CN114573604A - 一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN114573604A CN202011386133.9A CN202011386133A CN114573604A CN 114573604 A CN114573604 A CN 114573604A CN 202011386133 A CN202011386133 A CN 202011386133A CN 114573604 A CN114573604 A CN 114573604A
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Abstract

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式(I)所示的一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途。该类化合物作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G‑四链体稳定剂，可用于生产治疗同源重组修复缺陷(HRD)相关的疾病的药物，以及与协同致死相关抗肿瘤药物耐药肿瘤的治疗药物。

Description

一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物 及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
CN104177379A公开了一类基于取代的5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]二氮杂萘-5-酮类结构的化合物作为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂。但该专利认为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂对DNA、mRNA和蛋白质的合成没有影响。
如果两个基因(或者两个基因产物)在任何一个单独突变的情况下不影响生存，但是两者同时突变时导致死亡，则称其为合成致死。换句话说，“合成致死”描述基因突变和另外的因素(例如药物)一起引起癌细胞死亡的状况——但所述突变或者所述另外的因素(例如药物)均不导致细胞死亡。将合成致死基因(或基因产物)靶向癌症相关的突变能够仅仅杀死癌细胞并使正常细胞幸免。因此，合成致死提供了抗癌特异剂的开发框架。正在开发以合成致死治疗癌症的方法，但该方法还不是常规方法，这主要归因于对合成致死的基因(或基因产物)仍缺乏识别。
发明内容
发明目的
发明人通过合理设计，综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性以及体内组织分布和体内药效结果等综合因素，得到了一类新型喹诺酮类化合物。该类化合物在细胞水平、动物水平上均能显示较好针对BRCA基因缺陷型肿瘤细胞的选择性杀伤作用，并且在PARP抑制剂的耐药肿瘤中同样显示良好的抗肿瘤作用。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。在此基础上完成了本公开。
本公开的一个目的是提供一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002809746720000021
本公开的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本公开的又一个目的是提供RNA聚合酶抑制剂、G-四链体稳定剂，以及治疗同源重组缺陷导致的相关癌症。
本公开的再一个目的是提供上述化合物或组合物以通过合成致死相关途径起到抗肿瘤的作用。
技术方案
根据本公开的一个方面，提供了一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002809746720000022
其中，
T1和T2分别独立选自NR1、CH2；其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基；
M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C3烷基；
K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
根据本公开的另一个方面，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0002809746720000023
1)由原料化合物
Figure BDA0002809746720000031
在碱性条件下与
Figure BDA0002809746720000032
反应得到中间体
Figure BDA0002809746720000033
2)将中间体
Figure BDA0002809746720000034
在DBU/AlCl3催化条件下反应得到
Figure BDA0002809746720000035
根据本公开的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本公开的又一方面，提供了上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述组合物在制备DNA G-四链体稳定剂、用于治疗由富含G-四链体结构的基因功能紊乱而导致的疾病或病症的药物中的用途。
根据本公开的又一方面，提供了治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调、富含G-四链体结构的基因发生功能紊乱而导致的疾病或病症特别是肿瘤疾病的方法，所述方法包括向患者施用上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的一种或多种或者上述药物组合物。
有益效果
本发明提供的化合物均对RNA聚合酶I显示较好的抑制活性与选择性，对于存在BRAC突变的肿瘤细胞(包括抵抗PARP抑制剂的肿瘤细胞)产生特异性的杀伤力。此外，本发明提供的化合物对DNA G-四链体的结构具有较好的稳定作用与选择性，对端粒酶基因、c-myc原癌基因中富含G的结构具有较好的保护作用。该类化合物作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G-四链体稳定剂，可用于生产治疗同源重组功能缺陷相关癌症的药物。
具体实施方式
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
根据本公开的一个实施方式，提供了一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002809746720000051
其中，
T1和T2分别独立选自NR1、CH2；其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基；
M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基；
K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C6烷基；R4是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述的M各自独立地为O、NR2；R2各自独立地为H、或C1-C3烷基。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述的K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C6烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
根据本公开的一个实施方式，其中，K选自，其中R5与R6各自独立地为H、或C1-C3烷基；
根据本公开的一个实施方式，其中，K独立地为
Figure BDA0002809746720000061
Figure BDA0002809746720000062
根据本公开的一个实施方式，其中，所述化合物为下列化合物之一：
Figure BDA0002809746720000063
Figure BDA0002809746720000071
结构式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构的形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，这些均形成本公开的一部分。
结构式(I)的化合物还可以以不同互变异构的形式存在，所有这些形式也均包括在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
结构式(I)的化合物可具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理结构式(I)化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号与通式(I)具有相同的含义。在反应路线中的化合物包括其盐，例如，那些如具有结构通式(I)的化合物定义的盐类等。
为了说明之用，下列所示的反应路线提供了用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请参见下述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在反应路线中显示并在后述部分中提到了特定的起始物质与试剂，但本领域的技术人员也可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开的内容，本领域的技术人员可使用本领域常规化学方法进一步修饰通过该方法所制备的众多化合物。
根据本公开的一个实施方式，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0002809746720000072
1)由原料化合物
Figure BDA0002809746720000081
在碱性条件下与
Figure BDA0002809746720000082
反应得到中间体
Figure BDA0002809746720000083
2)将中间体
Figure BDA0002809746720000084
在DBU/AlCl3催化条件下反应得到
Figure BDA0002809746720000085
根据本公开的一个实施方式，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
根据本公开的一个实施方式，提供了上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或上述组合物在制备DNA G-四链体稳定剂、用于治疗由富含G-四链体结构的基因功能紊乱而导致的疾病或病症的药物中的用途。
根据本公开的一个实施方式，其中，所述由富含G-四链体结构的基因功能紊乱而导致的疾病或病症包括但不局限于黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌和间皮瘤。
根据本公开的一个实施方式，提供了治疗由RNA聚合酶Ⅰ介导的rRNA合成增多、核糖体生物合成功能失调、富含G-四链体结构的基因发生功能紊乱而导致的疾病或病症特别是肿瘤疾病的方法，所述方法包括向患者施用上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的一种或多种或者上述药物组合物。
本发明提供的化合物或组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
不需进一步详细说明，本领域技术人员根据前面的描述，已可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐述本发明，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
下文所述的原料为市售产品，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过质谱(MS)来确定。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-Deca XP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCO
Figure BDA0002809746720000092
Rf 75快速制备色谱仪，载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。
实施例：
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0002809746720000091
合成路线为：
Figure BDA0002809746720000101
a)中间体1B的制备
将2-(2-苯并噁唑)乙酸乙酯1A(1.95g,9.5mmol)溶于20ml无水四氢呋喃中，加入氯化镁(0.905g,9.5mmol)和2,6-二氯吡啶-3-羧酸酰氯(2.0g,9.5mmol)，冰浴下缓慢滴加三乙胺(2.65mL,19mmol)，并且使瓶内反应液温度不超过10℃，滴加完后，慢慢使反应升温至室温，继续搅拌5小时。加水，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用乙醚结晶，得到中间体1B 6.7g，为黄色固体，收率79％。MS(ESI):343.1(M+H+)。
b)中间体1C的制备
将前一步得到的中间体1B(1.0g,2.92mmol)溶于1ml乙腈中，加入顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(442mg,3.50mmol)与三乙胺(0.81mL,5.84mmol)，回流反应过夜，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝10:1)洗脱，得到1.1g化合物1C，为白色固体，收率87％。433.2(M+H+)。
b)化合物1的制备
将化合物1C(500mg,1.156mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中，加入2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪(0.392mL,3.47mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.871mL,5.78mmol)，冰浴下加入三氯化铝(462mg,3.47mmol)，室温下搅拌30分钟，分别加入20ml二氯甲烷和3ml1N的氢氧化钠，继续搅拌10分钟，分出有机相用水和饱和食盐水各洗一遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝10:1)洗脱，得到化合物1 418mg，为白色固体，收率71％。MS(ESI):510.2(M+H+)。
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0002809746720000111
合成路线为：
Figure BDA0002809746720000112
参照化合物1的合成，除了将步骤a中的2-(2-苯并噁唑)乙酸乙酯换成2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(ethyl2-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetate)2A以外，采用与实施例1相同的方法制备中间体化合物2C，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63–8.54(m,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.73(m,2H),3.42(s,3H),3.35-3.42(m,4H),3.01(m,2H),2.65(m,2H),2.25(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
将中间体2C与2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪按实施例1的方法制备得到白色固体的化合物2(320mg，收率78％)。MS(ESI):523.2(M+H+)。
实施例3：化合物3的制备
Figure BDA0002809746720000121
参照化合物2的合成，除了步骤c中的2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪换成1-(吡嗪-2-基)乙烷-1-胺(1-(pyrazin-2-yl)ethan-1-amine)以外，采用与实施例2相同的方法制备化合物3，得到的化合物3为白色固体。MS(ESI):523.2(M+H+)。
实施例4：化合物4的制备
Figure BDA0002809746720000122
参照化合物2的合成，除了步骤c中的2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪换成1-(5-甲基吡嗪-2-基)乙烷-1-胺(1-(5-methylpyrazin-2-yl)ethan-1-amine)以外，采用与实施例2相同的方法制备化合物4，得到的化合物4为白色固体。MS(ESI):537.3(M+H+)。
实施例5：化合物5的制备
Figure BDA0002809746720000123
参照化合物2的合成，除了步骤a中的顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯换成(3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯以外，采用与实施例2相同的方法制备化合物5，得到的化合物5为灰白色固体。MS(ESI):523.3(M+H+)。
实施例6：化合物6的制备
Figure BDA0002809746720000124
参照化合物2的合成，除了步骤a中的顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯换成(3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯以外，采用与实施例2相同的方法制备化合物6，得到的化合物6为灰白色固体。MS(ESI):523.3(M+H+)。
药理活性实施例1：细胞水平活性测试
化合物细胞水平的活性检测采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法。化合物对Capan-1亲本细胞及BMN673耐药细胞的增殖抑制作用，实验采用10(0.08)μM起5倍稀释，9个浓度梯度作用细胞7天，重复两次，采用CX-5461与BMN673作为阳性对照，同时对比专利CN104177379A的实施例化合物4-9中的化合物(称为对比化合物4-9)进行对比，未加药物处理的细胞为空白对照。结束后，加入10％三氯乙酸固定，经洗涤、干燥后，每孔加入SRB溶液染色后，用1％冰乙酸洗去未结合的SRB，室温干燥后，加入10mM Tris溶液100μL，用SPECTRAMax 190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。化合物对细胞的生长增殖抑制率按以下公式计算：
抑制率(％)＝(OD空白对照-OD给药)/OD空白对照×100％
以化合物浓度和相应的抑制率作S曲线，得到相应化合物的IC50。结果见表
表1：化合物对Capan-1亲本及BMN673耐药细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0002809746720000131
药理活性实施例2：
采用CCK-8法，以AZD2281为阳性对照，评价实施例中部分化合物对BRCA2缺陷及正常的一对仓鼠肺成纤维细胞V-C8及V79的增殖抑制作用，实验采用0.16/20μM起5倍稀释，9个浓度梯度作用细胞3天，重复三次，结果见下表2。
表2：化合物对V-C8及V79一对细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0002809746720000141
药理活性实施例3：
采用SRB法，以AZD2281为阳性对照，评价实施例中部分化合物对BRCA1缺陷及回补的一对卵巢癌细胞UWB1.289及UWB1.289+BRCA1的增殖抑制作用，实验采用4/20μM起5倍稀释，9个浓度梯度作用细胞7天，重复两次，结果见表3。
表3：化合物对UWB1.289及UWB1.289+BRCA1一对细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0002809746720000142
以上实施方式本质上仅为辅助说明，且并不欲用以限制申请目标的实施例或这些实施例的应用或用途。在本文中，用语“例示性”代表“作为一个实例、范例或说明”。本文中任一种例示性的实施形态并不必然可解读为相对于其他实施形态而言为优选或较有利者。
此外，尽管已于前述实施方式中提出至少一例示性实施例或比较例，但应了解本发明仍可存在大量的变化。同样应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求的申请目标的范围、用途或组态。相反的，前述实施方式将可提供本领域具有普通知识人员一种简便的指引以实施所述的一种或多种实施例。再者，可对要素的功能与排列进行各种变化而不脱离申请专利范围所界定的范围，且申请专利范围包含已知的均等物及在本专利申请案提出申请时的所有可预见均等物。

Claims (12)

1.一种如下通式(I)所示的喹诺酮类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA0002809746710000011
其中，
T1和T2分别独立选自NR1、CH2；其中R1各自独立地为H、或C1-C6烷基；
M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C6烷基；
K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
2.根据权利要求1中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于所述的M各自独立地为O、NR2；其中R2各自独立地为H、或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其特征在于所述的K为NR3R4；其中R3各自独立地为H、或C1-C3烷基；R4是C1-C6烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。
4.根据权利要求3所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，K为
Figure FDA0002809746710000012
其中R5与R6各自独立地为H、或C1-3烷基。
5.根据权利要求4所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，K为
Figure FDA0002809746710000013
Figure FDA0002809746710000014
6.根据权利要求1-5所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中，通式(I)所示的化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002809746710000021
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-6中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，并任选包含药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的喹诺酮类化合物或其立体化学异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物作为作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G-四链体稳定剂，可用于生产治疗介导同源重组功能缺陷的基因突变或缺少导致的相关癌症的药物，以及与协同致死相关抗肿瘤药物耐药肿瘤的治疗药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述同源重组功能缺陷的癌细胞是BRCA1/2、PALB2、ATM、ATR、CHEK1/2、BARD1、BRIP1、MRE11A、RAD51家族和FANC家族等表达缺陷的。
11.根据权利要求9所述的用途，根据权利要求9所述的用途，其中所述所述协调致死相关抗肿瘤药物为PARP抑制剂。
12.根据权利要求9与10所述的用途，其中所述所述同源重组缺陷的癌细胞选自肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
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