KR20150119089A - 알츠하이머병 치료 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알츠하이머병 (AD) 치료 방법에서 헬리카제-프리마제 억제제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 헬리카제-프리마제 억제제의 용도에 관한 것이다. 제공된 항바이러스성 헬리카제-프리마제 억제제는 HSV-1 감염 동안 일어나는 주요 AD 단백질인 아밀로이드 베타 및 비정상적으로 인산화된 타우의 축적에 영향을 미친다.
Description
본 발명은 신경퇴행성 질환의 분야, 특히 알츠하이머병 (이하에 AD로 약기됨)의 분야에 관한 것이다.
본질적으로, 본 발명은 AD 치료 방법에서 헬리카제-프리마제 억제제 (이하에 HPI로 약기됨)의 신규 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 단순 헤르페스 바이러스 유형 1 (이하에 HSV-1로 약기됨)에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 HPI의 신규 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 HPI N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 특정의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 신규 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 또한 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 HPI N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 특정의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 신규 용도에 관한 것이고, 여기서 상기 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염은 한정된 입자 크기 범위, 입자 크기 분포 및 비표면적 범위를 갖고, 이는 제약 조성물로부터 증가된 장기간의 안정성 및 방출 동역학을 나타냈다.
본 발명은 또한 상기 언급된 입자 크기 범위, 입자 크기 분포 및 비표면적 범위를 갖는 상기 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에게 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여로부터 생긴 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 유리 염기 형태의 약물동태학적 (PK) 및 약력학적 (PD) 생체내 프로파일에 관한 것이고, 여기서 상기 모노 메실레이트 일수화물 염이 본 발명의 제약 조성물로 투여된다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 유리 염기의 생성된 PK/PD 프로파일은 본 발명에 따라서 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 유용하다.
신경퇴행성 질환은 대상체에서 임상적으로 증명된 신경퇴행성 과정의 결과로서 뉴런의 기능 및 구조의 진행성 상실에 대한 총칭이다. 신경퇴행성 질환의 부류 중에서, AD는 세계적으로 2천6백만이 넘는 사람들이 걸려 있으며, 그 수는 끊임없이 증가할 것이다 ( Brookmeyer R. et al., Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia. 3(3):186-91 (2007)).
AD는 대뇌 피질 및 특정 피질하 영역에서 뉴런 및 시냅스의 상실을 특징으로 한다. 이러한 상실은 측두엽 및 두정엽, 및 전두 피질 및 띠이랑의 부분에서의 변성을 포함한, 병든 영역의 총 위축을 초래한다.
AD의 원인은 과학계가 완전히 이해하고 있는 것은 아니며 현재의 치료 방법은 여전히 효과적이지 못하다. 따라서, AD는 세계적으로 심각한 건강 및 사회적 경제적 문제를 나타내며, 이로써 AD 유형의 조기 발견을 위한 추가의 기법 및 방법 및 효과적인 치료 방법을 개발하기 위한 많은 노력이 이루어져야 할 필요가 있다.
일반적으로, 아직 두 가지 주요한 유형의 AD, 즉 조기-발병 AD (흔히 가족성 AD로도 지칭됨) 및 후기-발병 AD (흔히 특발성 AD로도 지칭됨)가 알려져 있다:
a) 조기-발병 AD는 사람들이 65세 전에 AD로 진단받는 AD의 드문 유형을 나타낸다. 모든 AD 환자 중 단지 10% 미만이 이러한 유형에 들어간다. 조로로 인해, 다운 증후군이 있는 사람들은 특히 조기-발병 AD의 위험이 있고, 흔히 증상이 최초로 나타나는 40대 중반 내지 후반 또는 50대 초반이다. 이로써, 상기 조기-발병 AD로 고통받는 젊은이들은 또한 조기 두뇌 이상을 보인다.
이 점과 관련하여, 가족성 AD는, 전적으로 유전적 원인으로 인한 것으로 공지된 조기-발병 AD의 형태를 나타낸다. 가족성 AD는, 각각 세가지 상이한 염색체에 위치한, 세가지 가능한 돌연변이 유전자 중 하나에 대한 유전적 결함과 관련되어 있는 것으로 보인다.
가족력은 고령에 이어 AD에 대한 제2의 가장 강력한 위험 인자이다. 쌍둥이 및 가족 연구는 유전적 요인이 AD 사례의 80% 이상에서 역할을 하는 것으로 추산되는 것으로 나타났다. 그러나, AD의 유전은 양분된 패턴을 나타낸다. 한편으로는, APP, PSEN1, 및 PSEN2에서의 희귀한 돌연변이는 사실상 조기-발병 가족성 AD를 보장하며, 이는 AD의 약 5%를 나타낸다. 다른 한편으로는, 통상의 유전자 다형, 예컨대 아포지단백질 E 유전자 (APOE) 유전자의 ε4 및 ε2 변이체는, 통상의 후기-발병 AD의 약 50%에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있다. 이들 네가지 유전자는 AD의 유전성의 30% 내지 50%를 차지한다 ( Tanzi R. E., The Genetics of Alzheimer Disease, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, pages 1 - 10; (2012)).
b) 후기-발병 AD는 사례의 약 90%를 차지하고, 65세 후에 대체로 발생하는 AD의 가장 흔한 형태를 나타낸다. 후기-발병 AD는 85세가 넘은 모든 사람들의 거의 절반이 걸리며 유전적 원인으로 인한 것일 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
이미 경도 인지 장애 (이하에 MCI로 약기됨)로 고통받는 특정 환자는 신경퇴행성 질환, 예컨대 상기 기재된 AD 유형의 전체 임상 증상이 점차적으로 발생할 수 있다는 것은 추가로 공지되어 있다. 따라서, MCI는 AD로 전환될 수 있는 전구 증상적 단계로서 공지되어 있다, ( Schroeter M. L. et al., Neural Correlates of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment: A Systematic and Quantitative Meta -Analysis involving 1,351 Patients. NeuroImage . 47(4):1196-1206. (2009) doi:10.1016/j.neuroimage.2009.05.037).
더 상세히, AD는 임상적으로 진행성의 기억 상실 및 인지 기능의 쇠퇴를 특징으로 한다. 병리조직학상, AD는
a) AD로 고통받는 대상체의 뇌에서 특징적인 아밀로이드 플라크 (노인성 플라크)를 야기하는, 소위 Aβ-펩티드 (이하에 Aβ로 약기됨)인, 축적된 아밀로이드 베타 전구체 단백질의 단편의 세포외 침착, 및
b) AD로 고통받는 대상체의 뇌에서 특징적인 신경섬유 매듭을 야기하는, 비정상적으로 인산화된 타우 단백질 (이하에 P-tau로 약기됨)의 세포내 침착을 특징으로 한다.
Aβ-단편은, 두 가지 아스파르트산 프로테아제인 BACE1 및 프레셀린 1에 의한 후속적 분해에 의해 발생하며, 이로써 다양한 길이의 Aβ-펩티드, 즉 Aβ 1-38/40/42가 유리된다.
AD 연구 분야에서, 응집된 Aβ-펩티드, 특히 Aβ 1-42의 형성이 시냅스 기능장애 및 산화적 스트레스의 원인이 되고, 이는 신경 변성을 초래한다는 증거가 있다.
최근에, HSV-1 감염이 AD와 관련되어 있음이 추가로 관찰될 수 있었다. HSV-1은 대상체의 뇌에서 신경 세포 내부에 잠재적인 형태로 지속된다는 광범위한 증거가 있다. HSV-1 감염의 재활성화 및 확산은 특히 AD와 관련될 수 있는 인지 쇠퇴의 원인이 되는 것으로 제안되었다.
더 상세히, HSV-1은 상당수의 노인의 뇌에 존재하고 ( Jamieson G.A . et al., Latent herpes simplex virus type 1 in normal and Alzheimer's disease brains. J Med Virol 33, 224-227 (1991)) 활성일 수 있고 ( Wozniak M.A . et al., Productive herpes simplex virus in brain of elderly normal subjects and Alzheimer's disease patients. J. Med . Virol . 75, 300-306 (2005)) 이는 특이적 유전 인자, 즉 아포지단백질 E 유전자의 유형 4 대립유전자; APOE4를 갖는 사람들의 뇌에 존재하는 경우 AD에 대한 위험 인자임이 공지되어 있다 ( Itzhaki R.F . et al., Herpes simplex virus type 1 in brain and risk of Alzheimer's disease. Lancet 349, 241-244 (1997)).
더욱이, APOE 유전자자리에서의 변화는 HSV-1 감염의 임상 징후와 관련될 수 있다 ([Itzhaki et al., Herpes simplex virus type 1 in brain and risk of Alzheimer's disease. Lancet 349, 241-244 (1997)]; [Koelle D. M. et al., APOE genotype is associated with oral herpetic lesions but not genital or oral herpes simplex virus shedding. Sex Transm Infect. 86(3): 202-206 (2010)]).
게다가, 바이러스 HSV-1이, AD 발병기전에 중심이 되는 것으로 추정되는 비정상적인 단백질 침착 - 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 매듭 - 의 한 원인이 될 수 있다는 충분한 증거가 있다. 이 점과 관련하여 본질적인 연구결과들은 다음과 같이 요약될 수 있다:
(1) HSV-1은 감염된 마우스의 뇌에서 Aβ 축적을 유발한다 ( Wozniak M.A . et al., Herpes simplex virus infection causes cellular beta- amyloid accumulation and secretase upregulation. Neurosci Lett 429, 95-100 (2007)).
(2) AD 환자의 뇌에서, HSV-1 DNA는 아밀로이드 플라크 내에서 매우 특이적으로 위치한다 ( Wozniak M.A . et al., Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol 217, 131-138 (2009b)).
(3) 세포 배양물에서, HSV-1은 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 매듭의 주요한 구성성분, 즉 Aβ ( Wozniak M.A . et al., Herpes simplex virus infection causes cellular beta- amyloid accumulation and secretase upregulation . Neurosci Lett 429(2-3), 95-100 (2007)); (Piacentini, R. et al., HSV -1 promotes Ca(2+)-mediated APP phosphorylation and Aβ accumulation in rat cortical neurons. Neurobiol Aging DOI : 10.1016/j. neurobiolaging .2010.06.009 (2010)); ( Santana , S. et al., Herpes simplex virus type I induces the accumulation of intracellular beta- amyloid in autophagic compartments and the inhibition of the non- amyloidogenic pathway in human neuroblastoma cells. Neurobiol Aging doi:10.1016/j.neurobiolaging (2011)) 및 P-tau 각각 ( Lerchundi R. et al., Tau Cleavage at D421 by Caspase -3 is Induced in Neurons and Astrocytes Infected with Herpes Simplex Virus Type 1. J Alzheimers Dis 23, 513-520 (2011)); ( Wozniak M.A . et al., Alzheimer's disease-specific tau phosphorylation is induced by herpes simplex virus type 1. J Alzheimers Dis 16, 341-350 (2009a)); 및 ( Zambrano A. et al., Neuronal cytoskeletal dynamic modification and neurodegeneration induced by infection with herpes simplex virus type 1. J Alzheimers Dis 14, 259-269 (2008))의 생성을 유발한다.
이들 연구결과들은 AD에서의 HSV-1에 대한 잠재적인 역할을 뒷받침하고 공지된 항바이러스제인 아시클로비어 (이하에 ACV로 약기됨)가 AD의 진행을 둔화시키는데 효과적일 수 있음을 시사하였다 ( Wozniak M.A . and Itzhaki R.F ., Antiviral agents in Alzheimer's disease: hope for the future? Therap . Adv . in Neurol . Disorders; Review (2010)).
문헌 [Cheng et al. (2011)]은 감염된 세포로부터 출현하는 HSV-1 입자를 조사된 세포 내에서 HSV-1에 태그된 녹색 형광 단백질의 생(live) 공초점 영상화 하에 관찰하면서 조사하였다. 문헌 [Cheng et al.]은 아밀로이드 전구체 단백질과 HSV-1 입자 사이의 관련성을 기재하였고, 이들은 이러한 연관성이 시냅스 기능에 미치는 영향을 상정하였다 ( Cheng et al., Herpes Simplex Virus Dances with Amyloid Precursor Protein while Exiting the Cell. PLoS ONE, 6 (3): e17966 DOI: 10.1371/journal.pone.0017966 (2011)).
상기 연구에 의하면 새로이 생성된 바이러스 입자가 세포 핵을 나온 다음에 Aβ-펩티드를 함유하는 세포막으로 들어가는 것(bud)으로 밝혀졌다.
바이러스 입자와 세포 Aβ-펩티드 사이의 상호 작용은 AD로 고통받는 환자의 뇌에서 발견되는 특징적인 노인성 플라크의 주요 구성성분인 Aβ-펩티드의 분포와 세포 구조의 변화를 초래한다. 상기 문헌 [Cheng et al. (2011)] 연구로부터의 결과에 의하면, 대부분의 세포내 HSV-1 입자가 Aβ-펩티드와의 빈번한 동적 상호 작용을 겪고, 이는 정상적인 Aβ-펩티드 수송 및 분포에 지장을 주면서 바이러스 수송을 용이하게 하는 것으로 나타났다. 이러한 동적 상호 작용은 HSV-1 감염이 AD를 야기할 수 있는 메카니즘을 밝혀낸다.
상술한 바와 같이, AD를 겪는 환자를 위한 현재의 치료 방법은 여전히 효과적이지 못하다. 바이러스 HSV-1은 AD의 신경퇴행성 과정에 관여하는 주요 단백질인 Aβ 및 P-tau로부터 유래된 불용성 단백질 플라크의 축적에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.
ACV는 알파 헤르페스 바이러스, 예컨대 HSV-1 및 수두 대상포진 바이러스의 억제제이고, 입술 헤르페스, 생식기 헤르페스, 단순 헤르페스 뇌염 및 대상포진을 포함한 여러 가지의 장애를 치료하기 위해 사용된다.
ACV는 헤르페스 바이러스에 대해 활성인 합성 뉴클레오시드 유사체이다. 뉴클레오시드 유사체는 DNA 합성에서 뉴클레오티드와 같이 작용하는 분자이다. 이들은 감염된 세포에서의 바이러스 복제를 저지하는데 사용되는 다양한 항바이러스성 제품을 포함한다. 가장 통상적으로 사용되는 것은 ACV이다.
ACV는 수난용성이고 불량한 경구 생체이용률 (약 15 - 30%)을 갖고, 따라서 고농도가 요구된다면 정맥내 투여가 필요하다. 경구 투여시, 피크 혈장 농도는 1 내지 2시간 후에 발생한다. ACV의 소실(elimination) 반감기 (t1/ 2)는 연령층에 따라 다르고; 신생아는 4시간의 t1/2를 갖고, 1 내지 12세의 아동은 2 내지 3시간의 t1/2를 갖지만; 성인은 3시간의 t1/2를 갖는다 (Zovirax ( acyclovir ) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. Retrieved 5 February 2014).
문헌 [Wozniak et al. (2011)]은 ACV가 Aβ 및 P-tau의 HSV-1 유도 생성에 미치는 영향을 조사하였고, 이들은 ACV가, 사실은, HSV-1-감염된 세포 배양물에서 Aβ 및 P-tau의 바이러스에 의한 축적을 감소시킴을 밝혀냈다 ( Wozniak M.A . et al., Antivirals reduce the formation of key Alzheimer's disease molecules in cell cultures acutely infected with herpes simplex virus type 1. PLoS One 6, e25152. (2011)).
그러나, AD의 치료 방법에 사용하기 위한 ACV로서의 뉴클레오시드 유사체는 치료 중에 HSV 복제를 완전히 철폐하지는 못한다. 생식기 헤르페스에 관해 나타난 바와 같이, 치료 중에 여전히 높은 역가 셰딩(titer shedding) (>104 HSV DNA 카피수)의 증상의 발현(episode)이 있고, 이로써 감염의 재발 및 심지어 전염이 야기될 수 있다 (사례의 50%) ( Schiffer JT et al., Frequent release of low amounts of herpes simplex virus from neurons: results of a mathematical model. Sci Transl Med . 2009 Nov 18;1(7):7ra16).
활성의 이러한 결여는 뉴클레오시드 유사체의 두가지 특성에 기인할 수 있다: 첫째로, 바이러스 티미딘 키나제에 의해 세포에서 활성화되는 요건 및 둘째로, 그의 짧은 반감기 ( Schiffer JT et al., Detailed analysis of mucosal herpes simplex virus-2 replication kinetics with and without antiviral therapy. J Antimicrob Chemother . 2011 Nov;66(11) :2593- 600). 더욱이, AD의 치료 방법에서 ACV의 사용은 내성 균주의 발생을 야기할 수 있다. 비록 이들이 면역적합성 대상체에서 비교적 드물긴 하더라도 이들은 면역손상 환자에서 더 빈번해질 수 있다 (Piret and Boivin , Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):459-72).
게다가, ACV는 바이러스 티미딘 키나제에 의한 초기 활성화를 필요로 한다 (Elion et al., Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine; Proc . Natl . Acad . Sci ., 74:5716-5720, (1977)). 따라서, ACV는 활성화되기 위해서는 초기 HSV 감염을 필요로 한다.
본 발명은, 놀랍게도 그리고 예기치 않게, AD의 치료 방법에서 신규 사용을 위한 화학식 I에 따른 HPI를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
특히, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD의 치료 방법에서 신규 사용을 위한 화학식 I에 따른 HPI를 제공한다.
따라서, 본 발명의 기초가 되는 문제점에 대한 해결책은 HSV-1 복제를 억제하고 따라서 AD 주요 단백질인 Aβ 및 P-tau의 축적을 억제하기 위한 작용의 또 다른 방식을 표적으로 하는 HPI를 제공하는 것이다.
게다가, 화학식 I에 따른 본원에서 제공된 HPI는 Aβ 및 P-tau 축적의 효과적인 감소를 야기하는, 우수한 HSV-1 억제 효능을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 HPI는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 사용하기에 적합하다.
표현 "AD에 걸린 것으로 의심되는"은 MCI의 전구 증상적 단계에 있고, 따라서 AD의 임상 증상으로 진행 (전환)되기가 쉬운 본 발명에 따른 대상체 또는 환자 군을 나타낸다. 통상의 기술자는 MCI의 전구 증상적 단계로부터 AD로의 그러한 전환 또는 진행은 점차적일 수 있음을 안다.
본 발명의 맥락에서 표현 "헬리카제-프리마제 억제제(들)" 및 그의 약어 "HPI(들)"은 HSV-1 바이러스 DNA 복제의 상이한 단계, 즉 헬리카제-프리마제 복합체를 표적으로 하는, 화학식 I에 따른 티아졸릴 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 나타낸다. 따라서, 화학식 I에 따른 HPI는 바이러스 티미딘 키나제에 의한 초기 활성화를 필요로 하지 않는다.
이 점과 관련하여, 티아졸릴 아미드 유도체, 그의 합성 방법 및 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방의 방법에서의, 특히 HSV에 의해 유발된 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 그의 용도가 WO 01/47904에 기재되어 있다.
HSV 감염의 치료를 위한 약물 후보로서의 HPI가 기재되어 있다 ( Kleymann G. et al., New helicase - primase inhibitors as drug candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat Med 8, 392-398 (2002)).
문헌 [Birkmann A. et al. (2011)]은 헬리카제-프리마제 복합체가 HIV 바이러스의 복제 분기점에서 기능하는 것은 요약하였다 ( Birkmann A. et al., Helicase-primase inhibitors as the potential next generation of highly active drugs against herpes simplex viruses, Future Virology, Vol. 6, No. 10, Pages 1199-1209 , DOI 10.2217/fvl.11.28 (doi:10.2217/fvl.11.28) (2011)).
용어 "헬리카제-프리마제 복합체"는 이중-가닥의 HSV DNA를 풀고 바이러스 DNA 폴리머라제에 의한 DNA 합성을 위한 올리고리보뉴클레오티드 프라이머를 합성하는 복합체를 나타낸다. 이는 또한 본 발명의 맥락에서 HSV-1 복제와 관련된다.
본 발명의 HPI는 - 공지된 뉴클레오시드 유사체와는 뚜렷하게 구별되는 화합물 부류로서 - 놀랍게도 그리고 예기치 않게 AD 주요 단백질인 Aβ 및 P-tau의 형성에 대해 우수한 억제 효과를 나타낸다는 점 (도 1 및 2에 나타낸 바와 같음)이; 특히 HSV 개시된 Aβ 및 P-tau 형성의 상세한 기초가 되는 메카니즘이 아직 완전히 공지된 것이 아니므로, 강조되어야 한다.
화학식 I에 따른 제공된 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 사전에 활성화할 필요도 없이 HSV-1 특이적 항바이러스제로서 작용가능하고, 따라서 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 대상체에서 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 우수한 작용제이다.
본 발명의 맥락에서 "사전에 활성화할 필요도 없이 HSV-1 특이적 항바이러스제로서 작용하는"은 본 발명의 HPI는 초기 HSV 감염 없이 이미 항바이러스적으로 활성이기 때문에 본 발명의 HPI가 또한 건강한, 감염되지 않은 세포가 HSV-1에 의해 감염되지 못하게 한다는 것을 의미한다. 이는, 항-HSV-1 작용제로서의 본 발명의 HPI의 사용으로 인해, 감염되지 않은 세포는 영향을 받지 않고 따라서 HSV-1 감염으로부터 예방되지만, 일반적으로 뉴클레오시드 유사체, 및 또한 ACV는, 활성이 되기 위해서는 항상 초기 HSV 감염을 필요로 함을 의미한다.
게다가, 화학식 I에 따른 제공된 HPI 및 그의 제약상 활성 등가물은 ACV와 비교하여 더 장기간의 반감기를 나타내고 따라서 약물 트러프(trough)의 위험이 더 낮다 ([Birkmann et al., Safety and human pharmacokinetics of AIC316 , a potent helicase-primase inhibitor of herpes simplex virus ( HSV ), presented at 24 th International Conference on antiviral research, Sofia, Bulgaria - Abstracts/ Antiviral Research 90 (2011) A21-A78] 참조).
통상의 기술자는 하기 더 상세한 설명으로부터 본 발명의 추가의 목적 및 이점을 추론할 수 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 AD 치료 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
추가로 본 발명은 AD 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명자들에 의해 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물은 HSV-1 감염의 효과적인 억제제이고, 그에 부수적으로, 놀랍게도 그리고 예기치 않게, HSV-1 감염 동안 발생하는 축적하는 주요 AD 단백질인 Aβ 및 P-tau에 대해 우수한 억제 효능을 나타냄이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 AD의 신경퇴행성 과정을 치료하는 방법을 위한 신규 항바이러스성 접근법을 제공한다. 특히, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법을 위한 신규 접근법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 안정성 및 생체이용률에 관하여 개선된 특성을 나타내는 HPI 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 염의 특정의 형태를 제공하여, 상기 염의 이러한 특정의 형태를 제약 조성물을 제조하는데 바람직하게 되도록 하고, 이러한 특정의 염을 함유하는 제약 조성물을 제공하여 이들 제약 조성물이 함유된 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 염의 특정의 형태의 안정성 및 생체이용률에 관하여 개선된 특성을 나타내도록 하는 것이다. 이로써, 구체적으로 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염에 관해서는, 투여된 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염이 생체내에서 상응하는 유리 염기 형태로 변하기 때문에, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 단지 유리 염기 형태가 대상체에서 생체이용률을 나타낸다는 점을 주목하여야 한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에게 본 발명의 제약 조성물로 투여시, 생체내에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여로부터 생긴 PK 프로파일에 관한 것이다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 유리 염기의 PK 생체내 프로파일은 그의 70% ± 30%의 충분한 절대 생체이용률을 가능하게 한다.
본 발명의 목적은 독립 청구항을 교시함으로써 해결된다. 본 발명의 추가의 유리한 특징, 측면, 및 세부 사항은 본원의 종속 청구항, 설명, 도면 (도면들), 및 실시예로부터 분명하다.
본 발명의 주제는 AD 치료 방법에서 HPI의 신규 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HSV-1의 헬리카제-프리마제 복합체를 표적으로 함으로써 주요 AD 단백질인 Aβ 및 P-tau의 축적에 영향을 미치면서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 대상체 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 HPI의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 표현 "HSV-1에 감염되는" 및 "HSV-1 양성인"은 생체외에서 HSV-1 감염을 식별하는데 적합한 HSV-시험에 의한 임상 조사시에 HSV-1 감염에 양성인 대상체 또는 환자 군을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서 표현 "AD에 걸린" 및 "AD에 걸린 것으로 의심되는"은 통상의 기술자에 의한 임상 조사시에 AD에 양성이고 다음을 포함한 정신 기능의 많은 영역이 곤란한 명시된 치매 증상에 양성인 것으로 밝혀진 대상체 또는 환자 군을 나타낸다:
· 정서 거동 또는 인성
· 언어
· 기억
· 지각
· 사고력 및 판단력 (인지 기술)
· 건망증.
이 점과 관련하여, AD의 초기 증상은 다음을 포함할 수 있다:
· 대상체가 약간의 사고를 하지만 쉽게 하곤 했던 작업을 수행하는 것, 예컨대 수표책을 결산하는 것, 복잡한 게임을 하는 것 (예컨대 브릿지(bridge)), 및 새로운 정보 또는 일과(routines)를 배우는 것이 곤란함
· 익숙한 경로에서 길을 잃어버리는 것
· 언어 문제, 예컨대 친숙한 대상의 이름을 알아내는데 곤란을 겪는 것
· 이전에 즐겼던 것에 흥미를 상실하는 것, 생기가 없는 심기
· 물건을 제자리에 두지 않고 찾지 못하는 것
· 인성 변화 및 사회적 기능(social skill)의 상실.
AD가 악화됨에 따라, 증상은 더 뚜렷해지고 타인을 돌보는 대상체의 능력에 지장을 준다. 증상은 다음을 포함할 수 있다:
· 수면 패턴의 변화, 밤에 자주 깸
· 망상, 우울증, 동요
· 기본적인 작업을 하는 것, 예컨대 식사 준비, 적당한 의복 선택, 및 운전이 곤란함
· 읽기 또는 쓰기가 곤란함
· 최근에 일어난 일에 관한 세부 사항을 잊어버리는 것
· 자신 자신의 인생사에서의 일을 잊어버리는 것, 자신이 누구인지 알지 못함
· 환각, 언쟁, 갑자기 주먹을 휘두르는 것, 및 폭력적인 거동
· 부족한 판단력 및 위험을 인식하는 능력의 상실
· 잘못된 말을 사용하는 것, 말을 잘못 발음하는 것, 혼란스러운 문장으로 말하는 것
· 사회적 접촉을 기권하는 것
심한 AD에 걸린 대상체는 더 이상 다음을 할 수 없다:
· 언어를 이해하는 것
· 가족 구성원을 인식하는 것
· 일상 생활의 기본적인 활동, 예컨대 먹는 것, 입는 것, 및 목욕하는 것의 기본적인 활동을 수행하는 것.
게다가, 본 발명의 맥락에서 표현 "AD에 걸린" 및 "AD에 걸린 것으로 의심되는"은 또한 AD를 진단하기에 적합한 실험실 시험에 의한 임상 조사시에 AD에 양성인 대상체 또는 환자 군을 나타내며, 아래에 추가로 제시된 바와 같은 생체외 PSEN1 시험, 및/또는 생체외 Tau/Aβ42 시험, 및/또는 생체외 APOE 유전자형 결정 시험 중 어느 것이든 적합한 시험이다.
임상의/의사, 의료 생화학자, 또는 훈련된 의료진인 통상의 기술자는, 본 발명이 다루는 대상체 또는 환자 군을 평가하고 식별하기 위해 대상체의 생체외 샘플에서 HSV-1 감염을 시험하는 것 및 생체외 샘플에서 AD를 시험하는 것을 의미하는, 이 둘을 조합한 적합한 시험을 추가로 알고 있다.
본원에서 다뤄지는
대상체
/
환자 군의
식별
본 발명이 다루는 대상체/환자 군은 어느 것이든
a) AD의 조기 발병의 적어도 상기 언급된 증상, 또는 AD 및 심한 AD의 전체 증상을 나타내고/거나,
b) 임상 진단으로 인해 및/또는 아래에 추가로 제시된 바와 같은 실험실 HSV-시험에 의해 HSV-1 감염에 양성이고/거나,
c) AD의 전구 증상적 단계를 나타낼 수 있는 경도 인지 장애 (MCI)의 적어도 아래에 개요를 서술한 징후를 나타내는 개인이다.
HSV
-1 감염에 양성인
대상체의
식별
통상의 기술자는 일반적으로 HSV 감염은, 대상체의 외모로부터 진단될 수 있는, 구별되는 의학적 병태를 유발한다는 것을 알고 있다. 피부 또는 점막의 통상의 감염은 잠재적으로 얼굴 및 입 (구강 안면 헤르페스(orofacial herpes)), 생식기 (생식기 헤르페스), 또는 손 (헤르페스 생인손)에 발병한다. 더 심각한 장애는 바이러스가 눈을 감염시키고 손상시키는 경우 (헤르페스 각막염), 또는 중추 신경계를 침입하여 뇌를 손상시키는 경우 (헤르페스 뇌염) 발병한다.
모든 경우에 HSV는 면역계에 의해 신체로부터 결코 제거되지 않는다. 1차 감염 후에, 바이러스는 1차 감염의 부위에서 신경에 진입하고, 뉴런의 세포체로 이동하고, 신경절 내에서 잠재적이 된다 (cf. Roizman et al. Herpes Simplex Viruses. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2502-2601 (2006)).
1차 감염의 결과로서, 신체는 관여된 HSV의 특정의 유형에 대한 항체를 생산하여, 상이한 부위에서 그 유형의 후속 감염을 예방한다. 특히 HSV-1 감염된 개인에서, 경구 감염 후에 혈청변환은 추가적 HSV-1 감염, 예컨대 생인손, 생식기 헤르페스, 및 눈의 헤르페스를 예방할 것이다. 이전의 HSV-1 혈청변환은, 비록 HSV-2가 여전히 걸릴 수 있긴 하지만, 후발 HSV-2 감염의 증상을 감소시키는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명에 따라서 AD에 걸리거나 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 HSV-1 감염의 식별을 위한 HSV-시험은 HSV-1 감염을 HSV-2 감염과 구별하는데 적합하고, HSV 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 시험, 또는 HSV 항원 검출 시험, 또는 HSV-1 IgM 급속 시험, 또는 HSV-1 IgG 급속 시험을 포함하는 군으로부터 선택된다. 통상의 기술자는 이들 시험 및 HSV-1과 HSV-2 감염의 확실한 구별을 위해 이를 이용하는 방법을 알고 있다.
대상체에서 HSV-1 감염을 식별하기 사용될 수 있는 예시적 시험이 아래에 더 상세히 기재되어 있다:
· 헤르페스 바이러스 항원 검출 시험: 갓 생긴 상처(fresh sore)로부터 세포를 벗겨낸 다음에 현미경 슬라이드 상에 도말한다. 이 시험은 헤르페스 바이러스로 감염된 세포의 표면 상에 마커 (항원으로 칭해짐)를 찾는다. 이 시험은 바이러스 배양과 함께 또는 그 대신에 행할 수 있다.
· HSV PCR 시험: PCR 시험은 상처로부터의 세포 또는 체액 상에서 또는 혈액 상에서 또는 다른 체액, 예컨대 척수액 상에서 행할 수 있다. PCR은 HSV 바이러스 자체의 유전 물질 (DNA)을 찾는다. 이 시험은 HSV-1과 HSV-2 감염을 구별할 수 있다. PCR 시험은 피부 상처 상에서는 좀처럼 행하지 않지만, 헤르페스가 뇌 내에서 또는 주변에서 감염을 유발할 수 있는 그러한 드문 경우에 대해서는 척수액을 시험하기 위해서는 최선이다.
· HSV -1 IgM 및 HSV -1 IgG 급속 시험: HSV-1 IgM 항체의 검출은 급성 또는 최근의 HSV-1 감염의 효과적인 진단을 가능하게 한다. 혈청 중 HSV-1 IgG 항체의 존재는 이전 노출의 징후이다. HSV-1 IgG의 상당한 증가는 재활성화, 현재 또는 최근의 감염의 징후이다. 단순 헤르페스 바이러스 (HSV-1) IgM 시험 카세트 및 HSV-1 IgG 시험 카세트는 혈청 시험 장치의 두 유형이며, 이들을 사용하여 인간 혈청 또는 혈장 샘플 중 IgM 및 IgG 항체를 각각 검출한다. 이들 두 HSV-1 스크리닝 시험은 대상체의 샘플을 스크리닝하고자 하는 것이다.
HSV-1 감염으로 고통받는 환자를 확실히 식별하기 위해 면역도트(Immunodot) 당단백질 G-특이적 (IgG) HSV 시험은 HSV-1을 HSV-2 감염과 구별하는데 있어서 98% 초과로 특이적이다 (cf. Ashley RL , et. al., "Comparison of Western blot (immunoblot) and glycoprotein G-specific immunodot enzyme assay for detecting antibodies to herpes simplex virus types 1 and 2 in human sera". J. Clin . Microbiol. 26 (4): 662-7. PMC 266403. PMID 2835389, (1998)).
따라서, 본 발명의 맥락에서 표현 "HSV-시험에 의해 임상 조사된"은 HSV-1 감염을 갖는 대상체를 식별하는 상기 언급된 HSV-시험 중 어느 한 시험의 수행을 나타낸다.
MCI를 갖는
대상체의
식별
적어도 MCI의 징후를 나타내고, 따라서 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체를 식별하기 위해서는 통상의 기술자에 의한 임상 시험 동안 상기 대상체에서 하기 증상이 나타나야 한다 (based on M. S. Albert et al., The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroup, Alzheimer's & Dementia (2011) 1-10):
MCI를 갖는 대상체의 증상은 다음을 포함한다:
· 한 번에 한 가지 초과의 일을 수행하는 것이 곤란함
· 문제를 해결하는 것이 곤란함
· 최근에 일어난 일 또는 대화를 잊어 버림
· 더 곤란한 활동을 수행하는데 시간이 더 걸림
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명에 따라서 AD 치료 방법에 사용하기 위한 본원에서 제공된 HPI를 투여하고자 하는 대상체(들)는 임상 시험 동안 경도 인지 장애의 적어도 하기 명시된 증상을 나타낸다, 즉
· 한 번에 한 가지 초과의 일을 수행하는 것이 곤란함
· 문제를 해결하는 것이 곤란함
· 최근에 일어난 일 또는 대화를 잊어 버림
· 더 곤란한 활동을 수행하는데 시간이 더 걸림.
따라서, 또 다른 실시양태에서 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI를 제공하며, 여기서 상기 대상체는 임상 시험 동안 경도 인지 장애의 적어도 하기 명시된 증상, 즉
· 인지의 변화
· 하나 이상의 인지 영역의 손상
· 기능적 능력의 독립성의 보존
· 치매가 된 것은 아님 (not demented)
을 나타내며,
상기 대상체는 HSV-시험에 의한 임상 조사시에 HSV-1 감염에 양성이다.
MCI의 진단을 위한 추가의 기준은 다음과 같다:
인지의 변화에 관한 우려
대상체의 이전 수준과 비교하여, 인지의 변화에 관한 우려의 증거가 있어야 한다. 이러한 우려는 대상체로부터, 대상체를 잘 아는 제보자로부터, 또는 대상체를 관찰하는 숙련된 임상의로부터 얻을 수 있다.
하나 이상의 인지 영역의 손상
대상체의 연령 및 학력에 예상되는 것보다 더 큰 하나 이상의 인지 영역의 더 낮은 수행의 증거가 있어야 한다. 반복 평가가 이용가능하다면, 수행의 쇠퇴는 시간이 경과함에 따라 분명해져야 한다. 이러한 변화는 다음을 포함한, 여러 가지의 인지 영역에서 일어날 수 있다: 기억, 실행 기능, 주의력, 언어 및 시공간력. 일화 기억 (즉, 새로운 정보를 배우고 보유하는 능력)의 손상은 AD의 진단으로 후속적으로 진행하는 MCI 환자 (소위 AD 전환자(converter))에서 가장 흔히 나타난다.
기능적 능력의 독립성의 보존
MCI를 갖는 대상체는 흔히 이들이 수행할 수 있곤 했던 복합 기능적 과제들을 수행하는 것, 예컨대 대금을 지불하는 것, 식사를 준비하는 것, 상점에서 물건을 사는 것에 경미한 문제가 있다. 이들은 과거에서 보다, 시간이 더 걸리고, 효율이 덜 하며, 그러한 활동을 수행하는데 더 많은 실수를 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이들은 일반적으로, 최소의 보조 또는 도움으로, 일상 생활에서 그들의 기능의 독립성을 유지한다.
치매가 된 것은 아님
이들 인지 변화는 사회적 또는 직업적 기능에서 경미한 내지 상당한 손상의 범위에 이를 수 있다. MCI의 진단은 개인내의(intra-individual) 변화의 증거를 필요로 한다는 점을 강조해야 한다. 개인이 단지 일단 평가되면, 인지 능력이 그 개인에 예상되었을 것을 초과하여 손상된다는 개인력 및/또는 증거로부터 변화가 추론될 필요가 있다. 일련의 평가들이 최적이다.
추가의 구체적 실시양태에서 본 발명은 HSV-1에 걸리고 AD에 걸리거나 HSV-1에 걸리거나 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 제공하는 것으로서, 상기 대상체가 상기에서 개요를 서술한 바와 같이 생체외 HSV-시험에서 양성이고, 상기 대상체가 통상의 기술자에게 공지된 APOE 유전자형 결정 시험에 의해 조사된 생체외 정맥혈 샘플에서 APOE4에 양성인 경우 특이적 유전 인자, 즉 아포지단백질 E 유전자의 유형 4 대립유전자 (APOE4)를 갖는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명자들은 HSV-1 감염이 특이적 유전 인자, 즉 APOE 유전자의 유형 4 대립유전자 (APOE 유전자형 결정 시험에서 APOE4에 양성인 경우)를 또한 함유하는 개인에서 AD의 징후의 강한 위험을 부여한다는 것을 발견하면서, 치료 접근법을 위해 HSV-1 감염을 AD에 연루시켰다.
이러한 맥락에서 표현 "특이적 유전 인자"는 AD의 원인이 되는 역할에 관련되는 것으로 공지되어 있는 상기 유전자에 존재하는 다형, 예를 들어 APOE 유전자의 ε4 변이체를 의미한다.
추가의 구체적 실시양태에서 본 발명은 HSV-1에 걸리고 AD에 걸리거나 HSV-1에 걸리고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 제공하는 것으로서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 통상의 기술자에게 공지된 생체외 PSEN1 시험에서 PSEN1에 양성임을 특징으로 한다.
"PSEN1"은 PSEN1 유전자에 의해 코딩되는, 인간에서의 단백질인 프레셀린-1 (PS-1)을 나타낸다. 프레셀린 1은 감마 세크레타제를 포함한, 세포에서 상이한 단백질의 단백질가수분해 현상을 매개하는, 프레셀린 복합체의 4개의 코어 단백질 중 하나이다. 통상의 기술자는 감마-세크레타제가 Aβ의 생성 및 그의 축적에서 매우 중요한 역할을 하며, 이는 베타-아밀로이드 전구체 단백질로부터 AD의 발생과 관련되고 따라서 대상체에서 발병중인 또는 증명된 AD의 확실한 지표인 것으로 간주됨을 알고 있다. 통상의 기술자는 PSEN1 시험에서 양성인 대상체가 AD에 걸리거나 AD에 걸린 것으로 의심됨을 알고 있다.
또 다른 구체적 실시양태에서 본 발명은 HSV-1에 걸리고 AD에 걸리거나 HSV-1에 걸리고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 제공하는 것으로서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 통상의 기술자에게 공지된 생체외 Tau/Aβ42 시험에서 Aβ42 및 P-tau의 존재에 양성임을 특징으로 한다.
이 점과 관련하여, 통상의 기술자는 양성 생체외 Tau/Aβ42 시험은 AD에 걸린 것에 양성이거나 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 Aβ42 및 P-tau의 존재를 반영함을 알고 있다.
상술한 바와 같이, HSV-1 감염은 AD의 두가지 주요 신경병리학적 특징, 즉 노인성 플라크 및 신경섬유 매듭과 관련된다.
구체적으로, 본 발명자들은 본 발명의 화학식 I에 따른 HPI를 통해 Aβ 및/또는 P-tau의 축적을 표적으로 하는 것이 HSV-1에 걸리고 AD에 걸리거나 HSV-1에 걸리고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 개선한다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명은 AD 치료 방법에서 아래에 제시된 바와 같은 화학식 I에 따른 HPI, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고/거나
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 아래에 제시된 바와 같은 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
추가로, 구체적 실시양태에서 본 발명은 AD 치료 방법에서 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체적 실시양태에서 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들에 의해 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염은 상기 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염이 특정의 PSD (입자 크기 분포), PSR (입자 크기 범위) 및 SSA (비표면적)를 갖는다면 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기의 유리한 PK/PD 생체내 프로파일을 나타냄이 밝혀졌다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여로부터 생긴 약리적 활성 성분이다.
따라서, 본 발명은 또한 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기 화학식
의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물에 관한 것으로서; 여기서 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자는 1 내지 500 ㎛의 입자 크기 범위, 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)에 의해 정의되는 입자 크기 분포 및 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는다.
바람직한 실시양태에서 결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 메실레이트 일수화물 입자의 입자 크기는 1 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위, 바람직하게는 1.5 ㎛ 내지 450 ㎛의 범위, 더 바람직하게는 2 ㎛ 내지 400 ㎛의 범위 내에 있다. 따라서, 메실레이트 일수화물 염의 입자 크기 범위 (PSR)는 1.0 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 1.5 ㎛ 내지 450 ㎛, 더 바람직하게는 2.0 ㎛ 내지 400 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 2.5 ㎛ 내지 300 ㎛, 가장 바람직하게는 3.0 ㎛ 내지 250 ㎛이다. PSR가 전혀 언급되지 않거나 한정치를 서술하지 않으면서 PSR에 대해 언급된다면, 그것은 1 내지 500 ㎛의 입자 크기 범위에 적용되어야 한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물 입자의 입자 크기 분포는 4 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9), 더 바람직하게는 6 내지 95 ㎛의 d(0.1), 50 내지 200 ㎛의 d(0.5) 및 100 내지 390 ㎛의 d(0.9), 더욱 더 바람직하게는 7 내지 90 ㎛의 d(0.1), 70 내지 190 ㎛의 d(0.5) 및 130 내지 380 ㎛의 d(0.9), 더욱 더 바람직하게는 8 내지 85 ㎛의 d(0.1), 80 내지 185 ㎛의 d(0.5) 및 160 내지 370 ㎛의 d(0.9), 더욱 더 바람직하게는 9 내지 80 ㎛의 d(0.1), 90 내지 180 ㎛의 d(0.5) 및 180 내지 360 ㎛의 d(0.9), 더욱 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5) 및 200 내지 350 ㎛의 d(0.9), 가장 바람직하게는 11 내지 70 ㎛의 d(0.1), 110 내지 170 ㎛의 d(0.5) 및 220 내지 340 ㎛의 d(0.9)를 특징으로 한다.
더욱이, 또 다른 바람직한 실시양태에서 결정질 입자의 비표면적은 1.0 ㎡/g 미만, 더 바람직하게는 0.9 ㎡/g 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.8 ㎡/g 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.7 ㎡/g 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.6 ㎡/g 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.5 ㎡/g 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.4 ㎡/g 미만, 가장 바람직하게는 입자의 SSA는 0.3 ㎡/g 미만이다.
본 발명의 특정 측면에서 상기 비표면적은 전형적으로 약 0.01 내지 0.06 ㎡/g 초과이며, 하한치는 특히 중요하지는 않다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서 비표면적은 0.01 내지 0.99 ㎡/g의 범위 내에, 바람직하게는 0.05 내지 0.99 ㎡/g의 범위 내에, 훨씬 더 바람직하게는 0.06 내지 0.99 ㎡/g의 범위 내에, 가장 바람직하게는 0.06 내지 0.29 ㎡/g의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "모노 메실레이트 일수화물", 또는 "결정질 모노 메실레이트 일수화물", 또는 "모노 메탄술폰산 일수화물", 또는 "결정질 모노 메탄술폰산 일수화물", 또는 "결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물", 또는 "N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물"은 본원에 정의된 바와 같은 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물을 지칭한다. 따라서, 이들 용어는 항상 본 발명에 따른 특정의 모노 메실레이트 일수화물 염을 나타내지만, 용어 "N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기", "유리 염기 형태", 및 "유리 염기"는 항상 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기 형태를 지칭하고, 이는 또한 인체에서 항상 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 약리학상 활성 형태이다.
그 다음에, 상기 개시된 합성에 따라 수득가능한 결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물을 사용하여 그의 제약 조성물을 제조하며, 여기서 결정질 N-[5-(아미노-술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메실레이트 일수화물은 본원에 정의된 바와 같은 입자 크기 분포 (PSD), 비표면적 (SSA) 및 입자 크기 범위 (PSR)를 갖는다.
다양한 기법에 의해 조정가능한 다양한 가능한 입자 크기 범위, 입자 크기 분포 및 비표면적으로 인해, 본원에 정의된 바와 같은 PSD, SSA 및 PSR에 관한 범위가 제약 조성물을 제조하는데 가장 적합하다는 것을 통상의 기술자가 예견할 수는 없었다. 특히, 본원에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 PSD, SSA 및 PSR에 관한 범위가 도 3 내지 도 7에 예시적으로 도시된 바와 같은 그의 약리학상 활성 유리 염기 형태의 유리한 PK/PD 생체내 프로파일을 야기한다는 것을 통상의 기술자가 예견할 수는 없었다. 상기 도면들은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염으로서 단일(single) 용량으로서 또는 아니면 다수회 투여량의 형태로 경구 투여시, 생체내 생성된 유리 염기 형태의 PK/PD 생체내 프로파일을 예시적으로 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 특정의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염을 포함하는 정제의 추가의 이점은 정제가 본원에 정의된 바와 같은 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 결정질 형태의 그의 입자 크기 분포를 기초로 하여 최적화된 용해율을 가질 것이고 따라서, 약물이 정제 중 API로서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기 형태 또는 그의 다른 염과 비교하여 훨씬 더 신속히 혈류 내로 흡수될 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명에 따른 정제로 수득되는 놀라운 분산 시간은 삼킬 수 있는 정제에 유리하다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 정제는 물에 분산을 위해 존재할 수 있다.
상술한 것에 관해서는, 통상의 기술자는 용해 거동이 생체내에서 활성 제약 성분의 생성된 생체이용률 특성과 직접 관련될 수 있음을 이해한다. 따라서, 고도의 절대 생체이용률은 본 발명의 정제 중 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 용해 특성을 기초로 하여 예상될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 놀랍게도 그리고 예기치 않게, 또한, 본 발명의 제약 조성물로 투여시, 적어도 40 내지 90%, 바람직하게는 50 내지 90%, 더 바람직하게는 60 내지 85%의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기 형태의 절대 생체이용률을 특징으로 하는, 본원에 정의된 바와 같은 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 화학적으로 안정한, 경구 투여가능한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은, 놀랍게도 그리고 예기치 않게, 또한, 본 발명의 제약 조성물로 투여시, > 40%, 바람직하게는 > 50%, 훨씬 더 바람직하게는 > 70%, 가장 바람직하게는 > 80%, 최고로 바람직하게는 > 90%의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기 형태의 절대 생체이용률을 특징으로 하는, 본원에 정의된 바와 같은 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 화학적으로 안정한, 경구 투여가능한 제약 조성물을 제공한다,.
또 다른 측면에서 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자를 5 mg 이상, 바람직하게는 10 mg 이상, 더 바람직하게는 20 mg 이상, 가장 바람직하게는 25 mg 함유하는 제약 조성물로 상기 입자의 투여시, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기 형태의 70% ± 30%의 절대 생체이용률을 달성하는데 효과적인, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기 형태의 70% ± 30%의 상기 절대 생체이용률이 인간에서 달성된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "생체이용률"은 흡수의 하위카테고리를 나타낸다. 생체이용률은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기 형태로서 대상체의 체순환에 이르는 본 발명의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 투여된 경구 용량의 분율을 나타낸다. 정의에 의하면, 의약이 정맥내 투여되는 경우, 그의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 의약이 다른 경로 (예컨대 경구)를 통해 투여되는 경우, 그의 생체이용률은 일반적으로 감소 (불완전한 흡수 및 최초-통과 대사로 인해)하거나 개인마다 달라질 수 있다. 비-정맥내 투여 경로를 위한 투여량 계산시 생체이용률이 고려되어야 함에 따라, 생체이용률은 약물동태학에서 필수적인 도구 중 하나이다.
PSR, PSD 및 SSA가 본원에 정의된 바와 같은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염은, 제약 조성물로부터 증가된 장기간의 안정성의 특성 및 목적하는 방출 동역학 및 장기간의 안정성을 나타내고, 이는 또한 다른 메실레이트 염을 포함한 관련 기술분야의 기술적 수준에서 공지된 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 다른 염보다 우세하다.
따라서 본 발명의 모노 메실레이트 일수화물 염은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 유용하다.
본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물은 바람직하게는 5 내지 70 중량% 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물을 포함하고 (모든 백분율 데이터는 제약 제제의 중량을 기준으로 하는 중량 백분율임), 여기서 PSD, PSR 및 SSA는 본원에 정의된 바와 같다. 제약 조성물은 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물을 대체로 2 내지 600 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg, 더 바람직하게는 10 내지 300 mg, 특히 바람직하게는 20 내지 200 mg 포함하고, PSD, PSR 및 SSA는 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 특히 바람직한 제약 조성물을 다음을 포함한다:
5% - 30% 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 (여기서 PSD, PSR 및 SSA는 본원에 정의된 바와 같고 바람직하게는 입자 크기 분포는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적으로 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적으로 정의된다), 5% - 10% 크로스카르멜로스-소듐, 0.5 내지 0.7% 스테아르산마그네슘, 40% - 70% 미세결정질 셀룰로스, 10% - 20% 만니톨 및 0.5% 내지 1% 콜로이드상 무수 실리카.
본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 제약 조성물은 바람직하게는 30 내지 90% 더 바람직하게는 50 내지 70 중량%의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물을 포함하고, 여기서 PSD, PSR 및 SSA는 본원에 정의된 바와 같고 바람직하게는 입자 크기 분포는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다 (모든 백분율 데이터는 제약 제제의 중량을 기준으로 하는 중량 백분율임). 제약 조성물은 대체로 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 20 내지 750 mg (여기서 PSD, PSR 및 SSA는 본원에 정의된 바와 같다), 바람직하게는 유리 염기 당량으로서 50 내지 500 mg, 특히 바람직하게는 유리 염기 당량으로서 50 내지 250 mg을 단일 투여량을 기준으로 하여 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 제약 조성물에서의, 특히 그의 정제 제제용으로 API로서의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 구체적으로 주어진 mg-투여량은 항상 유리 염기 당량 투여량으로서 기재되며, 이는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 함량이 명시된 바와 같이 대략 1.3배 더 높다는 것을 의미한다. 이는 생체내에서 약리학상 활성 형태는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기 형태이나, 이는 본 발명의 특징적인 PSD, PSR 및 SSA를 갖는 모노 메실레이트 일수화물 염 형태로서 투여된다는 사실로 인한 것이다.
따라서, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 맥락에서 본원에서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 용어 "유리 염기 당량"은 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기 형태로서 이렇게 계산된, 약리학상 활성 형태의 투여량을 나타낸다.
특히, 본원에 개시된 바와 같은 특징적인 PSR, PSD 및 SSA를 갖는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 한정된 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염은 본 발명에 따른 제약 조성물로 투여시 유리 염기 형태로서 생체내에서 특징적인 PK/PD 프로파일을 나타낸다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기 형태의 인체로의 노출은 예를 들어 혈장 및 소변과 같은 적합한 체액 중에서 상이한 약물동태학적 파라미터를 관찰함으로써 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 측정할 수 있고, 가장 통상의 파라미터는 Cmax (소위 곡선하 면적 (AUC)), 및 종말상 반감기(terminal half-life) (t1/2Z)이다. 이에 관하여, 통상의 기술자는 상기 파라미터가 예를 들어 분석물 (예를 들어 혈장으로부터)의 분리를 위한 적합한 추출 방법과 커플링된 적격의 액체 크로마토그래피 트리플 쿼드(triple quad) 질량 분석법 기반 방법으로서, 적당한 민감도, 특이성, 견고성(ruggedness), 안정성 및 반복성을 갖는 적당한 생체분석 방법을 사용함으로써 결정된다는 것을 이해한다. 예를 들어, AUC 값은 트라페조이드(trapezoid) 방법을 사용하여 0-24시간으로 계산될 수 있다.
예를 들어, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 후에, 혈중 그의 농도는, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 유리 염기의 형태로 그것이 피크 농도에 이를 때까지 증가하며, 이것이 적합한 HPLC 방법에 의해 혈중에서 측정되는 Cmax이고, Cmax에 이르는데 걸리는 시간은 tmax로 칭해진다. 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC로서 약칭된 곡선하 면적)은 또 다른 유용한 측정치이고 일정 시간대; 예를 들어 0-24h 또는 0-∞에 걸쳐 체순환에서 유리 염기의 약물 노출을 나타낸다.
평균 Cmax 값은 조사 중인 대상체 군의 모든 구성원에 대해 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 최고의 관찰된 유리 염기 농도를 평균냄으로써 유래된다.
평균 Cmax,ss 값은 조사 중인 대상체 군의 모든 구성원에 대해 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 정상 상태(steady state)에서 최고의 관찰된 유리 염기 농도를 평균냄으로써 유래된다.
구체적 측면에서 본 발명은 대상체에서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 달성하는데 효과적인, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염에 관한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다:
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임).
또 다른 구체적 측면에서 본 발명은 대상체에서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 달성하는데 효과적인, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염에 관한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다:
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 대상체에서 10090 ± 3114 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 72 ± 3 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 대상체에서 21940 ± 2057 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 74 ± 5 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 대상체에서 40470 ± 16700 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 63 ± 6 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 대상체에서 59610 ± 12770 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 64 ± 5 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 대상체에서 76250 ± 27630 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 3 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 대상체에서 104800 ± 25740 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 4 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 대상체에서 112800 ± 34260 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 53 ± 4 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml; (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임).
또 다른 구체적 측면에서 본 발명은 대상체에서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 달성하는데 효과적인, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염에 관한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다:
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 9987 ± 2608 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임).
또 다른 구체적 측면에서 본 발명은 대상체에서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 달성하는데 효과적인, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염에 관한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다:
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 대상체에서 23430 ± 3020 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 69 ± 6 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 대상체에서 108800 ± 28610 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 60 ± 4 h임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 대상체에서 168500 ± 37970 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 달성하는 및/또는 달성하는데 효과적인 (여기서 t1/2z는 평균 57.19 ± 5.451임) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 9987 ± 2608 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량임).
또 다른 구체적 측면에서 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서의 AD의 치료 방법을 제공하며, 여기서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax):
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 10090 ± 3114 ng-h/ml의 AUC0-24h (여기서 t1/2z는 평균 72 ± 3 h임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 21940 ± 2057 ng-h/ml의 AUC0-24h (여기서 t1/2z는 평균 74 ± 5 h임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 40470 ± 16700 ng-h/ml의 AUC0-24h (여기서 t1/2z는 평균 63 ± 6 h임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 59610 ± 12770 ng-h/ml의 AUC0-24h (여기서 t1/2z는 평균 64 ± 5 h임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 76250 ± 27630 ng-h/ml의 AUC0-24h (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 3 h임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 104800 ± 25740 ng-h/ml의 AUC0 -24h (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 4 h임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 112800 ± 34260 ng-h/ml의 AUC0 -24h (여기서 t1/2z는 평균 53 ± 4 h임)
가 인간에서 달성되며; 여기서 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량이다.
또 다른 구체적 측면에서 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서의 AD의 치료 방법을 제공하며, 여기서 다음 중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss):
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 23430 ± 3020 ng-h/ml의 AUCτ,ss (여기서 t1/2z는 평균 69 ± 6 h임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 대상체에서의 108800 ± 28610 ng-h/ml의 AUCτ,ss (여기서 t1/2z는 평균 60 ± 4 h임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 9987 ± 2608 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 대상체에서의 168500 ± 37970 ng-h/ml의 AUCτ,ss (여기서 그리고 t1/2z는 평균 57.19 ± 5.451 h임)
가 인간에서 달성되며; 여기서 상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후에 달성되는 정상 상태 용량이다.
본 발명의 또 다른 구체적 측면에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 상기 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)가 인간에서 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체적 측면에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 상기 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)가 인간에서 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체적 측면에서 상기 AUC0 -24h, AUC0 -∞ 및 t1/2z가 인간에서 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체적 측면에서 상기 AUCτ,ss 및 t1/2z가 인간에서 달성된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 "AUCτ,ss"는 선형 업/로그 다운 가산(linear up/log down summation)에 의해 계산되는, 정상 상태 (ss)에서 투여 간격에 걸친 시간 농도 곡선과 대비한 분석물하 면적 (tau)을 나타낸다.
명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적인 표현 "AUCt1 -t2"는 선형 업/로그 다운 가산에 의해 계산되는, 시점 t1에서 시점 t2까지의 시간 농도 곡선과 대비한 분석물하 면적을 나타낸다. 예를 들어 AUC0 -24는 투여 시점 (t1=0)에서 투여 후 24h의 시점 (t2=24h)까지의 시간 농도 곡선과 대비한 분석물하 면적을 나타낸다. 따라서, AUC0-∞는 다음과 같이 계산되는, 투여 시점에서 무한대까지의 농도를 나타낸다.
상기 식에서, AUC0 -last는 선형 업/로그 다운 가산에 의해 계산되는, 최종 적격성 농도(last qualifiable concentration)의 시간까지의 시간 농도와 대비한 분석물하 면적으로서 정의되고, Clast는 최종 적격성 관찰된 분석물 농도로서 정의된다. λz는 선형의(In-linear) 분석물 농도-시간 곡선의 종말점의 선형 회귀에 의해 결정되는, 겉보기(apparent) 종말상 소실 속도 상수이다.
Cmax는 최대 관찰된 분석물 농도이고 tmax는 Cmax에 이르는 시간이고; t1/2z는 다음과 같이 계산되는, 겉보기 종말상 소실 반감기로서 정의된다.
상기 식에서, λz는 상기와 같이 정의된다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 "t1/2z"는 t1/2z = 0.693/λz로서 계산되는 겉보기 종말상 소실 반감기를 나타낸다. 그에 의하여, λz는 겉보기 종말상 소실 속도 상수를 나타낸다.
추가로, 본 발명의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염은 본 발명에 따라서 정제 제제를 위한 API로서 사용되지만, 하기 화학식을 갖는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 유리 염기 형태
가 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 후에, 바람직하게는 그의 경구 투여 후에 대상체의 신체에서 생성된 약물학상 활성 형태라는 점을 주목하여야 한다.
추가로, 통상의 기술자는 본 발명의 제약 조성물은 서로 물리적 또는 화학적 투여량 형태 특성을 포함하며, 이러한 특성은 본 발명의 상기 구체적 측면에서 주어진 바와 같이 상기 평균 Cmax, AUC0 -24h, AUCτ,ss, AUC0 -∞, 및 t1/2z 중 어느 하나든지를 조절할 수 있다는 점을 이해한다.
추가로, 본 발명에 따라서 통상의 기술자는 대상체의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 전에 식품 섭취는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 생성된 유리 염기의 생체내 PK/PD 프로파일에 긍적적으로 영향을 줄 수 있다는 점을 이해한다. 따라서, 본 발명에 따라서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 후에 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 생성된 유리 염기의 감소된 흡수 속도 및 지연된 tmax가 단식한 대상체에서 예상될 수 있다.
그에 반해서, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 전에 식품 섭취는 적합한 HPLC 방법에 의해 측정시 인간 혈장 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 생성된 유리 염기의 약 25% 이상의 평균 Cmax의 증가 및 약 10% 이상의 AUC의 증가를 야기할 수 있다. 그에 의하여 t1/2z는 일정하게 유지된다.
본 발명에 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 유리 염기 당량 투여량을 이용한 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여는 이를 필요로 하는 대상체가 양호한 인용성을 나타내며 안전하다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염을 본원에 개시된 바와 같이 투여시 어떤 용량-의존성 유해 사례도 예상되지 않는다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 합성의 방법, 그의 일반적 특성 및 다른 관련 배경 정보에 관한 추가의 상세한 정보는 WO 2013/045491로부터 유래될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 AD 치료 방법에서 화학식 I에 따른 HPI, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I에서,
-R1은 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물을 제공한다:
화학식 I에서,
-R1은 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 AD를 치료하는 방법에서 화학식 I에 따른 HPI, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I에서,
-R1은 수소로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물을 제공한다:
화학식 I에서,
-R1은 수소로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
매우 구체적 실시양태에서, 본 발명은 AD 치료 방법에서 HPI로서 사용하기 위한 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 제공한다.
또 다른 매우 구체적 실시양태에서, 본 발명은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 HPI로서 사용하기 위한 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드를 제공한다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 그의 기능적 등가물은 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해 의도되는 것으로서, AD가 HSV-1 헬리카제-프리마제 복합체의 억제에 의해 개선됨을 특징으로 한다.
본 발명의 화학식 I에 따른 HPI의 맥락에서 용어 "기능적 등가물(들)"은 화학식 I에 따른 명시적인 화합물과 밀접하게 관련되어 있지만; HPI와 동일한 생화학적 기능, 즉 HSV-1 DNA 복제 동안 HSV-1 헬리카제-프리마제 복합체 활성 및 따라서 기능을 억제하는 것을 나타내는 유도체 화합물을 포괄한다.
놀랍게도 그리고 예기치 않게, 본원에서 제공된 HPI는, 뉴클레오시드 유사체 ACV로 처리된 시험관내 세포 배양 검정과 직접 비교시, 세포 배양 검정에서 시험관내 HSV-1 감염 동안 일어나는 주요 AD 단백질인 Aβ 및 P-tau의 축적을 억제한다는 면에서 우세한 효능을 나타낸다.
아밀로이드 플라크 및/또는
신경섬유
매듭의
생체내
영상화/ 치료
모니터링
대상체의 뇌에서 AD의 병리학상 특징, 즉 아밀로이드 플라크/응집체 (Aβ 함유)의 침착 및 신경섬유 매듭 (주로 P-tau로 이루어짐)의 존재의 생체내 검출은, 상기 대상체에서 AD를 검출하고, 감별하고 모니터링하고 AD의 치료 방법의 효능을 모니터링하는 가능성을 열어준다 (Small GW . et al., In vivo brain imaging of tangle burden in humans. J Mol Neurosci . 19(3):323-7 (2002)).
이 점과 관련하여, 예를 들어 고도의 친지성 추적자 [18F]FDDNP가, 신경섬유 매듭 (P-tau 함유) 및 소위 노인성 플라크 (Aβ 함유) 둘 다를 결합하는 것으로 밝혀졌다 ( Shoghi - Jadid K. et al, Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 10:24-35, (2002)).
게다가, 양전자-방출 단층촬영 (PET)을 사용하면서, 상기 추적자가 특히 9명의 AD 환자와 7명의 비교 대상체에서 플라크의 침착 및 매듭을 표지화한 것으로 보고되었다 (Nordberg A. PET imaging of amyloid in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 3:519-27, (2004)).
따라서, 본 발명의 맥락에서 생체내에서 아밀로이드 침착 (Aβ 함유) 및/또는 신경섬유 매듭 (P-tau 함유)을 영상화하고 정량화하기 위한 비침습성 방법으로 인해, 의사/임상의는 AD의 발생 또는 진행을 모니터링할 수 있게 되고, 본 발명에 의하여 AD의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에서 제공된 HPI의 효능을 모니터링할 수 있게 된다.
본 발명에 따라서, 대상체의 뇌에서 아밀로이드 플라크 및/또는 신경섬유 매듭을 가시화하기 위해 의도된 잠재적인 리간드는
i) 아미노-베타 (Aβ) 및/또는 P-tau 각각에 대한 고도의 결합 친화도를 나타내야 하고,
ii) 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 넘을 수 있어야 한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 기능적 등가물뿐만 아니라 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해 의도되는 것으로서,
AD의 진단 후에 적어도 2주, 바람직하게는 4주, 더 바람직하게는 6주 동안, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2개월 동안 화학식 I에 따른 활성 제약 성분 (API)의 투여 후에,
자기 공명 영상화 (MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영 (PET-CT), 또는 MRI/ PET-CT 영상 기법, 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)을 포함하는 군으로부터 선택된 임상 영상 기법에 의해 모니터링시, 상기 대상체의 뇌에서 특징적인 노인성 플라크 (Aβ 함유) 및/또는 신경섬유 매듭 (P-tau 함유)의 축적이 중단 또는 감소된다. 이는 화학식 I에 따른 API의 최초 투여 전 시점 (t0)에서 필적하는 초기 MRI, 양전자 방출 단층촬영 PET-CT, 또는 MRI/PET-CT 둘 다, 또는 SPECT 영상화 세션(session)을 필요로 한다)을 특징으로 한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 표현 "활성 제약 성분" 및 상응하는 약어 "API"는 본 발명의 맥락에서 생물학적으로 활성인 의약품 중의 화학식 I에 따른 물질 또는 그의 기능적 등가물뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 유도체 및 입체이성질체를 나타낸다. 이와 관련해서, "생물학적으로 활성"은 상기 물질이 본 발명에 따른 HPI이고 따라서 HSV-1 DNA 복제 동안 HSV-1 헬리카제-프리마제 복합체 활성을 억제함을 의미한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 기능적 등가물뿐만 아니라 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에서 사용하기 위해 의도되는 것으로서,
AD의 진단 후에 적어도 2주, 바람직하게는 4주, 더 바람직하게는 6주 동안, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2개월 동안 화학식 I에 따른 활성 제약 성분 (API)의 투여 후에,
상기 대상체로부터의 뇌척수액 중 Aβ-올리고머 및/또는 P-tau 올리고머의 검출 및 평가를 위한 유동 세포계수 분석에 의해 결정시, 상기 대상체의 뇌에서 특징적인 노인성 플라크 (Aβ 함유) 및/또는 신경섬유 매듭 (P-tau 함유)의 축적이 중단 또는 감소된다. 이는 화학식 I에 따른 API의 최초 투여 전 특정 시점 (t0)에서 필적하는 유동 세포계수 분석 세션을 필요로 한다)을 특징으로 한다.
이미 MCI로 고통받는 특정 환자는 단지 상기에서 개요를 서술한 바와 같은 AD의 전체 임상 증상을 점차적으로 나타낸다는 것이 추가로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 HSV-1에 감염되고 MCI로 고통받고 있으며, 따라서 전구적 증상 상태에 있어 AD의 전체 증상을 나타낼 수 있는 환자의 예방적 치료에 관한 상기에서 개요를 서술한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 신경퇴행성 질환 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 HPI 중 하나 이상 또는 그의 기능적 등가물, 또는 화학식 I에 따른 HPI의 하나 이상의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 용매 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
화학식 I의 HPI를 위한 본 발명의 범주 내에 적합한 염은 - 치환 특성에 따라 달라짐 - 모든 산 부가염 또는 염기와의 모든 염이다. 제약에서 통상적으로 사용되는 약리학상 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기를 특히 언급할 수 있다.
한편으로는, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2- (4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 술포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 예컨대 (-)-L-말산 또는 (+)-D-말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 예컨대 (+)-L-타르타르산 또는 (-)-D-타르타르산 또는 메조-타르타르산, 엠보산, 스테아르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산과의, 수불용성 및, 특히, 수용성 산 부가염이 적합하며, 여기서 산은 염 제제 중에 - 일염기산 또는 다염기산의 관련 여부에 따라 그리고 목적으로 하는 염에 따라 달라짐 - 등몰량의 비로 또는 그와 다른 비로 사용된다. 추가로, 글루타메이트 및 아스파르테이트는 본 발명의 적합한 염이다.
산업적인 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조 동안, 예를 들어 공정 생성물 또는 부산물로서 수득될 수 있는, 약리학상 허용되지 않는 염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 약리학상 허용되는 염으로 전환된다.
전문가의 지식에 따르면 본 발명의 화학식 I의 HPI 또는 그의 기능적 등가물뿐만 아니라 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리시, 다양한 용매를 함유할 수 있다. 따라서 본 발명의 범주 내에 화학식 I의 HPI의 모든 제약상 허용되는 용매화물, 특히 모든 제약상 허용되는 수화물뿐만 아니라 화학식 I의 HPI 또는 그의 기능적 등가물의 제약상 허용되는 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물이 포함된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 하나 이상의 API 또는 그의 기능적 등가물, 또는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 바람직하게는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 제제가 제공된다.
본 발명의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제는 통상적인 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 탈크, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 충전된 캡슐)일 수 있고, 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스, 당, 예컨대 수크로스, 전분 (밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유래), 천연 검, 예컨대 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트, 해초의 유도체, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘암모늄, 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 무기 화합물, 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 포함하고; 윤활제, 예컨대 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 스테아르산칼륨, 스테아르산, 고 융점 왁스, 및 기타 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 D, L-류신; 붕해제 (붕괴제), 예컨대 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검, 개질 전분, 예컨대 소듐 카르복시메틸 전분, 천연 및 합성 검, 예컨대 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸트 및 한천, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 가교된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 소듐 크로스카르멜로스, 알기네이트, 예컨대 알킨산 및 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 벤토나이트, 및 발포성 혼합물; 착색제, 감미제, 향미제, 보존제; 유동촉진제는, 예를 들어 이산화규소 및 탈크이고; 적합한 흡착제는 점토, 산화알루미늄이고, 적합한 희석제는 비경구 주사용 물/프로필렌 글리콜 용액 또는 물, 주스, 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨, 전분, 전분 (밀, 옥수수, 쌀, 및 감자로부터 유래), 및 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스일 수 있다
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 5 내지 70%, 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 화학식 I에 따른 API 또는 그의 기능적 등가물, 또는 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다 (모든 백분율 데이터는 제약 제제의 중량을 기준으로 하는 중량 백분율임). 제약 조성물은 단일 1일 투여량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따른 API 또는 그의 기능적 등가물, 또는 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 대체로 2 내지 600 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg, 더 바람직하게는 10 내지 300 mg, 특히 바람직하게는 20 내지 200 mg 포함한다.
AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은, 전신 및/또는 국소로 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서 본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 경구 적용될 수 있다.
경구 적용을 위해, 정제, 캡슐, 당의정, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 용액 및 에어로졸이 바람직하지만, 그에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 화학식 I에 따른 HPI 또는 그의 기능적 등가물뿐만 아니라, 화학식 I에 따른 HPI의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물, 및 그의 제약 조성물이 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 경구 투여에 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 바람직하게는 약 100 mg의 상기 화합물을 1일 1회 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 1주 3회, 1주 2회, 또는 1주 1회 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는 아래의 연속 번호 실시양태로 표기된다:
1) AD 치료 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 I에 따른 헬리카제-프리마제 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
2) 실시양태 1)에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
3) 실시양태 2)에 있어서, 상기 대상체가 임상 시험 동안 경도 인지 장애의 적어도 하기 명시된 증상, 즉
· 인지의 변화
· 하나 이상의 인지 영역의 손상
· 기능적 능력의 독립성의 보존
· 치매가 된 것은 아님
을 나타내는 경우, 상기 대상체가 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되며,
상기 대상체가 HSV-시험에 의한 임상 조사시에 HSV-1 감염에 양성인 헬리카제-프리마제 억제제.
4) 실시양태 2) 내지 3) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고, 상기 대상체가 APOE 유전자형 결정 시험에 의해 조사된 생체외 정맥혈 샘플에서 APOE4에 양성인 경우 특이적 유전 인자인 아포지단백질 E 유전자의 유형 4 대립유전자, 즉 APOE4를 갖는 것을 특징으로 하는 헬리카제-프리마제 억제제.
5) 실시양태 2) 내지 3) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 생체외 PSEN1 시험에서 PSEN1에 양성임을 특징으로 하는 헬리카제-프리마제 억제제.
6) 실시양태 2) 내지 3) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 생체외 Tau/Aβ42 시험에서 Aβ42 및 P-tau의 존재에 양성임을 특징으로 하는 헬리카제-프리마제 억제제.
7) 실시양태 2) 내지 6) 중 어느 한 실시양태에 있어서,
-R1이 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
-R2가 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
-R3이 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
-R4가 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
8) 실시양태 2) 내지 7) 중 어느 한 실시양태에 있어서,
-R1이 수소로부터 선택되고,
-R2가 수소로부터 선택되고,
-R3이 수소, 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R4가 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
9) 실시양태 2) 내지 8) 중 어느 한 실시양태에 있어서,
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 헬리카제-프리마제 억제제.
10) HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 실시양태 2) 내지 9) 중 어느 한 실시양태에 따른 하나 이상의 헬리카제-프리마제 억제제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 용매 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
11) 실시양태 1) 내지 9) 또는 실시양태 10) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 투여를 위한 헬리카제-프리마제 억제제 또는 조성물.
12) 실시양태 2) 내지 8) 중 어느 한 실시양태에 있어서,
하기 화학식의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자로부터 선택되며,
여기서 상기 입자는 1 내지 500 ㎛의 입자 크기 범위, 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)에 의해 정의되는 입자 크기 분포 및 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
13) 실시양태 2) 내지 8) 및 12) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 12)의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 2 ㎛ 내지 400 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
14) 실시양태 2) 내지 8) 및 12) 내지 13) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 12) 내지 13) 중 어느 한 실시양태의 입자가 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)에 의해 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
15) 실시양태 2) 내지 8) 및 12) 내지 14) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 12) 내지 14) 중 어느 한 실시양태의 입자가 0.3 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
16) 실시양태 12) 내지 15) 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 용매 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
17) 실시양태 16)에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 실시양태 13)에서 정의된 바와 같은 입자 크기 범위를 갖는 것인 제약 조성물.
18) 실시양태 16) 또는 17)에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 실시양태 14)에서 정의된 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 조성물.
19) 실시양태 16) 내지 18) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 실시양태 15)에서 정의된 바와 같은 비표면적을 갖는 것인 제약 조성물.
20) 실시양태 16) 내지 19) 중 어느 한 실시양태에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 이상을 함유하는 상기 조성물로 투여되었을 때, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 70% ± 30%의 절대 생체이용률을 특징으로 하는 제약 조성물.
21) 실시양태 16) 내지 20) 중 어느 한 실시양태에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 특징으로 하는 제약 조성물.
22) 실시양태 16) 내지 21) 중 어느 한 실시양태에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 대상체에서의 10090 ± 3114 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 72 ± 3 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 대상체에서의 21940 ± 2057 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 74 ± 5 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 대상체에서의 40470 ± 16700 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 63 ± 6 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 대상체에서의 59610 ± 12770 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 64 ± 5 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 대상체에서의 76250 ± 27630 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 3 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 대상체에서의 104800 ± 25740 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 4 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 대상체에서의 112800 ± 34260 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 53 ± 4 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 특징으로 하는 제약 조성물.
23) 실시양태 16) 내지 20) 중 어느 한 실시양태에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 9987 ± 2608 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 특징으로 하는 제약 조성물.
24) 실시양태 16) 내지 20) 및 23) 중 어느 한 실시양태에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 대상체에서의 23430 ± 3020 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 69 ± 6 h이고, 상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 대상체에서의 108800 ± 28610 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 60 ± 4 h이고, 상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 특징으로 하는 제약 조성물.
25) 실시양태 20)에 있어서, 상기 절대 생체이용률이 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
26) 실시양태 16) 내지 24) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 평균 Cmax 및 Cmax,ss가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
27) 실시양태 22) 및 24) 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 AUC0 -24h 및 t1/2z가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
28) 실시양태 24)에 있어서, 상기 AUCτ,ss 및 t1/2z가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
정의
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 뇌 손상의 결과로서, 무엇보다도 기억 및 정상 인성 수준과 관련하여, - 일반적인 특징으로서 - 대상체에서 습득된 지적 능력을 상실하는 병태를 일반적으로 "알츠하이머병" 또는 "AD"로서 표기한다. 본 발명에 따라서 MCI로 고통받는 환자는 AD로 전환되기가 쉽고, 따라서 환자 군으로서 본 발명의 범주에 의해 완전히 포함된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "제약상 허용되는"은 본 발명에 따른 관련 유도체, 기능적 등가물, 염, 용매화물, 수화물, 부형제, 담체, 희석제, 및 용매가 포유동물에서 포함된 사용에 안전하고 효과적이며 목적하는 생물학적 활성 및/또는 기능을 각각 갖는 것을 의미한다.
i) 일반적으로, 용어 "기능적 유도체(들)" 및/또는 "기능적 등가물(들)"은 화학식 I의 HPI과 비교시 적어도 한 원자가 상이하지만; Aβ 및 P-tau의 축적에 대한 동일한 억제 효능, 즉 HSV-1 DNA 복제 동안 HSV-1 헬리카제-프리마제 복합체 활성을 억제하는 것을 나타내는, 화학식 I에 따른 HPI과 관련된 화합물 또는 화합물(들)을 지칭한다.
"뇌척수액"은 뇌의 맥락막망에서 생성되는 투명한 무색의 체액이다. 이는 피질에 대한 쿠션 또는 완충제로서 작용하여, 두개골 내부의 뇌에 대해 기본적인 기계적 및 면역학적 보호를 제공하고, 뇌혈류의 뇌 자동조절능에 중요한 기능을 한다. 본 발명에 따라서 뇌척수액의 생체외 샘플은 Aβ-올리고머 및/또는 P-tau 올리고머를 모니터링하기 위한 유동 세포계수 분석에 취해져야 함이 강조되어야 한다.
용어 "유동 세포계수 분석"은 예를 들어 세포 계수, 세포 분류, 바이오마커 검출에 그리고 유체 스트림 중의 세포의 현탁을 통해, 그리고 전자 검출 장치에 의해 상기 스트림을 통과시키는 단백질 공학에 사용되는 레이저 기반, 생물물리학적 기술을 나타낸다. 이는 초당 수천개까지의 입자의 물리적 및/또는 화학적 특성의 동시의 다중파라미터 분석을 가능하게 한다.
본 발명에 따라서 유동 세포계수 분석은 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체의 뇌척수액의 생체외 샘플에서 그의 물리적 및/또는 화학적 특성을 기초로 하여 Aβ-올리고머 및/또는 P-tau 올리고머의 물리적 분류를 통해 AD를 진단하고/거나 AD의 발생 또는 진행을 모니터링하고자 하는 것이다.
"활성 제약 성분" 또는 "API"는 HSV-1 헬리카제-프리마제 복합체에 대해 생물학적으로 활성인 따라서 HPI인 본 발명에 따른 의약품 중의 화학식 I에 따른 물질(들) 또는 화합물(들) 또는 그의 제약상 유도체(들), 입체이성질체(들) 또는 기능적 등가물(들)뿐만 아니라, 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 나타낸다.
약어 "MRI"는 신체의 내부 구조를 상세히 가시화하기 위해 방사선학에서 사용되는 의료 영상화를 목적으로 자기 공명 영상화, 핵 자기 공명 영상화 (NMRI), 또는 자기 공명 단층촬영 (MRT)으로도 지칭되는 진단용 또는 모니터링용 도구를 나타낸다. MRI는 핵 자기 공명 (NMR)의 특성을 이용하여 신체 내부에 원자의 핵을 영상화한다. 구체적으로, MRI는 신체의 상이한 연질 조직 사이에 양호한 대비를 제공하며, 이는 뇌 및 관련 구조를 영상화하는데 특히 유용하다. MRI는 이온화 방사선을 사용하지 않는다.
약어 "PET-CT"는 핵 의학 영상 기법을 나타내며, 대상체의 신체 내에 기능적 공정의 3D 영상을 생성하는 양성자 방출 컴퓨터 단층촬영이다. PET-CT 장치/스캐너는 생물학적 활성 분자와 조합하여 신체에 도입되는 양성자-방출 방사성핵종 (흔히 PET-추적자로서 지칭됨)에 의해 간접적으로 방출되는 감마선의 쌍을 검출한다. 본 발명에 따라서 상기 생물학적 활성 분자는 대상체의 뇌에서 노인성 플라크 (아밀로이드 응집체)를 검출하는데 임의의 유용한 분자에 관련될 수 있다. 그 다음에 컴퓨터를 활용한 분석에 의해 대상체의 신체 중의 PET-추적자 농도의 3차원 영상을 구축한다. 특정의 스캐너에서, 3D 영상화는 흔히, 동일 장치에서, 동일 세션 동안 환자에 대해 수행되는 CT X-선 스캔을 활용하여 완수된다.
약어 "MRI/PET-CT"는 MRI 및 PET-CT 스캔의 동시 또는 연속 수행을 기반으로 하는 조합 영상화 기법을 나타내며, 이는 형태적 및 기능적 분석 둘 다를 제공하는 영상을 초래한다
약어 "SPECT"는 감마선을 기반으로 하는 핵 의학 단층촬영 영상화 방법을 나타낸다. 이 기법은 실제의 3D 정보를 제공하는 것이 가능하다. 이 기법은 환자의 혈류에 주입되는 감마-방출 방사성 동위원소 (방사성핵종으로 칭해짐)를 필요로 한다. 이로써, 방사성 동위원소는 가용성 용해된 이온이고, 이는 또한 방사성동위원소를 질환 검출을 위한 의료 관심의 영역 또는 경로에서 농축되도록 하는 화학적 특성을 갖는다.
[도면의 간단한 설명]
도면 설명
도 1 - 화학식 I에 따른 예시적 화합물은 베로(
Vero
) 세포 중
HSV
-1 감염 후에
HSV
-1 단백질 수준뿐만 아니라 AD 단백질인
Aβ
및 P-tau의 축적을 감소시키는데 ACV보다 더 효과적임
베로 세포를 24시간 동안 0.01의 세포당 플라크 형성 단위 (pfu) [pfu/세포]에서 HSV-1로 감염시키고 다양한 농도의 ACV 및/또는 화학식 I에 따른 예시적 화합물로 처리하였다. 후속적으로, 세포를 고정하고 면역세포화학에 의해 HSV-1 단백질 (A), Aβ(B) 및 P-tau (C)에 대해 조사하였다. 1 = 비히클; 2-5 = 증가 농도의 화학식 I에 따른 예시적 화합물 [0.025, 0.25, 2.5, 25 μM]; 6-9 = 증가 농도의 아시클로비어 [0.025, 0.25, 2.5, 25 μM].
도 2 - 화학식 I에 따른 예시적 화합물은
SH
-
SY5Y
세포 중
HSV
-1 감염 후에 HSV-1 단백질 수준뿐만 아니라 AD 단백질인
Aβ
및 P-tau의 축적을 감소시키는데 ACV보다 더 효과적임
SH-SY5Y 세포를 24시간 동안 0.01의 세포당 플라크 형성 단위 (pfu) [pfu/세포]에서 HSV-1로 감염시키고 다양한 농도의 ACV 및/또는 화학식 I에 따른 예시적 화합물로 처리하였다. 후속적으로, 세포를 고정하고 면역세포화학에 의해 HSV-1 단백질 (A), Aβ(B) 및 P-tau (C)에 대해 조사하였다. 1 = 비히클; 2-5 = 증가 농도의 화학식 I에 따른 예시적 화합물 [0.025, 0.25, 2.5, 25 μM]; 6-9 = 증가 농도의 아시클로비어 [0.025, 0.25, 2.5, 25 μM].
도 3 - 도 3은 특정의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)을 함유하는 정제의 단일 용량 [mg] (유리 염기 당량으로서 5 mg - 600 mg)과 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기로서 측정된 AUCinf [ng·h/mL] (AUC0 -∞와 동일) 사이의 관계를 나타낸다.
도 4 - 도 4는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의 유리 염기 당량으로서 5 mg; 10 mg; 20 mg 및 40 mg을 함유하는 정제의 단일 경구 투여 후에 HPLC에 의해 측정된 건강한 남성 지원자 (n=6)의 혈장 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정의 유리 염기의 혈장 시간 곡선을 나타낸다. 네가지 상이한 용량을 즉시 방출 정제로서 투여하고 투여 후에 명시된 시점에서 혈액을 수집하였다. 혈장 중의 유리 염기 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 세포 배양 배지 (71%) 및 뮤린 혈장 (2.8%) 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 비결합 분율을 감안하여 세포 배양물로부터 유래된 EC90을 단백질 결합에 대해 보정하였다. 정상 상태에서 1일 1회 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg의 투여 후에 전체 처리 간격 동안 EC90 초과로 혈장 농도가 유지되었다. EC90은 90% 유효 농도를 나타낸다.
도 5 - 도 5는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의 유리 염기 당량으로서 5 mg 및 25 mg을 함유하는 정제의 투여 후에, 제21일에서 (정상 상태) 그의 1일 1회 다수회 용량 투여 후에 단식한 건강한 남성 지원자 (n=12) 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 혈장 시간 곡선을 나타낸다. 두가지 상이한 용량을 즉시 방출 정제로서 투여하고 투여 후에 명시된 시점에서 혈액을 수집하였다. 혈장 중의 유리 염기 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 세포 배양 배지 (71%) 및 뮤린 혈장 (2.8%) 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 비결합 분율을 감안하여 세포 배양물로부터 유래된 EC90을 단백질 결합에 대해 보정하였다. 정상 상태에서 1일 1회 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg의 투여 후에 전체 처리 간격 동안 EC90 초과로 혈장 농도가 유지되었다. EC90은 90% 유효 농도를 나타낸다.
도 6 - 도 6은 단식한 건강한 남성 지원자 (n=6)에게 특정의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의 유리 염기 당량으로서 400 / 480 mg까지의 단일 용량 투여 후에 용량 비례를 나타낸 것이다. 종말상 반감기 (t1/2z)는 52 h 내지 85 h이다.
도 7 - 도 7은 유리 염기 당량으로서 80 mg 단일 용량으로 결정질 모노 메탄술폰산 일수화물 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다) 투여로부터 생성된, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 여성에게로의 전체 노출은 n=6의 남성 (도트)와 비교하여 더 높음 (삼각형)을 나타낸다. 체중에 대한 표준화 후에는 어떤 성별 관련 차이도 나타낼 수 없을 것이다.
실시예
하기 헬리카제-프리마제 복합체 억제성 화합물 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드는 마쿠시(Markush) 화학식 I을 기반으로 하고, 시험관내 HSV-1 감염 유발 직후 본 발명에 따른 그의 억제 효능에 대해 시험하였다. 억제 효능은 시험된 세포에서 Aβ 및 P-tau 염색(staining)에 대해 평가하였다:
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 (이하에 화학식 I의 예시적 화합물로 지칭됨).
연구 설계
본 발명자들은 HSV-1 감염 세포 중의 Aβ 및 P-tau 축적에 관하여 화학식 I에 따른 예시적 화합물의 효능을 ACV의 것과 비교하였다. 아프리카 사바나 원숭이 신장 (베로) 세포 또는 인간 신경모세포종 (SH-SY5Y) 세포를 24시간 동안 0.01의 세포당 플라크 형성 단위 (pfu) [pfu/세포]의 감염 다중도 (MOI)에서 HSV-1로 감염시키고 화학식 I에 따른 예시적 화합물, 또는 ACV로 처리하였다. 항바이러스제를 감염시에 첨가하고 감염 전반에 걸쳐 유지하였다. 감염은 전형적인 세포 병변 효과를 야기하였다 (HSV-1 단백질 염색에 양성인 감염 세포의 군집화(clustering) (도 1A 및 2A, 패널 1)).
결과
두 세포주 모두의 경우, 화학식 I에 따른 본원에서 제공된 화합물을 이용한 처리는 HSV-1 감염 세포의 군집 크기 및, 군집 중의 염색 세포의 수를 용량 의존적으로 감소시켰고: 0.025 ㎛ (도 1A 및 2A, 패널 2)에서, 군집은 대조군과 비교하여 약간 작았으나 (도 1A 및 2A, 패널 1) 화학식 I에 따른 본원에서 제공된 화합물의 농도를 증가시킴에 따라 군집은 사라지고 단지 때때로 감염 세포가 검출될 수 있었다 (도 1A 및 2A, 패널 3-5). 일관하여, Aβ 및 P-tau에 대한 염색은 화학식 I에 따른 화합물에 의해 그러나 HSV-1 단백질과 비교하여 놀랍게도 더 현저한 양식으로 감소되었다 (Aβ의 경우 도 1B 및 2B, 패널 2-5 및 P-tau의 경우 도 1C 및 2C, 패널 2-5). 모의-감염 세포에서는 어떤 염색도 관찰되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). ACV의 등몰 농도로 처리하면 또한 감염 세포의 더 작은 군집이 생성되었으나 효과는 화학식 I에 따른 예시적 화합물을 이용한 것만큼 더 강하지 않았고 (도 1A 및 2A, 패널 6-9): 0.025 ㎛ ACV는 군집 크기에 거의 영향이 없었지만, 더 높은 ACV 농도는 그의 크기를 감소시켰으나 화학식 I에 따른 등몰의 예시적 화합물로 처리한 것보다는 덜했다. 화학식 I에 따른 예시적 화합물과 비교하여 ACV의 더 낮은 효능은, 이들 분자에 대한 염색이 더 고농도의 ACV에서 여전히 보임에 따라, Aβ 및 P-tau에 훨씬 더 명백해졌고, 즉, 화학식 I에 따른 예시적 화합물을 이용한 것보다 감소가 덜 효과적이었다 (Aβ의 경우 도 1B 및 2B, 패널 6-9 및 P-tau의 경우 도 1C 및 2C, 패널 6-9).
결론
면역세포화학 결과는 화학식 I에 따른 예시적 화합물이 주요 AD 단백질인, Aβ 및 P-tau의 양을 감소시킨다는 면에서 ACV보다 현저하게 더 효율적임을 명백히 보여준다.
게다가 그리고 또한 예상대로, 베로 세포 중의 HSV-1 단백질 (도 1) 및 그리고 훨씬 더 SH-SY5Y 세포 중의 HSV-1 단백질 (도 2)이 화학식 I의 예시적 화합물에 의해 감소된다. 차이는 실험 조건 (0.01 pfu/세포의 MOI에서 24시간 동안 감염)에서 표시되었고, 이는 어느 정도 HSV-1 재활성화 직후에 인간 뇌 중의 추정되는 낮은 HSV 수준을 반영할 수 있다. 모든 이들 단백질/펩티드에 대한 항체 염색의 전체 또는 거의 전체 제거는 화학식 I에 따른 예시적 화합물로 현저하게 달성될 수 있었다. 화학식 I에 따른 예시적 화합물을 이용한 시험에서 사용된 농도의 감소는 0.01 pfu/세포의 HSV-1 MOI에서 ACV보다 더 우세하였다.
결론적으로, 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 기능적 등가물 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 ACV와 비교하여 상이한 작용 방식으로 HSV-1에 관한 대체 치료 선택법을 나타내며, 본 발명에 따른 화합물이 Aβ 및 P-tau의 HSV-1 유도 AD 단백질 형성을 치료하는데 현저하게 더 효과적이다.
실시예 a:
표 a: 아래 시험을 위한
25 mg
및
100 mg
용량 강도의 예시적 제제 (유리 염기 형태로서 계산됨; 즉 그의 유리 염기
당량)
이들 예시적 제제를 시험 동안 적용된 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 양에 따라 채택하였다.
단일-용량 단계적 증대 및
약물동태학
본 발명에 따른 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 특정의 결정질 형태를 함유하는 정제의 이점은 이들 정제가 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 결정질 형태의 입자 크기 분포 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)를 기초로 하여 최적화된 용해율을 가질 것이고, 따라서, 약물이 결정질 유리 염기 형태로서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드와 비교하여 훨씬 더 신속히 혈류 내로 흡수될 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명에 따른 정제로 수득되는 놀라운 분산 시간은 삼킬 수 있는 정제에 유리하다. 추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 정제는 물에 분산을 위해 존재할 수 있다.
따라서, 인간 대상체에서 약물동태학적 연구는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의 단일 및 다중 용량 투여 둘 다에 따라 행할 수 있다.
실시예 a 및 표 a에 따른 제제를 사용하여 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐] 아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 단일 경구 용량을 용량 단계당 6명의 지원자에게 투여하였다. 혈장 농도 대 시간 프로파일의 전체 형상은 적용된 모든 용량에 걸쳐 유사하였다 (도 4 및 도 6 참조).
현저하게 더 느린 흡수 속도의 기간으로 바뀌는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐) 페닐] 아세트아미드의 유리 염기의 혈장 농도의 급속하고 계속되는 증가 및 노출에서의 정체기 효과(plateau effect)의 증거가 있었다. 그 후에, 조사된 모든 용량의 경우, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐) 페닐] 아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 후 4.0 내지 4.5시간 후에 시작되는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐] 아세트아미드의 유리 염기의 농도의 감소가 있었다. 이러한 상은 연장된 노출의 상으로 이어졌고, 이는 감염 질환의 치료에 유리한 긴 반감기를 특징으로 하였다. 평균 종말상 소실 반감기는 (t1/2z)는 52 h 내지 85 h 범위이었다.
유리 염기 당량으로서 5 mg 내지 480 mg의 용량의 경우 AUC0 -∞ (AUC, 곡선하 면적)의 용량-비례적 증가가 있었고; 유리 염기 당량으로서 600 mg의 단일 용량은 AUC0-∞에 의해 나타난 바와 같이 노출의 어떤 추가의 상승도 유발하지 않았다 (도 4 및 도 6 참조).
최대 혈장 농도는 유리 염기 당량으로서 5 mg 내지 400 mg의 용량에 선형으로 관련되었다. 유리 염기 당량으로서 600 mg까지의 고용량에서는 Cmax 및 AUC0 -∞ 둘 다에 의해 나타난 바와 같이 노출의 어떤 추가의 증가도 수득되지 않았다. 중앙값 tmax는 용량에 대해 어떤 명백한 관련 없이 1.5 내지 4.25시간 범위이었다. 단일-용량 약물동태학적 파라미터의 요약을 표 b에 나타냈다.
표 b: 표 a에 따른 제제 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 단일 경구 용량의 상승 후의 약물동태학적 파라미터 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다).
하기에 표 b에서 사용된 약어를 정의하였다.
AUC0 -∞: 다음과 같이 계산되는, 투여 시점에서 무한대까지의 시간 농도와 대비한 분석물하 면적
상기 식에서, AUC0-last는 선형 업/로그 다운 가산에 의해 계산되는, 최종 적격성 농도의 시간까지의 시간 농도와 대비한 분석물하 면적으로서 정의되고, Clast는 최종 적격성 관찰된 분석물 농도로서 정의된다. λz는 선형의 분석물 농도-시간 곡선의 종말점의 선형 회귀에 의해 결정되는, 겉보기 종말상 소실 속도 상수이다.
Cmax는 최대 관찰된 분석물 농도이고 tmax는 Cmax에 이르는 시간이고; t1/2z는 다음과 같이 계산되는, 겉보기 종말상 소실 반감기로서 정의된다.
상기 식에서, λz는 상기와 같이 정의된다.
MRT: 평균 체류 시간; AUC로 나눠진 계산된 AUMC, 여기서 AUMC는 종말상의 외삽을 이용한 0에서 ∞까지의 농도-시간 곡선의 최초 모멘트하 면적(area under the first moment)이고 AUC는 종말상의 외삽을 이용한 0에서 ∞까지의 농도-시간 곡선하 면적이다.
CL/F는 약물의 경구 투여 후의 청소율을 지칭하고 Ae는 소변에서 배출된 약물의 양을 지칭한다.
표 b:
a: tmax에 대해 중앙값이 주어짐, b: 70 kg 대상체에 대한 체중으로 표준화한 값;
유리 염기 당량으로서 80 mg 용량에 대한 데이터를 기초로 하여 (도 7 참조), 여성이 AUC0 -∞ 및 Cmax에 따라 남성과 비교하여 더 높은 노출을 나타내는 것으로 보였다 (표 b 참조). 그러나, 체중으로의 표준화는 이러한 명백한 차이가 남성과 비교하여 여성의 체중이 더 낮은 것에 의해 설명될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (도 7 참조).
실시예 a의 결과의 요약: 유리 염기 당량으로서 5 mg 내지 400 및 480 mg 각각으로부터의 용량의 경우, 용량에 따라 AUC0 -∞ 및 Cmax에서 선형의, 즉 용량-비례적 증가가 있었고; 고용량이 노출을 추가로 증가시키지 않는다. 평균 종말상 소실 반감기 (t1/2z)는 52 h 내지 85 h 범위이었다. 유리 염기 당량으로서 80 mg의 단일 용량에 대해 노출에서 어떤 임상 관련 성별-관련 차이도 검출되지 않았다 (도 7 참조).
실시예
b:
다수회
-용량 단계적 증대 및
약물동태학
조사된 (유리 염기 당량으로서 5, 25, 및 100 mg; 1일 1회 경구 투여, 20일), 표 a에 따른 제제 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염의 세가지 용량의 경우 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다), (최초 투여 후에) 제1일에 유리 염기 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 개별 농도-시간 곡선은 그의 일반적인 형상 및 기울기가 단일 용량의 단계적 증대 시험에서 수득된 그러한 프로파일과 매우 유사하였다 (실시예 a 참조). 실시예 a에서 제시된 단일 용량의 단계적 증대 시험에 관해서는, 제1일에 AUC0 -24h 및 Cmax에서 용량-비례적 증가가 있었다.
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의, 1일 1회 투여를 이용한, 20일 치료 동안, 정상-상태 조건(steady-state conditions)의 달성은 9일과 13일 사이에 달성된 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 사실상 동일한 최소의 또는 "트러프(trough)" 농도에 의해 입증되었다. 정상 상태에서, 16.7 내지 21.7%의 CV (변동 계수) (제21일)를 갖는 최소의 또는 "트러프" 농도의 낮은 개체-간(inter-individual) 가변성이 있었다. 모든 용량의 경우, 제21일에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 개별 및 평균 농도-시간 곡선은 제1일에 수득된 그러한 프로파일과 그의 형상 및 기울기가 매우 유사하였다.
표 c는 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상-상태의 약물동태학을 요약한다.
표 c: 건강한 지원자 (용량당 n = 12)에게, 표 a에 따른 제제 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염의 유리 염기 당량으로서 5, 25, 또는 100 mg의 매일 투여 후 제21일에서 유리 염기 N-[5-( 아미노술포닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 정상 상태의 약물동태학적 파라미터 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다).
하기에 표 c에서 사용된 약어를 정의하였다.
C트러프: 제21일에 (정상 상태에서 투여 간격의 말미에서) 투여 직전에 측정된 혈장 농도; AUCτ, 즉 24시간의 투여 간격 내에 정상 상태의 AUC (곡선하 면적), Cmax,ss는 정상 상태에서 최대 관찰된 분석물 농도를 지칭한다. Cav는 정상 상태에서N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염의 투여 간격 동안 평균 혈장 농도로서 정의되고, R-AUC는 AUC의 축적비, 즉 AUCτ/AUC0 - 24h,제1일를 지칭하고, R-Cmax는 Cmax의 축적비, 즉 Cmax,ss/Cmax,제1일를 지칭하고; t1/2z는 상기와 같이 정의된다.
표 c:
적용된 세가지 용량의 경우, 정상 상태에서 노출의 모든 측정 (C트러프, AUCτ, Cmax,ss, 및 Cav)에 대해 용량-비례적 증가가 있었다 (표 c 참조).
AUC 및 Cmax 둘 다의 경우, 적용된 모든 용량의 축적비 R은 대략 지수 5로 매우 유사하였다 (표 c 참조).
Cmax,ss에 이르는 시간은 세가지 용량에서 유사하였다 (0.5 - 4.5 h). 정상-상태에서 피크-트러프 변동은 59 내지 64% 범위이었다.
소실 반감기는 82.6 h (5 mg), 68.6 h (25 mg), 및 59.8 h (100 mg)로 단일-용량 적용 후와 동일 범위이었다. 겉보기 총 청소율 (CL/F)은 조사된 모든 용량에 대해 유사한 것으로 추산되었다 (0.99 - 1.08 L/h).
실시예 c의 결과의 요약: 정상-상태 조건 하에, 표 a에 따른 제제 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 모노 메실레이트 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)의 용량의 증가는, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기에 노출에서 비례적 증가를 초래하였다. 일반적으로, 정상 상태에서 혈장 농도는 동일 용량의 단일 용량 투여 후보다 대략 5배 높을 것으로 예상된다. 이는 반감기 및 투여 간격의 반영일 수 있다. 정상 상태 노출의 개체-간 가변성은, 예를 들어 최소의 또는 "트러프" 농도 및 피크-트러프 변동에 대한 낮은 변동 계수에 의해 나타난 바와 같이, 매우 낮았다. 정상-상태에서 소실률 및 종말상 반감기는 단일 용량 상황에 필적하였다.
실시예
c
약물동태학적
/
약력학적
상관관계
약물동태학적/약력학적 프로파일을 평가하기 위해 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정 유리 염기의 유효 용량을 뮤린 HSV 피부 감염 모델에서 입증하였고 관련 혈장 농도를 결정하였다 (데이터는 나타내지 않음).
결과는 세포 배양물 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기의 유효 농도와 비교되었고 단일 및 다중 용량의 I상 시험에서 건강한 남성 지원자에 이른 노출과 관련이 있었다 (도 4 - 7 참조).
4일 동안의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 유리 염기 5 mg/kg의 경구 용량 또는 그 초과의 1일 1회 용량은 뮤린 감염을 완전히 억제하였다 (데이터는 나타내지 않음). 유리 염기 형태 10 mg/kg의 단일 경구 용량으로 결정된 마우스에서의 관련 혈장 농도는 24시간의 전체 투여 간격에 걸쳐 단백질 결합을 위해 조정된 세포 배양물 EC90을 훨씬 초과하였다. 건강한 남성 지원자에서 이들 혈장 농도는, 21일 동안, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]-아세트아미드의 결정질 모노 메실레이트 일수화물에 대한 유리 염기 당량으로서 40 mg의 단일 용량에 의해 커버되었고 (도 4 참조), 정상 상태에서 유리 염기 당량으로서 25 mg의 1일 용량에 의해 커버되었다 (도 5 참조). 두 설정 모두에서 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 생성된 유리 염기는 시험된 최고 용량까지 인용성이 양호하고 안전하였다.
요컨대, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기는 비임상 연구에서 유리한 PK/PD 프로파일을 나타내며 HSV 복제를 억제하는데 필요한 노출은 인간에서 달성되었다.
구체적으로, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 본원에서 개시된 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)으로부터 생성된, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 유리 염기는, 비임상 연구에서 유리한 PK/PD 프로파일을 나타내며 HSV 복제를 억제하는데 필요한 노출은 인간에서 달성되었다.
이들 결과는 상기 기재된 바와 같은 제제 중의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 특정의 모노 메실레이트 일수화물 염 (여기서 입자 크기 분포는 바람직하게는 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)와 1.0 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의되고, 더 바람직하게는 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)와 0.3 ㎡/g 미만의 입자의 비표면적에 의해 정의된다)을 사용함으로써, 1일 1회 용량 (또는 심지어 덜 빈번한 투여)이 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD의 치료를 위한 적절한 혈장 농도에 이르기에 충분함을 명백히 입증한다. 추가의 인간 시험에서 본 발명의 결정질 모노 메실레이트 일수화물 염의 유리 염기 당량으로서 고용량의 400 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 유리 염기 당량으로서 약 500 mg의 투여가 또한 HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD의 치료를 위한 적절한 혈장 농도에 이르기에 충분한 것으로 나타났다.
Claims (28)
- AD 치료 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 I에 따른 헬리카제-프리마제 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
<화학식 I>
상기 식에서,
-R1은 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R2는 수소, C1-C4 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고/거나,
-R3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 또는 알콕시알킬로부터 선택되고/거나,
-R4는 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되고;
여기서
시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 내 탄소 원자 중 하나 이상은 O, S, SO, SO2, N 또는 NR'인 기에 의해 치환될 수 있고;
-R'는 독립적으로 H, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타내고, 이는 하나 이상의 치환기 R''에 의해 임의로 치환될 수 있고;
-R''는 독립적으로 H, -CO2R', -CONHR', -CO-알킬, -CN, 알킬, 알콕시, -OH, -SH, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알킬옥시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이고
헤테로아릴 기는 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 또 다른 방향족 고리에 융합될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항에 있어서, 상기 대상체가 임상 시험 동안 경도 인지 장애의 적어도 하기 명시된 증상, 즉
· 인지의 변화
· 하나 이상의 인지 영역의 손상
· 기능적 능력의 독립성의 보존
· 치매가 된 것은 아님
을 나타내는 경우, 상기 대상체가 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되며,
상기 대상체가 HSV-시험에 의한 임상 조사시에 HSV-1 감염에 양성인 것인 헬리카제-프리마제 억제제. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고, 상기 대상체가 APOE 유전자형 결정 시험에 의해 조사된 생체외 정맥혈 샘플에서 APOE4에 양성인 경우 특이적 유전 인자인 아포지단백질 E 유전자의 유형 4 대립유전자, 즉 APOE4를 갖는 것을 특징으로 하는 것인 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 생체외 PSEN1 시험에서 PSEN1에 양성임을 특징으로 하는 것인 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 대상체가 생체외 HSV-시험에서 HSV-1 감염에 양성이고 상기 대상체가 생체외 Tau/Aβ42 시험에서 Aβ42 및 P-tau의 존재에 양성임을 특징으로 하는 것인 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
-R1이 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
-R2가 수소, 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
-R3이 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
-R4가 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 아릴로부터 선택되는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
-R1이 수소로부터 선택되고,
-R2가 수소로부터 선택되고,
-R3이 수소, 알킬, 또는 시클로알킬로부터 선택되고,
-R4가 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제. - HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 헬리카제-프리마제 억제제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 용매 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 헬리카제-프리마제 억제제 또는 조성물.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자로부터 선택되며,
여기서 상기 입자는 1 내지 500 ㎛의 입자 크기 범위, 2 내지 100 ㎛의 d(0.1), 30 내지 210 ㎛의 d(0.5) 및 70 내지 400 ㎛의 d(0.9)에 의해 정의되는 입자 크기 분포 및 1.0 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는 것인,
HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제. - 제2항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 2 ㎛ 내지 400 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항 또는 제13항의 입자가 10 내지 75 ㎛의 d(0.1), 100 내지 175 ㎛의 d(0.5), 200 내지 350 ㎛의 d(0.9)에 의해 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제2항 내지 제8항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 입자가 0.3 ㎡/g 미만의 비표면적을 갖는 것인, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 헬리카제-프리마제 억제제.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 용매 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제16항에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 제13항에서 정의된 바와 같은 입자 크기 범위를 갖는 것인 제약 조성물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 제14항에서 정의된 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 조성물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물 입자가 제15항에서 정의된 바와 같은 비표면적을 갖는 것인 제약 조성물.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 이상을 함유하는 상기 조성물로 투여되었을 때, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 70% ± 30%의 절대 생체이용률을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml (상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 특징으로 하는 제약 조성물. - 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 608 ± 184 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 40 mg 투여량의 경우 대상체에서의 10090 ± 3114 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 72 ± 3 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 1306 ± 125 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 80 mg 투여량의 경우 대상체에서의 21940 ± 2057 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 74 ± 5 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 2613 ± 1341 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 160 mg 투여량의 경우 대상체에서의 40470 ± 16700 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 63 ± 6 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
d) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 3600 ± 752 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 240 mg 투여량의 경우 대상체에서의 59610 ± 12770 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 64 ± 5 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
e) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 4648 ± 1813 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 320 mg 투여량의 경우 대상체에서의 76250 ± 27630 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 3 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
f) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 6926 ± 1656 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 400 mg 투여량의 경우 대상체에서의 104800 ± 25740 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 57 ± 4 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임);
g) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 6921 ± 2190 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 480 mg 투여량의 경우 대상체에서의 112800 ± 34260 ng-h/ml의 AUC0 -24h를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 53 ± 4 h이고; 상기 투여량은 투여되는 단일 경구 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax)를 특징으로 하는 제약 조성물. - 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
c) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 200 mg 투여량의 경우 9987 ± 2608 ng/ml (상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 특징으로 하는 제약 조성물. - 제16항 내지 제20항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 대상체에서 AD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, HSV-1에 감염되고 AD에 걸리거나 또는 HSV-1에 감염되고 AD에 걸린 것으로 의심되는 상기 대상체에게 상기 조성물로 투여되었을 때, 상기 대상체에서
a) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 1358 ± 167 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 25 mg 투여량의 경우 대상체에서의 23430 ± 3020 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 69 ± 6 h이고, 상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임);
b) 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 6358 ± 1701 ng/ml 및/또는 결정질 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드 모노 메탄술폰산 일수화물의 유리 염기 당량으로서 100 mg 투여량의 경우 대상체에서의 108800 ± 28610 ng-h/ml의 AUCτ,ss를 특징으로 하는 것 (여기서 t1/2z는 평균 60 ± 4 h이고, 상기 투여량은 1일 1회의 단일 용량을 21일 동안 투여한 후의 정상 상태 용량임)
중 적어도 하나의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)-페닐]아세트아미드의 유리 염기의 정상 상태에서의 평균 최대 혈장 농도 (평균 Cmax,ss)를 특징으로 하는 제약 조성물. - 제20항에 있어서, 상기 절대 생체이용률이 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
- 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 Cmax 및 Cmax,ss가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
- 제22항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC0 -24h 및 t1/2z가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 AUCτ,ss 및 t1/2z가 인간에서 달성되는 것인 제약 조성물.
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