。

此外，根据本发明，本领域技术人员理解，在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药之前受试者的食物摄入，可能积极影响得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱的体内PK/PD情况。因此，根据本发明，在禁食受试者中，可以预期在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药后，得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的游离碱的吸收速率降低并且t_max延迟。

相比之下，在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药之前的食物摄入，可能引起通过适合的HPLC方法测量到的人类血浆中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的得到的游离碱的平均C_max提高至少约25％，并且AUC增加至少约10％。由此t_1/2z保持恒定。

根据本发明，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物以本文中所公开的游离碱当量剂量的给药是安全的，并被需要的受试者良好地耐受。当如本文中所公开给药N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物时，预计没有剂量依赖性的不良事件。

关于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]-乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的合成方法、其一般性质的更详细的信息和其他相关背景信息，可以从WO2013/045491得到。

在另一种优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物在治疗AD的方法中的用途：

其中

-R1选自氢或C1-C4烷基，和/或

-R2选自氢或C1-C4烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

在特定实施方式中，本发明提供了通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中：

其中

-R1选自氢或C1-C4烷基，和/或

-R2选自氢或C1-C4烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

在另一种优选实施方式中，本发明涉及通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物在治疗AD的方法中的用途：

其中

-R1选自氢，和/或

-R2选自氢，和/或

-R3选自氢、烷基或环烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基，

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

在特定实施方式中，本发明提供了通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物和水合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中：

其中

-R1选自氢，和/或

-R2选自氢，和/或

-R3选自氢、烷基或环烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基，

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

在非常特定的实施方式中，本发明提供了化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其在治疗AD的方法中用作HPI。

在另一种非常特定的实施方式中，本发明提供了化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中用作HPI。

在本发明的另一种优选实施方式中，通式(I)的HPI或其可药用衍生物或其立体异构体及其可药用盐、溶剂化物或水合物或其功能等效物打算用于治疗AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于通过HSV-1解旋酶-引发酶复合体的抑制使AD改善。

在本发明的通式(I)的HPI的情形中，术语“功能等效物”包括与通式(I)的明确化合物密切相关的衍生化合物，然而其表现出与HPI相同的生物化学功能，即抑制HSV-1解旋酶-引发酶复合体活性以及因此在HSV-1DNA复制期间的功能。

令人吃惊且出人意料地，本文中提供的HPI在细胞培养物测定法中，当直接与用核苷类似物ACV处理的体外细胞培养物测定法相比时，在抑制体外HSV-1感染期间发生的关键AD蛋白Aβ和P-tau的积累方面，表现出优越的效能。

淀粉样蛋白斑和/或神经原纤维缠结的体内成像/疗法监测

AD的病理学特点、即受试者脑中的淀粉样蛋白斑/聚集体(含Aβ)的沉积和神经原纤维缠结(主要由P-tau构成)的存在的体内检测，为在所述受试者中检测、辨别和监测AD以及监测AD治疗方法的效能，开辟了可能性(SmallGW.等，“人类中缠结负担的体内脑成像”(Invivobrainimagingoftangleburdeninhumans)，JMolNeurosci.19(3):323-7(2002))。

就此而言，例如，已发现高亲脂性示踪剂[¹⁸F]FDDNP结合神经原纤维缠结(含有P-tau)和所谓的老年斑块(含有Aβ)两者(Shoghi-JadidK.等，“神经原纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑在患有阿兹海默氏病的活患者脑中的定位”(Localizationofneurofibrillarytanglesandbeta-amyloidplaquesinthebrainsoflivingpatientswithAlzheimerdisease)，AmJGeriatrPsychiatry10:24-35,(2002))。

此外，当使用正电子发射断层扫描术(PET)时，据报道在9位AD患者和7位比较性受试者中所述示踪剂特异性标记斑块沉积物和缠结(NordbergA.“阿兹海默氏病中淀粉样蛋白的PET成像”(PETimagingofamyloidinAlzheimer’sdisease)，LancetNeurol.3:519–27,(2004))。

因此，在本发明的情形中，用于淀粉样蛋白沉积物(含有Aβ)和/或神经原纤维缠结(含有P-tau)的体内成像和定量的非侵入性方法，能够使内科医生/临床医生监测AD的发生或进展，并监测本文中提供的HPI在本发明的治疗AD的方法中使用的效能。

根据本发明，旨在用于在受试者脑中可视化淀粉样蛋白斑和/或神经原纤维缠结的潜在配体必须显示出

i)分别对β-淀粉样蛋白(Aβ)和/或P-tau的高的结合亲和性，并且

ii)必须能够穿过血脑屏障(BBB)。

因此，在本发明的另一种优选实施方式中，式(I)的HPI或其功能等效物以及式(I)的HPI的可药用盐、溶剂化物或水合物，旨在用于治疗AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其特征在于在AD诊断后，在通式(I)的活性药物成分(API)给药至少2周、优选地4周、更优选地6周、甚至更优选地至少2个月后，当通过选自磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描术(PET-CT)或MRI/PET-CT成像技术或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)的临床成像技术监测时，特征性老年斑块(含有Aβ)和/或神经原纤维缠结(含有P-tau)在所述受试者脑中的积累被停止或减少。这需要在式(I)的API的首次给药之前的时间点(t0)时可比较的初始MRI、PET-CT或MRI/PET-CT两者或SPECT成像过程。

在整个本说明书和权利要求书中，在本发明的情形中，表述“活性药物成分”及相应的缩写“API”是指在制药药物中具有生物活性的式(I)的物质或其功能等效物及其可药用盐、溶剂化物或水合物或衍生物和立体异构体。在这种情形中，“有生物活性”意味着所述物质是本发明的HPI并因此在HSV-1DNA复制期间抑制HSV-1解旋酶-引发酶复合体活性。

在本发明的另一种实施方式中，式(I)的HPI或其功能等效物以及式(I)的HPI的可药用盐、溶剂化物或水合物旨在用于治疗AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其特征在于在AD诊断后，在通式(I)的活性药物成分(API)给药至少2周、优选地4周、更优选地6周、甚至更优选地至少2个月后，当通过用于检测和评估来自于所述受试者的脑脊液中的Aβ-寡聚体和/或P-tau寡聚体的流式细胞术分析进行测定时，特征性老年斑块(含有Aβ)和/或神经原纤维缠结(含有P-tau)在所述受试者脑中的积累被停止或减少。这需要在式(I)的API的首次给药之前的某个时间点(t0)时可比较的初始流式细胞术分析过程。

还已知道，某些已经患有MCI的患者仅仅逐渐地发展出如上所概述的AD的完整临床症状。因此，本发明还涉及如上所概述的用于具有HSV-1感染并患有MCI，因此处于可能发生AD的完整症状的前驱期中的受试者的预防性治疗的方法。

在本发明的另一种优选实施方式中，提供了包含至少一种式(I)的HPI或其功能等效物或至少一种式(I)的HPI的可药用盐、溶剂化物或水合物以及至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂的药物组合物，其用于治疗神经变性疾病AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

在本发明的范围内，取决于取代性质，式(I)的HPI的适合盐类是所有酸加成盐或所有与碱的盐。可以特别提到的是在药物学中惯常使用的药理学上可耐受的无机和有机酸和碱。

一方面，适合的盐类是与酸形成的水不溶性以及特别是水溶性酸加成盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸例如(-)-L-苹果酸或(+)-D-苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、草酸、酒石酸例如(+)-L-酒石酸或(-)-D-酒石酸或内消旋酒石酸、帕莫酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，取决于所涉及的是一元酸还是多元酸并取决于所需的盐，所述酸以等摩尔定量比率或不同于其的比率使用在盐制备物中。此外，谷氨酸盐和天冬氨酸盐是本发明的适合盐类。

可以例如在本发明的化合物的工业规模制备期间作为过程产物或副产物获得的药理学上不可耐受的盐类，通过本领域技术人员已知的过程转变成药理学上可耐受的盐类。

根据专业知识，本发明的式(I)的HPI或其功能等效物以及式(I)的HPI的可药用盐，当例如以结晶形式分离时，可能含有不同量的溶剂。因此，在本发明的范围内包括式(I)的HPI的所有可药用溶剂化物，尤其是所有可药用的水合物，以及式(I)的HPI或其功能等效物的可药用盐的所有溶剂化物和特别是所有水合物。

在本发明的另一种优选实施方式中提供了药物配方，其包含至少一种式(I)的API或其功能等效物或式(I)的化合物的可药用盐、溶剂化物或水合物，并优选地与一种或多种可药用赋形剂或载体或稀释剂组合，用于治疗AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

本发明的可药用载体、赋形剂和/或稀释剂可以是常用的惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液体填充胶囊)，适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成胶质例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡、糖类如蔗糖、源自于小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉、天然胶质如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶、海草衍生物例如海藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙、纤维素材料例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和无机化合物例如硅酸镁铝；润滑剂例如硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡以及其他水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸；崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶、改性淀粉例如羧甲基淀粉钠、天然和合成胶质例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂、纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联的微晶纤维素例如交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐例如海藻酸和藻酸钠、粘土类例如膨润土以及泡腾混合物；着色剂，甜味剂，调味剂，防腐剂；助流剂是例如二氧化硅和滑石粉；适合的吸附剂是粘土、氧化铝，适合的稀释剂是用于肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液、果汁、糖类例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇，源自于小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉，以及纤维素例如微晶纤维素。

本发明的药物组合物优选地包含以重量计5至70％、更优选地10至30％的式(I)的API或其功能等效物或式(I)的HPI的可药用盐、水合物或溶剂化物(所有百分率数据是以药物制剂的重量计的重量百分率)。以每日单一剂量计，药物组合物通常包含2至600mg的式(I)的API或其功能等效物或式(I)的化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，优选为5至500mg，更优选为10至300mg，特别优选为20至200mg。

用于治疗AD的方法中、特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中的本发明的化合物，可以系统和/或局部使用。在另一种实施方式中，本发明的药剂可以优选地口服使用。

对于口服使用来说，片剂、胶囊、糖衣丸、颗粒剂、球丸、粉剂、乳液、悬液、溶液和气溶胶是优选的，但不限于此。

因此，在本发明的优选实施方式中，提供了用于口服给药的式(I)的HPI或其功能等效物以及式(I)的HPI的可药用盐、溶剂化物或水合物及其药物组合物，其用于治疗AD的方法中，特别是用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

本发明的化合物或组合物可以优选地每日一次以约100mg所述化合物的量给药到需要的患者。本发明的化合物或组合物也可以每日三次、每日两次、每日一次、每周三次、每周两次或每周一次给药到需要的患者。

本发明的更具体的优选实施方式由下面连续编号的实施方式表示：

1)式(I)的解旋酶-引发酶抑制剂

或其可药用衍生物或其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

2)实施方式1)的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

3)实施方式2)的解旋酶-引发酶抑制剂，其中所述受试者正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD，此时所述受试者在临床检查期间至少显示出下列轻度认知损伤的显露症状，即

·认知变化

·一个或多个认知领域的损伤

·在功能性能力中保留独立性

·不痴呆，

并且其中所述受试者当通过HSV试验进行临床检查时是HSV-1感染阳性的。

4)实施方式2)至3)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并具有特异性遗传因子载脂蛋白E基因的4型等位基因、即APOE4，此时所述受试者在通过APOE基因分型试验检查的离体静脉血样中是APOE4阳性的。

5)实施方式2)至3)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体PSEN1试验中是PSEN1阳性的。

6)实施方式2)至3)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体Tau/Aβ42试验中对于Aβ42和P-tau的存在是阳性的。

7)实施方式2)至6)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢或C1-C4烷基，

-R2选自氢或C1-C4烷基，

-R3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基。

8)实施方式2)至7)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢，

-R2选自氢，

-R3选自氢、烷基或环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基。

9)实施方式2)至8)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

10)一种药物组合物，其包含至少一种实施方式2)至9)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂，所述药物组合物用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

11)实施方式1)至9)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂或实施方式10)的组合物，其用于口服给药。

12)实施方式2)至8)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中所述解旋酶-引发酶抑制剂选自下式的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子

其中所述粒子具有从1至500μm的粒径范围，由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所限定的粒径分布，以及小于1.0m²/g的比表面积。

13)实施方式2)至8)和12)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中实施方式12)的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有2μm至400μm的粒径范围。

14)实施方式2)至8)和12)至13)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中实施方式12)至13)任一项的粒子具有由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)所限定的粒径分布。

15)实施方式2)至8)和12)至14)任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中实施方式12)至14)任一项的粒子具有小于0.3m²/g的比表面积。

16)一种药物组合物，其包含实施方式12)至15)任一项中所限定的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂。

17)实施方式16)的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如实施方式13)中所限定的粒径范围。

18)实施方式16)或17)的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如实施方式14)中所限定的粒径分布。

19)实施方式16)至18)任一项的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如实施方式15)中所限定的比表面积。

20)实施方式16)至19)任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱，当以所述组合物的形式被给药于正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者，且所述组合物含有以游离碱当量计，至少25mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物时，绝对生物利用度为70％±30％。

21)实施方式16)至20)任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在所述受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

b)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

c)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

d)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

e)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

f)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

g)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

22)实施方式16)至21)任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为10090±3114ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为72±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

b)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为21940±2057ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为74±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

c)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为40470±16700ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为63±6h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

d)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为59610±12770ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为64±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

e)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为76250±27630ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

f)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为104800±25740ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

g)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为112800±34260ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为53±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

23)实施方式16)至20)任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

b)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

c)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

24)实施方式16)至20)和23)任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

a)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为23430±3020ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为69±6h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

b)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为108800±28610ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为60±4h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

25)实施方式20的药物组合物，其中所述绝对生物利用度在人类中获得。

26)实施方式16)至24)的药物组合物，其中所述平均C_max和C_max,ss在人类中获得。

27)实施方式22)和24)的药物组合物，其中所述AUC_0-24h和t_1/2z在人类中获得。

28)实施方式24的药物组合物，其中所述AUC_τ,ss和t_1/2z在人类中获得。

定义

在整个本说明书和权利要求书中，一般称呼为“阿兹海默氏病”或“AD”的是指具有由于脑损伤而引起受试者中获得性智力能力、首要的是关于记忆和正常人格水平的智力能力的丧失为共同特点的病症。根据本发明，患有MCI的患者易于转变成AD，因此被本发明的范围完全包含作为患者组。

在本发明的上下文中，术语“可药用的”意味着本发明的相关衍生物、功能等效物、盐类、溶剂化物、水合物、赋形剂、载体、稀释剂和溶剂对于所包含的在哺乳动物中的使用来说是安全且有效的，并相应地具有所需的生物活性和/或功能。

一般来说，术语“功能性衍生物”和/或“功能等效物”是指与通式(I)的HPI相关的一种或多种化合物，其与式(I)的HPI相比至少相差一个原子，但对Aβ和P-tau的积累表现出相同的抑制效能，即在HSV-1DNA复制期间抑制HSV-1解旋酶-引发酶复合体的活性。

“脑脊液”是在大脑的脉络丛中产生的透亮无色体液。它起到皮层的垫或缓冲物的作用，为颅骨内部的脑提供基本的机械和免疫保护，并在大脑血流的大脑自我调控中起到关键作用。应该强调，根据本发明，必须获取脑脊液的离体样品用于进行监测Aβ-寡聚体和/或P-tau寡聚体的流式细胞术分析。

术语“流式细胞术分析”是指一种基于激光的生物物理技术，其通过将细胞悬浮在流体液流中，并将所述液流通过电子检测装置，用于例如细胞计数、细胞分拣、生物标志物检测并用于蛋白质工程。它允许每秒对高达数千粒子的物理和/或化学特性进行同时的多参数分析。

根据本发明，流式细胞术分析旨在根据正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者的脑脊液离体样品中Aβ-寡聚体和/或P-tau寡聚体的物理和/或化学性质，通过它们的物理分选来诊断AD或监测AD的发生或发展。

“活性药物成分”或“API”是指本发明的制药药物中通式(I)的物质或化合物或其药物衍生物、立体异构体或功能等效物，以及通式(I)的化合物的可药用盐、溶剂化物或水合物，其具有生物活性并因此是用于HSV-1解旋酶-引发酶复合体的HPI。

缩写“MRI”是指出于医学成像目的，在放射学中用于详细可视化身体的内部结构的一种诊断或监测工具，也被称为磁共振成像、核磁共振成像(NMRI)或磁共振断层扫描术(MRT)。MRI利用核磁共振(NMR)的性质来成像身体内部的原子的核。具体来说，MRI在身体的不同软组织之间提供良好的对比，其在脑和相关结构的成像中是特别有用的。MRI不使用电离辐射。

缩写“PET-CT”是指一种核医学成像技术，是正电子发射计算机断层扫描术，其产生受试者身体内功能性过程的3D图像。PET-CT装置/扫描仪检测由与生物活性分子相组合导入到身体中的发射正电子的放射性核素(通常被称为PET示踪剂)间接发射的成对γ-射线。根据本发明，所述生物活性分子可以涉及任何在检测受试者脑中的老年斑块(淀粉样蛋白聚集体)中有用的分子。然后通过计算机辅助分析构建受试者体内PET示踪剂浓度的三维图像。在特定扫描仪中，3D成像通常在同一装置中，在同一检查期间对患者进行的CTX-射线扫描的协助下获得。

缩写“MRI/PET-CT”是指基于MRI和PET-CT扫描的同时或相继进行的一种组合成像技术，其在两者中产生提供形态和功能分析的图像。

缩写“SPECT”是指一种基于γ射线的核医学断层扫描成像方法。这种技术能够提供真实的3D信息。该技术需要将发射γ射线的放射性同位素(被称为放射性核素)注入到患者血流中。因此，所述放射性同位素是可溶性溶解离子，其也具有允许它在对于疾病检测来说在医学上重要的区域或途径中浓缩的化学性质。

附图描述

图1–式(I)的示例性化合物与ACV相比，在降低Vero细胞中HSV-1感染后HSV-1蛋白的水平以及AD蛋白Aβ和P-tau的积累方面更加有效

将Vero细胞用HSV-1以每个细胞0.01个噬斑形成单位(pfu)[pfu/细胞]的量感染24小时，并用各种不同浓度的ACV和/或式(I)的示例性化合物处理。随后，将细胞固定并通过免疫细胞化学检查HSV-1蛋白(A)、Aβ(B)和P-tau(C)。1＝介质；2-5＝式(I)的示例性化合物的增加的浓度[0.025、0.25、2.5、25μM]；6-9＝阿昔洛韦的增加的浓度[0.025、0.25、2.5、25μM]。

图2–式(I)的示例性化合物与ACV相比，在降低SH-SY5Y细胞中HSV-1感染后HSV-1蛋白的水平以及AD蛋白Aβ和P-tau的积累方面更加有效

将SH-SY5Y细胞用HSV-1以每个细胞0.01个噬斑形成单位(pfu)[pfu/细胞]的量感染24小时，并用各种不同浓度的ACV和/或式(I)的示例性化合物处理。随后，将细胞固定并通过免疫细胞化学检查HSV-1蛋白(A)、Aβ(B)和P-tau(C)。1＝介质；2-5＝式(I)的示例性化合物的增加的浓度[0.025、0.25、2.5、25μM]；6-9＝阿昔洛韦的增加的浓度[0.025、0.25、2.5、25μM]。

图3–图3示出了含有特定结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物的片剂的单一剂量[mg](以游离碱当量计，5mg–600mg)之间的关系，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)以及小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)以及小于0.3m²/g的粒子比表面积，以及作为N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱测量的AUCinf[ng·h/mL](与AUC_0-∞一致)所限定。

图4–图4示出了在含有以游离碱当量计，5mg、10mg、20mg和40mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的片剂的单一口服药剂后，在健康男性志愿者(n＝6)的血浆中通过HPLC测量的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的特定游离碱的血浆时间曲线，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)以及小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。四种不同剂量作为立即释放片剂给药，并在给药后的指定时间点收集血液。通过HPLC测量血浆中的游离碱浓度。将细胞培养基中(71％)和鼠类动物血浆中(2.8％)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的未结合分数考虑在内，对源自于细胞培养物的EC90进行蛋白质结合的校正。在每日一次给药以游离碱当量计，40mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物后，在稳态下在整个治疗间期内血浆浓度保持高于EC₉₀。EC90表示90％有效浓度。

图5–图5示出了在含有以游离碱当量计，5mg和25mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的片剂给药后，在每日一次多次药剂给药后第21日(稳态)，在禁食的男性健康志愿者(n＝12)中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的血浆时间曲线，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)以及小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。两种不同剂量作为立即释放片剂给药，并在给药后的指定时间点收集血液。通过HPLC测量血浆中的游离碱浓度。将细胞培养基中(71％)和鼠类动物血浆中(2.8％)的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的未结合分数考虑在内，对源自于细胞培养物的EC₉₀进行蛋白质结合的校正。在每日一次给药以游离碱当量计，25mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物后，在稳态下在整个治疗间期内血浆浓度保持高于EC₉₀。EC₉₀表示90％有效浓度。

图6–图6示出了在向禁食男性健康志愿者(n＝6)单剂量给药以游离碱当量计，高达400/480mg的特定结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物后的剂量比例性，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)以及小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。终末半衰期(t_1/2z)在52h至85h之间。

图7–图7示出了从以游离碱当量计，80mg的单剂量给药的结晶单甲磺酸单水合物得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的总暴露量，对于女性来说(三角形)高于男性(点)，n＝6，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)以及小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。在归一化至体重后，不能揭示出相关的性别差异。

实施例

下面的解旋酶-引发酶复合体抑制性化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺是基于马库什式(I)，并根据本发明在被诱导的HSV-1感染后在体外试验其抑制效能。评估了在被试验的细胞中对Aβ和P-tau染色的抑制效能：

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺(在后文中被称为式(I)的示例性化合物)。

研究设计

本发明人比较了式(I)的示例性化合物与ACV在HSV-1感染的细胞中的Aβ和P-tau积累方面的效能。将非洲绿猴肾(Vero)细胞或人类成神经细胞瘤(SH-SY5Y)细胞用HSV-1以每个细胞0.01噬斑形成单位(pfu)[pfu/细胞]的感染复数(MOI)感染24小时，并用式(I)的示例性化合物或ACV处理。抗病毒剂在感染时添加并在整个感染期间保持。感染引起典型的细胞病变效应(被感染细胞的簇集对HSV-1蛋白染色为阳性(图1A和2A，子图1))。

结果

对于两种细胞系来说，用本文中提供的式(I)的化合物处理降低了HSV-1感染的细胞的簇尺寸，并且簇中被染色细胞的数目是剂量依赖性的：在0.025μM下(图1A和2A，子图2)，簇略微小于对照(图1A和2A，子图1)，但是随着本文中提供的式(I)的化合物浓度的增加，簇消失并且仅仅偶尔可以检测到被感染的细胞(图1A和2A，子图3-5)。相一致的是，对Aβ和P-tau的染色被式(I)的化合物减少，但与HSV-1蛋白相比令人吃惊地以更显著的方式减少(对于Aβ来说图1B和2B的子图2-5，对于P-tau来说图1C和2C的子图2-5)。在模拟感染的细胞中没有观察到染色(数据未示出)。用等摩尔浓度的ACV处理也产生较小的被感染细胞的簇，但是效果不如式(I)的示例性化合物强(图1A和2A，子图6-9)：0.025μMACV对簇尺寸只有很小影响，而较高的ACV浓度减小它们的尺寸，但是与使用等摩尔的式(I)的示例性化合物的处理相比效能较低。ACV与式(I)的示例性化合物相比较低的效能对于Aβ和P-tau来说甚至更加明显，因为在较高ACV浓度下对这些分子的染色仍然可见，即与使用式(I)的示例性化合物相比降低的有效性较低(对于Aβ来说图1B和2B的子图6-9，对于P-tau来说图1C和2C的子图6-9)。

结论

免疫细胞化学结果清楚地显示，式(I)的示例性化合物与ACV相比，在降低关键AD蛋白Aβ和P-tau的量方面更加高效。

此外并且也在预期之内，Vero细胞(图1)以及甚至SH-SY5Y细胞(图2)中的HSV-1蛋白被式(I)的示例性化合物降低。在实验条件(以0.01pfu/细胞的MOI感染24小时)下差异是明显的，其在某种程度上可能反映出在HSV-1重新激活后人类脑中推测的低HSV水平。使用式(I)的示例性化合物可以显著实现对所有这些蛋白质/肽的抗体染色的完全或几乎完全的移除。在0.01pfu/细胞的HSV-1MOI下，在试验中使用的浓度下，使用式(I)的示例性化合物的降低优于ACV。

总而言之，式(I)的化合物或其功能等效物或可药用盐、水合物或溶剂化物代表了与ACV相比具有不同作用方式的用于HSV-1的可选治疗选项，并且本发明的化合物在对抗HSV-1诱导的AD蛋白Aβ和P-tau的形成方面明显更加有效。

实施例a：

表a：用于下面的试验的25mg和100mg剂量强度(作为游离碱形式计算，即其游离碱当量)的示例性配方

这些示例性配方根据在试验期间施加的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的量进行改编。

单剂量逐步增加和药物动力学

含有本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的特定结晶形式的片剂的优点，在于这些片剂基于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物的结晶形式的粒径分布，将具有优化的溶解速率，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定，因此，与作为结晶游离碱形式的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺相比，所述药物可以被更快地吸收到血流中。此外，使用本发明的片剂获得的令人吃惊的分散时间对于可吞咽片剂来说是有利的。在另一种实施方式中，本发明的片剂可以被提呈用于在水中分散。

因此，在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的单剂和多剂给药两者后，进行了在人类受试者中的药物动力学研究，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。

将使用符合实施例a和表a的配方的N-[5-(氨基磺酰基)4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的单一口服药剂，在每个给药步骤中给药到6位志愿者。在所有使用的剂量中，血浆浓度对时间曲线的总体形状是相似的(参见图4和图6)。

N-[5-(氨基磺酰基)4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的血浆浓度存在快速和连续的增加，其切换到一段时间的明显更慢的吸收速率和暴露量的平台效应的迹象。随后，对于所有调查的剂量来说，存在N-[5-(氨基磺酰基)4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱浓度的降低，其始于N-[5-(氨基磺酰基)4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物给药后4.0至4.5小时后。该阶段后是以长半衰期为特征的长期暴露阶段，这对于传染病的治疗是有利的。平均终末消除半衰期(t_1/2z)范围在52h至85h之间。

对于以游离碱当量计，5mg至480mg的剂量来说，存在着AUC_0-∞(AUC，曲线下面积)的与剂量成比例的增加；以游离碱当量计，单剂600mg不引起暴露量的任何进一步升高，正如AUC_0-∞所示(参见图4和图6)。

最高血浆浓度与以游离碱当量计，从5mg至400mg的剂量线性相关。在以游离碱当量计，高达600mg的较高剂量下，正如由C_max和AUC_0-∞两者所示，没有获得暴露量的进一步增加。中值t_max在1.5至4.25小时的范围内，与剂量没有任何明显的关系。单剂药物动力学参数的概述示出在表b中。

表b：在根据表a的配方中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的递增的口服单剂量后的药物动力学参数，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。

下面对表b中使用的缩写进行定义。

AUC_0-∞：从给药时间直至无穷时间被分析物对时间的浓度曲线下的面积，其被计算为

${\mathrm{AUC}}_{0-\mathrm{\∞}}={\mathrm{AUC}}_{0-last}+\frac{C_{last}}{{\mathrm{\λ}}_z}$

其中AUC_0-last被定义为直至最后可定量的浓度之时被分析物对时间的浓度曲线下的面积，其通过线性上升/对数下降求和法来计算，C_last被定义为观察到的最后可定量的被分析物浓度。λ_z是表观终末消除速率常数，通过In-linear被分析物浓度-时间曲线的终点的线性回归来确定。

C_max是观察到的最高被分析物浓度，t_max是达到C_max的时间；

t_1/2z被定义为表观终末消除半衰期，其被计算为

$t_{1/2z}=\frac{ln\left(2\right)}{{\mathrm{\λ}}_z},$

其中λ_z如上所定义。

MRT：平均停留时间；计算为AUMC除以AUC，其中AUMC是从零直至∞并外推终末期的浓度的一阶矩-时间曲线下的面积，AUC是从零直至∞并外推终末期的浓度-时间曲线下的面积。

CL/F是指药物的口服给药后的清除，A_e是指在尿液中排泄的药物的量。

表b：

^a：对于t_max来说给出的是中值，^b：归一化至70kg受试者的体重的值；

基于以游离碱当量计，80mg剂量的数据(也参见图7)，根据AUC_0-∞和C_max，女性与男性相比显得表现出更高的暴露量(参见表b)。然而，对体重的归一化揭示出该表观差异可以由女性志愿者与男性相比较低的体重来解释(参见图7)。

实施例a的结果的概述：分别对于以游离碱当量计，5mg至400和480mg的剂量来说，AUC_0-∞和C_max随着剂量存在着线性、即与剂量成比例的增加；更高的剂量不进一步增加暴露量。平均终末消除半衰期(t_1/2z)范围在52h至85h之间。对于以游离碱当量计，80mg的单剂量来说，没有检测到暴露量的临床相关的性别相关的差异(参见图7)。

实施例b：

多剂量逐渐增加和药物动力学

对于表a的配方中的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单甲磺酸盐单水合物的三种所调查的剂量(以游离碱当量计，5、25和100mg；每日一次口服给药，20日)来说，在第1天(第一次给药后)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]N甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱的个体浓度-时间曲线的总体形状和斜率，与在单剂量逐渐增加试验中获得的曲线(参见实施例a)非常相似，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。对于实施例a中提呈的单剂量逐渐增加试验来说，在第1天存在AUC_0-24h和C_max的与剂量成比例的增加。

在使用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单甲磺酸盐单水合物的每日一次给药的20日治疗期间，稳态条件的获得由在第9天至13天之间获得的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的实际上一致的最低或“波谷”浓度所证实，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。在稳态下，存在最低或“波谷”浓度的低的个体间变动，其CV(变动系数)在16.7至21.7％之间(第21天)。对于所有剂量来说，在第21天N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的个体和平均浓度-时间曲线的形状和斜率与在第1天获得的曲线非常相似。

表c概述了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的稳态药物动力学。

表c：在向健康志愿者(每种剂量n＝12)每日给药表a的配方中的以游离碱当量计，5、25或100mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单甲磺酸盐单水合物后第21天时，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺游离碱的稳态药物动力学参数，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。

下面对表c中使用的缩写进行定义。

C_trough：在第21日即将给药之前(在稳态给药间期结束时)的实测血浆浓度；AUC_τ，即24小时的给药间期内的稳态AUC(曲线下面积)，C_max,ss是指观察到的最高稳态被分析物浓度。C_av被定义为在N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单甲磺酸盐单水合物的给药间期中的平均稳态血浆浓度，R-AUC是指AUC的积累比率、即AUC_τ/AUC_{0-24h,第1天}，R-C_max是指C_max的积累比率，即C_max,ss/C_max,第1天；t_1/2z如上所定义。

表c：

对于所使用的三种剂量来说，对于所有稳态下的暴露量的测量值(C_trough、AUC_τ、C_max,ss和C_av)来说，存在着与剂量成比例的增加(参见表c)。

对于AUC和C_max两者来说，所有使用的剂量的积累比率R非常相近，约为5倍(参见表c)。

对于三种剂量来说达到C_max，ss的时间相近(0.5–4.5h)。稳态下的波峰-波谷波动在59至64％的范围内。

消除半衰期与单剂量使用后处于相同范围内，其为82.6h(5mg)、68.6h(25mg)和59.8h(100mg)。对于所有调查过的剂量来说，表观总清除率(CL/F)据估算相近(0.99–1.08L/h)。

实施例c的结果概述：在稳态条件下，在表a的配方中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的单甲磺酸盐单水合物的剂量的增加，导致对得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的暴露量成比例的增加，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。一般来说，稳态下的血浆浓度预计比相同剂量的单剂给药后高约5倍。这应该是半衰期和给药间期的反映。稳态暴露量的个体间变动性相当低，正如由例如对于最低或“波谷”浓度和波峰-波谷波动来说低的变动系数所揭示的。稳态下的消除速率和终末半衰期与单剂量的情形可比。

实施例c

药物动力学/药效学相关性

为了评估药物动力学/药效学情况，在鼠类HSV皮肤感染模型中验证了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的特定游离碱的有效剂量，并确定相关的血浆浓度(数据未示出)。

将结果与在细胞培养物中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的有效能读进行比较，并与在单剂和多剂I期试验中在健康男性志愿者中达到的暴露量相关联(图4-7)。

每日一次共四日给药5mg/kg或更多的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的口服药剂，完全抑制了鼠类感染(数据未示出)。使用10mg/kg游离碱形式的单次口服药剂在小鼠中确定的相关血浆浓度，在24h的整个给药间期内很好地高于对蛋白质结合进行调整的细胞培养物EC₉₀。在健康的男性志愿者中，这些血浆浓度被以游离碱当量计，40mg的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物的单一给药(参见图4)所覆盖，并在稳态下被共21日的以游离碱当量计，25mg的每日给药(参见图5)所覆盖。在两种情形中，得到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱是安全的，并在直至所试验的最高剂量下被良好地耐受。

概括来说，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱在非临床研究中表现出有利的PK/PD情况，并在人类中达到抑制HSV复制所需的暴露量。

具体来说，从本文中描述的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物获得的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在非临床研究中表现出有利的PK/PD情况，并在人类中达到抑制HSV复制所需的暴露量，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。

这些结果清楚地证实，在如上所述的配方中使用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的特定单甲磺酸盐单水合物，每日一次给药(或甚至更低频率的给药)足以达到在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中用于治疗AD的适合的血浆浓度，其中粒径分布优选地由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)和小于1.0m²/g的粒子比表面积所限定，更优选地由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)和小于0.3m²/g的粒子比表面积所限定。在进一步的人类试验中，已显示以游离碱当量计，400mg至600mg、优选地约500mg的本发明的结晶单甲磺酸盐单水合物的更高剂量的给药，也足以达到在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中用于治疗AD的适合的血浆浓度。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.式(I)的解旋酶-引发酶抑制剂

或其可药用衍生物或其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

2.权利要求1的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

3.根据权利要求2使用的解旋酶-引发酶抑制剂，其中所述受试者正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD，此时所述受试者在临床检查期间至少显示出下列轻度认知损伤的显露症状，即

●认知变化

●一个或多个认知领域的缺损

●在功能性能力中保留独立性

●不痴呆，

并且其中所述受试者当通过HSV试验进行临床检查时是HSV-1感染阳性的。

4.根据权利要求2至3任一项使用的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并具有特异性遗传因子载脂蛋白E基因的4型等位基因、即APOE4，此时所述受试者在通过APOE基因分型试验检查的离体静脉血样中是APOE4阳性的。

5.根据权利要求2至3任一项使用的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体PSEN1试验中是PSEN1阳性的。

6.根据权利要求2至3任一项使用的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体Tau/Aβ42试验中对于Aβ42和P-tau的存在是阳性的。

7.权利要求2至6任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢或C1-C4烷基，

-R2选自氢或C1-C4烷基，

-R3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基。

8.权利要求2至7任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢，

-R2选自氢，

-R3选自氢、烷基或环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基。

9.权利要求2至8任一项的解旋酶-引发酶抑制剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

10.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求2至9任一项的解旋酶-引发酶抑制剂和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂，所述药物组合物用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

11.根据权利要求1至9任一项使用的解旋酶-引发酶抑制剂或权利要求10的组合物，其用于口服给药。

12.权利要求2至8任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中所述解旋酶-引发酶抑制剂选自下式的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子

其中所述粒子具有从1至500μm的粒径范围，由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所限定的粒径分布，以及小于1.0m²/g的比表面积。

13.权利要求2至8和12任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有2μm至400μm的粒径范围。

14.权利要求2至8和12至13任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12至13任一项的粒子具有由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)所限定的粒径分布。

15.权利要求2至8和12至14任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12至14任一项的粒子具有小于0.3m²/g的比表面积。

16.一种药物组合物，其包含权利要求12至15任一项中所限定的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂。

17.权利要求16的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求13中所限定的粒径范围。

18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求14中所限定的粒径分布。

19.权利要求16至18任一项的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求15中所限定的比表面积。

20.权利要求16至19任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱，当以所述组合物的形式被给药于正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者，且所述组合物含有以游离碱当量计，至少25mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物时，绝对生物利用度为70％±30％。

21.权利要求16至20任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在所述受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

h)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

i)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

j)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

k)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

l)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

m)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

n)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

22.权利要求16至21任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

h)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为10090±3114ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为72±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

i)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为21940±2057ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为74±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

j)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为40470±16700ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为63±6h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

k)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物为3600±752ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为59610±12770ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为64±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

l)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为76250±27630ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

m)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为104800±25740ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

n)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为112800±34260ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为53±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

23.权利要求16至20任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

d)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

e)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

f)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

24.权利要求16至20和23任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

c)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为23430±3020ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为69±6h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

d)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为108800±28610ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为60±4h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

25.根据权利要求20使用的药物组合物，其中所述绝对生物利用度在人类中获得。

26.根据权利要求16至24使用的药物组合物，其中所述平均C_max和C_max,ss在人类中获得。

27.根据权利要求22和24使用的药物组合物，其中所述AUC_0-24h和t_1/2z在人类中获得。

28.根据权利要求24使用的药物组合物，其中所述AUC_τ,ss和t_1/2z在人类中获得。

Claims (28)

1.式(I)的解旋酶-引发酶抑制剂

或其可药用衍生物或其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R2选自氢、C1-C4烷基或环烷基，和/或

-R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，和/或

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基；

其中

环烷基是指含有3至8个碳原子的非芳香族环系统，其中环中的一个或多个碳原子能被基团O、S、SO、SO₂、N或NR’取代；

-R’独立地是H、卤代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

芳基是指具有5至10个碳原子的芳香族基团，其任选地被一个或多个取代基R”取代；

-R”独立地是H、-CO₂R’、-CONHR’、-CO-烷基、-CN、烷基、烷氧基、-OH、-SH、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂芳基或芳基；

杂芳基是指5或6元杂环基团，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子并且可以与另一个芳香环稠合。

2.权利要求1的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

3.权利要求2的解旋酶-引发酶抑制剂，其中所述受试者正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD，此时所述受试者在临床检查期间至少显示出下列轻度认知损伤的显露症状，即

●认知变化

●一个或多个认知领域的缺损

●在功能性能力中保留独立性

●不痴呆，

并且其中所述受试者当通过HSV试验进行临床检查时是HSV-1感染阳性的。

4.权利要求2至3任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并具有特异性遗传因子载脂蛋白E基因的4型等位基因、即APOE4，此时所述受试者在通过APOE基因分型试验检查的离体静脉血样中是APOE4阳性的。

5.权利要求2至3任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体PSEN1试验中是PSEN1阳性的。

6.权利要求2至3任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其特征在于所述受试者在离体HSV试验中是HSV-1感染阳性的，并且所述受试者在离体Tau/Aβ42试验中对于Aβ42和P-tau的存在是阳性的。

7.权利要求2至6任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢或C1-C4烷基，

-R2选自氢或C1-C4烷基，

-R3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基或芳基。

8.权利要求2至7任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，

其中

-R1选自氢，

-R2选自氢，

-R3选自氢、烷基或环烷基，

-R4选自取代或未取代的杂芳基。

9.权利要求2至8任一项的解旋酶-引发酶抑制剂N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺

其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

10.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求2至9任一项的解旋酶-引发酶抑制剂和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂，所述药物组合物用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中。

11.权利要求1至9任一项的解旋酶-引发酶抑制剂或权利要求10的组合物，其用于口服给药。

12.权利要求2至8任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中所述解旋酶-引发酶抑制剂选自下式的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子

其中所述粒子具有从1至500μm的粒径范围，由从2至100μm的d(0.1)、从30至210μm的d(0.5)和从70至400μm的d(0.9)所限定的粒径分布，以及小于1.0m²/g的比表面积。

13.权利要求2至8和12任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有2μm至400μm的粒径范围。

14.权利要求2至8和12至13任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12至13任一项的粒子具有由从10至75μm的d(0.1)、从100至175μm的d(0.5)、从200至350μm的d(0.9)所限定的粒径分布。

15.权利要求2至8和12至14任一项的解旋酶-引发酶抑制剂，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其中权利要求12至14任一项的粒子具有小于0.3m²/g的比表面积。

16.一种药物组合物，其包含权利要求12至15任一项中所限定的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子和至少一种可药用载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂。

17.权利要求16的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求13中所限定的粒径范围。

18.权利要求16或17的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求14中所限定的粒径分布。

19.权利要求16至18任一项的药物组合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物粒子具有如权利要求15中所限定的比表面积。

20.权利要求16至19任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱，当以所述组合物的形式被给药于正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者，且所述组合物含有以游离碱当量计，至少25mg的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物时，绝对生物利用度为70％±30％。

21.权利要求16至20任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在所述受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

h)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

i)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

j)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

k)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为3600±752ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

l)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

m)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

n)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

22.权利要求16至21任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均最高血浆浓度(平均C_max)为至少下列之一：

h)对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为608±184ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，40mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为10090±3114ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为72±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

i)对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1306±125ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，80mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为21940±2057ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为74±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

j)对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为2613±1341ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，160mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为40470±16700ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为63±6h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

k)对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物为3600±752ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，240mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为59610±12770ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为64±5h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

l)对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为4648±1813ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，320mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为76250±27630ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±3h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

m)对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6926±1656ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，400mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为104800±25740ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为57±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量；

n)对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6921±2190ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，480mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_0-24h为112800±34260ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为53±4h；所述剂量为以所述组合物形式给药的口服单剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

25.权利要求16至20任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

d)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

e)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

f)对于以游离碱当量计，200mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为9987±2608ng/ml，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

26.权利要求16至20和23任一项的药物组合物，其用于在正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的受试者中治疗AD的方法中，其特征在于所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱在受试者中的平均稳态最高血浆浓度(平均C_max,ss)为至少下列之一：

c)对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为1358±167ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，25mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为23430±3020ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为69±6h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量；

d)对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说为6358±1701ng/ml，和/或特征在于对于以游离碱当量计，100mg剂量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺单甲磺酸单水合物来说在受试者中的AUC_τ,ss为108800±28610ng-h/ml，并且其中t_1/2z平均为60±4h，所述剂量是在以所述组合物形式每日一次单剂量给药21日后的稳态剂量，

所述给药是给药到正患有HSV-1感染并正患有AD或正患有HSV-1感染并被怀疑患有AD的所述受试者。

25.权利要求20的药物组合物，其中所述绝对生物利用度在人类中获得。

26.权利要求16至24的药物组合物，其中所述平均C_max和C_max,ss在人类中获得。

27.权利要求22和24的药物组合物，其中所述AUC_0-24h和t_1/2z在人类中获得。

28.权利要求24的药物组合物，其中所述AUC_τ,ss和t_1/2z在人类中获得。