RU2332209C2 - Лечение болезни хантингтона с помощью эпк - Google Patents
Лечение болезни хантингтона с помощью эпк Download PDFInfo
- Publication number
- RU2332209C2 RU2332209C2 RU2005115536/14A RU2005115536A RU2332209C2 RU 2332209 C2 RU2332209 C2 RU 2332209C2 RU 2005115536/14 A RU2005115536/14 A RU 2005115536/14A RU 2005115536 A RU2005115536 A RU 2005115536A RU 2332209 C2 RU2332209 C2 RU 2332209C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epa
- patients
- disease
- ethyl
- huntington
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
Группа изобретений относится к генетике и медицине, а именно к неврологии, и может быть использована при лечении пациентов с болезнью Хантингтона (БХ) и для предотвращения ее развития. Идентифицируют субъектов, которые будут реагировать на лечение эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК) путем определения числа CAG повторов в гене хантингтина от 36 до 45. Для лечения и предотвращения развития симптомов БХ субъектам с числом CAG повторов от 36 до 45 ЭПК вводят в любой биологически доступной форме. Изобретения позволяют уменьшить потери мозговой ткани у пациентов с БХ и предотвратить развитие симптомов у индивидуумов, подверженных риску развития БХ, улучшить результаты лечения у пациентов с указанной генетической формой БХ. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Болезнь Хантингтона (БХ) - это смертельное генетическое заболевание, вызываемое мутациями в гене белка Хантингтина в хромосоме 4 человека. Жирная кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), в любой подходящей фармацевтической форме может быть использована для лечения БХ (как обсуждалось в заявке на европейский патент 1148873).
Настоящее изобретение относится к лечению БХ и основывается на открытии того, что терапевтический эффект ЭПК наблюдается в особенно высокой степени у пациентов с особой генетической формой БХ.
Настоящее изобретение предлагает способ идентификации пациентов с БХ или индивидуумов, которые подвержены риску развития БХ, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на лечение с помощью ЭПК в любой подходящей форме, который включает стадию проведения тестирования для определения числа CAG повторов в гене Хантингтина и идентификации субъектов с 45 или меньшим числом повторов.
Если у субъекта имеется меньше, чем 36 повторов, это является указанием на то, что он является нормальным индивидуумом. В предпочтительном тесте отбираемыми субъектами являются индивидуумы с числом CAG повторов, равным 44 или меньше, либо между 36 и 44.
Тест может быть выполнен на пробе, взятой от субъекта только для аналитических целей и не возвращаемой субъекту. Диагностический этап будет выполняться in vitro.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения БХ и способ предотвращения развития симптомов у индивидуумов, которые подвержены риску развития БХ, включающий стадию определения числа CAG повторов в гене Хантингтина у субъекта, и если это число составляет 45 или меньше, введения субъекту ЭПК в любой биологически доступной форме. В предпочтительном тесте субъектами, отбираемыми для введения ЭПК, являются индивидуумы с числом CAG повторов, равным 44 или меньше, либо между 36 и 44.
ЭПК, используемая в способах по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой этил-ЭПК.
При числе CAG повторов, равном 46 или больше, не проявляется вообще никаких различий в лечении между введением плацебо и ЭПК. Напротив и неожиданно пациенты, страдающие от БХ, которые имеют число CAG повторов, равное 45 или меньше, получают большую пользу при введении ЭПК.
Хотя все пациенты с БХ имеют генетический дефект в одном том же гене, не все пациенты имеют один и тот же дефект. Нормальный ген хантингтина содержит последовательность CAG повторов, которая кодирует полиглутаминовую последовательность в самом гене. Даже у нормальных индивидуумов полиглутаминовая последовательность различается по длине, но пока она содержит меньше чем 36 CAG повторов и, следовательно, меньше чем 36 глутаминов в полиглутаминовой последовательности, индивидуум будет нормальным. Однако когда последовательность содержит 36 или больше CAG повторов и соответствующие глутаминовые последовательности, будет развиваться БХ. Пациенты с БХ могут иметь любое число CAG повторов в диапазоне от 36 до более чем 100.
БХ обычно начинается с расстройства движений, особенно поражающего лицо, голову и шею, конечности. Эти расстройства прогрессируют и часто сопровождаются психиатрическими нарушениями и ухудшением познавательной способности, ведущим к слабоумию. Первоначально нарушения вызваны повреждением нейронов полосатого тела хантингтином, но позднее могут быть вовлечены обширные области мозга. В конечном итоге пациенты становятся прикованными к постели и полностью лишенными способности заботиться о себе. Обычно они умирают через 10-25 лет после начала болезни.
Число CAG повторов в значительной степени влияет на возраст, в котором начинается заболевание. Пациенты с числами, лишь немного превышающими 35, могут не заболеть до 50- или 60-летнего или даже более зрелого возраста. Пациенты с числом повторов, превышающим 60, могут заболеть в пубертатном возрасте или даже в детстве. Большинство пациентов, однако, имеют тенденцию заболевать в возрасте от 30 до 50 лет. Как только болезнь началась, у пациентов с большим числом CAG повторов есть тенденция к ее более быстрому развитию, хотя это влияние и является слабым по сравнению с сильным влиянием на возраст, в котором начинается заболевание.
Число CAG повторов может быть определено диагностическими тестами, основанными на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эти тесты обеспечивают надежный диагноз БХ и, конечно, могут быть применены к предсимптоматическим пациентам. Однако сравнительно мало предсимптоматических индивидуумов, которые подвержены риску быть носителями гена БХ и у которых поэтому болезнь неизбежно разовьется в какое-либо время, беспокоятся о том, чтобы быть протестированными. Многие люди, которые действительно имеют симптомы БХ, также не тестируются. Главный аргумент против тестирования заключается в том, что не существует доступных методов лечения БХ, поэтому какой смысл в точном знании того, что ген присутствует и какого типа этот ген.
Клинические испытания этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты (этил-ЭПК) при БХ обеспечили строгое доказательство полезности ЭПК при БХ, а также, совершенно неожиданно, важности генетического тестирования CAG.
135 пациентов с подтвержденной генетически БХ были включены в однолетнее испытание. Их рандомизировали для получения либо 2 г/сутки этил-ЭПК, либо плацебо, выглядевшего аналогично. Их оценили в исходный момент времени, шесть и 12 месяцев спустя согласно подшкале показателя общей подвижности (ПОП) Унифицированной шкалы оценки болезни Хантингтона (УШОБХ). УШОБХ является стандартной шкалой оценки, которая используется для того, чтобы следить за развитием БХ. ПОП представляет собой компонент УШОБХ, который изменяется наиболее надежно, быстро и последовательно и поэтому подходит для слежения за результатом клинических испытаний.
В конце одного года сравнивали изменение ПОП у группы, получавшей плацебо, и группы, получавшей этил-ЭПК. В общем результат с этил-ЭПК был лучше, чем с плацебо, но это различие не было статистически значимым. Однако когда пациентов расчленили на группы на основании их числа CAG повторов, был выявлен существенный положительный эффект этил-ЭПК. Пациенты, которые имели число CAG повторов, равное 46 или больше, не проявляли вообще никаких различий между плацебо и этил-ЭПК. Напротив, пациенты, которые имели число CAG повторов, составлявшее меньше 45, демонстрировали значительный положительный эффект применения этил-ЭПК. У пациентов с числом CAG повторов, составлявшим 45 и меньше, получавших плацебо, происходило ухудшение в среднем на 5,3%. Напротив, у такой же группы пациентов в ответ на этил-ЭПК происходило улучшение на 19,3% за год. Это различие имело высокую статистическую значимость как при анализе ковариации, так и по критерию хи-квадрат. Особенно замечательным является тот факт, что у подавляющего большинства пациентов в ответ на этил-ЭПК действительно происходило улучшение. Ранее лучшим результатом, ожидавшимся для дегенеративных заболеваний нервной системы, подобных БХ, было замедление ухудшения, а не подлинное улучшение. Так как у группы, получавшей этил-ЭПК, за один год происходило улучшение более чем в три с половиной раза большее, чем у пациентов, получавших плацебо, это означает, что после одного года пациентов, получавших ЭПК и плацебо, разделяло более четырех с половиной лет развития болезни. Если рассматривать это иначе, получавшие лечение пациенты приобрели по меньшей мере четыре с половиной года полезной жизни. Напротив, пациенты, которые имели 46 или больше CAG повторов, не проявляли никаких различий при лечении этил-ЭПК или плацебо.
Предпочтительно, чтобы в способах лечения по изобретению и способах отсрочивания или предотвращения начала болезни Хантингтона лечение ЭПК по сущности соответствовало бы обсуждаемому в заявке на европейский патент 1148873.
Предпочтительно использовать чистые или почти чистые ЭПК и производные ЭПК. ДГК (докозагексаеновая кислота) и родственные жирные кислоты не только могут быть неэффективными, но фактически могут снижать эффективность ЭПК и ее производных.
Предпочтительные препараты содержат ЭПК в подходящей для усвоения форме, где из всех жирных кислот, присутствующих в препарате, по меньшей мере 90%, а предпочтительно по меньшей мере 95% находятся в форме ЭПК, и где менее чем 5%, а предпочтительно менее чем 3%, находятся в форме докозагексаеновой кислоты.
Предпочтительно, чтобы среди других присутствующих жирных кислот было менее чем 5%, а предпочтительно менее чем 3% индивидуально каждой из АК (арахидоновая кислота) или ДПК-п-3 (докозапентаеновая кислота n-3). То же самое предпочтительно относится к любым другим жирным кислотам, которые могли бы конкурировать с ЭПК.
Предпочтительно, чтобы совокупное содержание ДГК, АК и/или ДПК-n-3 было менее чем 10% от общего содержания присутствующих жирных кислот и предпочтительно - менее чем 5%.
ЭПК может быть в форме этил-ЭПК, литиевой ЭПК, моно-, ди- или триглицеридов ЭПК, либо любых других эфиров или солей ЭПК, либо в форме свободной кислоты ЭПК. ЭПК также может быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость ее окисления, но не изменяет ее биологического действия на психиатрические или мозговые нарушения в какой-либо существенной степени (N.Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: 193-203).
ЭПК можно сочетать с лекарством, которое в первую очередь действует на метаболизм нейротрансмиттеров или рецепторов. Подходящими лекарствами для совместного введения с препаратами ЭПК являются клозапин и любые лекарства из класса типичных или атипичных нейролептиков, включая хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, сертиндол, зипразидон, зотепин или амисульпирид. Стандартные лекарства против шизофрении, антидепрессанты, транквилизаторы и противоэпилептические лекарства, которые используют для облегчения некоторых симптомов болезни Хантингтона, можно вводить вместе с препаратами ЭПК.
В качестве примера лечения болезни Хантингтона, взятого из заявки ЕР 1148873, предприняли рандомизированное испытание этил-ЭПК 96%-ной чистоты у семи нетрудоспособных в тяжелой степени пациентов с заключительными стадиями болезни Хантингтона. Все требовали 24-часового ухода сиделки, имели сильные нарушения движений, были раздражительными и частично слабоумными. Их рандомизировали на основе двойного слепого метода для получения 2 г/сутки этил-ЭПК или 2 г/сутки плацебо в течение 6 месяцев. На протяжении шестимесячного периода четыре пациента продемонстрировали прогрессивное ухудшение, тогда как у трех пациентов течение болезни обращалось и появлялось улучшение со снижением ненормальных движений, уменьшением эмоциональной нестабильности и раздражительности, улучшением памяти и познавательной функции. При снятии кода обнаружили, что все четыре пациента, у которых имело место ухудшение, получали плацебо, тогда как все три пациента, состояние которых улучшилось, принимали этил-ЭПК. У четырех пациентов, два из которых получали этил-ЭПК, а два - плацебо, определяли дегенерацию мозга в начале и в конце исследования магнитно-резонансной томографией (МРТ). МРТ позволяет точно определять размер боковых желудочков, заполненных жидкостью пространств в полушариях большого мозга. По мере развития болезни Хантингтона боковые желудочки увеличиваются, что служит признаком потери мозговой ткани. У двух пациентов, получавших плацебо, через 6 месяцев желудочки увеличивались, как и ожидалось. У двух пациентов, получавших этил-ЭПК, МРТ показала снижение размера боковых желудочков, что служило признаком подлинного обращения потери мозговой ткани.
Эти впечатляющие результаты у пациентов в конечной стадии ранее неизлечимой болезни, вызванной ненормальным накоплением белка, демонстрируют значение этил-ЭПК при нейродегенеративных расстройствах.
Настоящее изобретение обеспечивает значительный прогресс в определении того, какие пациенты, вероятно, будут реагировать на такое лечение, путем анализа гена Хантингтина. Изобретение обеспечивает преимущество, заключающееся в том, что стало возможно идентифицировать пациентов, которые подвержены риску развития болезни, и вводить им ЭПК для предотвращения или отсрочки развития симптомов болезни.
Все препараты ЭПК с чистотой 90%, а предпочтительно 95% или в даже более чистой форме могут быть введены перорально при помощи систем доставки, известных специалистам в данной области, включая мягкие и твердые желатиновые капсулы; микрокапсулы в порошкообразной, таблетированной или капсульной форме; таблетки для соединения в твердой форме, литий-ЭПК; либо эмульсии, приготовленные с использованием подходящих природных или синтетических эмульгирующих агентов, включая фосфолипиды или галактолипиды. Соединения также могут быть введены парентерально, либо непосредственно, либо в виде препаратов в различных маслах, либо в эмульсиях или дисперсиях, с использованием внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного или подкожного путей. Местное нанесение с использованием "пэтч"-технологии либо вагинальных или ректальных форм применения входит в объем изобретения.
При применении в сочетании с лекарством, используемым для облегчения симптомов болезни Хантингтона, соединение ЭПК и другое лекарство можно вводить раздельно, каждое в своем собственном препарате.
Они могут быть упакованы раздельно или присутствовать в одной и той же общей упаковке. С другой стороны, при использовании методик, хорошо известных специалистам в данной области, ЭПК и другое лекарство могут быть приготовлены вместе так, чтобы суточная доза ЭПК, составляющая 0,1-10 г в сутки, а предпочтительно 0,5-5 г в сутки, предоставлялась с нормальной суточной дозой другого лекарства.
Пригодная суточная доза ЭПК при одиночном применении может находиться в диапазоне 0,05-50 г/сутки, предпочтительно 0,1-10 г/сутки и наиболее предпочтительно - 0,5-5 г/сутки.
ПРИМЕРЫ ПРЕПАРАТОВ
В каждом из следующих примеров продукт имеет чистоту по меньшей мере 90%, а предпочтительно 95% или более высокую чистоту. Это очень важно, так как другие жирные кислоты будут конкурировать с ЭПК за сайты связывания и снижать ее эффективность. В частности, жирные кислоты, такие как ДГК, АК, ДПК-n-3, должны присутствовать индивидуально в концентрациях меньших, чем 5% и предпочтительно меньших, чем 3%. Общая совокупность таких конкурирующих соединений должна быть меньше, чем 10%, а предпочтительно меньше, чем 5%. Эта степень чистоты также является существенной для минимизации объема материала, который необходимо потреблять каждый день, что является важным фактором, помогающим психиатрическим пациентам соблюдать схему лечения, когда отсутствие соблюдения схемы лечения является серьезной проблемой.
1. Капсулы, изготовленные из твердого или мягкого желатина, которые содержат 250 мг, 500 мг или 1000 мг этил-ЭПК, триглицерида ЭПК или другой подходящей формы ЭПК.
2. Таблетки, содержащие 250 мг, 500 мг или 1000 мг литий-ЭПК, либо твердые желатиновые капсулы, содержащие аналогичные количества.
3. Эмульсии, растворы или дисперсии, в которых литий-ЭПК, этил-ЭПК, триглицерид ЭПК или другие подходящие формы ЭПК приготовлены в форме вкусной жидкости для перорального введения.
4. Суппозитории или пессарии, содержащие от 100 мг до 5 г одного из соединений ЭПК.
5. Внутривенные растворы или эмульсии, содержащие от 10 мг до 500 мг/мл одного из соединений ЭПК.
6-10. То же самое, что и в примерах 1-5, но с использованием 2-замещенных производных ЭПК.
11-20. То же самое, что и в 1-10, но в которых соединение ЭПК приготовлено в виде препарата с обычной дозой любого другого лекарства, используемого для лечения симптомов болезни Хантингтона.
Claims (6)
1. Способ идентификации пациентов с болезнью Хантингтона или индивидуумов, которые подвержены риску развития болезни Хантингтона, которые будут реагировать на лечение с помощью эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) в любой биологически доступной форме, включающий стадию определения числа CAG повторов в гене хантингтина и идентификацию субъектов с числом повторов от 36 до 45.
2. Способ по п.1, при котором лечение включает введение этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-ЭПК).
3. Способ лечения болезни Хантингтона, включающий стадии идентификации пациентов, имеющих от 36 до 45 CAG повторов в гене хантингтина, и введение этим пациентам эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) в любой биологически доступной форме.
4. Способ предотвращения развития симптомов у индивидуумов, которые подвержены риску развития болезни Хантингтона, включающий стадии идентификации индивидуумов, имеющих от 36 до 45 CAG повторов в гене хантингтина, и введение этим индивидуумам эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) в любой биологически доступной форме.
5. Способ по п.3, при котором вводимая эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) находится в форме этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-ЭПК).
6. Способ по п.4, при котором вводимая эйкозапентаеновая кислота находится в форме этил-эйкозапентаеновой кислоты (этил-ЭПК).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0228079.0 | 2002-12-02 | ||
GBGB0228079.0A GB0228079D0 (en) | 2002-12-02 | 2002-12-02 | Huntington's Disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005115536A RU2005115536A (ru) | 2006-01-27 |
RU2332209C2 true RU2332209C2 (ru) | 2008-08-27 |
Family
ID=9948921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005115536/14A RU2332209C2 (ru) | 2002-12-02 | 2003-11-26 | Лечение болезни хантингтона с помощью эпк |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070148643A1 (ru) |
EP (1) | EP1567667B1 (ru) |
JP (1) | JP2006507833A (ru) |
KR (1) | KR20050086895A (ru) |
CN (1) | CN1717497A (ru) |
AT (1) | ATE411399T1 (ru) |
AU (1) | AU2003285519A1 (ru) |
BR (1) | BR0316969A (ru) |
CA (1) | CA2506727A1 (ru) |
CY (1) | CY1108730T1 (ru) |
DE (1) | DE60324180D1 (ru) |
DK (1) | DK1567667T3 (ru) |
ES (1) | ES2315543T3 (ru) |
GB (1) | GB0228079D0 (ru) |
HK (1) | HK1081598A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050493A2 (ru) |
IS (1) | IS7842A (ru) |
MX (1) | MXPA05005908A (ru) |
MY (1) | MY138759A (ru) |
NO (1) | NO20052955L (ru) |
NZ (1) | NZ539989A (ru) |
PL (1) | PL376101A1 (ru) |
PT (1) | PT1567667E (ru) |
RU (1) | RU2332209C2 (ru) |
SI (1) | SI1567667T1 (ru) |
TW (1) | TWI306120B (ru) |
UA (1) | UA86582C2 (ru) |
WO (1) | WO2004050913A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200504003B (ru) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005208832A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-11 | Martek Biosciences Corporation | Reelin deficiency or dysfunction and methods related thereto |
WO2007123391A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Therapeutic intervention in a genetic disease in an individual by modifying expression of an aberrantly expressed gene. |
EP1857548A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and method for inducing exon-skipping |
AU2007282224B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-08-29 | Vico Therapeutics B.V. | Methods and means for treating DNA repeat instability associated genetic disorders |
AU2008273094B2 (en) | 2007-07-12 | 2013-05-09 | Prosensa Technologies B.V. | Molecules for targeting compounds to various selected organs, tissues or tumor cells |
WO2009008727A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Prosensa Technologies B.V. | Molecules for targeting compounds to various selected organs or tissues |
AU2008317566B2 (en) | 2007-10-26 | 2014-05-01 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and methods for counteracting muscle disorders |
USRE48468E1 (en) | 2007-10-26 | 2021-03-16 | Biomarin Technologies B.V. | Means and methods for counteracting muscle disorders |
NZ587178A (en) | 2008-02-08 | 2011-11-25 | Prosensa Holding Bv | Methods and means for treating dna repeat instability associated genetic disorders |
EP2119783A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-18 | Prosensa Technologies B.V. | Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means |
US20110236476A1 (en) | 2008-09-02 | 2011-09-29 | Amarin Corporation Plc. | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
KR20140007973A (ko) | 2009-02-10 | 2014-01-20 | 아마린 파마, 인크. | 고중성지방혈증 치료 방법 |
US20120046342A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-23 | Prosensa Technologies B.V. | Oligonucleotide comprising an inosine for treating dmd |
NZ627238A (en) | 2009-04-29 | 2016-02-26 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising ethyl eicosapentaenoate |
NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
MY172372A (en) | 2009-06-15 | 2019-11-21 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Compositions and methods for lowering triglycerides |
WO2011038122A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
EP2516647B1 (en) | 2009-12-24 | 2016-12-14 | BioMarin Technologies B.V. | Molecule for treating an inflammatory disorder |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
NZ744990A (en) | 2010-11-29 | 2019-10-25 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
BR112014018427B1 (pt) | 2012-01-27 | 2021-11-03 | Biomarin Technologies B.V. | Oligonucleotídeos moduladores de rna com características melhoradas para o tratamento da distrofia muscular de duchenne e becker |
EP2866801A4 (en) | 2012-06-29 | 2016-02-10 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT IN A SUBJECT SUBJECTED TO STATIN TREATMENT |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
WO2018213663A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2116280A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-06 | Marcy E. Macdonald | Huntingtin dna, protein and uses thereof |
CA2216057A1 (en) * | 1997-09-19 | 1999-03-19 | Ridha Joober | Polymorphic cag repeat-containing gene, diagnosis of psychiatric diseases and therapeutic uses thereof |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
WO2001024781A2 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Novaneuron Inc. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulating same |
-
2002
- 2002-12-02 GB GBGB0228079.0A patent/GB0228079D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-21 MY MYPI20034492A patent/MY138759A/en unknown
- 2003-11-26 AU AU2003285519A patent/AU2003285519A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-26 US US10/536,927 patent/US20070148643A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-26 AT AT03778516T patent/ATE411399T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 DE DE60324180T patent/DE60324180D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 BR BR0316969-3A patent/BR0316969A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 JP JP2004556479A patent/JP2006507833A/ja active Pending
- 2003-11-26 EP EP03778516A patent/EP1567667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 PT PT03778516T patent/PT1567667E/pt unknown
- 2003-11-26 NZ NZ539989A patent/NZ539989A/en unknown
- 2003-11-26 CN CNA2003801044204A patent/CN1717497A/zh active Pending
- 2003-11-26 SI SI200331472T patent/SI1567667T1/sl unknown
- 2003-11-26 RU RU2005115536/14A patent/RU2332209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-26 ES ES03778516T patent/ES2315543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-26 CA CA002506727A patent/CA2506727A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-26 MX MXPA05005908A patent/MXPA05005908A/es active IP Right Grant
- 2003-11-26 TW TW092133160A patent/TWI306120B/zh active
- 2003-11-26 KR KR1020057009802A patent/KR20050086895A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-26 PL PL03376101A patent/PL376101A1/xx unknown
- 2003-11-26 WO PCT/GB2003/005131 patent/WO2004050913A1/en active Application Filing
- 2003-11-26 DK DK03778516T patent/DK1567667T3/da active
- 2003-11-26 UA UAA200505201A patent/UA86582C2/ru unknown
-
2005
- 2005-05-12 IS IS7842A patent/IS7842A/is unknown
- 2005-05-18 ZA ZA200504003A patent/ZA200504003B/en unknown
- 2005-06-02 HR HR20050493A patent/HRP20050493A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-16 NO NO20052955A patent/NO20052955L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-02 HK HK06101406A patent/HK1081598A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-14 CY CY20091100029T patent/CY1108730T1/el unknown
- 2009-04-24 US US12/429,825 patent/US20090270504A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BECHER M.W. Intranuclear neuronal inclusions in Huntington disease and dentatorubral and pallidoluysian and correlation between the density of inclusions and IT 15 CAG triplet repeat length // Neurobiology of disease, Blackwell Scientific Publications, Oxford, GB, Apr. 1998, vol.4, no.6, pp.387-397. * |
NANCE M.A. Clinical aspects of CAG repeat diseases // Brain Pathology, CH, July 1997, vol.7, no.3, pp.881-900. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0316969A (pt) | 2005-10-25 |
US20090270504A1 (en) | 2009-10-29 |
HRP20050493A2 (en) | 2005-10-31 |
MXPA05005908A (es) | 2005-12-12 |
UA86582C2 (ru) | 2009-05-12 |
HK1081598A1 (en) | 2006-05-19 |
EP1567667B1 (en) | 2008-10-15 |
PT1567667E (pt) | 2008-11-04 |
TWI306120B (en) | 2009-02-11 |
CY1108730T1 (el) | 2014-04-09 |
IS7842A (is) | 2005-05-12 |
NO20052955L (no) | 2005-06-16 |
US20070148643A1 (en) | 2007-06-28 |
EP1567667A1 (en) | 2005-08-31 |
KR20050086895A (ko) | 2005-08-30 |
SI1567667T1 (sl) | 2009-04-30 |
CN1717497A (zh) | 2006-01-04 |
ATE411399T1 (de) | 2008-10-15 |
GB0228079D0 (en) | 2003-01-08 |
JP2006507833A (ja) | 2006-03-09 |
DE60324180D1 (de) | 2008-11-27 |
MY138759A (en) | 2009-07-31 |
NZ539989A (en) | 2006-11-30 |
ZA200504003B (en) | 2007-01-31 |
TW200418993A (en) | 2004-10-01 |
RU2005115536A (ru) | 2006-01-27 |
AU2003285519A1 (en) | 2004-06-23 |
PL376101A1 (en) | 2005-12-12 |
ES2315543T3 (es) | 2009-04-01 |
CA2506727A1 (en) | 2004-06-17 |
DK1567667T3 (da) | 2009-01-12 |
WO2004050913A1 (en) | 2004-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2332209C2 (ru) | Лечение болезни хантингтона с помощью эпк | |
JP7136526B2 (ja) | 心血管疾患を処置及び/又は予防するための組成物及び方法 | |
US20060142390A1 (en) | Treatment for severe melancholic depression | |
JP2017137298A (ja) | ラキニモドおよびフィンゴリモドを組み合わせた多発性硬化症の治療 | |
JP2007262091A (ja) | アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態 | |
Banks et al. | Memories are made of this: recent advances in understanding cognitive impairments and dementia | |
EP1984029A2 (en) | Methods of identifying and treating patients likely to benefit from omega-3 fatty acid therapy for dementia, vascular dementia, parkinson's dementia, alzheimer's disease, and/or mild cognitive impairment | |
US20190030035A1 (en) | Compositions and methods for treating dementia | |
JP2022514194A (ja) | 自殺のリスクを低減し、うつ病を迅速に軽減するためのガボキサドール | |
Gomceli et al. | Different clinical manifestations of hyperammonemic encephalopathy | |
BRPI0621248A2 (pt) | medicamento e regime de dosagem para prevenção ou redução do risco de permanência ou progressão de demência através de administração de vitaminas especìficas e nsaid | |
US11723890B2 (en) | Methods of treatment using an mTORC1 modulator | |
Rizzo | Sjögren-Larsson syndrome. | |
WO2024054791A1 (en) | Combination treatment of scyllo-inositol and vitamin d and/or other vitamins or active ingredients to treat cognitive disorders | |
Holt et al. | Hammersmith Hospital, London, 27-29 October 1988 | |
NZ763702A (en) | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity | |
NZ763702B2 (en) | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101127 |