ES2315543T3 - Tratamiento de la enfermedad de huntington con aep. - Google Patents
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Abstract
Un método in vitro para identificar a pacientes con la enfermedad de Huntington o individuos que están en peligro de desarrollar la enfermedad de Huntington, que responderán al tratamiento que comprende la administración de una preparación de ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible en la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de AEP y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexanoico (ADH), que comprende las etapas de: (a) determinar para una muestra que ha sido retirada de un sujeto el número de repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina; e (b) identificar a aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para dicho tratamiento.
Description
Tratamiento de la enfermedad de Huntington con
AEP.
La enfermedad de Huntington (EH) es una
enfermedad genética mortal causada por mutaciones en el gen
relacionado con la proteína huntingtina en el cromosoma 4 humano.
El ácido graso, ácido eicosapentaenoico (AEP), en cualquier forma
farmacéutica puede ser usado para tratar la EH (como se discute en
la solicitud de patente europea 1148873).
La presente invención se refiere al tratamiento
de EH y está basada en el hallazgo de que el efecto terapéutico del
AEP se da particularmente en aquellos pacientes con una forma
genética particular de la EH.
La presente invención proporciona un método
in vitro para identificar a pacientes con EH, o individuos
que están en peligro de desarrollar EH, que particularmente
probablemente responderán al tratamiento con AEP en cualquier forma
apropiada y en el que de todos los ácidos grasos presentes en la
preparación al menos el 90% está en la forma ADH. El método
comprende las etapas de llevar a cabo un ensayo para determinar el
número de repeticiones CAG en el gen de huntingtina e identificar a
aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para
este trata-
miento.
miento.
Si el sujeto tiene menos de 36 repeticiones,
esto es una indicación de que el individuo es normal. En un ensayo
preferido, los sujetos seleccionados son aquellos con 44 o menos, o
entre 36 y 44, repeticiones CAG.
El ensayo se lleva a cabo en una muestra tomada
del sujeto sólo para fines analíticos y no devuelta al sujeto. La
etapa diagnóstica se lleva a cabo in vitro.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica para tratar EH, o para prevenir el
desarrollo de síntomas en individuos que están en peligro de
desarrollar EH, como se establece en las reivindicaciones. Los
individuos tienen 45 o menos repeticiones CAG en el gen relacionado
con la huntingtina. Preferiblemente, los sujetos seleccionados para
la administración del AEP son aquellos con 44 o menos, o entre 36 y
44, repeticiones CAG.
El AEP usado en la presente invención es
preferiblemente AEP de etilo.
Un número de repeticiones CAG de 46 o más no
muestra ninguna diferencia en absoluto entre el tratamiento de la
administración de un placebo y de AEP. Por el contrario y de
improviso, los pacientes que sufren la EH que tienen números de
repetición CAG de 45 o menos muestran un gran beneficio en la
administración de AEP.
Aunque todos los pacientes de EH tengan una
anormalidad genética en el mismo gen, no todos los pacientes tienen
la misma anormalidad. El gen normal relacionado con la huntingtina
contiene una secuencia de repeticiones CAG que codifican para una
secuencia de poliglutamina en el propio gen. Incluso en individuos
normales, la secuencia de poliglutamina es de longitud variable,
pero siempre que contenga menos de 36 repeticiones CAG y por lo
tanto menos de 36 glutaminas en las secuencias de poliglutamina, el
individuo será normal. Sin embargo, cuando la secuencia contiene 36
o más repeticiones CAG y las secuencias de glutamina consiguientes,
se desarrollará la EH. Los pacientes con EH pueden tener cualquiera
de 36 a más de 100 repeticiones CAG.
La EH comienza por lo general con trastornos de
movimiento, que afectan particularmente a la cara, la cabeza, el
cuello y los miembros. Estos progresan y a menudo vienen acompañados
por anormalidades psiquiátricas y daño cognoscitivo que conduce a
la demencia. Las anormalidades están causadas inicialmente por el
daño de la huntingtina a las neuronas del estriado, aunque más
tarde pueden implicarse amplias áreas del cerebro. Eventualmente
los pacientes se quedan postrados en cama y son completamente
incapaces de ocuparse de ellos mismos. Por lo general, mueren a los
10 a 25 años después del inicio de la enfermedad.
El número de repeticiones CAG tiene un fuerte
efecto sobre la edad de inicio de la enfermedad. Los pacientes con
números apenas por encima de 35 pueden no enfermarse hasta los 50 ó
60 años o aún más tarde. Los pacientes con números de repetición
mayores de 60 pueden enfermar en la adolescencia o hasta en la
niñez. La mayor parte de los pacientes, sin embargo, tienden a caer
enfermos entre los 30 y 50 años. Una vez que la enfermedad ha
comenzado, hay una tendencia para los pacientes con números grandes
de repeticiones CAG de progresar más rápidamente aunque este efecto
sea débil comparado con el fuerte efecto en la edad de inicio.
El número de repeticiones CAG puede ser
identificado por ensayos diagnósticos basado en la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR). Estos ensayos proporcionan un
diagnóstico firme de EH y desde luego, pueden ser aplicados a
pacientes presintomáticos. Sin embargo, relativamente pocos
individuos presintomáticos que están en peligro de ser portadores
del gen de EH, y por lo tanto que inevitablemente desarrollarán la
enfermedad en algún tiempo, se preocuparán de ser analizados.
Muchas personas que tienen síntomas de la EH tampoco se analizan. El
argumento principal para no ser analizado es que no hay ningún
tratamiento disponible para la EH, de modo que qué sentido tiene
saber exactamente que el gen está presente y de qué tipo es el
gen.
Los ensayos clínicos del éster de etilo del
eicosapentaenoato (AEP de etilo) en EH han proporcionado sólidas
pruebas del beneficio de AEP en EH, y también, completamente de
improviso, del valor del diagnóstico genético de CAG.
135 pacientes con EH genéticamente confirmado
participaron en un ensayo de un año. Aleatoriamente recibieron 2
g/día de AEP de etilo o un placebo aparentemente idéntico. Fueron
evaluados en la línea de fondo, seis meses y 12 meses respecto a la
subescala de la puntuación motora total (TMS, por sus siglas en
ingles "Total Motor Score") de la Escala de Medición Unificada
para la Enfermedad de Huntington (UEHRS, por sus siglas en ingles
"Unified Huntington's Disease Rating Scale"). La UEHRS es la
escala estándar de medición que se usa para monitorizar el
desarrollo de la EH. La TMS es el componente de la UEHRS que cambia
más fidedignamente, rápidamente y coherentemente y es, por lo
tanto, apropiada para monitorizar el resultado de los ensayos
clínicos.
Al final de un año, el cambio de la TMS fue
comparado en el grupo placebo y el grupo de AEP de etilo. En
general, hubo un mejor resultado en el AEP de etilo que en el
placebo aunque esto no fuera estadísticamente significativo. Sin
embargo, cuando los pacientes fueron estratificados sobre la base de
sus números de repetición CAG, fue descubierto un drástico
beneficio del AEP de etilo. Los pacientes que tenían el número de
repetición CAG de 46 o más no mostraron ninguna diferencia en
absoluto entre el placebo y el AEP de etilo. Por el contrario, los
pacientes que tenían números de repetición CAG por debajo de 45
mostraron un gran beneficio con el AEP de etilo. Los pacientes del
placebo con números de repetición CAG de 45 y por debajo empeoraron
en un promedio del 5,3%. Por el contrario, el mismo grupo de
pacientes del AEP de etilo mejoró durante el año en un 19,3%. Esta
diferencia fue estadísticamente altamente significativa en el
análisis de covariancia o en las pruebas chi cuadrado.
Particularmente curioso es el hecho de que la gran mayoría de los
pacientes tratados con AEP de etilo realmente mejoraban.
Anteriormente, lo mejor que había sido esperado de enfermedades
neurodegenerativas como EH era una reducción de la deterioración en
vez de cualquier mejora real. Ya que el grupo de AEP de etilo
mejoró más de tres veces y medio más que los pacientes del placebo
en un año, esto significa que después de un año los pacientes de
AEP y placebo se habían separado en más de cuatro años y medio de
progresión de la enfermedad. Poniéndolo de otra forma, los
pacientes tratados habían ganado al menos cuatro años y medio de
tiempo de vida. Por el contrario, los pacientes que tenían 46 o más
repeticiones CAG no mostraron ninguna diferencia entre el
tratamiento con placebo y AEP de etilo.
Se prefiere que en los métodos de la
descripción, el tratamiento de AEP sea de la naturaleza discutida en
la solicitud de patente europea 1148873.
Se prefiere usar AEP puro o casi puro y
derivados de AEP. El ADH y los ácidos grasos relacionados no sólo
pueden ser ineficaces, sino que pueden reducir, en realidad, la
eficacia de AEP y sus derivados.
Las preparaciones comprenden AEP en una forma
apropiadamente asimilable en la que de todos los ácidos grasos
presentes en la preparación al menos el 90%, y preferiblemente al
menos el 95%, está en la forma AEP y en la que al menos menos del
5%, y preferiblemente menos del 3%, está en la forma de ácido
docosahexanoico (ADH).
Preferiblemente, entre los otros ácidos grasos
presentes hay menos del 5%, y preferiblemente menos del 3%, de cada
uno de AA o DPA-n-3,
individualmente. Lo mismo se aplica preferiblemente para cualquier
otro ácido graso que pudiera competir con el AEP.
Se prefiere que el contenido del ADH agregado,
AA y/o DPA-n-3 sea menos que el
10%, de los ácidos grasos totales presentes, y preferiblemente menos
del 5%.
El AEP puede estar en la forma de AEP de etilo,
AEP de litio, AEP mono-, di- o tri-glicérido o
cualquier otro éster o sal de AEP, o la forma de ácido libre de
AEP. El AEP también puede estar en la forma de un derivado
2-sustituido u otro derivado que reduzca su
velocidad de oxidación, pero que no altere de otra forma su acción
biológica en trastornos psiquiátricos o cerebrales en ningún grado
sustancial (N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica
Acta, 1998, 1369: 193-203).
El AEP puede ser combinado con un fármaco que
actúe principalmente sobre el metabolismo del neurotransmisor o de
los receptores. Los fármacos adecuados para la
co-administración con las preparaciones de AEP son
clozapina; y cualquiera de la clase de neurolépticos típicos o
atípicos, incluyendo clorpromazina, haloperidol, risperidona,
olanzapina, sertindol, ziprasidona, zotepina o amisulpirida. Los
fármacos antiesquizofrénicos estándar, antidepresivos,
tranquilizantes y fármacos antiepilépticos, que son usados para
aliviar algunos síntomas de la enfermedad de Huntington, pueden ser
administrados junto con las formulaciones de AEP.
Como un ejemplo del tratamiento de la enfermedad
de Huntington, tomada de la solicitud EP 1148873, fue establecido
un ensayo aleatorio de AEP de etilo puro del 96% en siete pacientes
con severas minusvalías en las etapas finales de la enfermedad de
Huntington. Todos requerían 24 horas de cuidado de enfermería,
tenían trastornos de motores severos, eran irritables y
parcialmente dementes. Les fue administrados aleatoriamente en una
base doble ciego 2 g/día de AEP de etilo o 2 g/día de placebo
durante 6 meses. Durante el período del mes 6, cuatro pacientes
mostraron una deterioración progresiva mientras que tres pacientes
invirtieron el curso de la enfermedad y mostraron una mejora con
menores movimientos anormales, reducida labilidad emocional e
irritabilidad y mejora de la memoria y la función cognoscitiva.
Cuando el código fue roto, los cuatro pacientes que empeoraron
fueron encontrados que tomaban el placebo, mientras que los tres
pacientes que mejoraron fueron encontrados que tomaban el AEP de
etilo. En cuatro de los pacientes, dos con AEP de etilo y dos con
placebo, la degeneración cerebral fue evaluada al principio y al
final del estudio por visualización con resonancia magnética (MRI).
La MRI permite una evaluación exacta del tamaño de los ventrículos
laterales, los espacios rellenos con fluido dentro de los
hemisferios cerebrales. Según progresa la enfermedad de Huntington,
los ventrículos laterales aumentaron indicando una pérdida de
tejido cerebral. En los dos pacientes con placebo, en 6 meses los
ventrículos aumentaron como se esperaba. En los dos pacientes con
AEP de etilo, la MRI mostró una reducción del tamaño del ventrículo
lateral lo que indica una inversión real de la pérdida de tejido
cerebral.
Estos resultados drásticos en pacientes en la
etapa final de una enfermedad previamente intratable causada por la
acumulación anormal de proteína demuestran el valor del AEP de etilo
en los trastornos neurodegenerativos.
La presente invención proporciona un avance
significativo en la identificación cuyos pacientes probablemente
responden a tal tratamiento por análisis del gen asociado a la
huntingtina. La invención ofrece la ventaja de que es posible
identificar a los pacientes que están en peligro de desarrollar la
enfermedad y administrarles AEP para prevenir o posponer el
desarrollo de los síntomas de la enfermedad.
Las formulaciones de AEP, en formas del 90% y
preferiblemente del 95% o aún más puras, pueden ser administradas
todas oralmente vía sistemas de administración conocidos para los
expertos en la técnica, incluyendo cápsulas de gelatina blandas y
duras; microcápsulas en polvo, formas comprimidas o cápsulas;
comprimidos para el compuesto sólido, AEP de litio; o emulsiones
hechas con agentes emulsionantes naturales o sintéticos apropiados,
incluyendo fosfolípidos o galactolípidos. Los compuestos también
pueden ser administrados parenteralmente, directamente, o pueden
ser formulados en varios aceites o en emulsiones o dispersiones,
usando rutas intravenosas, intraperitoneales, intramusculares o
subcutáneas. Las aplicaciones tópicas que usan la tecnología de
parches o formas vaginales o rectales de aplicación están dentro
del ámbito de la invención.
Cuando se combina con un fármaco usado para
aliviar los síntomas de la enfermedad de Huntington, el compuesto
de AEP y el otro fármaco pueden ser administrados separadamente,
cada uno en su propia formulación. Pueden ser envasados
separadamente o estar presentes en el mismo envase global. De forma
alternativa, usando técnicas conocidas por los expertos en la
técnica, el AEP y otro fármaco pueden ser formulados juntos, de modo
que una dosis diaria de AEP de 0,1 g a 10 g por día, y
preferiblemente de 0,5 g a 5 g por día, se proporcione con la dosis
diaria normal del otro fármaco.
Cuando se administran solos, la dosis diaria
útil de AEP puede estar en el intervalo de 0,05 g a 50 g/día,
preferiblemente de 0,1 g a 10 g/día y muy preferiblemente de 0,5 g a
5 g/día.
En cada uno de los ejemplos siguientes el
producto es al menos 90% y preferiblemente 95% o más puro. Esto es
muy importante ya que otros ácidos grasos competirán con el AEP por
los sitios de unión y reducirán su eficacia. En particular, estarán
presentes ácidos grasos tales como ADH, AA,
DPA-n-3, individualmente, en
concentraciones de menos del 5% y preferiblemente menos del 3%. El
agregado total de tales compuestos que compiten debe ser menos del
10% y preferiblemente menos del 5%. Este grado de pureza es también
valioso en la reducción al mínimo del volumen de material que debe
ser consumido cada día, un factor principal en la ayuda del
cumplimiento terapéutico en pacientes psiquiátricos, para los que su
incumplimiento es un problema serio.
1. Cápsulas hechas de gelatina dura o blanda que
contienen 250 mg, 500 mg, o 1000 mg de AEP de etilo, triglicérido
AEP u otra forma apropiada de AEP.
2. Comprimidos que contienen 250 mg, 500 mg o
1000 mg de AEP de litio o cápsulas de gelatina duras que contienen
cantidades similares.
3. Emulsiones, soluciones o dispersiones en las
que el AEP de litio, AEP de etilo, triglicérido AEP u otra forma
apropiada de AEP se preparan en una forma líquida apetecible para la
administración oral.
4. Supositorios o pesarios en los cuales de 100
mg a 5 g de uno de los compuestos de AEP son formulados.
5. Soluciones intravenosas o emulsiones que
contienen de 10 mg a 500 mg/ml de uno de los compuestos de AEP.
6-10. Como los ejemplos
1-5, pero usando los derivados
2-sustituido de AEP.
11-20. Como en
1-10 pero en el que el compuesto de AEP es formulado
con la dosis habitual de cualquier otro fármaco usado para el
tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Huntington.
Claims (8)
1. Un método in vitro para identificar a
pacientes con la enfermedad de Huntington o individuos que están en
peligro de desarrollar la enfermedad de Huntington, que responderán
al tratamiento que comprende la administración de una preparación
de ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible en
la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al
menos el 90% está en la forma de AEP y menos del 5% está en la
forma de ácido docosahexanoico (ADH), que comprende las etapas
de:
- (a)
- determinar para una muestra que ha sido retirada de un sujeto el número de repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina; e
- (b)
- identificar a aquellos sujetos con 45 o menos repeticiones como candidatos para dicho tratamiento.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el tratamiento comprende la administración de EPA de
etilo.
3. El uso del ácido eicosapentaenoico (AEP) en
cualquier forma biodisponible, en el que de todos los ácidos grasos
presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA
y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
enfermedad de Huntington en pacientes que tienen 45 o menos
repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
4. El uso del ácido eicosapentaenoico (AEP) en
cualquier forma biodisponible, en el que de todos los ácidos grasos
presentes en la preparación al menos el 90% está en la forma de EPA
y menos del 5% está en la forma de ácido docosahexaenoico (ADH), en
la fabricación de un medicamento para prevenir el desarrollo de
síntomas en individuos que están en riesgo de desarrollar la
enfermedad de Huntington y que tienen 45 o menos repeticiones CAG
en el gen relacionado con la huntingtina.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 ó
4, en el que el EPA está en la forma de EPA de etilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende
ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en
la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al
menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la
forma de ácido docosahexaenoico (ADH), para el tratamiento de la
enfermedad de Huntington en pacientes que tienen 45 o menos
repeticiones CAG en el gen relacionado con la huntingtina.
7. Una composición farmacéutica que comprende
ácido eicosapentaenoico (AEP) en cualquier forma biodisponible, en
la que de todos los ácidos grasos presentes en la preparación al
menos el 90% está en la forma de EPA y menos del 5% está en la
forma de ácido docosahexaenoico (ADH), para prevenir el desarrollo
de síntomas en individuos que están en riesgo de desarrollar la
enfermedad de Huntington y que tienen 45 o menos repeticiones CAG en
el gen relacionado con la huntingtina.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6 ó 7, en la que el EPA está en la forma de EPA de
etilo.
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