CN103533934A - 用于治疗自身免疫性疾病的喹诺酮类似物 - Google Patents
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Abstract
所提供的是通过给予受试者治疗有效量的喹诺酮化合物如2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(CX-5461)治疗自身免疫性疾病的方法。还提供的是通过测定RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平监测喹诺酮化合物的治疗功效的方法。
Description
技术领域
本发明,在其一些实施方式中,涉及治疗自身免疫性疾病的方法,并且更具体地,但不唯一地,涉及使用喹诺酮化合物如CX-5461治疗多发性硬化的方法。
背景技术
自身免疫性疾病是由自身免疫反应即针对受试者体内的物质的免疫应答所引起的。自身免疫性疾病的特征不同并且取决于受自身免疫反应所影响的部位。
多发性硬化(MS)是影响年轻成人的中枢神经系统(CNS)的最常见的脱髓鞘性疾病(疾病在年龄的20岁至40岁之间发作)并且是在外伤和风湿性疾病之后引起残疾的第三主要原因,具有估计的每位患者34,000美元的年花费(每一患者220万美元的总寿命花费)。
该疾病的特征在于与少突细胞的死亡和轴突损失有关的髓磷脂的破坏。MS中的主要病理学发现是存在浸润性单核细胞,主要是T淋巴细胞和巨噬细胞,其越过血脑屏障并且引起大脑和脊髓内的活动性炎症。表现MS的特征的神经学症状包括完全或部分的视觉丧失、复视、感官症状,可以恶化至完全瘫痪的肌肉无力、膀胱功能障碍与认知缺陷,其最终可以导致明显的残疾。相关的多重炎症病灶导致大脑和脊髓内的髓磷脂破坏、脱髓鞘的斑块、神经胶质增生和轴突损失并且是促成神经学上的残疾的临床表现的原因。
没有完全了解MS的病原学。疾病在暴露于还不明确的环境因素的遗传上易感染的受试者中发展,并且发病机理包括与自身反应的T细胞抵抗髓磷脂抗原有关的自身免疫机制。非常确定的是没有一种显性基因决定产生MS的遗传敏感性,而是许多基因参与其中,每个基因具有不同的影响。
临床上,在85%的MS患者中,以复发缓解型病程(relapsing-remittingcourse,RRMS)起始疾病,并且在约10%-15%的MS患者中具有先验的原发进展型病程(a-priori primary progressive course,PPMS)而没有复发。由与具有复发之间的缓解期的神经性缺陷(其时间不等)有关的炎性发作(attack)表征RRMS。在10年的时期之后,约50%的RRMS患者将发展至二级进展型MS(SPMS)病程,其特征在于具有或不具有复发型与进展型的残疾的永久的神经性功能障碍。
良性的MS(BMS)是RRMS的临床变种,其中,在至少10年的持续疾病之后患者发展低神经性残疾(如果存在的话)。因此,这个组的MS患者并不经历随着时间的破坏性的累加的残疾,并且当神经性检查这些患者并且通过扩展残疾状况评分(Expanded Disability Status Scale,EDSS)来评分时,他们接受等于或低于3.0的评分。该低EDSS评分表示轻度残疾并且当在疾病发作之后10年以上出现该低度残疾时,MS的病程被定义为良性的(Pittock SJ and Rodriguez M,2008;Costelloe,L.,et al.,2008)。预测将具有BMS的患者在当前是不可能的并且这些患者的定义是追溯性的。不了解对疾病的BMS变种负有责任的分子事件。
WO2008/081435出版物公开了用于预测被诊断患有多发性硬化的受试者的预后的方法和试剂盒以及选择被诊断有多发性硬化的受试者的治疗方案的方法。
Achiron A等,2007(Clinical and Experimental Immunology,149:235-242)描述了锌离子结合的基因和细胞因子活性控制通路,其预测在复发缓解型多发性硬化中的结果。
WO2010/113096公开了预测临床病程和治疗多发性硬化的方法。
当前批准的用于治疗MS的药物是亦或普通的抗炎性药剂亦或免疫调节剂并且因此仅在抑制疾病活性方面产生缓和的有益效果。
CX-5461(图1)是被设计为通过抑制RNA聚合酶I(Pol I)来选择性抑制rRNA合成的小分子,而不通过RNA聚合酶II(Pol II)来影响mRNA合成,并且不抑制DNA复制或蛋白合成(Russell J,Zomerdijk JC.RNA-polymerase-I-directed rDNA transcription,life and works.TrendsBiochem Sci30:87-96,2005;Drygin D,et al.The RNA polymerase Itranscription machinery:an emerging target for the treatment of cancer.AnnuRev Pharmacol Toxicol50:131-156,2010)。抑制Pol I导致核仁应激(nucleolar stress),其引起核糖体蛋白(RP)自核仁释放并且随后激活p53,导致细胞凋亡(Kalita K,et al.Inhibition of nucleolar transcription as a triggerfor neuronal apoptosis.J Neurochem 105:2286-2299,2008)。在先前的研究中(Drygin D,et al.Targeting RNA polymerase I with an oral small moleculeCX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth.CancerRes71:1418-1430,2011),在细胞系中研究CX-5461的抗增殖活性并且显示CX-5461抑制人类癌症细胞系中Pol I活性。
最近的研究显示由SL1与rDNA之间的干扰引起通过CX-5461破坏SL1/rDNA复合物。SL1,一种包含与TATA结合蛋白相关的因子的蛋白复合物,负责Pol I启动子特异性。在转录复合物组合体中SL1执行重要任务,介导rDNA启动子区域和Pol I酶复合物之间的特异的相互作用,从而将Pol I,连同许多与Pol I相关的因子如RRN3等招募至rDNA(Cavanaugh A,et al.Mammalian Rrn3 is required for the formation of atranscription competent preinitiation complex containing RNA polymerase I.Gene Expr 14:131-147,2008)。
另外的背景技术领域包括Leuenroth SJ与Crews CM(Triptolide-induced transcriptional arrest is associated with changes innuclear substructure.Cancer Res.2008;68:5257-5266);Liu Y,等(Triptolide,a component of Chinese herbal medicine,modulates the functional phenotypeof dendritic cells.Transplantation.2007;84:1517-1526);Wang Y,等(Triptolide modulates T-cell inflammatory responses and amelioratesexperimental autoimmune encephalomyelitis.J Neurosci Res.2008;86:2441-2449);EP 0983256;PCT/US1998/008562;WO9852933A1;AliceH.Cavanaugh,等2002(Rrn3 Phosphorylation is a regulatory checkpoint forribosome biogenesis J.Biol.Chem.,2002;277:27423–27432);PCT公开号WO03081201A2。
发明内容
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供一种治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(I)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;和
当Z1、Z2、Z3和Z4的每一个分别是C时,B、X、A和V的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4或N;
Z1、Z2、Z3和Z4的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Z5是C;或当Z为N时Z5可以是N;
Y可选地是取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T为O、S或NH;或当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形(heteroform),其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地是取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或叔胺A3是部分不饱和的或芳香族可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,Z1是N,并且Z2、Z3和Z4的每一个是C。
根据本发明的一些实施方式,U是-W或-L-W,其中W是可选地取代的5-6元不饱和的或芳香族的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子;或者W是包含选自N和S的另外的杂原子的可选地取代的5-7元饱和氮杂环。
根据本发明的一些实施方式,U2是-L-N(R)-W0。
根据本发明的一些实施方式,Y是可选地取代的苯环。
根据本发明的一些实施方式,条件是当Z1是N、Z2和Z4为C、Z5为C、U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是亚乙基连接子时,如果W是吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,V、A和X的一种独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(II)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
A和X的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当U2为H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以可选地形成取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地用一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W为可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0为可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和X的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2为-NH-W0,以及
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,其可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,A和X中的至少一个为叔胺A3。
根据本发明的一些实施方式,A3选自由咪唑、咪唑啉、吡咯啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉与高哌嗪所组成的组中。
根据本发明的一些实施方式,U1是-C(=T)N(R)-,T是O,并且U2是-L-W或-L-N(R)-W0。
根据本发明的一些实施方式,条件是当U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是亚乙基连接子时,如果W为吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,则A和X中的一个独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,其可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(III)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;以及
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T为O、S或NH;或者当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2为H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O取代,或可选地取代的3-7元碳环或杂环;或U2为-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(IV)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;以及
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
R4是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;以及
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;以及
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(V)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
R与R0各自独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和V中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VI)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
其中:
X1是CH或N;
X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地是NR4、CH2、CHQ或C(Q)2,条件是:(i)X2、X3、X4、X5、X6和X7中的零个、一个或两个是NR4;(ii)当X1是N时,X2和X7两者不是NR4;(iii)当X1是N时,X3和X6不是NR4;以及(iv)当X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的两个是NR4时,该两个NR4定位在相邻的环位置处或被两个以上其它环位置分开;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,其可选地包含选自N、O和S的另外的一个杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者在-NR7R8中,R7和R8连同N可以可选择地形成取代的氮杂环,可选地包含选自N、O与S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,其可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;以及
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的两个是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的一个是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7之中都不是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是N并且X2、X3、X4、X5、X6和X7之中都不是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是N并且X4或X5中的一个是NR4。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VIII)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
其中:
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地用一个或多个卤素或=O取代;
R2为H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者在-NR7R8中,R7和R8连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;以及
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,R7是H并且R8是以可选地取代的芳香族杂环取代的C1-4烷基。
根据本发明的一些实施方式,可选地取代的芳香族杂环选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯烷和噻唑。
根据本发明的一些实施方式,在-NR7R8中,R7和R8连同N形成可选地取代的氮杂环,该氮杂环选自由吗啉、硫吗啉、哌啶或哌嗪环所组成的组中。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VII)的化合物
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,其可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基,或者这些中的一个的异种形,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,其可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;以及
W0为可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,A和V独立地是H或卤素。
根据本发明的一些实施方式,R4是H或C1-4烷基。
根据本发明的一些实施方式,m和n各自是0。
根据本发明的一些实施方式,p是0或1。
根据本发明的一些实施方式,该化合物具有以下结构:。
其药用盐或药用酯。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的选自由以下各项所组成的组中的化合物:
或它们的药用盐或药用酯,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供监测患有自身免疫性疾病的受试者的治疗有效率的方法,该方法包括:
(a)使用化合物根据本发明的一些实施方式的方法治疗受试者,和
(b)将使用化合物治疗之后在受试者的细胞中参与RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平与使用化合物治疗受试者之前在受试者的细胞中该至少一个基因的表达水平相比较,
(i)其中,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的降低表示该化合物对于治疗该受试者是有效的;
(ii)其中,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的升高表示该化合物对于治疗该受试者是无效的;或
(iii)其中,当在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平与使用化合物治疗之前相比是相等的或变化低于预定阈值时,则该治疗对于治疗该受试者是无效的
由此监测了患有自身免疫性疾病的受试者的治疗功效。
根据本发明的一些实施方式,化合物是如下式所描述的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
根据本发明的一些实施方式,自身免疫性疾病是多发性硬化。
根据本发明的一些实施方式,化合物是如下式所描述的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
并且其中自身免疫性疾病是多发性硬化。
根据本发明的一些实施方式,自身免疫性疾病是多发性硬化的复发缓解型病程。
根据本发明的一些实施方式,多发性硬化是多发性硬化的进展型病程。
根据本发明的一些实施方式,多发性硬化是良性多发性硬化。
根据本发明的一些实施方式,多发性硬化是进展复发型病程。
根据本发明的一些实施方式,在自身免疫性疾病的诊断之后进行给予该化合物。
根据本发明的一些实施方式,自身免疫性疾病是多发性硬化,并且其中诊断包括多发性硬化的大脑病变特征的征候。
根据本发明的一些实施方式,以约0.081-1.62mg/kg/日的浓度范围提供化合物。
根据本发明的一些实施方式,以约0.81-1.215mg/kg/日的浓度范围提供化合物。
根据本发明的一些实施方式,以约1.01mg/kg/日的浓度提供化合物。
除非另外限定,本文中使用的所有技术的和/或科学术语具有由本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实施方式的实践或检测中可以使用相似于或等同于本文中所描述的那些方法和材料,但是在下文中描述了示例性的方法和/或材料。在冲突的情况中,将控制专利说明书,包括定义。此外,材料、方法和实施例仅是示例性的并且不旨在是必要地限制。
附图说明
参考附图,在此仅通过实施例的方式来描述本发明的一些实施方式。现在使用具体的参考详细地描述附图,强调的是,通过实施例来显示细节并且用于例证性讨论本发明的实施方式的目的。在这点上,该说明书连同附图使得本领域技术人员明白可以如何实施本发明的实施方式。
在附图中:
图1是CX-5461的化学结构的示意图;
图2是2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(ethyl 2-chloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]thiazolo[3,2-a][l,8]naphthyridine-6-carboxylate)(2)的化学结构的示意图;
图3是描述将2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(2)化学转化为2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(3)的示意图;
图4是描述将2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(3)化学转化为2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(4)的示意图;
图5是描述CX-5461对小鼠脾细胞的存活率的影响的柱状图。在增加浓度的CX-5461(50-4000nM)的存在下,将小鼠脾细胞接种在DMEM+10%FCS+P/S+Q和10mg/ml PHA中(250,000个细胞/孔)持续72小时。将仅使用PHA培养的细胞作为对照。在温育之后通过XTT分析测定细胞存活率;
图6是描述CX-5461对人类PBMC的存活率的影响的柱状图。在增加浓度的CX-5461(50-500nM)的存在下,将人类PBMC接种在DMEM+10%FCS+P/S+Q与10mg/ml PHA中(400,000个细胞/孔)持续72小时。将仅使用PHA培养的细胞作为对照。在温育之后通过XTT分析测定细胞存活率;
图7A-图7D是描述CX-5461对人类PBMC的细胞凋亡的影响的柱状图。在提高浓度的CX-5461(25-250nM)的存在下将人类PBMC接种在DMEM+10%FCS+P/S+Q中(400,000个细胞/孔)持续24小时。将仅使用载体培养的细胞作为对照。在温育之后通过流式细胞计数法(图7B)测定对膜联蛋白V(Annexin V)(图7A)、P53(图7C)、RRN3(图7D)呈阳性的细胞和全部凋亡细胞的百分比。
图8是描述CX-5461对神经元祖细胞(NPC)的存活率的影响柱状图。在增加浓度的CX-5461(20-500nM)的存在下将小鼠NPC接种在分别包含20ng/ml的基础FGF和EGF神经球培养基(neurospheres medium)(26,000细胞/孔)中持续72小时。将不使用CX-5461培养的细胞作为对照。在温育之后通过XTT分析测定细胞存活率;
图9是描述在小鼠中诱导EAE的同一天使用CX-5461治疗的小鼠中的EAE临床评分的曲线图。记录延迟发病和由从EAE诱导开始给予的不同浓度的CX-5461对MOG诱导的EAE的抑制强度。
图10是描述EAE在小鼠中发作之后使用CX-5461治疗的小鼠中的EAE临床评分的曲线图。记录由从EAE临床发作开始给予的CX-5461的CX-5461治疗对MOG诱导的EAE的抑制。
图11是由FDA批准的本领域接受的换算表,该换算表用于基于体表面积(BSA)的确定人类等效剂量(HED)(Reagan-Shaw S.,et al.,FASEBJ.22:659-661(2007))。通过乘以Km值将以mg/kg的剂量转换为以mg/m2的剂量。如下计算人类等效剂量:HED(mg/kg)=动物剂量(mg/kg)乘以(动物Km/人类Km)。
具体实施方式
本发明,在其一些实施方式中,涉及治疗自身免疫性疾病的方法并且,更具体地,但不是唯一的,涉及使用喹诺酮化合物如CX-5461治疗多发性硬化的方法。
在详细解释本发明的至少一种实施方式之前,应当明白本发明不是将其应用必然的限制在以下描述中所给出的或由实施例举例说明的详细说明中。本发明能够以其它实施方式来实施或以多种方式来进行。
本发明人已经揭示了2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(也被称为“CX-5461”),其是潜在的RNA聚合酶I(Pol I)抑制剂,可以用于治疗自身免疫性疾病如多发性硬化。
如在随后的实施例部分中显示的,本发明人揭示了喹诺酮化合物CX-5461可以以剂量相关的方式(实施例2,图5)降低免疫细胞(例如,脾细胞)的存活率、降低正常的(例如,健康的)PBMC(实施例3,图6)的存活率和诱导获自多发性硬化受试者的PBMC的细胞凋亡(实施例4,图7A-B)。此外,本发明人已经揭示了CX-5461提高获自多发性硬化受试者的PBMC的p53的水平(实施例4,图7C)并且降低获自多发性硬化受试者的PBMC的RRN3-阳性细胞的数目(实施例4,图7D)。本发明人进一步检测了神经元祖细胞(NPC)在CX-5461化合物的存在下的存活率,并且发现CX-5461在低于20nM的浓度下并不影响NPC的存活率,而在高于50nM的浓度下并不抑制超过50%的存活率(实施例5,图8)。此外,本发明人进行了体内试验,其中他们检测了CX-5461治疗EAE、动物模型的多发性硬化的能力。因此,如在随后的实施例部分的实施例6中显示的,当连同MOG-诱导一起将CX-5461给予动物时,即,在EAE小鼠(多发性硬化动物模型)的症状的发展之前,与未使用CX-5461化合物治疗的对照动物相比,这些动物表现出多发性硬化症状的延迟发病(实施例6,表2)。此外,CX-5461化合物也显著地降低EAE小鼠中多发性硬化的最高的和累积的临床评分(实施例6,表2,图9),证明CX-5461化合物通过降低疾病的严重性来治疗多发性硬化患者的可能性,以及延迟疾病的发作或恶化的可能性。此外,在疾病发作之时(当小鼠表现出0.5或1.0的多发性硬化临床评分时)当以12.5mg/kg/日的剂量给予小鼠CX-5461时,与对照载体组(实施例7和图10)相比,治疗的小鼠表现出显著降低的EAE值,具有显著降低的累积的或最高的EAE评分(实施例7,表3)。此外,本发明人已经显示,25mg/kg/日的CX-5461的剂量对小鼠是有毒的,如通过它们的毛皮颜色和敏锐度以及体重减轻证明的。这些结果证明在疾病发作之时使用CX-5461化合物(例如,以约1.01mg/kg/日的剂量)治疗显著地降低了疾病的严重性。
根据本发明的一些实施方式的一方面,提供治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:给予受试者治疗有效量的喹诺酮化合物,从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式的一方面,喹诺酮化合物是用于在治疗受试者的自身免疫性疾病中使用。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(I)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4或N;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Z5是C;或者当Z是N时Z5可以是N;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O取代,或可选地取代的3-7元碳环或杂环;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,Z1是N,并且Z2、Z3和Z4中的每一个是C。
根据本发明的一些实施方式,U是-W或-L-W,其中W是可选地取代的5-6元不饱和的或芳香族的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子;或者W是包含选自N和S的另外的杂原子的可选地取代的5-7元饱和的氮杂环。
根据本发明的一些实施方式,U2是-L-N(R)-W0。
根据本发明的一些实施方式,Y是可选地取代的苯环。
根据本发明的一些实施方式,化合物的条件是当Z1是N、Z2和Z4是C、Z5是C、U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是乙烯基连接子时,如果W是吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,则V、A和X中的一个独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(II)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
A和X中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或当U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和X中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含N、O或S的另外的杂原子作为环成员,从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,条件是当U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是乙烯基连接子时,如果W是吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,则A和X中的一个独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
根据本发明的一些实施方式,A和X中的至少一个是叔胺A3。
根据本发明的一些实施方式,A3选自由咪唑、咪唑啉、吡咯啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉与高哌嗪所组成的组中。
根据本发明的一些实施方式,U1是-C(=T)N(R)-,T为O,并且U2是-L-W或-L-N(R)-W0。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(III)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(IV)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地以3-7元碳环或杂环取代取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些的一个的异种形,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
R4是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;并且
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;以及
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(V)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和V中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
仲胺A2是-NH-W0,并且
叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(VI)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
其中:
X1是CH或N;
X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地是NR4、CH2、CHQ或C(Q)2,条件是:(i)X2、X3、X4、X5、X6和X7中的零个、一个或两个是NR4;(ii)当X1是N时,X2和X7都不是NR4;(iii)当X1是N时,X3和X6不是NR4;并且(iv)当X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的两个是NR4时,两个NR4位于相邻的环位置处或者由两个或多个其它环位置分开;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者在-NR7R8中,R7和R8连同N可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的两个是NR4。
根据本发明的一些实施方式,其中X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的一个是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7都不是NR4。
根据本发明的一些实施方式,其中X1是N并且X2、X3、X4、X5、X6和X7都不是NR4。
根据本发明的一些实施方式,X1是N并且X4或X5中的一个是NR4。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(VIII)的通式结构,
或其药用盐或药用酯;
其中:
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者在-NR7R8中,R7和R8连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,R7是H并且R8是可选地以取代的芳香族杂环取代的C1-4烷基。
根据本发明的一些实施方式,可选地取代的芳香族杂环选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯烷和噻唑。
根据本发明的一些实施方式,在-NR7R8中的R7和R8连同N一起形成可选地取代的氮杂环,该氮杂环选自由吗啉、硫吗啉、哌啶或哌嗪环所组成的组中。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有式(VII)的通式结构
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一个或多个卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3为可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一个的异种形,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以一个或多个选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的取代基所取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,A和V独立地是H或卤素。
根据本发明的一些实施方式,R4是H或C1-4烷基。
根据本发明的一些实施方式,m和n各自是0。
根据本发明的一些实施方式,p是0或1。
根据本发明的一些实施方式,该化合物具有以下结构:
其药用盐或药用酯。
根据本发明的一些实施方式,喹诺酮化合物具有选自由以下各项所组成的组中的化学式所描述的结构:
或它们的药用盐或药用酯,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
根据本发明的一些实施方式,化合物是如在式中描述的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
合成本发明的一些实施方式的化合物的方法在本领域中是已知的并且包括如在Nagasawa等、美国专利申请公开号US2009/0093455A1中描述的那些,在此通过引用将其整体结合至本文中。此外,随后的实施例部分的实施例1,提供了合成CX-5461化合物的详细描述。
对于用作药剂,本发明的一些实施方式的化合物是无菌的。
根据本发明的一些实施方式,使用已知的方法纯化化合物。
根据本发明的一些实施方式,化合物具有95%-99.9%的纯度。
如在本文中使用的短语“自身免疫性疾病”是指由自身免疫反应所引起的任何疾病,即,免疫应答针对受试者身体内的物质。
应当注意的是由于自身免疫性可以影响受试者的任何器官或组织,例如受试者的大脑、皮肤、肾脏、肺、肝脏、心脏或甲状腺,疾病的临床表现取决于受影响的部位。
随后是可以由本发明的一些实施方式的化合物治疗的自身免疫性疾病或失调(包括自身免疫相关的疾病或失调)的非限制性名单:急性播散性脑脊髓炎(ADEM);急性坏死性出血性白质脑炎;阿狄森氏病;丙种球蛋白缺乏血症;斑秃;淀粉样变性病;强直性脊柱炎;抗GBM/抗TBM肾炎;抗磷脂综合征(APS);自身免疫性血管性水肿;自身免疫性再生障碍性贫血;自身免疫性自律神经失调;自身免疫性肝炎;自身免疫性高脂血症;自身免疫性免疫缺陷;自身免疫性内耳疾病(AIED);自身免疫性心肌炎;自身免疫性胰腺炎;自身免疫性视网膜病变;自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP);自身免疫性甲状腺病;自身免疫性荨麻疹;轴突和神经元的神经病变;巴洛病;白塞氏病;大疱性类天疱疮;心肌病;巨大淋巴结增生症;乳糜泻(Celiac disease);查格斯氏病;慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP);慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO);丘斯综合征(Churg-Strauss syndrome);瘢痕性类天疱疮/良性粘膜性类天疱疮;克罗恩氏病;耳蜗前庭综合征;冷凝集素病;先天性心脏阻滞;柯萨奇病毒性心肌炎;CREST病;特发性混合型冷球蛋白血症;脱髓鞘性神经病;疱疹样皮炎;皮肌炎;德维克氏病(视神经脊髓炎);盘状狼疮;德雷斯勒氏综合征;子宫内膜异位症;嗜酸性筋膜炎;结节性红斑;实验性变应性脑脊髓炎;伊文思综合征;纤维性肺泡炎;巨细胞性动脉炎(颞动脉炎);肾小球肾炎;古德帕斯丘综合征;肉芽肿性血管炎(参见韦格纳氏)(GPA);格雷夫氏病;格林-巴利综合征;桥本氏脑炎;桥本氏甲状腺炎;溶血性贫血;亨诺-许兰氏紫癜(过敏性紫癜);妊娠期疱疹;低丙球蛋白血症;特发性血小板减少性紫癜(ITP);IgA肾病;IgG4-相关的硬化疾病;免疫调节性脂蛋白;包涵体肌炎;胰岛素依赖性糖尿病(类型1);间质性膀胱炎;幼年型关节炎;青少年糖尿病;川崎综合症;兰伯特-伊顿综合症;白细胞分裂性血管炎;扁平苔癣;硬化性苔癣;木样结膜炎;线状IgA病(LAD);狼疮(SLE);慢性莱姆病;美尼尔氏病;显微镜下多血管炎;混合性结缔组织病(MCTD);蚕食性角膜溃疡;穆哈-哈伯曼二氏病(急性痘疮样苔藓样糠疹);多发性硬化;重症肌无力;肌炎;嗜眠病;视神经脊髓炎(得维克氏);嗜中性白细胞减少症;眼部瘢痕性类天疱疮;视神经炎;复发性风湿病;PANDAS(与链球菌有关的小儿自身免疫神经精神障碍);副肿瘤性小脑变性;阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH);帕-罗二氏综合征(进行性偏侧面肌萎缩症);Parsonnage-Turner综合症;睫状体平坦部炎(周边葡萄膜炎);天疱疮;外周神经病变;静脉周脑脊髓炎;恶性贫血;POEMS综合症;结节性多动脉炎;I型、II型和III型自身免疫性多腺体综合征;风湿性多肌痛;多发性肌炎;心肌梗塞后综合症;心包切开术后综合征;黄体酮皮炎;原发性胆汁性肝硬变;原发性硬化性胆管炎;银屑病;牛皮癣性关节炎;特发性肺间质纤维化;坏疽性脓皮病;单纯红细胞再生障碍性贫血;雷诺氏现象;反射性交感神经营养障碍;瑞特氏综合征;复发性多软骨炎;不宁腿综合症;腹膜后纤维化;风湿热;风湿性关节炎;结节病;施密特综合症;巩膜炎;硬皮病;干燥综合征;精子和睾丸自身免疫;僵人综合征;亚急性细菌性心内膜炎(SBE);苏沙茨氏综合症;交感性眼炎;高安氏动脉炎(大动脉炎);颞动脉炎/巨细胞动脉炎;血小板减少性紫癜(TTP);托洛萨-亨特综合症;横贯性脊髓炎;溃疡性结肠炎;未分化结缔组织病(UCTD);葡萄膜炎;脉管炎;水疱性皮肤病;白癫风;韦格纳氏肉芽肿病(现在称作肉芽肿性多血管炎(GPA))。
根据本发明的一些实施方式,自身免疫性疾病是多发性硬化。
当受试者已经经历伴有大脑或脊髓内的脱髓鞘病变的影响中枢神经系统(CNS)的至少一种神经学上的发作(attack)时,可以进行“多发性硬化”的诊断,其可以通过(但不是必需地)核磁共振成像(MRI)确认。神经学上的发作可以包括由多种临床表现证明的急性的或亚急性的神经系统症状(发作),如视觉的单侧损失;眩晕;共济失调;动作失调;步履艰难;以感觉异常、感觉迟钝、感觉损失、排尿紊乱直到失禁、复视、发音困难为特征的感觉缺失;各种程度的肌无力直到瘫痪、亦或以单症状性的亦或以组合症状性的认知下降。这些症状通常持续数天至数周,然后部分地或完全地消退。
在Polman CH等2011(“Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2010revisions to the McDonald criteria”Annals of Neurology,vol.69(2):pages292-302)中提供关于根据用于诊断MS的2010麦克唐纳标准(McDonaldCriteria)诊断多发性硬化的更多详细内容,通过引用将其整体完全地结合至本文中。
例如,基于以下情况可以进行多发性硬化的诊断(I):≥2次发作的临床表现,具有≥2个病变的客观临床证据或具有先前发作的合理历史证据的1个病变的客观临床证据;(II):≥2次发作的临床表现,具有1个病变的客观临床证据,另外的数据必须包括空间上的传播,通过以下证明:在CNS(脑室周围白质、皮质旁、幕下的或脊髓的)的4个MS典型区域的至少2个中的T2病变≥1;(III):1次发作的临床表现,具有≥2个病变的客观的临床证据,另外的数据必须包括时间上的传播,通过以下证明:任何时候同时存在无症状的钆增强的和非增强的病变;或在MRI之后(一个或多个)新的T2和/或钆增强的病变,参考基线扫描与其计时无关;(IV):1次发作的临床表现,另外的数据必须包括空间上和时间上的传播,通过以下证明:对于DIS:在CNS(脑室周围白质、皮质旁、幕下的或脊髓的)的4个MS典型区域的至少2个中的T2病变≥1并且对于DIT:任何时候同时存在无症状的钆增强的和非增强的病变;或者在MRI之后(一个或多个)新的T2和/或钆增强的病变,参考基线扫描与其计时无关;(V):MS的潜伏型神经性进展提示(PPMS)的临床表现,另外的数据必须包括(追溯性确定的或前瞻性确定的)1年的疾病恶化加上以下3个标准中的2个:1.基于在MS典型区域(脑室周围白质、皮质旁、幕下)中的T2病变≥1的对于DIS在大脑中的证据;2.基于脊髓中的T2病变≥2的对于DIS在脊髓中的证据;3.阳性的CSF(寡克隆带和/或升高的IgG指标的等电聚焦证据)。
根据本发明的一些实施方式,受试者患有复发缓解型多发性硬化(RRMS)。
根据本发明的一些实施方式,受试者患有原发进展型多发性硬化(PPMS)。
根据本发明的一些实施方式,受试者患有继发性进展型多发性硬化(SPMS)。
根据本发明的一些实施方式,受试者患有良性多发性硬化(BMS)。
根据本发明的一些实施方式,受试者患有MS的进展型复发性病程。
根据本发明的一些实施方式,治疗受试者是指将受试者的疾病病程从典型的RRMS病程改变至BMS病程。
根据本发明的一些实施方式,治疗受试者是指抑制典型的RRMS病程的活动性。
根据本发明的一些实施方式,化合物是如在下式中描述的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
并且其中自身免疫性疾病是多发性硬化。
根据本发明的一些实施方式,在将受试者诊断为患有自身免疫性疾病之后进行给予该化合物。
根据本发明的一些实施方式,自身免疫性疾病是多发性硬化并且该诊断包括出现多发性硬化的大脑病变特征。
根据本发明的一些实施方式,与在诊断多发性硬化时存在的一个或多个神经性发作和/或一个或多个大脑病变的数目相比,该化合物阻止了一个或多个另外的神经性发作和/或一个或多个大脑病变的出现。
如在本文中使用的术语“治疗”是指抑制或延迟自身免疫性疾病[如,多发性硬化]的发展和/或引起自身免疫性疾病的减少、缓解或消退和/或最佳地治疗自身免疫性疾病。本领域技术人员将明白可以使用各种方法和分析来评估自身免疫性疾病的发展,并且同样地,可以使用各种方法和分析来评估自身免疫性疾病的减少、缓解或消退。
如在本文中使用的,术语“受试者”包括哺乳动物,优选地为患有病状(自身免疫性疾病)的任何年龄的人类。
根据本发明的一些实施方式,术语“受试者”包括具有发展病状的风险或被怀疑具有病状的个体。
可以将本发明的一些实施方式的化合物本身给予受试者,或以其中它与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物形式给予受试者。
如在本文中使用的“药物组合物”是指本文中所描述的一种或多种活性成分连同其它化学成分如生理上合适的载体和赋形剂的配制品。药物组合物的目的是促进将化合物给予至有机体。
本文中的术语“活性成分”是指负有生物学效应的本发明的一些实施方式的化合物。
在下文中,短语“生理性上可接受的载体”和“药用载体”可以可互换地使用是指载体或稀释剂不引起对有机体显著的刺激并且不消除给予的化合物的生物活性和特性。佐剂包括在这些短语中。
本文中的术语“赋形剂”是指将添加至药物组合物中以进一步促进活性成分的给予的惰性物质。在没有限制的情况下,赋形剂的实施例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油与聚乙二醇的类型。
可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences,”Mack PublishingCo.,Easton,PA的最新版本中找到用于药物的配制和给予的技术,通过引用将其结合于此。
例如,给药的合适途径包括口服递送,直肠递送,经粘膜尤其是经鼻的、肠内的或非肠道递送,非肠道递送包括肌肉注射;皮下注射和髓内注射以及鞘内注射;例如进入右或左心室腔、进入普通冠状动脉的直接心室内注射、心脏内注射;静脉内注射;腹膜内注射;鼻内注射或眼球内注射。
根据本发明的一些实施方式,通过口服给予来给予化合物。
用于药物递送至中枢神经系统(CNS)的常规方法包括:神经外科策略(例如,大脑内注射或脑室内输注);设计来提高药剂的脂溶性的药理学策略(例如,将水溶药剂结合至脂质载体或胆固醇载体);以及通过高渗破坏来暂时破坏BBB的完整性(由将甘露醇溶液注入颈动脉或使用生物学活性剂如血管紧缩素肽产生)。然而,这些策略中的每一个具有局限性,如,与侵入性外科过程有关的固有风险;由在内源性运输系统中的固有限制影响的尺寸限制;与全身给予包含载体基序(该载体基序可以在CNS的外部起作用)的嵌合分子有关的潜在的不期望有的生物学副作用;和在其中BBB被破坏(其致使策略成为欠佳的递送方法)的大脑区域内的大脑损伤的可能风险。
可替代地,可以以局部方式而不是全身方式给予药物组合物,例如,通过将药物组合物直接地注射入患者的组织区域。
术语“组织”是指由用来进行一种功能或多种功能的细胞组成的有机体的一部分。实例包括但不限于:脑组织、视网膜、皮肤组织、肝组织、胰腺组织、骨、软骨、结缔组织、血液组织、肌肉组织、心脏组织、脑组织、脉管组织、肾组织、肺组织、性腺组织、造血组织。
可以通过本领域中熟知的方法制造本发明的一些实施方式的药物组合物,例如,借助于传统的混合、溶解、粒化、制作糖衣、研磨、乳化、胶囊化、包埋或低压冻干方法。
因此可以使用包括赋形剂和辅助剂的一种或多种生理上可接受的载体以传统的方法配制用于在根据本发明的一些实施方式中使用的药物组合物,载体促进将活性成分加工成可以药学使用的配制品。合适的配制品取决于所选择的给药途径。
对于注射,可以在水溶液中配制药物组合物的活性成分,优选地在生理学相容的缓冲液如汉克氏液、林格氏液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给予,在配制品中使用了适合于待渗透的屏障(barrier)的渗透剂。这些渗透剂是本领域中熟知的。
对于口服给予,通过将活性化合物与本领域中熟知的药用载体结合可以容易地配制药物组合物。这些载体使得能够将药物组合物配制为片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮液等,用于由患者口服摄入。使用固体赋形剂,并且如果需要的话在添加合适的辅助剂之后,可选地研磨生成的混合物,加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣片剂片心。特别地,合适的赋形剂是填充剂如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素配制品如,例如,玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、碳甲基纤维素钠;和/或生理上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以添加崩解剂,如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或它们的盐如海藻酸钠。
与合适的包衣(coating)一起提供糖衣片剂片心。对于这个目的,可以使用浓缩的糖溶液,其可以可选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣片剂包衣用于识别或表征活性化合物剂量的不同的组合。
可以口服使用的药物组合物,包括由明胶制成的推入-适配胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和塑化剂如丙三醇或山梨醇制成的柔软的、密封的胶囊。该推入-适配胶囊可以包含在与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、滑润剂如滑石或硬脂酸镁以及、可选地稳定剂的混合物中的活性成分。在软胶囊中,可以将活性成分溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外,可以添加稳定剂。用于口服的所有配制品应当为适合于所选择的给药途径的剂量。
对于颊部(buccal)给予,组合物可以采取以传统方式配制的片剂或锭剂。
对于通过鼻吸入给予,将根据本发明的一些实施方式用于使用的活性成分以气雾喷射的形式方便地递送,该气雾喷射借助于产生自加压容器或使用合适喷射剂的喷雾器,喷射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下,通过提供阀来递送定量的量来确定剂量单位。例如,可以配制用于在分配器中使用的包含化合物和合适的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物的例如明胶的胶囊和药筒(cartridge)。
可以将本文中所描述的药物组合物配制为用于非肠道给予,例如,通过团注(bolus injection)或连续输注。用于注射的配制品可以以单位剂量形式存在于,例如可选地具有添加的防腐剂的安瓿瓶或多剂量容器中。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液,并且可以包含调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给予的药物组合物包括以水溶性形式的活性制剂的水溶液。另外地,活性成分的悬浮液可以被制备成油性类或水性类的注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。液态的注射悬浮液可以包含提高悬浮液的粘性的物质,如羧甲基纤维素钠盐、山梨醇或葡聚糖。可选地,悬浮液也可以包含合适的稳定剂或提高活性成分的溶解度以允许配制高度浓缩的溶液的药剂。
可替代地,在使用之前,活性成分可以是用于与合适的载体,例如无菌的、无热原的水基溶液相适合的粉末形式。
也可以使用传统的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯将本发明的一些实施方式的药物组合物配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂。
适合于在本发明的一些实施方式的背景中使用的药物组合物包括其中以达到预期目的的有效量包含活性成分的组合物。更具体地,治疗有效量是指活性成分(本发明的一些实施方式的化合物)有效预防、减轻或改善失调(例如,自身免疫性疾病如多发性硬化)的症状或延长被治疗的受试者的存活率的量。
确定治疗有效量在本领域技术人员的能力以内,尤其是根据本文中提供的详细公开内容。
对于在本发明的方法中使用的任何制剂,可以最初从体外和细胞培养物分析中推算治疗有效量或剂量。例如,可以在动物模型中配制剂量以达到所期望的浓度或滴定度。可以使用这种信息以更精确的确定人类中的有用剂量。
可以通过体外、在细胞培养物中或实验动物中的标准制药流程来测定本文中所描述的活性成分的毒性和疗效。从这些体外试验和细胞培养物分析和动物研究中获得的数据可以用于配制人类使用的一系列剂量。该剂量可以取决于所采用的剂型和所利用的给予途径而改变。可以由个别医生鉴于患者的状况选择精确的制剂、给药途径和剂量。(参见,例如Fingl,et al.,1975,in″The Pharmacological Basis of Therapeutics″,Ch.1p.1)。
可以单独调整剂量和间隔以提供足以诱导或抑制生物效应的活性成分的组织水平或血液水平(最低有效浓度,MEC)。对于每个配制品MEC将不同,但是可以从体外数据估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特征和给予途径。可以使用检测分析以测定血浆浓度。
本文中示出的关于小鼠动物模型的剂量可以被换算成用于治疗其它物种如诊断患有自身免疫性疾病的人类和其它动物的剂量。图11示出由FDA批准的领域可接受的换算表(Reagan-Shaw S.,et al.,FASEB J.22:659-661(2007))。
如下计算人类等效剂量:HED(mg/kg)=动物剂量(mg/kg)乘以(动物Km/人类Km)。
根据本发明的一些实施方式,以约0.081-1.62mg/kg/日的浓度范围提供化合物,例如约0.162-1.539mg/kg/日、0.243-1.458mg/kg/日、0.324-1.458mg/kg/日、0.405-1.377mg/kg/日、0.486-1.296mg/kg/日、0.567-1.215mg/kg/日、0.648-1.134mg/kg/日、0.729-1.053mg/kg/日、0.81-0.972mg/kg/日、0.891-1.215mg/kg/日、0.972-1.134mg/kg/日的浓度范围。
根据本发明的一些实施方式,以约0.81-1.215mg/kg/日的浓度范围提供化合物。
根据本发明的一些实施方式,以约1.01mg/kg/日的浓度提供该化合物。
取决于待治疗症状的严重性和响应性,可以给予单个或多个剂量,具有持续数天至数周的疗程或直到实现治愈或实现疾病状态的减轻。
当然,待给予的组合物的量,将取决于待治疗的受试者、痛苦的严重性、给予的方式、开处方的医生的判断等。
通过测定化合物对RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平的影响也可以将使用本发明的教导用于测定本发明的一些实施方式的化合物在治疗自身免疫性疾病(例如,多发性硬化)中的功效。这可以用于通过监测药物功效来开发自身免疫性疾病的特定治疗。在使用化合物治疗期间这个系统是基于测量RNA聚合酶I通路的基因水平并且能够进行持续微调药物功效评估的。
因此,根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供监测本发明的一些实施方式的化合物的疗率的方法,该方法包括:
(a)使用根据本发明的一些实施方式的方法的化合物治疗受试者,并且
(b)将使用化合物治疗之后在受试者的细胞中参与RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平与使用化合物治疗受试者之前在受试者的细胞中该至少一个基因的表达水平相比较,
(i)其中,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用该化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的降低表示该化合物对于治疗该受试者是有效的;
(ii)其中,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用该化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的升高表示该化合物对于治疗该受试者是无效的;或
(iii)其中,当在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平与使用化合物治疗之前相比是相等的或变化低于预定阈值时,则该治疗对于治疗该受试者是无效的;
由此监测了患有自身免疫性疾病的受试者的治疗功效。
如在本文中使用的,短语“表达水平”是指在具体的细胞中基因表达的程度和/或基因产物活性。例如,多种基因的上调或下调可以影响具体细胞中的基因产物(即,RNA和/或蛋白质)的水平。
应当注意的是可以以任意绝对单位,或以归一化单位(相对于对照参考的已知表达水平)测定表达的水平。例如,当使用DNA芯片时,根据芯片的内参或通过使用分位数归一化(quantile normalization)如RMA来归一化表达水平。
如在本文中使用的短语“受试者的细胞”是指包含受试者的RNA和/或蛋白质的至少一个细胞(例如,分离的细胞)、细胞培养物、细胞内含物和/或细胞分泌的内含物。实例包括血细胞,从任何组织活检[例如,脑脊髓液,(CSF)、大脑活检]获得的细胞,骨髓细胞,体液如血浆、血清、唾液、脊髓液、淋巴液,皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道的表面部,眼泪,唾液,痰和乳汁。根据本发明的实施方式,细胞是血细胞(例如,白细胞、巨噬细胞、B-淋巴细胞和T-淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞),使用注射器针头从受试者的静脉中可以获得这些细胞。应当注意的是可以从受试者中分离该细胞(例如,用于体外检测)或可以可选地包含没有从受试者中物理除去的细胞(例如,体内检测)。
根据本发明的一些实施方式,白细胞包括外周血单核细胞(PBMC)。如在本文中使用的短语“外周血单核细胞(PBMC)”,是指单核细胞和淋巴细胞的混合物。用于分离白细胞的一些方法是本领域中已知的。例如,可以使用密度梯度离心方法从全血样品中分离PBMC。通常地,抗凝集的全血在分离介质内分层。在离心步骤的结尾,从顶部至底部可视观察到以下层:血浆/血小板,PBMC,分离介质和红细胞/粒细胞。随后,在测定其中一个或多个多聚核苷酸的表达水平之前,移取并且洗涤PBMC层以除去污染物(例如,红细胞)。
根据本发明的一些实施方式,使用RNA和/或蛋白质检测方法测定本发明的一个或多个基因的表达水平。
根据本发明的一些实施方式,从受试者的细胞中提取RNA或蛋白质分子。
从受试者的细胞中提取RNA或蛋白质分子的方法是本领域中熟知的。一旦获得RNA或蛋白质分子,可以使用本领域中已知的方法表征多种RNA和/或蛋白质分子的表达和/或活性水平。
根据本发明的一些实施方式,使用探针进行Pol I通路的RNA的表达水平的检测,探针特异地与由来自Pol I通路的基因表达的多聚核苷酸(例如,包括本领域中已知的任何可变剪接形式(spliced form))杂交。
检测细胞样品中RNA分子的方法的非限制性实例包括Northern印迹分析、RT-PCR、RNA原位杂交(例如,使用DNA或RNA探针来杂交存在于细胞或组织切片中的RNA分子)、原位RT-PCR(例如,如在Nuovo GJ,et al.Am J Surg Pathol.1993,17:683-90;Komminoth P,et al.Pathol ResPract.1994,190:1017-25中描述的)和寡核苷酸微阵列(例如,通过将衍生自样品的多聚核苷酸序列杂交至附着在固体表面的寡核苷酸[例如,具有可定位位置的玻璃晶片,如Affymetrix微阵列(Affymetrix,Santa Clara,CA)])。
例如,根据制造商的建议可以,使用从Santa Cruz Biotechnology Inc.(sc-106866-PR)或Taqman Gene Expression Assay HS00607907_ml(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)中获得的引物,通过RT-PCR测定样品中RRN3的水平。
根据本发明的一些实施方式,使用特异地结合至由来自Pol I通路的基因所表达的多肽(例如,包括本领域中已知的它们的任何变异体)的抗体进行Pol I通路的蛋白质的表达水平的检测。
检测细胞样品中的特定蛋白质分子的水平和/或活性的方法的非限制性实例包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹分析、放射免疫测定(RIA)、荧光活化细胞分选(FACS)、免疫组织化学分析、原位活性分析(例如,使用应用在包含活性酶的细胞上的显色底物)、体外活性分析(其中在提取自细胞的蛋白质混合物中测量特定酶的活性)。例如,在期望检测分泌性蛋白质的表达水平的情况下,可以在从受试者获得的液体样品(例如,血清)上进行ELISA测定,该样品包含细胞分泌的内含物。
如上文描述的,将使用化合物治疗之后在受试者的细胞中参与RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平与在使用化合物治疗受试者之前在受试者的细胞中该至少一个基因的表达水平相比较。
如在本文中使用的短语“使用化合物治疗之后”是指将化合物给予至受试者之后的任何时期,例如在给予药物之后的从数分钟至数小时,或从数天至数星期或数月。
根据本发明的一些实施方式,在给予第一剂量的化合物之后测定表达水平。
根据本发明的一些实施方式,在给予任何剂量的化合物之后测定表达水平。
如在本文中使用的短语“使用化合物治疗之前”是指将化合物给予至受试者之前的任何时期,例如在给予药物之前的从数分钟至数小时,或从数天至数星期或数月。
根据本发明的一些实施方式,在任何剂量的化合物之前测定表达水平(例如,当受试者是首次治疗时)。
根据本发明的一些实施方式,在治疗之前是指当受试者被首次诊断患有自身免疫性疾病如多发性硬化时。
根据本发明的一些实施方式,在治疗之前是指当受试者被怀疑患有自身免疫性疾病(例如,多发性硬化),或被诊断可能患有自身免疫性疾病(例如,可能的多发性硬化)时。
根据本发明的一些实施方式,在治疗之前是指在自身免疫性疾病的发作之时。
根据本发明的一些实施方式,通过监测上文描述的多聚核苷酸中的至少一个的表达水平可以评价治疗对受试者的效果。例如,治疗后在受试者中RRN3的水平的下调可以是治疗对受试者的积极效果的指示,例如,从多发性硬化的典型的RRMS病程转变为BMS病程。
如上文所描述的,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的降低表示该化合物对于治疗该受试者是有效的。
如在本文中使用的短语“超过预定阈值的降低”是指,相对于使用化合物治疗之前的表达水平,使用化合物治疗之后在受试者的细胞中的表达水平方面的降低,其高于预定的阈值如约10%,例如高于约20%,例如高于约30%,例如高于约40%,例如高于约50%,例如高于约60%,高于约70%,高于约80%,高于约90%,高于约2倍,高于约三倍,高于约四倍,高于约五倍,高于约六倍,高于约七倍,高于约八倍,高于约九倍,高于约20倍,高于约50倍,高于约100倍,高于约200倍,高于约350倍,高于约500倍,高于约1000倍,或以上。
如所描述的,在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相对于在使用化合物治疗之前至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的升高表示该化合物对于治疗该受试者是无效的。
如在本文中使用的短语“超过预定阈值的升高”是指,相对于在使用化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平,使用化合物治疗之后在受试者的细胞中的表达水平方面的升高,其高于预定的阈值如约10%,例如,高于约20%、例如高于约30%、例如高于约40%、例如高于约50%、例如高于约60%、高于约70%、高于约80%、高于约90%、高于约2倍、高于约三倍、高于约四倍、高于约五倍、高于约六倍、高于约七倍、高于约八倍、高于约九倍、高于约20倍、高于约50倍、高于约100倍、高于约200倍、高于约350、高于约500倍、高于约1000倍或以上。
如所描述的,与使用化合物治疗之前相比在使用化合物治疗之后该至少一个基因的表达水平相等或改变低于预定阈值表示该治疗对于治疗受试者是无效的。
如在本文中使用的短语“与使用化合物治疗之前相比改变低于预定阈值”是指,相对于使用化合物治疗之前该至少一个基因的表达水平,在使用化合物治疗之后在受试者的细胞中表达的水平的升高或降低,其低于预定阈值,如低于约10倍,例如低于约9倍、例如低于约8倍、例如低于约7倍、例如低于约6倍、例如低于约5倍、例如低于约4倍、例如低于约3倍、例如低于约2倍、例如低于约90%、例如低于约80%、例如低于约70%、例如低于约60%、例如低于约50%、例如低于约40%、例如低于约30%、例如低于约20%、例如低于约10%、例如低于约9%、例如低于约8%、例如低于约7%、例如低于约6%、例如低于约5%、例如低于约4%、例如低于约3%、例如低于约2%、例如低于约1%。
根据本发明的方法可以使用的参与RNA聚合酶I通路的基因的非限制性实例包括:RRN3、LRPPRC、POLR1B、POLR1C、POLR1D、POLR2A、POLR2B、POLR2C、POLR2D、POLR2E、POLR2E、POLR2F、POLR2G、POLR2H、POLR2I、POLR2J、POLR2J2、MGC13098、POLR2K、POLR2L、POLR3B、POLR3C、POLR3D、POLR3E、POLR3F、POLR3G、POLR3K、POLRMT、POLRMT和POLS。
可以在下文的表1中找到关于RNA聚合酶I通路的基因的基因产物(即,RNA转录本和多肽序列)和可以用于检测它们的探针的序列信息。
表1
参与RNA聚合酶I通路的基因
表1.
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是选自由POLR1D、LRPPRC、RRN3和NCL所组成的组中。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是RRN3。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是LRPPRC。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是POLR1D。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3和POLR1D。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3和LRPPRC。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括POLR1D和LRPPRC。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3、LRPPRC和POLR1D。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是RRN3和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是LRPPRC和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因是POLR1D和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3、POLR1D和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3、LRPPRC和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括POLR1D、LRPPRC和NCL。
根据本发明的一些实施方式,参与RNA聚合酶1通路的至少一个基因包括RRN3、LRPPRC、POLR1D和NCL。
也可以通过体外方法进行限定适用于治疗受试者中自身免疫性疾病的化合物。
因此,根据本发明的一些实施方式的一个方面,提供了预测本发明的一些实施方式的化合物用于治疗被诊断患有自身免疫性疾病的受试者的疗效的体外方法,该方法通过以下实现:
(a)使受试者的细胞与治疗有效量的化合物接触;以及
(b)将与化合物接触之后参与RNA聚合酶I通路的至少一个基因在细胞中的表达水平和与化合物接触之前该至少一个基因在细胞中的表达水平相比较,
(i)其中,在与化合物接触之后该至少一个基因的表达水平相对于在与化合物接触之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的降低表示该治疗对于治疗受试者是有效的;
(ii)其中,在与化合物接触之后该至少一个基因的表达水平相对于在与化合物接触之前该至少一个基因的表达水平方面,超过预定阈值的升高表示该治疗对于治疗受试者是无效的;或
(iii)其中,当在与化合物接触之后该至少一个基因的表达水平与使用化合物接触之前相等或改变低于预定阈值时,则该治疗不能有效的治疗受试者。
由此预测了用于治疗被诊断患有自身免疫性疾病的受试者的化合物的疗效。
可以通过任何体外条件进行使细胞与化合物接触,体外条件包括例如将化合物添加至衍生自受试者的细胞(例如,原代细胞培养物、细胞系)或添加至包含其的生物样品(例如,包含细胞的流体、液体)以使该化合物与细胞直接接触。根据本发明的一些实施方式,将受试者的细胞与化合物一起温育。针对时间周期/细胞浓度/药物浓度/细胞与化合物之间的比率等选择用于温育细胞的条件,其使化合物能够诱导细胞的改变,如在特定基因的转录和/或翻译速率、增殖速率、分化、细胞死亡、坏死、凋亡等方面的改变。
监测由药物诱导的细胞的改变的方法是本领域中已知的并且包括例如,基于存活的细胞将黄色的盐MTT(3-(4,5-二甲基噻唑基-2)-2,5-二苯基四唑溴化物)(Sigma,Aldrich St Louis,MO,美国)还原为紫蓝色不可溶的甲臜沉淀物的选择性能力的MTT检测;BrDu检测[Cell ProliferationELISA BrdU比色试剂盒(Roche,Mannheim,德国)];TUNEL检测[Roche,Mannheim,德国];膜联蛋白V检测[ApoAlert钙磷脂结合蛋白Ⅴ细胞凋亡试剂盒(Clontech Laboratories,Inc.,CA,美国)];衰老相关的β-半乳糖苷酶检测(Dimri GP,Lee X,et al.1995.A biomarker that identifiessenescent human cells in culture and in aging skin in vivo.Proc Natl Acad SciUSA92:9363-9367);以及在上文进一步描述的各种RNA和蛋白质检测方法(其检测了表达和/或活性的水平)。
根据本发明的一些实施方式,在使化合物能够影响细胞过程如下调RNA聚合酶I通路的至少一个基因的条件下温育细胞。
如果需要,本发明的一些实施方式的组合物可以存在于包装中或分配器装置中,如FDA批准的试剂盒,其可以包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。例如,该包装可以包含金属或塑料箔,如泡罩包装(blisterpack)。包装或分配器装置可以附有用于给药的指南。该包装或分配器也可以容纳伴有容器的、以由调整药物的制备、使用或销售的政府机构开具处方形式的注意事项,该注意事项是组合物或人类或兽用给药形式由机构批准的反映。例如,这种注意事项可以是被美国食品与药物管理局批准的用于处方药或批准产品进入的标签。如上文进一步详细描述的,包含配制在相容的药用载体中的本发明的配制品的组合物,也可以被制备、被放置在适当的容器中并且被标记用于治疗指定的病症。
根据本发明的一些实施方式的一方面,提供用于监测化合物对于治疗自身免疫性疾病的功效的试剂盒,包含本发明的一些实施方式的化合物和适用于检测RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平的至少一种药剂。
根据本发明的一些实施方式,试剂盒进一步包括从响应该化合物的受试者(即,使用化合物治疗之后其临床症状被改善的受试者)获得的对照细胞。
根据本发明的一些实施方式,适用于检测RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平的试剂是特异地与由RNA聚合酶I通路的至少一个基因编码的蛋白质结合的抗体。
根据本发明的一些实施方式,适用于检测RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平的试剂是特异地与RNA聚合酶I通路的至少一个基因的RNA杂交的多聚核苷酸探针。
根据本发明的一些实施方式,包括在试剂盒中的化合物是CX-5461并且该药剂适用于检测细胞中RRN3的表达水平。
如在本文中使用的术语“约”是指±10%。
术语“包括”、“包含”、“含有”、“含”、“具有”以及它们的结合物是指“包含但不限于”。
术语“由...组成”是指“包括并且限于”。
术语“基本上由...组成”是指该组合物、方法或结构可以包括另外的组分、步骤和/或部件,但仅仅当该另外的组分、步骤和/或部件不实质上改变要求保护的组合物、方法或结构的基本的和新颖的特征。
如在本文中使用的,单数形成“一种”、“一个”、“该”包括复数参考,除非上下文清楚地规定为其它。例如,术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物,包括它们的混合物。
贯穿本申请,本发明的各种实施方式可以以多种形式存在。应当理解以多种形式的描述仅仅用于方便与简洁并且不应当解释为对本发明的范围的僵化的限制。因此,范围的描述应当被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在那个范围以内的单独的数值。例如,范围的描述如从1至6应当被认为是已经具体地公开了如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等子范围,以及在那个范围以内的单独的数值,例如1、2、3、4、5和6。该应用不考虑范围的宽度。
每当本文中指示了数值范围,是指包括在指示范围以内的任何引用的数字(分数的或整数的)。本文中使用的短语“在第一指定数值和第二指定数值…之间的范围”和“从…第一指定数值至第二指定数值的范围”是可互换使用的并且是意在包括第一与第二指定数值和在它们之间的所有分数和整数的数值。
如在本文中使用的术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、方法、技术和流程,包括但不限于亦或已知的亦或由化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员从已知的方式、方法、技术和流程容易地开发的那些方式、方法、技术和流程。
应当明白,出于清楚的目的,在分开的实施方式的上下文中所描述的本发明的某些特征,也可以以单个实施方式的组合形式提供。相反地,出于简洁的目的,在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种性质,也可以单独地或以任何合适的亚组合或本发明的任何其它描述的实施方式中提供。在各种实施方式的上下文中所描述的某些特征不被认为是那些实施方式的必要特征,除非没有那些元素的情况下该实施方式是不可实施的。
如在上文中描述的与在下文的权利要求部分中要求保护的本发明的各种实施方式和方面在以下实施例中找到实验性支持。
实施例
现在将参考以下实施例,连同上文描述一起以非限制性方式举例说明本发明的一些实施方式。
通常,本文中使用的命名和本发明中利用的实验方法包括分子的、生物化学的、微生物学的和重组DNA的技术。在文献中彻底地阐明了这些技术。参见,例如,″Molecular Cloning:A laboratory Manual″Sambrook et al.,(1989);″Current Protocols in Molecular Biology″Volumes I-III Ausubel,R.M.,ed.(1994);Ausubel et al.,″Current Protocols in Molecular Biology″,JohnWiley and Sons,Baltimore,Maryland(1989);Perbal,″A Practical Guide toMolecular Cloning″,John Wiley&Sons,New York(1988);Watson et al.,″Recombinant DNA″,Scientific American Books,New York;Birren et al.(eds)″Genome Analysis:A Laboratory Manual Series″,Vols.1-4,Cold SpringHarbor Laboratory Press,New York(1998);在美国专利号US4,666,828;US4,683,202;US4,801,531;US5,192,659和US5,272,057中阐述的方法;″Cell Biology:A Laboratory Handbook″,Volumes I-III Cellis,J.E.,ed.(1994);″Current Protocols in Immunology″Volumes I-III Coligan J.E.,ed.(1994);Stites et al.(eds),″Basic and Clinical Immunology″(8th Edition),Appleton&Lange,Norwalk,CT(1994);Mishell and Shiigi(eds),″SelectedMethods in Cellular Immunology″,W.H.Freeman and Co.,New York(1980);在以下专利和科学文献中广泛的描述了可利用的免疫分析,参见,例如,美国专利号US3,791,932;US3,839,153;US3,850,752;US3,850,578;US3,853,987;US3,867,517;US3,879,262;US3,901,654;US3,935,074;US3,984,533;US3,996,345;US4,034,074;US4,098,876;US4,879,219;US5,011,771和US5,281,521;″Oligonucleotide Synthesis″Gait,M.J.,ed.(1984);“Nucleic Acid Hybridization″Hames,B.D.,and Higgins S.J.,eds.(1985);″Transcription and Translation″Hames,B.D.,and Higgins S.J.,Eds.(1984);″Animal Cell Culture″Freshney,R.I.,ed.(1986);″Immobilized Cellsand Enzymes″IRL Press,(1986);″A Practical Guide to Molecular Cloning″Perbal,B.,(1984)and″Methods in Enzymology″Vol.1-317,Academic Press;″PCR Protocols:A Guide To Methods And Applications″,Academic Press,SanDiego,CA(1990);Marshak et al.,″Strategies for Protein Purification andCharacterization-A Laboratory Course Manual″CSHL Press(1996);通过引用将其所有结合至本文中,如在本文中完全阐述的。贯穿该文献提供了其它一般参考。其中的方法被认为是本领域中熟知的并且为了方便读者而提供。通过引用将包含在其中的全部信息结合至本文中。
实施例1
CX-5461合成
根据所报导的方法(Chua PC,et al.A novel and efficient synthesis of3-carboxy-4-oxo-1,8-naphthyridines using magnesium chloride.TetrahedronLetters 49:4437–4442,2008;Schwaebe MK,et al.Facile and efficientgeneration of quinolone amides from esters using aluminum chloride.Tetrahedron Letters52:1096–1100,2011;Nagasawa JY,et al.PCT Int.Appl2009046383,09,Apr 2009)来合成题述化合物2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(CX-5461)(在图1中示出化学结构的示意图)。在Na和二苯甲酮上蒸馏THF,在分子筛上干燥乙腈。使用的所有其它试剂没有进一步纯化。2,6-二氯烟酰氯(2,6-dichloronicotinoylchloride)、N-甲基高哌嗪、三乙胺、氯化镁和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)都购自Sigma Aldrich,2-(苯并噻唑-2-基)乙酸乙基酯和(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺购自TCI。使用Bruker Avance DPX-400 Ultra shield或可替代地BrukerAvance DMX-500来进行1H NMR分析。所有的化学位移参考残留溶剂信号。在具有ESI源的Thermo Scientific LCQ Fleet质谱仪上进行所有MS分析。在阳离子模式(除非另有提及)下记录所有的光谱并且通过ThermoScientific Xcalibur软件分析。
将2,6-二氯烟酰氯(2.42gr.;11.5mmol)缓慢地添加至包含2-(苯并噻唑-2-基)乙酸乙基酯(1.89mL;10.4mmol)、氯化镁(1.48gr.;15.6mmol)和四氢呋喃(25mL)的溶液。将得到的悬浮液冷却至0℃并且在30分钟内逐滴地添加三乙胺(3.50mL;25.0mmol)。一旦完成添加,容许搅拌反应混合物同时加热至室温超过2小时。然后将反应温热至80℃持续1小时并且通过LCMS监测。一旦反应结束,添加200mL的水,并且通过布氏(büchner)漏斗过滤合成的悬浮液。然后将剩下的固体溶解在(3:1;体积/体积(v:v))氯仿:二氯甲烷混合物(500mL)中,使用水洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并且在降低的压力下除去溶剂(图2)。
然后使用冷二乙醚通过研磨来纯化产物以提供为米色固体的2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(2)(3.34gr;89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.50(t,3H,J=7.2Hz)、4.52(q,2H,J=7.2Hz)、7.49(t,1H,J=7.6Hz)、7.58(d,1H,J=8.4Hz)、7.61(t,1H,J=8.0Hz)、7.77(d,1H,J=8.0Hz)、8.86(d,1H,J=8.0Hz)、9.55(d,1H,J=8.8Hz);MS(ESI):359(M+H)+。
将N-甲基高哌嗪(1.21mL;9.7)和三乙胺(1.35mL;9.7mmol)添加至2-氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(2)(3.34gr;9.3mmol)在乙腈(48mL)中的浆液中。在添加另外的0.2当量的N-甲基高哌嗪(231μL)和0.2当量的三乙胺(260μL)之后在回流下加热该混合物持续24小时,并且继续搅拌另外的24小时。然后将该反应冷却至RT(室温)并且通过经由布氏漏斗的过滤来收集产品,使用冷乙腈进一步洗涤该固体以提供为茶色固体的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(3)(3.34gr;81%)(图3)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm9.33(d,J=7.57Hz,1H)、8.48(d,J=8.96Hz,1H)、7.69(dd,J=7.58,1.47Hz,1H)、7.47-7.38(m,2H)、6.69(d,J=9.00Hz,1H)、4.45(q,J=7.13Hz,2H)、4.22-4.05(m,2H)、3.93-3.74(m,2H)、3.30-3.10(m,2H)、3.08-2.93(m,2H)、2.66(s,3H)、2.50-2.31(m,2H)、1.46(t,J=7.13Hz,3H);MS(ESI):437(M+H)+。
将AlCl3(3.06gr;23.0)逐批(portionwise)添加至2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙基酯(3)(3.34gr;7.66mmol)、(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(2.87mL;25.3mmol)和DBU(3.45mL;23.0mmol)在二氯甲烷(118mL)中的溶液。然后将反应混合物留置于室温下持续搅拌45分钟,之后,使用二氯甲烷(118mL)和NaOH4N(118mL)稀释该反应,并且继续搅拌持续另外的20分钟。然后分离各层并且使用H2O(2×100mL)、饱和NaCl(NaCl sat.)(1×100mL)洗涤有机层,在Na2SO4上干燥,过滤并在真空下除去溶剂。然后使用乙腈通过研磨来纯化获得的固体以提供为带黄色的白色固体的2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(4)(2.948gr,75%)(图4)。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm9.26-9.10(m,1H)、8.57(d,J=1.33Hz,1H)、8.52(d,J=1.33Hz,1H)、8.20(d,J=9.08Hz,1H)、7.71-7.64(m,1H)、7.37-7.31(m,2H)、6.72(d,J=9.12Hz,1H)、4.76(s,2H)、3.90-3.77(m,2H)、3.76-3.63(m,2H)、2.95-2.84(m,2H)、2.75-2.68(m,2H)、2.57(s,3H)、2.45(s,3H)、2.10(m,2H);MS(ESI):514(M+H)+。
实施例2
体外研究:CX-5461对小鼠脾细胞的存活率的影响
没有可获得的关于CX-5461对免疫细胞的影响的数据。对于CX-5461在多发性硬化(MS)的EAE小鼠模型中的应用,本发明人已经检查了CX-5461对免疫细胞的存活率的影响和有效剂量的范围。完成这些实验以提供用于体内动物研究可应用的数据。
实验方法
测量细胞存活率-通过2,3-双[2-甲氧代-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺(XTT)分析(Biological Industries,KibbutzBeit Hemeek,以色列)评估细胞存活率,该分析测量由活细胞的线粒体将四唑鎓组分(XTT)还原为可溶的甲臜产物。将获得的染料的强度与新陈代谢活跃细胞的数目成正比。将小鼠脾细胞接种在存在PHA(10mg/ml)和提高浓度的CX-5461(50-4000nM)中持续72小时。将不存在CX-5461的接种的细胞作为对照。在温育之后,根据制造商的指南(Biological Industries,Kibbutz BeitHemeek,以色列)通过2,3-双-(2-甲氧代-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺(XTT)分析测量细胞存活率。获得的染料的强度与新陈代谢活跃细胞的数目成正比。
实验结果
如在图5中示出的,CX-5461以剂量依赖性方式降低了脾细胞的细胞存活率,在50nM下降低了27%至在500nM以上浓度下降低了最大97-100%。因此,选择范围在50nM至500nM之间的浓度用于进一步实验。
实施例3
体外研究:CX-5461对人类外周单核细胞(PBMC)的存活率的影响-健康的受试者
没有可获得的关于CX-5461对人类血液免疫细胞的影响的数据。对于将CX-5461在获自MS患者的PBMC的细胞培养物中的应用,本发明人已经检查了CX-5461在如下有效剂量的范围内对获自健康受试者的人类PBMC的存活率的影响。
实验方法
将来自正常的、健康的受试者的PBMC(2.0*10-5细胞/孔)接种在含有PHA(20μg/ml)的具有提高浓度的CX-5461(50nM-500nM)中持续72小时。将接种在不含CX-5461中的细胞作为对照。
实验结果
如在图6中示出的,在50nM的浓度下检测到CX-5461对人类PBMC的存活率的35%的最大影响。升高浓度的CX-5461并没有导致在细胞存活率方面的进一步降低。
实施例4
体外研究:CX-5461对来自多发性硬化患者的人类PBMC的细胞凋亡的影响
由CX-5461抑制Pol I导致核仁应激,其引起核糖体蛋白(RP)自核仁的释放并且随后激活p53,导致人类癌细胞的细胞凋亡(Drygin D,et al.Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibitsribosomal RNA synthesis and solid tumor growth.Cancer Res 71:1418-1430,2011)。为了检测CX-5461在获自MS患者的人类PBMC中对细胞凋亡的影响,本发明人使用获自对健康受试者的PBMC的实验(其显示在上文的实施例3中)的最低有效剂量的CX-5461(以50nM至250nM范围并且同样包括25nM的较低浓度)。
实验方法
测量细胞凋亡-如下通过流式细胞仪检测测量了细胞凋亡:(1)膜联蛋白V阳性细胞的百分比;(2)使用碘化丙啶(PI)染色细胞周期/凋亡细胞的数目;(3)P53阳性细胞的百分比来证明P53依赖的细胞凋亡机制的功能;和(4)在使用CX-5461温育之后用作用于检查细胞中的Pol I活性的报告分子的RRN3阳性细胞的百分比。
对于这些目的,本发明人使用mAb抗膜联蛋白Ⅴ-FITC/碘化丙啶(PI,0.5mg/ml)、抗p53mAb和抗RRN3mAb(Sigma-Auldrich,美国),作为全部细胞计数的百分比来染色和显示。在488nm下激发并且对于绿色荧光在520–530nm下和对于PI在665–685nm下检测之后完成了荧光强度测量。在基准线下并且在使用升高浓度的CX-5461(25-250nM)温育24小时之后测量了获自MS患者的PBMC的凋亡水平。
实验结果
CX-5461显著地刺激了获自MS患者的PBMC的细胞凋亡-在图7A-图7D中显示的结果证明,如通过PI与膜联蛋白V染色的细胞的百分比和数目与升高的CX-5461浓度中的关联性增加证明的,CX-5461以剂量依赖性方式显著地刺激了来自MS患者的PBMC的细胞凋亡。如通过RRN3表达的显著性(p=0.00003)降低和因此由P53表达的刺激证明的由RRN3介导细胞凋亡的机制。
实施例5
体外研究:CX-5461对小鼠的神经祖细胞的存活率的影响
由于MS是中枢神经系统疾病,本发明人的目标是评价CX-5461对神经元细胞的存活率的影响。本发明人检测了在外周血液中获得的CX-5461浓度的有效范围与在神经祖细胞(NPC)的再生能力上获得的细胞存活能力的关系。
实验方法
神经元祖细胞的细胞存活率分析-容许衍生自成年小鼠的侧脑室的室下区域的NPC在升高浓度的CX-5461(20nM至500nM)的存在下增殖持续72小时,并且使用XTT分析检测细胞存活率。
实验结果
CX-5461在低于20nM的浓度下不影响NPC活力,并且在高于50nM的浓度下抑制不超过50%存活率-如在图8中示出的,CX-5461在20nM的浓度下不影响NPC存活率,同时在50nM的浓度下证实了在细胞存活率方面的30%减少和在更高浓度下(100nM、250nM和500nM)证实了在细胞存活率方面约50%减少。这些结果类似于上文的实施例2-4中显示的关于小鼠脾细胞和来自健康受试者和MS患者的人类PBMC的数据,并且提示CX-5461在低于50nM的浓度下将不产生明显的影响(超过50%抑制存的活率)并且在低于20nM的浓度下不影响NPC存活率。
实施例6
体内实验:CX-5461延迟小鼠中MOG诱导的EAE的发作并且降低了MOG诱导的EAE的临床评分
髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)是用于研究MS的临床特征和病理特征的广泛接受的模型(Miller,S,Karpus WJ.Experimental autoimmune encephalomyelitis in the mouse.Curr Protoc Immunol Chapter 15:Unit 15.1,2007)。为了检测CX-5461对多发性硬化的影响,本发明人已经检测了在MOG-诱导的EAE的疾病诱导期通过CX-5461治疗来阻断RNA Pol I通路的效果。对于这个实验,在EAE诱导的当天第一次给予CX-5461并且继续给予直到对照未处治疗组中的动物发展成EAE的临床症状。
实验方法
EAE诱导-在8周龄的雌性C57BL/6小鼠中诱导EAE,通过皮下免疫将(1:1比率,体积/体积)包含溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(以2mg/ml的浓度)中的200mg MOG35–55肽和在100mL不完全弗氏佐剂(Sigma,St.Louis,MO)中的0.5mg结核分枝杆菌H37Ra(Difco,Detroit,MI)的乳液剂注射至体侧。在免疫注射的当天腹膜内注射溶解在100ml PBS中的的百日咳毒素(List Biological Laboratories,Campbell,CA)200ng/小鼠并且两天后再次注射。对于EAE的临床征兆每天检测小鼠,如下评分:1-弛缓的尾;1.5-后肢虚弱;2-瘫痪的后肢和弱的复原能力;2.5-前肢虚弱,瘫痪的后肢,瘫痪的尾;3-四肢瘫痪,不能正常;4-四肢瘫痪;5.0-在上述临床疾病之后动物垂死或动物死亡。使用CO2处死达到评分4的动物。将小鼠保持在SPF(无特异病原体)环境中。根据以色列参议会对于动物保护指南下进行动物育种和动物保养以及所有的实验性方案并且所有试验均由Sheba IRB动物保护伦理委员会批准。
在MOG-诱导的EAE的诱导期起始CX-5461预防性治疗-如上文描述的在雌性C57Bl/6J的雌性小鼠(8周龄)中诱导EAE。诱导的当天开始使用CX-5461治疗并且继续治疗直到在对照动物组中出现EAE的临床症状(7只小鼠的2只出现EAE的临床症状)。将CX-5461口服给予各个动物;使用在0.2ml的载体中的以下剂量的CX-5461:在0.2ml的载体中12.5mg/kg(n=6只小鼠)、25mg/kg(n=6只小鼠)和50mg/kg(n=7只小鼠)。将载体治疗的小鼠作为对照(n=7只小鼠)。诱导之后治疗持续9天,直到在载体动物组(7只小鼠中的2只)中出现EAE(等级1)的首次症状。在诱导之后对于EAE的临床征兆每天监测小鼠多达至42天。
实验结果
CX-5461延迟了EAE发作-在所有CX-5461治疗的小鼠中EAE的发作被明显地延迟并且比载体对照组中疾病的出现晚发生10天(以下图9,和表2)。在所有实验组中这个效果是明显的并且不依赖于CX-5461浓度。
表2
通过CX-5461抑制的EAE评分
表2:提供了在通过MOG诱导的EAE当天使用CX-5461治疗的小鼠的疾病发作、最大临床评分和累积的疾病评分。“天p.i.”-EAE诱导后的天数。
CX-5461降低了EAE的严重性-除了延迟EAE发作以外,在CX-5461治疗的动物中EAE的严重性明显的低于对照-载体治疗的动物中的严重性(上文中的图9,表2)。累积的和最大的EAE评分在使用CX-546112.5mg/kg(分别是p=0.006和p=0.02)治疗的小鼠中以及使用CX-546125.0mg/kg(分别是p=0.005和p=0.05)治疗的小鼠中明显地低于对照载体处理的小鼠组。
在EAE诱导下CX-5461治疗的结果证明通过以12.5mg/kg/日和25.0mg/kg/日的浓度使用它的抑制剂CX-5461治疗阻断Pol I通路延迟了MOG诱导的EAE并且抑制了其严重性。同样地,以50mg/kg/日的浓度使用CX-5461治疗的动物没有发展EAE。然而治疗对动物是有毒性的并且在诱导之后在平均7.6±0.5天的治疗后导致动物的死亡。自5天的治疗之后动物在它们的毛皮的颜色与光泽度方面、体重减轻和行为改变(动物聚集在一起并且运动减少)方面显示改变。在进一步实验中排除该浓度。
实施例7
体内实验:在小鼠中CX-5461治疗MOG诱导的EAE
为了检测CX-5461治疗对MOG诱导的EAE小鼠的效果,本发明人在MOG诱导的EAE的临床症状期通过CX-5461治疗已经阻断了RNAPol-I通路。对于这个实验,当动物发展EAE的临床症状的当天第一次给予CX-5461并且继续给予持续随后的14天。
实验方法
EAE诱导-如在上文的实施例6中描述的在小鼠中诱导EAE。
在MOG-诱导的EAE的临床发作下开始CX-5461治疗-如上文描述的在雌性的C57/6J雌性小鼠中诱导EAE。在0.2ml的载体中使用以下浓度口服给予使用CX-5461治疗:12.5mg/kg/日(n=11只小鼠)和25.0mg/kg/日(n=8只小鼠)。将载体治疗的小鼠作为对照(n=9只小鼠)。从疾病发作的那天(评分0.5或1.0)开始CX-5461治疗持续随后14天。每天对于每个动物评价疾病发作的那天。
实验结果
CX-5461降低了EAE的严重性-与对照载体组(图10)相比使用12.5mg/kg/日与25.0mg/kg/日的浓度的CX-5461治疗的两组小鼠具有明显更低的EAE评分。
作为由它们的毛皮颜色和光泽度以及体重减少方面的变化证明的毒性作用的结果,来自25mg/kg/日的组中的所有小鼠在10.1±0.5天的CX-5461治疗之后死亡。所有这些动物(使用25mg/kg/日CX-5461治疗的那些)表现出低的EAE评分0.88±0.18(图10)。
在使用CX-546112.5mg/kg/日治疗的小鼠的组中,所有动物存活并且维持低的EAE评分,如由与载体组相比更低(p=0.0004)的最大和累积(p=1.6×10-5)评分证明的(下文的表3)。
表3
在EAE发作下在CX-5461治疗之后的EAE评分
表3:提供的是在EAE发作(临床症状的出现)的当天使用CX-5461治疗的小鼠的疾病发作时的EAE评分、最大的临床评分和累积疾病评分。
在表3和图10中显示的结果证明以12.5mg/kg/日的浓度使用CX-5461治疗MOG-EAE模型显著地降低了疾病的严重性。
由于当前的多发性硬化治疗是肌内地、皮下地或静脉内地给予的,具有降低了治疗的依从性(adherence)的不受控制的血浆峰值和不希望有的副作用,口服地生物可获得的使用CX-5461可能改善患者依从性(patientcompliance)。
尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明,很明显许多替换、修改和变化将对本领域技术人员是显而易见的。因此,旨在包括落入随附权利要求的精神和广泛的范围以内的所有这些替换、修改和变化。
在此通过引用将该说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请的全部结合至说明书中,达到如通过引用结合至本文中的具体地和单独地表述的各个单独的出版物、专利或专利申请相同程度。此外,在该申请中引用或标识任何参考不应该被解释为承认这些参考是可作为本发明的现有技术获得的。就使用的部分标题来说,不应当将它们解释为必然的限制。
Claims (43)
1.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(I)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4或N;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Z5是C;或者当Z是N时Z5可以是N;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T为O、S或NH;或者当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2为H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R与R0独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
所述仲胺A2是-NH-W0,并且
所述叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者所述叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
2.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(II)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
A和X各自独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T是O、S或NH;或者当U2是H时U1可以是化学键;
U2为H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
R与R0各自独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0为可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和X中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
所述仲胺A2是-NH-W0,并且
所述叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者所述叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
3.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(III)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T为O、S或NH;或者当Z5是N或U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
R与R0各自独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、V、A、X和B中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
所述仲胺A2是-NH-W0,并且
所述叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者所述叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
4.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(IV)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
如果Z1、Z2、Z3和Z4分别是N,则B、X、A或V中的每一个是不存在的;并且
当Z1、Z2、Z3和Z4的每一个分别是C时,B、X、A和V中的每一个独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z1、Z2、Z3和Z4的每一个独立地是C或N,条件是任何三个N是非相邻的;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
R4是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;并且
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
5.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(V)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2或A3;
Z是O、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4或NR4;
Y是可选地取代的5-6元碳环或杂环;
U1是-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-或-SO3-,其中T为O、S或NH;或者当U2是H时U1可以是化学键;
U2是H或C3-C7环烷基、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者U2是-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2或A3;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
R和R0各自独立地是H或C1-C6烷基;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团;
条件是U2、A和V中的一个是仲胺A2或叔胺A3,其中
所述仲胺A2是-NH-W0,并且
所述叔胺A3是完全饱和的并且可选地取代的6元或7元氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员,或者所述叔胺A3是部分不饱和的或芳香族的可选地取代的5元氮杂环,该氮杂环可选地包含N、O或S的另外的杂原子作为环成员;
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
6.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VI)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
其中:
X1是CH或N;
X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地是NR4、CH2、CHQ或C(Q)2,条件是:(i)X2、X3、X4、X5、X6和X7中的零个、一个或两个是NR4;(ii)当X1是N时,X2和X7都不是NR4;(iii)当X1是N时,X3和X6不是NR4;并且(iv)当X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6与X7中的两个是NR4时,所述两个NR4位于相邻的环位置处或被两个或多个其它环位置隔开;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一个或多个卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或在-NR7R8中,R7和R8连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
7.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VIII)的化合物,
或其药用盐或药用酯;
其中:
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
R7是H并且R8是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;或者在-NR7R8中,R7和R8连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
8.一种治疗受试者的自身免疫性疾病的方法,包括:
给予受试者治疗有效量的式(VII)的化合物
或其药用盐或药用酯;
A和V独立地是H、卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
每个Q独立地是卤素、叠氮基、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0或-L-N(R)-W0;
在每个-NR1R2中,R1和R2连同N一起可以形成可选地取代的氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;
R1是H或C1-C6烷基,可选地以一种或多种卤素或=O取代;
R2是H或C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10杂烯基,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-7元碳环或杂环取代;
R3是可选地取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C5-C10芳香基或C6-C12芳烷基或这些中的一种的异种形,其中的每一个可以可选地以一种或多种卤素、=O或可选地取代的3-6元碳环或杂环取代;
每个R4独立地是H或C1-C6烷基;或者R4可以是-W、-L-W或-L-N(R)-W0;
每个R独立地是H或C1-C6烷基;
m是0、1、2、3或4;
n是0、1、2、3、4或5;
p是0、1、2或3;
L是C1-C10亚烷基、C1-C10杂亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10杂亚烯基连接子,其中的每一个可以可选地以选自由卤素、氧代(=O)或C1-C6烷基所组成的组中的一种或多种取代基取代;
W是可选地取代的4-7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员;并且
W0是可选地取代的3-4元碳环,或者是以1至4个氟原子取代的C1-C6烷基基团,
从而治疗受试者的自身免疫性疾病。
10.一种监测患有自身免疫性疾病的受试者的治疗功效的方法,所述方法包括:
(a)使用根据权利要求1-9中的任一项所述的方法的所述化合物治疗受试者,和
(b)将使用所述化合物的所述治疗之后在所述受试者的细胞中参与RNA聚合酶I通路的至少一个基因的表达水平与使用所述化合物的所述治疗受试者之前在所述受试者的细胞中的所述至少一个基因的表达水平相比较,
(i)其中,在使用所述化合物的所述治疗之后所述至少一个基因的所述表达水平相对于在使用所述化合物的所述治疗之前所述至少一个基因的所述表达水平方面,超过预定阈值的降低表示所述化合物对于治疗所述受试者是有效的;
(ii)其中,在使用所述化合物的所述治疗之后所述至少一个基因的所述表达水平相对于在使用所述化合物的所述治疗之前所述至少一个基因的所述表达水平方面,超过预定阈值的升高表示所述化合物对于治疗所述受试者是无效的;或
(iii)其中,当在使用所述化合物的所述治疗之后所述至少一个基因的表达水平与使用所述化合物的所述治疗之前相比是相等的或变化低于预定阈值时,则所述治疗对于治疗所述受试者是无效的,
从而监测患有自身免疫性疾病的受试者的治疗功效。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中,所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中,所述多发性硬化是多发性硬化的复发缓解型病程。
15.根据权利要求12或13所述的方法,其中,所述多发性硬化是多发性硬化的进展型病程。
16.根据权利要求12或13所述的方法,其中,所述多发性硬化是良性的多发性硬化。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中,所述给予所述化合物是在诊断所述自身免疫性疾病之后进行。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述自身免疫性疾病是多发性硬化,而所述诊断包括所述多发性硬化的大脑病变特征的出现。
19.根据权利要求13所述的方法,其中,以约0.081-1.62mg/kg/日的浓度范围提供所述化合物。
20.根据权利要求13所述的方法,其中,以约0.081-1.215mg/kg/日的浓度范围提供所述化合物。
21.根据权利要求13所述的方法,其中,以约1.01mg/kg/日的浓度提供所述化合物。
22.根据权利要求1所述的方法,其中,Z1是N,并且Z2、Z3和Z4中的每一个是C。
23.根据权利要求1、12和14-18中的任一项所述的方法,其中,U是-W或-L-W,其中W是可选地取代的5-6元不饱和的或芳香族的氮杂环,该氮杂环可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子;或者W是可选地取代的5-7元饱和氮杂环,该氮杂环包含选自N和S的另外的杂原子。
24.根据权利要求1、12和14-18中任一项所述的方法,其中,U2是-L-N(R)-W0。
25.根据权利要求1、12和14-18中任一项所述的方法,其中,Y是可选地取代的苯环。
26.根据权利要求2、12和14-18中任一项所述的方法,其中,A和X中的至少一个是叔胺A3。
27.根据权利要求2、12和14-18中任一项所述的方法,其中,A3选自由咪唑、咪唑啉、吡咯啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉与高哌嗪所组成的组。
28.根据权利要求2、12和14-18中任一项所述的方法,其中,U1是-C(=T)N(R)-,T是O,并且U2是-L-W或-L-N(R)-W0。
29.根据权利要求6、12和14-18中任一项所述的方法,其中X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7中的两个是NR4。
30.根据权利要求6、12和14-18中任一项所述的方法,其中,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6与X7中的一个是NR4。
31.根据权利要求6、12和14-18中任一项所述的方法,其中,X1是CH并且X2、X3、X4、X5、X6和X7都不是NR4。
32.根据权利要求6、12和14-18中任一项所述的方法,其中,X1是N并且X2、X3、X4、X5、X6与X7都不是NR4。
33.根据权利要求6、12和14-18中任一项所述的方法,其中,X1是N并且X4或X5中的一个是NR4。
34.根据权利要求7、12和14-18中任一项所述的方法,其中,R7是H并且R8是以可选地取代的芳香杂环所取代的C1-4烷基。
35.根据权利要求7、12和14-18中任一项所述的方法,其中,所述可选地取代的芳香族杂环选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯烷和噻唑。
36.根据权利要求7、12和14-18中任一项所述的方法,其中,在-NR7R8中R7和R8连同N一起形成选自由吗啉、硫吗啉、哌啶或哌嗪环所组成的组中的可选地取代的氮杂环。
37.根据权利要求8、12和14-18中任一项所述的方法,其中,A和V独立地是H或卤素。
38.根据权利要求8、12和14-18中任一项所述的方法,其中,R4是H或C1-4烷基。
39.根据权利要求8、12和14-18中任一项所述的方法,其中,m和n各自是0。
40.根据权利要求8、12和14-18中任一项所述的方法,其中,p是0或1。
41.根据权利要求8、12和14-18中任一项所述的方法,其中,所述化合物具有以下结构:
或其药用盐或药用酯。
42.根据权利要求1所述的方法,条件是当Z1是N、Z2和Z4是C、Z5是C、U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是亚乙基连接子时,如果W是吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,则V、A和X中的一个独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
43.根据权利要求2所述的方法,条件是当U1是-C(O)NH-、U2是-L-W、并且L是亚乙基连接子时,如果W是吡咯烷-1-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、哌啶-1-基或吗啉-1-基,则A和X中的一个独立地是可选地取代的芳香基、杂芳基或7元氮杂环,可选地包含选自N、O和S的另外的杂原子作为环成员。
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