KR20050086895A - Ｅｐａ를 사용한 헌팅톤 질환의 치료 - Google Patents

Abstract

헌팅톤 유전자 분석은, 에이코사펜타엔산, EPA를 사용한 헌팅톤 질환 치료에 반응할 것으로 생각되는 환자를 확인하는 방법을 제공한다.

Description

ＥＰＡ를 사용한 헌팅톤 질환의 치료{TREATMENT OF HUNTINGTON'S DISEASE WITH EPA}

헌팅톤 질환(HD)은 인간 4번 염색체 상의 단백질 헌팅틴에 대한 유전자의 돌연변이 때문에 발생하는 치명적인 유전적 질환이다. 어떤 적당한 약제학적 형태의 지방산, 에이코사펜타엔산(EPA)이 HD를 치료하기 위하여 사용될 수 있다(유럽 특허 출원 1148873호에서 논의된 바와 같다).

본 발명은 HD의 치료에 관한 것으로, 특정한 유전적 형태의 HD 환자에게서 특히 EPA의 치료 효과가 나타난다는 것을 알아낸 것에 기초한다.

본 발명은, 어떤 적당한 형태의 EPA를 사용한 치료에 특히 반응할 것으로 생각되는 HD 환자 또는 HD 발병 위험이 있는 환자의 확인 방법을 제공하며, 헌팅틴 유전자의 CAG 반복수를 결정하는 시험을 실시하고, 반복수가 45 이하인 대상을 확인하는 단계를 포함하여 이루어진다.

대상이 반복수 36 미만인 경우, 이는 정상 개체를 나타낸다. 바람직한 시험에서, 선택된 대상은 반복수 44 이하, 또는 36 내지 44인 대상이다.

시험은, 단지 분석의 목적으로 대상으로부터 얻은, 대상에게 돌려주지 않는 시료 상에서 실시할 수 있다. 진단 단계는 생체 외에서 실시할 것이다.

본 발명은 또한 헌팅틴에 대한 대상의 유전자에서 CAG 반복수를 결정하는 단계 및, 이것이 45 이하이면 대상에게 어떤 생체적합성 형태의 EPA를 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 HD의 치료 방법, HD 발병 위험이 있는 개체에서의 징후 발병의 예방 방법을 제공한다. 바람직한 시험에서, EPA를 투여하기 위해 선택된 대상은 CAG 반복수가 44 이하, 또는 36 내지 44인 대상이다.

본 발명의 방법에 사용된 EPA는 에틸-EPA가 바람직하다.

CAG 반복수 46 이상에서는, 플라시보 투여 및 EPA 투여 간에 치료상의 차이점이 전혀 나타나지 않는다. 대조적으로, 또한 뜻밖에도, CAG 반복수 45 이하인 HD 환자는 EPA 투여시 매우 유리한 것으로 나타난다.

모든 HD 환자는 동일한 유전자에 유전적 이상을 갖는다 할지라도, 모든 환자가 동일한 이상을 갖는 것은 아니다. 헌팅틴에 대한 정상 유전자는 유전자 자체에 폴리글루타민 서열을 암호화하는 CAG 반복 서열을 포함한다. 정상 개체조차도, 폴리글루타민 서열은 가변적인 길이로 되어 있으나, CAG 반복수가 36 미만이고 이에 따라 폴리글루타민 서열에 글루타민이 36 미만이기만 하면, 개체는 정상일 것이다. 그러나, 서열이 36 이상의 CAG 반복수 및 이에 따라 글루타민 서열을 가지면, HD가 발병할 것이다. HD 환자는 CAG 반복수 36 내지 100 이상인 서열을 가질 수 있다.

HD 는 일반적으로, 특히 얼굴, 머리 및 목과 팔다리에 영향을 주는 운동 장애로 시작된다. 이는 진행되고 대개 정신 이상 및 치매에 이르는 인식 손상을 수반한다. 이상은 초기에는 선조체의 뉴런의 헌팅틴 손상으로 일어나지만, 이후에는 뇌의 넓은 영역이 관련된다. 결과적으로, 환자는 일어나지 못하고 자신을 완전히 돌볼 수 없게 된다. 이들은 일반적으로 질환이 발병한 후 10 내지 25년 내에 사망한다.

CAG 반복수는 질환 발병 연령에 크게 작용한다. 반복수가 35를 겨우 넘는 환자는 50대 또는 60대 또는 그 이후까지 발병하지 않을 수 있다. 반복수가 60을 넘는 환자는 청년기 또는 심지어 유년기에 발병할 수 있다. 그러나, 대부분의 환자는 30 내지 50세 사이에 발병하는 경향이 있다. 질환이 일단 시작되면, 발병 연령에 미치는 큰 작용에 비해 그 작용이 약하다 할지라도, CAG 반복수가 큰 환자에게서 더 빠르게 진행되는 경향이 있다.

CAG 반복수는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 기초한 진단 시험을 통해 확인할 수 있다. 이 시험을 통해 HD를 확실히 진단할 수 있으며, 예비-징후(pre-symptomatic) 환자에게도 물론 적용할 수 있다. 그러나, HD 유전자의 보유자일 위험이 있으며, 이에 따라 언젠가 반드시 질환이 발병할, 비교적 예비-징후가 거의 없는 개체는 시험받는 것을 귀찮아 한다. 또는 HD 징후를 갖는 많은 사람들이 시험받지 않는다. 시험받지 않는 것에 대한 주된 주장은, HD에 대한 이용가능한 치료법이 없으므로, 이 유전자가 존재하는지 및 이것이 어떤 종류의 유전자인지 정확히 아는 것이 무슨 이득이 있는가 하는 것이다.

HD의 에이코사펜타에노에이트(에틸-EPA)의 에틸 에스테르의 임상 시험은, HD에서 EPA 및 또한 뜻밖에도 CAG 유전 시험 값의 잇점에 대하여, 강력한 증거를 제공한다.

유전적으로 확인된 HD 환자 135명이 1년의 시험에 참가하였다. 이들을 무작위화하여 에틸-EPA 또는 동일한-외형의 플라시보를 2g/일 투여하였다. 이들을 기준선, 6개월 및 12개월에, 통합된 헌팅톤 질환 평가 척도(Unified Huntington's Disease Rating Scale; UHDRS)의 총 운동 점수(total motor score;TMS) 척도(subscale) 상에서 평가하였다. UHDRS는, HD의 진행을 조사하기 위하여 사용되는 표준 평가 척도이다. TMS는 가장 신뢰성있고, 신속하고 일관되게 변화하는 UHDRS의 구성요소이며, 따라서 임상 실험 결과를 조사하기에 적합하다.

1년의 말에 플라시보 그룹과 에틸-EPA 그룹의 TMS 변화를 비교하였다. 전체적으로는, 에틸-EPA 상에서의 결과가 플라시보 상에서의 결과보다 우수하였으나, 통계적으로 유의성은 없었다. 그러나, 환자들을 이의 CAG 반복수에 기초하여 계층화시켰을 때 에틸-EPA의 극적인 장점이 드러났다. CAG 반복수가 46 이상인 환자들은 플라시보 및 에틸-EPA 간에 차이가 전혀 없었다. 대조적으로, CAG 반복수가 45 미만인 환자들은 에틸-EPA로부터 큰 이득을 얻는 것으로 나타났다. CAG 반복수가 45 이하인 플라시보 환자들은 평균 5.3%까지 악화되었다. 대조적으로, 에틸-EPA 상의 동일한 환자 그룹은 1년에 걸쳐 19.3%까지 호전되었다. 이러한 차이는 공분산 분석 또는 카이 제곱 시험(chi square testing) 상에서 통계적으로 크게 유의적이었다. 에틸-EPA 상의 환자 대다수가 실질적으로 개선되었다는 사실은 특히 놀랍다. 전에는, HD와 같은 신경변성 질환 환자가 바랄수 있었던 최선책이 어떤 실질적인 호전이라기보다 악화를 둔화시키는 것이었다. 에틸-EPA 그룹이 1년에 걸쳐 플라시보 상의 환자보다 3.5배 이상 호전됨에 따라, 이것은 1년 후에 EPA 및 플라시보 환자는 질환 진행이 4.5년 이상 차이가 나는 것을 의미한다. 달리 말해, 치료된 환자는 4.5년 이상의 수명을 얻었다. 대조적으로, CAG 반복수가 46 이상인 환자는 에틸-EPA 및 플라시보 치료 간에 어떤 차이도 보이지 않았다.

본 발명의 치료 방법 및 헌팅톤 질환의 발병을 지연시키거나 예방하는 방법에서, EPA 치료는 유럽 특허 출원 1148873호에 논의된 것과 유사한 것이 바람직하다.

순수하거나 거의 순수한 EPA 및 EPA 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. DHA 및 관련 지방산은 효과적이지 못할 뿐 아니라 EPA 및 이의 유도체의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있다.

바람직한 제제는, 제제 내에 존재하는 모든 지방산 중에 90% 이상, 및 바람직하게는 95% 이상이 EPA 형태이고, 5% 미만, 및 바람직하게는 3% 미만이 도코사헥사엔산인, 적당히 흡수가능한 형태의 EPA를 포함하여 이루어진다.

존재하는 다른 지방산 중, AA 또는 DPA-n-3 각각이 개별적으로 5% 미만, 및 바람직하게는 3% 미만인 것이 바람직하다. EPA와 경쟁할 수 있는 어떤 다른 지방산에 대해서도 동일하게 적용되는 것이 바람직하다.

DHA, AA 및/또는 DPA-n-3 총 함량은, 존재하는 총 지방산 중 10% 미만, 및 바람직하게는 5% 미만인 것이 바람직하다.

EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드 EPA 또는 EPA의 어떤 다른 에스테르 또는 염의 형태, 또는 EPA의 유리산 형태일 수 있다. EPA는 또한 2-치환된 유도체 또는, 이의 산화속도는 저하시키지만 정신 또는 뇌 장애에 대한 이의 생물학적 작용은 어떤 실질적인 정도까지 변화시키지 않는 다른 유도체의 형태일 수 있다(N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369:193-203).

EPA는 신경전달물질 대사 또는 수용체에 주로 작용하는 약물과 조합할 수 있다. EPA 제제와 공동-투여하기 위한 적당한 약물은 클로자핀; 및 클로르프로마진, 할로페리돌, 리스페리돈, 올란자핀, 세르틴돌, 지프라시돈, 조테핀 또는 아미술피리드를 포함하는 전형적 또는 비전형적인 신경이완제류 중 어느 하나이다. 헌팅톤 질환의 징후 중 일부를 경감시키기 위하여 사용되는 표준 항-정신분열증 약물, 항우울제, 진정제 및 항-간질병 약물을 EPA 조성물과 함께 투여할 수 있다.

EP 출원 1148873호으로부터의 헌팅톤 질환의 치료의 예로서, 헌팅톤 질환의 최종 단계에 있는 심하게 무능력해진 환자 일곱명에게 96% 순도의 에틸-EPA로 무작위화된 시험을 실시하였다. 이들은 모두 24시간 간호가 필요했고, 심한 운동 장애를 가졌으며, 화를 잘 내고 일부 치매였다. 이들을 이중 맹검에 기초하여 무작위화하여 6개월동안 2g/일 에틸-EPA 또는 2g/일 플라시보를 투여했다. 6개월동안, 네명의 환자는 점진적으로 악화되었으나, 세명은 질환의 과정이 반전되어 비정상적인 움직임이 줄고, 감정적 장애 및 화내는 것이 줄고, 기억 및 인식 기능이 개선되어 호전되었다. 조건이 밝혀졌을 때, 악화된 환자 네명은 모두 플라시보 상에 있는 것으로 밝혀졌고, 호전된 세명의 환자는 모두 에틸-EPA를 취한 것으로 밝혀졌다. 에틸-EPA상의 두명 및 플라시보 상의 두명의 네명의 환자에 대해, 자기공명 이미지화(MRI)로 연구 개시 및 종료시에 뇌 변성을 평가하였다. MRI를 통해 외측뇌실, 대뇌반구 내 유체-충전 공간의 크기를 정확하게 평가할 수 있다. 헌팅톤 질환이 진행됨에 따라 외측뇌실이 확장되어 뇌 조직 손실이 나타난다. 6개월에 걸쳐 플라시보 상의 두 환자에게서 예상대로 뇌실이 확장되었다. 에틸-EPA 상의 두명의 환자에게서는, MRI를 통해 외측뇌실 크기가 감소하여, 뇌조직 손실이 실질적으로 반전되는 것으로 나타났다.

비정상적인 단백질 축적으로 인한 종래 불치 질환 말기 환자에게서의 이러한 극적인 결과는, 신경변성 장애에서의 에틸-EPA의 가치를 증명한다.

본 발명은, 환자가 헌팅틴 유전자 분석을 통해 환자가 이러한 치료에 반응할 것으로 생각되는지를 확인함에 있어 큰 발전을 제공한다. 본 발명은, 질환 발병의 위험이 있는 환자를 확인하고, 이들에게 EPA를 투여하여 질환 징후 발병을 예방하거나 지연시키는 것이 가능하다는 장점을 제공한다.

90%, 및 바람직하게는 95% 또는 훨씬 더 고순도 형태의 EPA 조성물은 모두, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀; 분말, 정제화되거나 캅셀 형태의 미세캅셀; 고체 화합물, 리튬-EPA 용 정제; 또는 인지질 또는 갈락토리피드를 포함하는 적당한 천연 또는 합성 유화제로 만든 에멀젼을 포함하는 당업자에게 공지된 전달계를 통해 경구 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 비경구적으로, 직접 또는 다양한 오일 중이나 에멀젼 또는 분산물 중에 조성하여, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 패치 기술을 사용한 국부 적용 또는 질 또는 직장 형태의 적용도 본 발명의 범위에 속한다.

헌팅톤 징후를 완화시키기 위하여 사용되는 약물과 조합하는 경우, EPA 화합물 및 다른 약물을 이 자체 조성물 중에 각각 개별적으로 넣을 수 있다. 이들은 개별적으로 포장되거나, 동일한 총체적인 포장 내에 존재할 수 있다. 선택적으로, 일일 0.1g 내지 10g, 및 바람직하게는 일일 0.5g 내지 5g의 EPA 일일 투여량에 일반적인 일일 투여량의 다른 약물이 제공되도록, 당업자에게 주지된 기술을 사용해 EPA 및 다른 약물을 함께 조성한다.

단독으로 공급되는 경우, EPA의 유용한 일일 투여량은 0.05g 내지 50g/일, 바람직하게는 0.1g 내지 10g/일 및 매우 바람직하게는 0.5g 내지 5g/일이 될 수 있다.

조성물 실시예

다음 실시예 각각에서 제품은 90% 이상 및 바람직하게는 95% 이상의 순도이다. 다른 지방산이 결합부위에 대하여 EPA와 경쟁하고 이의 효능을 감소시킬 것이므로, 이는 매우 중요하다. 특히, DHA, AA, DPA-n-3과 같은 지방산은 개별적으로 5% 미만 및 바람직하게는 3% 미만의 농도로 존재할 것이다. 이러한 경쟁 화합물의 총합은 10% 미만 및 바람직하게는 5% 미만이어야 한다. 이 정도의 순도는 또한 일일 섭취해야 하는 물질의 부피를 최소화하기에 유용하고, 순응(compliance) 부족이 심각한 문제점인 정신병 환자의 순응을 돕는 중요한 비율(major factor)이다.

1. 에틸-EPA, 트리글리세라이드 EPA 또는 다른 적당한 형태의 EPA를 250mg, 500mg 또는 1000mg 포함하는 경질 또는 연질 젤라틴로 만든 캅셀.

2. 리튬-EPA를 250mg, 500mg 또는 1000mg을 포함하는 정제 또는 유사한 양을 포함하는 경질 젤라틴 캅셀.

3. 리튬-EPA, 에틸-EPA, 트리글리세라이드 EPA 또는 다른 적당한 형태의 EPA가 경구 투여를 위한 맛이 좋은 액체 형태로 제조되는 에멀젼, 액제 또는 분산제.

4. EPA 화합물 중 하나가 100mg 내지 5g 조성되는 좌제 또는 페서리.

5. EPA 화합물 중 하나를 10mg 내지 500mg/㎖ 포함하는 정맥내 액제 또는 에멀젼.

6-10. EPA의 2-치환된 유도체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 5와 동일.

11-20. EPA 화합물이, 헌팅톤 질환의 징후 치료에 사용된, 일반적인 투여량의 어떤 다른 약물과 함께 조성되는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 10과 동일.

Claims (2)

1. 헌팅틴 유전자의 CAG 반복수를 결정하는 단계 및 반복수 45 이하의 대상을 확인하는 단계를 포함하여 이루어지는, 어떤 생체적합성 형태의 EPA를 사용한 치료에 반응할 헌팅톤 질환의 발병 또는 헌팅톤 질환의 발병 가능성 유무에 대한 데이터를 수득하는 방법.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 치료는 에틸-EPA 투여를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.