JP2006507833A

JP2006507833A - ハンチントン病

Info

Publication number: JP2006507833A
Application number: JP2004556479A
Authority: JP
Inventors: ホロビン，デイビッド，フレデリック
Original assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Current assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Priority date: 2002-12-02
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2006-03-09
Also published as: BR0316969A; US20090270504A1; HRP20050493A2; MXPA05005908A; UA86582C2; HK1081598A1; EP1567667B1; PT1567667E; TWI306120B; RU2332209C2; CY1108730T1; IS7842A; NO20052955L; US20070148643A1; EP1567667A1; KR20050086895A; SI1567667T1; CN1717497A; ATE411399T1; GB0228079D0

Abstract

ハンチンチン遺伝子の分析により、エイコサペンタエン酸、ＥＰＡでのハンチントン病の治療に応答する見込みがある患者を同定する方法が提供される。

Description

本発明は、ハンチントン病（ＨＤ）の治療に関し、そしてＥＰＡの治療効果が特にＨＤの特定の遺伝型を有する患者で生じるという発見に基づく。

ハンチントン病（ＨＤ）は、ヒト第４染色体上のタンパク質ハンチンチトの遺伝子における突然変異により引き起こされる、致死性の遺伝病である。脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、任意の適切な薬学的形で、ＨＤの治療に用いられ得る（特許文献1に記載されるとおり）。
欧州特許出願第１１４８８７３号

本発明は、疾患を発症する危険性がある患者の同定、及び疾患の症状の進行を防止又は遅延させる方法の提供を課題とする。

本発明は、任意の適切な形のＥＰＡでの治療に特に応答する見込みがあるＨＤ患者又はＨＤを発症する危険性がある個体を同定する方法を提供し、ハンチンチン遺伝子のＣＡＧ繰り返し数を決定する検査を行う工程、及び４５個又はそれより少ない繰り返しを有するこれら被検体を同定する工程を含む。

本発明によれば、ハンチンチン遺伝子の分析によりどの患者がそのような治療に応答する見込みがあるかを同定することにおいて著しい進歩性を提供する。本発明は、疾患を発症する危険性がある患者を同定すること及び彼らにＥＰＡを投与して疾患の症状の進行を防止又は遅延させることが可能であるという利点を提供する。

被検体の有する繰り返しが３６個未満の場合、これは正常な個体であることの表示である。好適な検査において、選択される被検体は、４４個又はそれより少ないＣＡＧ繰り返し、すなわち３６〜４４個の間のＣＡＧ繰り返しを有するものである。

検査は分析目的のみで被検体から採取され、かつ被検体に戻されなくてよい試料で行われる。診断工程はin vitroで行われるだろう。

本発明はさらに、ハンチンチンについて被検体の遺伝子中のＣＡＧ繰り返し数を決定する工程、及びこれが４５又はそれより少ない場合には、被検体にＥＰＡを生体利用可能な任意の形で投与する工程を含む、ＨＤの治療法、及びＨＤを発症する危険性がある個体において症状の進展を予防する方法を提供する。好適な検査において、ＥＰＡの投与に選択される被検体は４４個又はそれより少ないＣＡＧ繰り返し、すなわち３６〜４４個の間のＣＡＧ繰り返しを有するものである。

本発明の方法に用いられるＥＰＡは、好ましくはエチル−ＥＰＡである。

４６個又はそれより多いＣＡＧ繰り返し数では、偽薬の投与とＥＰＡの投与との間で治
療に全くどのような差も見られない。対照的に、そして予期せぬことに、４５個又はそれ未満のＣＡＧ繰り返し数を有するＨＤを患っている患者は、ＥＰＡの投与で大きな効果を示した。

全てのＨＤ患者が同じ遺伝子に遺伝的異常を有するものの、全ての患者が同じ異常を有するのではない。ハンチンチンの正常遺伝子は、遺伝子自身にポリグルタミン配列をコードするＣＡＧ繰り返し配列を含んでいる。正常な個体においてさえ、ポリグルタミン配列はさまざまな長さであるが、３６個未満のＣＡＧ繰り返し、従ってポリグルタミン配列中に３６個未満のグルタミンを含む限り、その個体は正常であるだろう。しかしながら、配列が３６個又はそれより多いＣＡＧ繰り返し及びその結果としてのグルタミン配列を含む場合、ＨＤを発症するだろう。ＨＤの患者は、３６個から１００個を超えるＣＡＧ繰り返しまで、何でも有し得る。

ＨＤは通常、特に顔、頭、及び首、並びに肢体に影響する運動障害で始まる。これらは進行性であり、そしてしばしば精神異常と痴呆につながる認知障害とを伴う。異常性は、最初に、線条体の神経細胞へのハンチンチン障害により引き起こされるが、後に脳の広い範囲が含まれる可能性がある。最終的に、患者は寝たきりになり、そして完全に自分自身の面倒をみることができなくなる。彼らは通常、疾患の発症から１０〜２５年で亡くなる。

ＣＡＧ繰り返し数は、疾患の発症年齢に強く影響する。３５個をちょうど超えただけの数を有する患者は、彼らが５０代又は６０代あるいはさらに後年まで病気にならない可能性がある。６０個を超える繰り返し数を有する患者は、青年期又は幼児期にでさえ病気になる可能性がある。しかしながら、ほとんどの患者は、３０〜５０歳の間に病気になる傾向がある。いったん病気が発症すると、ＣＡＧ繰り返し数が多い患者ほどより早く進行する傾向があるが、もっともこの影響は発症年齢への強い影響と比較して弱い。

ＣＡＧ繰り返し数は、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）に基づく診断検査により同定することができる。これらの検査は、ＨＤの確固たる診断を提供し、そしてもちろん、症状を示す以前の患者に適用することができる。しかしながら、ＨＤ遺伝子のキャリアーである危険性があり、したがって必然的に疾患をいずれ発症する比較的少数の発症前の個体は、検査を受けることを悩んでいる。ＨＤの症状がある多くの人々もまた、検査を受けない。検査を受けない主な理由は、ＨＤに対して利用可能な治療がなく、そのため遺伝子が存在すること及びそれがどの種の遺伝子であるかを正確に知ることに何の意味があるのか、ということである。

ＨＤにおけるエイコサペンタエン酸エチルエステル（エチル−ＥＰＡ）の臨床試験は、ＨＤにおけるＥＰＡの有益性の強力な証拠を提供し、そしてまた、まったく予期せぬことにＣＡＧの遺伝子検査の価値の証拠を提供した。

遺伝的にＨＤであると確認された１３５人の患者を１年間の治験に参加させた。彼らは無作為抽出されて２ｇ／日のエチル−ＥＰＡ又は外見の全く同じ偽薬のいずれかを与えられた。彼らは、ハンチントン病統一評価尺度（ＵＨＤＲＳ）の中の総合運動評価（ＴＭＳ）下位尺度で、ベースライン、６か月、及び１２か月で評価された。ＵＨＤＲＳは、ＨＤの進行を観察するのに用いられる標準評価尺度である。ＴＭＳは、最も確実、迅速、かつ首尾一貫して変化するＵＨＤＲＳの構成要素であり、それゆえ臨床試験の結果を観察するのに適している。

一年後、ＴＭＳにおける変化が、偽薬群とエチル−ＥＰＡ群とで比較された。全体的に、偽薬でよりもエチル−ＥＰＡで良い結果であったが、これは統計的に有意ではなかった。しかしながら、患者を彼らのＣＡＧ繰り返し数に基づいて層別化した場合、エチル−ＥＰＡの劇的な有益性が明らかになった。４６個又はそれより多いＣＡＧ繰り返し数を有する患者は、偽薬とエチル−ＥＰＡとの間で全くどのような差異も示さなかった。対照的に、４５個未満のＣＡＧ繰り返し数を有する患者はエチル−ＥＰＡからの大きな有益性を示した。４５個及びそれ未満のＣＡＧ繰り返し数を有する偽薬の患者は、平均５．３％悪化した。対照的に、同じ群のエチル−ＥＰＡの患者は、１年で１９．３％改善した。この差は、共分散分析又はχ２（カイ２乗）検定のいずれでも非常に統計的に有意であった。特筆すべきは、エチル−ＥＰＡでの患者の非常に大多数が実際に改善されたという事実である。従来、ＨＤのような神経変性疾患に期待できることは、何らかの実際的な改善よりもむしろ、もっとも良くて悪化の遅延であった。１年でエチル−ＥＰＡ群が偽薬の患者よりも３．５倍を超えて改善したことから、これは１年後、ＥＰＡ患者と偽薬患者に４．５年分を超える疾患進行の開きができたことを意味する。別の言い方をすると、治療された患者は、少なくとも４．５年の有用な人生を得たことになる。対照的に、４６個又はそれより多いＣＡＧ繰り返しを有する患者は、エチル−ＥＰＡ治療と偽薬治療との間でどのような差異も示さなかった。

本発明の治療法、及びハンチントン病の発症を延期又は予防する方法において、ＥＰＡ治療は、欧州特許出願第１１４８８７３号に記載される性質のものであることが好ましい。

純粋な、又はほとんど純粋なＥＰＡ及びＥＰＡ誘導体を用いることが好ましい。ＤＨＡ及び関連脂肪酸は、効果がないばかりでなく、ＥＰＡ及びその誘導体の有効性を実際に減少させる可能性がある。

好適な製剤は、適切な吸収可能な形態のＥＰＡを含み、ここで製剤中に存在する全ての脂肪酸のうち、少なくとも９０％、そして好ましくは少なくとも９５％が、ＥＰＡの形であり、かつここで５％未満、そして好ましくは３％未満が、ドコサヘキサエン酸の形である。

好ましくは、存在するその他の脂肪酸のうち、ＡＡ又はＤＰＡ−ｎ−３のそれぞれが、５％未満、そして好ましくは３％未満である。同じことが、好ましくは、ＥＰＡと競合する可能性のある任意の他の脂肪酸に適用される。

合計のＤＨＡ、ＡＡ及び／又はＤＰＡ−ｎ−３含有量は、存在する全脂肪酸の１０％未満、そして好ましくは５％未満であることが好ましい。

ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ‐、ジ‐、若しくはトリグリセリドＥＰＡ、又はＥＰＡの任意の他のエステル若しくは塩、あるいはＥＰＡの遊離酸型の形であってもよい。ＥＰＡはまた、２−置換誘導体又はその酸化速度を減速させるが、どのような実質的程度においても精神障害又は脳障害におけるその生物作用を変化させない他の誘導体の形であってよい（N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203)。

ＥＰＡは、主に神経伝達物質代謝又は受容体に作用する薬物と組み合わせてもよい。ＥＰＡ製剤との同時投与に適した薬物は、クロザピン、並びに塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、セルチンドール、ジプラシドン、ゾテピン、又はアミスルプリドを含む定型又は非定型神経遮断薬のクラスの任意の１つである。ハンチントン病の症状の一部を軽減するために用いられる標準的な、抗統合失調薬、抗鬱薬、精神安定薬、及び抗てんかん薬が、ＥＰＡ配合物と一緒に投与されてもよい。

ハンチントン病治療の例として、欧州特許出願第１１４８８７３号から抜粋すると、９６％純度のエチル−ＥＰＡの無作為抽出治験をハンチントン病の最終段階にある７人の重篤な障害を負った患者で実施した。全員が２４時間介護を必要とし、重篤な運動障害を負い、怒りっぽく、そして一部痴呆性であった。彼らは二重盲検法に基づいて無作為抽出されて、２ｇ／日のエチル−ＥＰＡ又は２ｇ／日の偽薬を６か月間与えられた。６か月の間に、４人の患者は進行性の悪化を示したが、一方３人の患者は疾患の進行を逆転させて、減少された異常行動、減少された情動不安定と興奮性及び改善された記憶機能と認知機能の改善を示した。薬を明らかにしたところ、悪化した４人の患者は全員偽薬であったことがわかり、一方改善した３人の患者は全員エチル−ＥＰＡを摂取していたことがわかった。患者のうち４人（２人はエチル−ＥＰＡ、及び２人は偽薬）で、脳変性を、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により研究の始め及び終わりに評価した。ＭＲＩは、側脳室、大脳半球内の流体で満たされた空間の大きさの正確な評価を可能にする。ハンチントン病が進行すると、側脳室は巨大化し、これは脳組織が失われることを意味する。６か月に亘る偽薬での患者２人において、予想どおり側室は巨大化した。エチル−ＥＰＡでの患者２人において、ＭＲＩは側脳室の大きさの減少を示し、このことは脳組織損失の実質的な回復を意味する。

異常タンパク質蓄積により引き起こされる従来治療不可能な疾患の最終段階にある患者おけるこれらの劇的な結果は、神経変性疾患におけるエチル−ＥＰＡの価値を実証する。

本発明は、ハンチンチン遺伝子の分析によりどの患者がそのような治療に応答する見込みがあるかを同定することにおいて著しい進歩性を提供する。本発明は、疾患を発症する危険性がある患者を同定すること及び彼らにＥＰＡを投与して疾患の症状の進行を防止又は遅延させることが可能であるという利点を提供する。

ＥＰＡ配合物は、９０％純度及び好ましくは９５％純度又はそれよりも高純度な形で、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、錠剤、又はカプセル型でのマイクロカプセル剤、固体化合物であるリチウム−ＥＰＡ用錠剤、あるいはリン脂質又はガラクト脂質を含む適切な天然又は合成乳化剤で作られた乳濁液を含む、当業者に既知である送達系を介して経口投与されてもよい。化合物はまた、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下経路を用いて、直接、あるいは様々な油又は乳濁液若しくは分散液に配合されてのいずれかで、非経口的に投与されてもよい。パッチ技法又は膣用若しくは直腸用形態の塗布を用いた局所適用は、本発明の範囲内である。

ハンチントンの症状を緩和するために用いられる薬物と組み合わせられる場合、ＥＰＡ化合物とその他の薬物は、それぞれがそれら自身の配合物で、別々に投与されてもよい。それらは別々に包装されても、又は同じ総合的な包装中に存在してもよい。あるいは、当業者に周知である技法を用いて、ＥＰＡとその他の薬物が、その他の薬物の通常の一日量とともに、１日あたり０．１〜１０ｇ、好ましくは１日あたり０．５〜５ｇのＥＰＡの一日量が提供されるように、一緒に配合されてもよい。

単独で供給される場合、ＥＰＡの有用な一日量は、０．０５〜５０ｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｇ／日、そして非常に好ましくは０．５〜５ｇ／日の範囲でよい。

実施例配合物
以下の実施例のそれぞれにおいて、生成物は、少なくとも９０％純度、そして好ましくは９５％純度又はそれよりも高純度である。他の脂肪酸は、結合部位についてＥＰＡと競合し、その有効性を減少させるので、このことは非常に重要である。詳細には、ＤＨＡ、ＡＡ、ＤＰＡ−ｎ−３などの脂肪酸は、それぞれ、５％未満、そして好ましくは３％未満
の濃度で存在する。そのような競合化合物の総合計は、１０％未満、そして好ましくは５％未満でなければならない。この程度の純度はまた、毎日消費しなければならない物質の容量を最小限にするのに有益であり、服薬順守の欠如が深刻な問題である精神病患者の服薬順守を助ける主な要因である。

１．２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は１０００ｍｇのエチル−ＥＰＡ、トリグリセリドＥＰＡ、又は他の適切な形のＥＰＡを含有する硬質又は軟質ゼラチン製のカプセル剤。

２．２５０ｍｇ、５００ｍｍｇ、又は１０００ｍｇのリチウム−ＥＰＡを含有する錠剤又は同量を含有する硬質ゼラチンカプセル剤。

３．リチウム−ＥＰＡ、エチル−ＥＰＡ、トリグリセリドＥＰＡ、又は他の適切な形のＥＰＡが経口投与のための口にあう液体形に調製されている、乳濁液、溶液、又は分散液。

４．ＥＰＡ化合物の１つが１００ｍｇ〜５ｇ配合されている坐剤又はペッサリー。

５．ＥＰＡ化合物の１つを１０〜５００ｍｇ／ｍｌ含有する静脈注射用の溶液又は乳濁液。

６〜１０．実施例１〜５のとおりであるが、ただしＥＰＡの２−置換誘導体を用いる。

１１〜２０．１〜１０のとおりであるが、ただしここでＥＰＡ化合物は、ハンチントン病の症状の治療に用いられる任意の他の薬物の常用量と共に配合される。

Claims

ハンチンチン遺伝子のＣＡＧ繰り返し数を決定する工程、かつ４５個又はそれより少ない繰り返しを有するこれら被検体を同定する工程を含む、任意の生体利用可能な形のＥＰＡでの治療に応答するハンチントン病患者、又はハンチントン病を発症する危険性がある個体を同定する方法。
前記治療は、エチル−ＥＰＡの投与を含む、請求項１に記載の方法。
ハンチンチン遺伝子に４５個又はそれより少ないＣＡＧ繰り返しを有する患者を同定する工程、及びそれらの患者に生体利用可能な任意の形でＥＰＡを投与する工程を含む、ハンチントン病を治療する方法。
ハンチンチン遺伝子に４５個又はそれより少ないＣＡＧ繰り返しを有する個体を同定する工程、及びそれらの個体に生体利用可能な任意の形でＥＰＡを投与する工程を含む、ハンチントン病を発症する危険性がある個体において症状の進展を予防する方法。
前記投与されるＥＰＡはエチル−ＥＰＡの形である、請求項３又は４に記載の方法。