JP2016538269A - 筋ジストロフィーの処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書に参考として援用される2013年10月25日に出願された米国仮特許出願第61/895,832号に対して35 U.S.C. § 119(e)の下に優先権を主張する。
ジストロフィン異常症は、Xp21領域内のX染色体の短いアーム上に位置したジストロフィン遺伝子中の突然変異から生じる一群の筋ジストロフィーである[Kunkelら、1985年;Monacoら、1985年;Rayら、1985年]。これらのうちで、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、ジストロフィン遺伝子産物である筋細胞膜下タンパク質ジストロフィンの完全な不在から生じる最も一般的なジストロフィン異常症である。[Hoffmanら、1987年a;Koenigら、1987年;Hoffmanら、1988年]。その対立遺伝子バリアントであるベッカー型筋ジストロフィー(BMD)は、より稀有であり、重症度および提示の時間が様々である。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、その自然経過に委ねると、10代後半、20代前半までに呼吸不全によって早期死亡をもたらす容赦なく進行性の骨格筋障害である。DMDの発病率は、男性の出生でおよそ3300人に1人[Jeppesenら、2003年;CDC、2007年]から1:4700[Dooley、2010年]である。遺伝の一般的なモードは、X染色体連鎖劣性である(すなわち、母親がキャリアである)が、この障害は、症例のおよそ30%に寄与する高い自然発生的突然変異率に関連している[BrooksおよびEmery、1977年;van Essenら、1992年]。
一態様では、本発明は、対象における筋ジストロフィーを処置する方法であって、筋ジストロフィーに罹患している対象に、治療有効量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩
約0.1mg〜約1mgの化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、または0.5mgの化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明を、添付の図面を参照して単なる例として本明細書に記載する。
本明細書において、冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法的対象の1つまたは1つを超える(例えば、少なくとも1つ)を指す。
処置の方法
MDは、動きをコントロールする骨格筋の進行性衰弱および変性によって特徴付けられる30を超える遺伝病の一群である。MDは、筋骨格系を弱め、移動運動を阻む。MDの一部の形態は、乳児期または子供期に見られる一方、他の形態は、中年またはそれより後期まで現れない。障害は、筋力低下(一部の形態のMDは、心筋にも影響する)の分布および程度、開始の年齢、進行の速度、ならびに遺伝のパターンの観点から異なる。MDは、骨格筋線維の進行性変性によって引き起こされる。MDは、筋タンパク質の欠陥ならびに筋細胞および組織の死によって特徴付けられる。DMDなどの最も重度の形態では、再生は、疲弊し、骨格筋は、脂肪および線維性組織によって徐々に置き換えられる。DMDは一般に、患者における進行性衰弱、ならびに最終的に呼吸不全および/または心不全による死を引き起こす。
突然変異されたジストロフィン遺伝子の筋肉特異的アイソフォームを検出するためのDNA試験、ジストロフィンタンパク質の不在を明らかにするための筋生検、および胎児における最も一般的な突然変異の存在についての出産前の試験は、子供が状態を有するか否かを示すことになる。
本明細書において、用語「標的組織」は、MD、例えばDMDによって影響されている任意の組織を指す。例示的な標的組織としては、骨、骨格筋(例えば、病的骨格筋)、随意筋(例えば、腰、骨盤領域、大腿)、上半身(例えば、腕、首、肩)の筋肉、下半身の筋肉(例えば、腰屈筋、ふくらはぎの筋肉、アキレス腱、膝屈曲筋)がある。一部の実施形態では、標的組織は、心筋である。一部の実施形態では、標的組織は、横隔膜である。一部の実施形態では、標的組織には、ジストロフィンタンパク質の不在または異常な存在(例えば、ジストロフィンタンパク質の欠損または機能不全)がある組織が含まれる。標的組織は、例えば、骨格筋、例えば、病的骨格筋を指す場合がある。一部の実施形態では、本発明の方法は、骨格筋に影響する。骨格筋は、3つの主要な筋肉タイプ(骨格、心臓、および平滑)のうちの1つである。骨格筋は、横紋筋組織の一形態であり、体細胞神経系によってコントロールされる(これは、自発的にコントロールされる)。骨格筋は、コラーゲン線維の束である腱によって骨に付着している。
現存する療法、例えば、タンパク同化薬を用いたMD、例えばDMDを有する対象の処置から生じ得る有害な副作用としては、肥満、行動の問題、より細いかつ/またはより弱い骨(骨粗鬆症)、思春期の遅れ、胃の問題(胃食道逆流またはGERD)、白内障、および感染への感受性がある。提供される組成物および方法は、標的組織内で作用する、例えば、生物学的効果を発揮する、例えば、アンドロゲン受容体を調節することができ、例えば、具体的には、有害な副作用を減少させ、または低減する。アンドロゲン、例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロンは、細胞内アンドロゲン受容体によって広範囲の生理的プロセスをコントロールする。アンドロゲンの循環レベルまたはアンドロゲン受容体調節の変更、例えば、動的細胞内アンドロゲン受容体複合体の突然変異または変化は、障害、例えば、性腺機能低下症、筋肉の消耗、および骨粗鬆症などに至り得る。したがって、テストステロンを用いた処置は、潜在的な心血管のリスク(例えば、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、心不整脈、うっ血性心不全、心発作、突然心臓死)、および前立腺がんのリスクと関連する。
提供される組成物および/または方法によって処置される対象は、MD、例えば、ベッカー型筋ジストロフィー、先天型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、Emery−Dreifuss型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、または眼咽頭型筋ジストロフィーなどに罹患しており、またはそれに感受性である。処置される対象は、例えば、筋生検または他の診断法によって判定される場合、病的筋肉(例えば、萎縮、線維性)を有し得る。本明細書において、用語「対象」は、ヒトならびに非ヒト動物、例えば、脊椎動物、大型動物、および霊長類を含むように意図されている。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物対象であり、特定の実施形態では、対象は、ヒト対象である。ヒトに対する用途が明確に予見されるが、例えば、非ヒト動物に対する獣医学的用途も、本明細書で想定されている。本発明の用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(ニワトリ、両生類、爬虫類など)、ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、飼いならされた動物、および/または農業で有用な動物など、例えば、とりわけ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタを含む。
対象におけるMD、例えばDMDを処置するための組成物および方法が本明細書に提供されている。対象がMD、例えばDMDに罹患しているか否かを判定し、判定に基づいて処置のための対象を選択し(例えば、筋肉の消耗、筋線維症を測定して)、有効量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を投与し、それにより対象におけるMD、例えばDMDを処置する方法がさらに提供されている。MD、例えばDMDを発生させるリスクのある対象を予測する(例えば生化学的評価、例えば酵素活性および発現レベル、例えば、血清クレアチンキナーゼレベル、乳酸脱水素酵素レベルの測定によって、遺伝子検査、例えば、ジストロフィン、ミオゲニン、ICF−1、フォリスタチン、およびまたは(PGC)−1αの定量アッセイによって)方法も本明細書に記載されている。
化合物(I)(GLPG0492、G100192としても公知)は、アンドロゲン受容体(AR)の活性に影響し、例えば、ARを調節することができる化合物である。活性剤は、例えば、WO2010/029119に開示されている化合物(I):
組成物の「鏡像体過剰率」または「%鏡像体過剰率」は、以下に示す式を使用して計算することができる。以下に示す例では、組成物は、90%の一方の鏡像異性体、例えば、R鏡像異性体、および10%の他方の鏡像異性体、すなわち、S鏡像異性体を含有する。
ee=(90−10)/100=80%。
医薬組成物
経口製剤
一部の場合では、提供される組成物、例えば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩、代謝産物もしくはプロドラッグを含む組成物は、追加の作用物質、例えば、治療剤をさらに含み、または追加の作用物質、例えば、治療剤を含む組成物と組み合わせて投与される。
投与の方法
本発明の独創的な方法は、治療有効量の本明細書に記載の組成物の単回投与および複数回投与を企図する。組成物、例えば、本明細書に記載の組成物は、対象の状態の特質、重症度、および程度に応じて一定間隔で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、治療有効量の組成物、例えば、本明細書に記載の組成物は、経口で、かつ一定間隔で(例えば、1、2、3、4、5、もしくは6日毎、または1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9週間毎、または1、2、3、4、5、6、7、8、9カ月もしくはそれ超毎に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回またはそれ超)定期的に投与され得る。
提供される組成物および方法は、食事摂取によって、処置される対象によって影響される場合がある。例えば、食事摂取は、処置の有効性または治療活性を増減させる場合がある。例えば、食事摂取は、化合物、例えば、本明細書に記載の化合物の、例えば、生物学的利用能を増減させることによって治療活性に影響し、化合物、例えば、本明細書に記載の化合物の、タンパク質、例えば、受容体(例えば、AR)を調節する能力に影響し得る。用語「食事摂取」は一般に、例えば、カロリーを含有する液体または固体の摂取量による、栄養分の摂取量を指すことが察知されるであろう。一部の実施形態では、食事は、1杯のミルクまたは他のタンパク質含有飲料であり得る。一般に、食事とともに投与される組成物は、空腹時期間、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12時間またはそれ超の空腹時の期間中に服用されない。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の1種または複数の遺伝子のレベルを検出または判定するために、試料、例えば、MD、例えばDMD患者に由来する試料を評価するためのキットを特徴として備える。キットは、本明細書に記載の1種または複数の遺伝子を検出するための手段(この遺伝子を特異的に検出する試薬)を含む。ある特定の実施形態では、キットは、MD、例えばDMD療法を含む。
運動させたmdxマウスのモデルに対する、ナンドロロンおよびα−メチル(methy)−プレドニゾロン(PDN)と比較した化合物(I)のin vivo処置の効果の集学的評価。
緒言
本試験は、長期間運動させたmdxマウスのモデルに対する、化合物(I)、筋肉特異的作用を有する選択的アンドロゲン受容体調節因子(SARM)の効果を、集学的なin vivoおよびex vivo手法によって試験することを目的とする。デュシェンヌ型患者におけるグルココルチコイドの臨床用途と一致して、化合物(I)(30mk/kg、s.c.、6日/週)の効果を、α−メチル−プレドニゾロン(PDN)(1mg/kg、i.p.、6日/週)を用いた並列処置の効果、およびタンパク同化薬ナンドロロン(5mg/kg、s.c.、6日/週)の効果と比較した。
化合物(I)およびナンドロロンを、体積0.1ml/体重10gで必要な最終的な投与量を有するために、10%エタノール/90%コーン油(Sigma−Aldrich)中に溶解させた。PDN(市販の製剤URBASONからの)は、注射用希釈滅菌水であった(0.1ml/体重10g)。生後5〜6週間の40匹のmdxマウス(Charles River Italy for Jackson Lab)を、最初に(運動/処置期間の開始時に(時間0))、以下の通り、体重、前肢強度、および基準化された力(前肢強度/体重)について均一な群内でランダム化した:
・ 7匹の運動をしないMDX+ビヒクル(エタノールおよびコーン油)
・ 7匹の未処置の運動させたMDX+ビヒクル(エタノールおよびコーン油)
・ 9匹の運動させたMDX+化合物(I) 30mg/kg
・ 8匹の運動させたMDX+ナンドロロン 5mg/kg
・ 3匹の運動させたMDX+ビヒクル(滅菌水)
・ 6匹の運動させたMDX+PDN 1mg/kg
・ 7匹の運動をしないMDX+ビヒクル(エタノールおよびコーン油)
・ 7匹の未処置の運動させたMDX+ビヒクル(エタノールおよびコーン油)
・ 6匹の運動させたMDX+化合物(I) 30mg/kg
・ 5匹の運動させたMDX+ナンドロロン 5mg/kg
・ 3匹の運動させたMDX+ビヒクル(滅菌水)
・ 6匹の運動させたMDX+PDN 1mg/kg
・ アイソメトリック収縮によるEDL筋および横隔膜ストリップの機械的性質
・ EDL筋の収縮閾値、すなわち、興奮−収縮カップリング機構およびカルシウム恒常性の指標としての線維収縮についての電圧閾値(二微小電極「ポイント」電圧クランプ法)
・ ケーブルパラメータ(cable parameter)および巨視的なイオン伝導度(二微小電極電流クランプ記録)
・ 筋細胞膜損傷の指標としてのクレアチンキナーゼ(CK)、代謝寛容(metabolic sufferance)の指標としての乳酸脱水素酵素(LDH)、酸化的ストレスのマーカーとしての反応性酸素種の血漿レベルの分光光度判定
・ 腓腹(gastrocnemious)(GC)筋および横隔膜の形態計測分析
反対側の(Controlateral)脛骨も収集し、清掃し、40%エタノール中で4℃にて貯蔵した。骨試料を、骨密度分析およびモルフォロジー分析のために使用した。SARM作用の可能な標的(心臓、前立腺、肛門挙筋(levator anii)、ヒラメ筋)または有毒な薬物作用の可能なマーカー(肝臓、腎臓、脾臓)である臓器も収集し、秤量した。さらなる最終的な生化学分析(ELISAによる前線維性サイトカインおよび/もしくは炎症促進性サイトカインならびに/または増殖因子および転写因子)あるいは免疫組織化学検査(DHE染色、NF−kB染色、ユートロフィン)のために、余分の筋肉試料(GC、TA、横隔膜ストリップ)を収集し、液体窒素中にスナップ凍結させ、または冷却したイソペンタン中で凍結させ、−80℃で貯蔵した。
アイソメトリック収縮によるEDL筋および横隔膜筋の機械的性質
EDL筋および横隔膜ストリップの両方に対する標準的なアイソメトリック収縮測定は、2本の軸方向の白金線を介した電場刺激によって得た。各調製物について、事前の安定化手順(取り扱い後の適切な温度平衡化および緩和についての)の後、最適な安静時長、すなわち、0.2msの継続時間の40Vの脱分極ステップによって最大の張力を誘発させた安静時張力の判定を行った。次いで調製物を約30分間安静にさせた後、記録手順を開始した。
単収縮張力:40Vおよび0.2msのパルス(30秒毎)によって誘発される5回の単一単収縮 → 最大単収縮張力および収縮動態の判定(ピークまでの時間および半緩和時間);
単収縮張力:40Vおよび0.2msのパルス(30秒毎)によって誘発される5回の単一単収縮
→ 最大単収縮張力および収縮動態の判定(ピークまでの時間および半緩和時間);
力−周波数曲線:10〜140Hzの0.2ms 40Vパルスの350msのトレイン→
最大強縮張力および半最大活性化の周波数(Hz50)の判定 疲労:100Hz(350ms)および5秒間隔での5回の強縮 → 緊張の%下落の判定
収縮閾値(MT)は、興奮収縮カップリングおよびカルシウム恒常性の電気生理学的指標である(De Lucaら、JPET、2003年;Fraysseら、Neurobiol. Dis.、2004年)。漸増継続時間の脱分極電圧ステップを適用すると、一定の基電流電圧に到達するまでより負の電位に向かって線維収縮の収縮がシフトする。基電流電圧は、筋小胞体(sarcoplasmis reticulum)から放出されるカルシウムと再取り込みされるカルシウムとが定常状態にある電圧を代表する。より負の電位に向かう基電流電圧のシフトは、ジストロフィーmdx EDL筋線維中で起こる場合、より大きい放出もしくはより遅い再取り込み、またはより高い基底細胞質ゾルレベルのいずれかから生じて、より多くのカルシウムが収縮に利用可能であることを示す。
パッシブケーブル性(passive cable property)を、過分極正方形電流パルスに応答した膜電位の空間的変化および時間的変化について計算する。これらの変化は、標準的なケーブル解析を使用することによって実験値から計算することができる線維直径、膜容量、および膜抵抗に依存する。ケーブルパラメータの中で、相対的に低い膜抵抗(Rm)値が、高い全膜イオン伝導度(gm)に起因して骨格筋線維の典型的な特徴である。高いgmは、安静時膜電位で開いている特異的チャネルによる塩化物イオンおよびカリウムイオンに対する安静時筋細胞膜の高浸透性に起因する。特に、EDL筋線維の全gmは、80%についてはClC−1塩化物チャネルの塩化物チャネル伝導性(gCl)に起因する一方、残りの20%は、異なるカリウムチャネルサブセットのカリウム伝導性に起因する。Rmの増大およびgmの有意な減少(主にgClの減少に起因する)は、mdx横隔膜および運動させたEDL筋の典型的な細胞のホールマークである。gmの減少は、筋肉変性の間のClC−1チャネルの発現および生化学的調節の両方を伴う複雑な機構に関連する。gmの減少は、組織寛容(tissue sufferance)の細胞マーカーと見なされる。
血漿クレアチンキナーゼの顕著な上昇は、筋ジストロフィーの典型的な診断マーカーである。並行して、乳酸脱水素酵素の増大も、代謝寛容の徴候として観察され、一方、反応性酸素種の増大は、進展中の酸化的ストレスの結果として起こり得る。一般に、これらの生化学的指標は、運動プロトコールによってさらに悪化する。しかし、本試験では、3つすべてのパラメータ、CK、LDH、およびROSは、運動をしないmdxマウスにおいて特に変化し、したがって運動の注目すべき効果は観察されなかった。様々な薬物処置で観察された効果を図19〜21に示す。分かるように、有意な寛解は、これらの生化学的マーカーのいずれに対しても、使用した薬物のいずれを用いても観察されなかった。わずかな、しかし有意でないLDHの低減が、化合物(I)で処置されたmdxマウスにおいて観察された。これにより、以前の試験で既に見出されていたCKおよびLDHにおけるPDNの効果の欠如が確認される。
様々な実験条件における横隔膜筋およびGC筋の組織診断プロファイルの代表的な写真を図22に示す。両筋肉は、典型的なジストロフィーの特徴、例えば、おそらく線維性組織および脂肪組織の沈着に起因するネクローシスの領域、浸潤、および大きい非筋肉領域を伴った筋構築の変化などを示した。線維サイズの大きな可変性および有中心核線維(centronucleated fiber)(CNF)の存在も明らかに検出可能であった。変化は、処置された筋肉の群において依然として存在したが、寛解のいくつかの定性的徴候を観察することができた。制限した数の切片に対する事前の形態計測分析は、薬物で処置された動物の横隔膜およびGC筋中の、有中心核線維の百分率の変化無し、ならびにネクローシスおよび/または非筋肉領域のわずかな低減を示唆した。ナンドロロンおよびPDNで処置された筋肉中の正常線維および有中心核線維の両方の線維領域の増大も観察されたが、化合物(I)で処置された筋肉では観察されなかった(図23)。
化合物(I)、ナンドロロン、およびα−メチルプレドニゾロンを用いたmdxマウスの処置の比較
化合物(I)、ナンドロロン、およびα−メチルプレドニゾロンを、野生型(Wt)マウスおよびmdxマウスに1週間当たり6日与えた。図24は、コーン油(Mdx+V1)、または化合物(I)を含む30mg/kgの組成物(Mdx+化合物(I))、5mg/kgのナンドロロン(Mdx+NAND)、水(Mdx+V2)、もしくは1mg/kgのα−メチルプレドニゾロン(Mdx+PDN)で処置された野生型(Wt)マウスおよびmdxマウスについてのプロトコールの開始時(T0)および4(T4)週間後のin vivoパラメータを示す。各グラフにおいて、バーは、5〜7匹の動物からの平均±S.E.M.である。群同士間の有意な差異を、多重比較についてのANOVA検定およびボンフェローニt−検定事後補正を使用して評価した。
(実施例3)
様々な量の化合物(I)を用いたmdxマウスの処置
アンドロゲン感受性組織および他の潜在的な標的組織に対する化合物(I)、ナンドロロン、およびα−メチルプレドニゾロンを用いた処置の効果
化合物(I)、ナンドロロン、およびα−メチルプレドニゾロンを用いたmdxマウスの処置を1週間当たり6日にわたって与えた。図26は、アンドロゲン感受性組織および他の潜在的な標的組織の重量に対する化合物(I)および比較物(comparator)を用いた4週間の処置の効果を示す。各バーは、5〜10匹の動物からの平均±S.E.M.を表し、ビヒクル(コーン油および水;Mdx+VTOT)、または30mg/kgの化合物(I)(Mdx+化合物(I))、5mg/kgのナンドロロン(Mdx+NAND)、もしくは1mg/kgのα−メチルプレドニゾロン(Mdx+PDN)で処置されたmdxマウスの個々の体重に対して基準化された組織質量を示す。
(実施例5)
アンドロゲン感受性組織および他の潜在的な標的組織に対する用量依存効果処置および時間依存効果処置
(A)では、図は、アンドロゲン感受性組織、すなわち、心臓、前立腺、肛門挙筋、EDL、およびヒラメ筋の重量を示す。肛門挙筋についての基準化された値は、グラフの理由で10のファクターで倍率変更した。ANOVA分析およびボンフェローニt検定は、前立腺の重量についてのみ有意な差異を示した(F>12;p<5.4×10−5);°mdxビヒクル処置に対して有意に異なる(p<1.4×10−5)。(B)では、図は、脾臓、肝臓、および腎臓の重量を示す。肝臓についての基準化された値は、グラフの理由で10のファクターで倍率変更した。ANOVA分析およびボンフェローニt検定は、腎臓の重量についてのみ有意な差異を示した(F>19;p<1.9×10−6);°mdxビヒクル処置に対して有意に異なる(p<0.03)。
横隔膜の最大アイソメトリック単収縮および強縮張力に対する様々な薬物処置の効果
図28、(A)および(B)は、第1の試験からの処置されたまたは処置されていないwtマウスおよびmdxマウスに由来する横隔膜ストリップの最大アイソメトリック単収縮(kN/m2で測定したsPtw)および強縮張力(kN/m2で測定したsP0)の基準化された値を列挙する。図は、以下の群を列挙する:野生型マウス(Wt)およびビヒクル(水もしくはコーン油:Mdx+VTOT)、30mg/kgの化合物(I)(Mdx+化合物(I))、5mg/kgのナンドロロン(Mdx+NAND)、または1mg/kgのα−メチルプレドニゾロン(Mdx+PDN)で処置されたmdxマウス。薬物は、1週間当たり6日与えた。各バーは、1群当たり4〜7匹の動物についての平均±S.E.M.である。群同士間の有意な差異を、以下の通り多重比較についてANOVA検定(F値)によって評価した:F=3;p<0.05。ボンフェローニt−検定事後補正を使用して個々の平均値間の有意な差異を推定した。これらを以下の通り示す:*wtに対して有意な差異(0.001<p<0.05);°Mdx+VTOTに対して有意な差異(p<0.01)。(C)および(D)では、第2の試験に属する、処置されたまたは処置されていないWTマウスおよびmdxマウスに由来する横隔膜ストリップの最大アイソメトリック単収縮(kN/m2で測定したsPtw)および強縮張力(kN/m2で測定したsP0)の基準化された値を示す。図は、野生型マウス(Wt)およびビヒクル(コーン油のみ:mdx+V1)、または0.3、3、もしくは30mg/kgでの化合物(I)(mdx+化合物(I))で処置されたmdxマウスを示す。薬物は、1週間当たり6日与えた。各バーは、1群当たり4〜7匹の動物についての平均S.E.M.を表す。群同士間の有意な差異を、以下の通り多重比較についてのANOVA検定(F値)によって評価した:F=3;p<0.05。ボンフェローニt−検定事後補正を使用した。結果を以下の通り示す:*wtに対して有意な差異(0.001<p<0.05)および°Mdx+V1に対して有意な差異(p<0.01)。
(実施例7)
単離されたEDL筋の収縮パラメータに対する処置の効果
様々な薬物で処置されたmdxにおける収縮閾値の比較
図30(A)では、2〜5つの調製物に由来する14〜30の値からの平均±S.E.M.として表現したデータは、野生型マウス(WT、黒色円)、およびビヒクル(コーン油および水;Mdx+VTOT、白色円)、30mg/kgの化合物(I)(白色三角形)、5mg/kgのナンドロロン(逆さまの黒色三角形)、または1mg/kgのPDN(白色ひし形)で処置されたmdxマウスにおける漸増パルス持続時間でのEDL筋原線維の収縮についての電圧(収縮閾値)を示す。薬物は、1週間当たり6日与えた。30mg/kgの化合物(I)、5mg/kgのナンドロロン、または1mg/kgのPDNで処置されたmdxマウスの筋原線維の電圧閾値値は、各パルス持続時間においてビヒクルで処置されたmdxマウスの電圧閾値値に対して有意により正であった(スチューデントt検定によりp<0.03またはそれ未満)。いくつかのデータ点については、標準誤差バーは、それが記号サイズより小さいために目に見えない。(B)および(C)では、相対標準誤差とともに、mVでの基電流電圧およびmsでの時定数を、Aにおける電圧−継続時間曲線のデータ点のフィッティングから計算した。(D)では、Aで記載した同じ実験群のEDL筋線維のμS/cm2での全安静時膜イオン伝導度(gm)を示す。バーは、3〜5つの調製物/25〜37の線維からの平均±SEMを表す。各パラメータについて、群同士間の有意な差異を、多重比較についてのANOVA(F値)およびボンフェローニt−検定事後補正を使用して評価した。有意な差異を、基電流電圧(F>4;p<0.003)およびgm(F>7;p<0.0002)について見出した。事後ボンフェローニt−検定の結果を以下の通り示す:*p<0.05でwtマウスに対して有意に異なり、°p<0.02で運動させたmdxマウスに対して有意に異なる。
処置された、および未処置のmdxマウスについての収縮閾値の比較
図31(A)では、3つの調製物に由来する27〜41の値からの平均±S.E.M.として表現したデータは、野生型マウス(WT、黒色円)、およびコーン油(Mdx+V1、白色円)または0.3(白色正方形)、3(黒色正方形)、または30mg/kg(白色三角形)での化合物(I)で処置されたmdxマウスにおける漸増パルス持続時間でのEDL筋原線維の収縮についての電圧(収縮閾値)を示す。薬物は、1週間当たり6日与えた。任意の用量での化合物(I)で処置されたmdxマウスの筋原線維の電圧閾値値は、ビヒクルで処置されたmdxマウスの電圧閾値値に対して有意により正であった(スチューデントt検定によりp<0.01またはそれ未満)。いくつかのデータ点については、標準誤差バーは、それが記号サイズより小さいために目に見えない。(B)および(C)では、相対標準誤差とともに、mVでの基電流電圧およびmsでの時定数を、それぞれAにおける電圧−継続時間曲線のデータ点のフィッティングから計算した。(D)では、Aで記載した同じ実験群のEDL筋線維のμS/cm2での全安静時膜イオン伝導度(gm)を示す。バーは、2〜3つの調製物/21〜41の線維からの平均±SEMを表す。各パラメータについて、群同士間の有意な差異を、多重比較についてのANOVA検定(F値)およびボンフェローニt−検定事後補正を使用して評価した。有意な差異を、基電流電圧(F>4;p<0.003)およびgm(F>22;p<1.3×10−6)について見出した。事後ボンフェローニt−検定の結果を以下の通り示す:*1.1×10−13<p<0.02でwtマウスに対して有意に異なり、°p<1×10−6で運動させたmdxマウスに対して有意に異なる。
化合物(I)で処置した後の横隔膜筋および腓腹筋の組織診断
未処置の(ビヒクル)、または異なる投与量(0.3、3、および30mg/kg)でのGPL0492で処置されたmdxマウスに由来する横隔膜(DIA)筋および腓腹(GC)筋の形態学的プロファイルを示すヘマトキシリン−エオシン染色を図32で示す。薬物は、1週間当たり6日与えた。定性的な比較のために、GC筋の典型的なプロファイルを図の上部に示す。切片は、線維寸法の大きなばらつき、単核浸潤を伴った大きい領域のネクローシスおよび/または小さい再生線維とともに、ジストロフィー筋の不十分に均質な構造を示す。非筋組織の領域も目に見える。画像は、20倍の拡大率である。
線維症マーカーに対する化合物(I)、ナンドロロン、またはα−メチルプレドニゾロンの効果
Mdxマウスを、1週間当たり6日にわたってコーン油(Mdx+V1)、または30mg/kgの化合物(I)(Mdx+化合物(I))、5mg/kgのナンドロロン(Mdx+NAND)、水(Mdx+V2)、または1mg/kgのα−メチルプレドニゾロン(Mdx+PDN)で処置した。図33(A)は、ヘマトキシリン−エオシン染色によって測定した場合の横隔膜筋の筋損傷の領域の百分率(左)および非筋肉領域の百分率(右)を表す。各バーは、少なくとも3つの筋肉/1筋肉当たりおよそ10のフィールドの平均である。群同士間の有意な差異を、ANOVA検定およびボンフェローニt−検定事後補正を使用して評価した。結果を以下の通り示す:°コーン油で処置したmdxに対して有意に異なる p<0.03。(B)では、バーは、ELISAによって測定した場合のビヒクル(コーン油、Mdx+V1)、30mg/kgの化合物(I)(Mdx+化合物(I))、または5mg/kgのナンドロロン(Mdx+NAND)で処置されたmdxマウスにおける横隔膜筋中の全(左)および活性TGF−β1(右)のレベルを示す。各値は、4〜5つの調製物からの平均±S.E.M.である。群同士間の多重比較のためのANOVA検定は、TGF−β1レベルにおいていずれの有意な差異も示さなかった。事後ボンフェローニt−検定の結果を以下の通り示す:°ビヒクルで処置されたmdxマウスに対して有意に異なる、p<0.03。(C)では、バーは、ELISAによって測定した場合のコーン油(Mdx+V1)、または0.3、3、もしくは30mg/kgでの化合物(I)(Mdx+化合物(I))で処置されたmdxマウスについての横隔膜筋中の全(左)および活性TGF−β1(右)のレベルを示す。薬物は、1週間当たり6日与えた。各値は、4〜5つの調製物からの平均±S.E.M.である。群同士間の有意な差異をスチューデントt検定を使用して評価した。°運動させたmdxマウスに対して有意に異なる、0.05<p<0.025。
皮下注射後の化合物(I)の血漿レベル
図34は、単一の短時間用量を受けている野生型マウス(スラッシュを有する黒色円)、または長期的な投薬を受けているmdxマウス(黒色円)中に0.3mg/kg(A)、3mg/kg(B)、または30mg/kg(C)の化合物をs.c.送達した後に8時間の期間にわたって評価した化合物(I)の血漿レベルを示す。
野生型の、運動させた、および運動させていないmdxマウスにおけるテストステロンレベルの比較
図35(A)では、バーは、4週間運動させた(WT EXER;MDX EXER)または運動させていない(WT SED;MDX SED)生後8週の野生型マウスおよびmdxマウスの血清テストステロンレベルを示す。各バーは、5〜6匹の動物からの平均±S.E.M.である。群同士間の有意な差異をスチューデントt検定によって評価した。*p<0.05でwtマウスに対して有意に異なる。(B)では、バーは、mdxマウスにおける血漿テストステロンレベルに対する化合物(I)の効果を示す。各バーは、5〜7匹の動物からの平均±S.E.M.である。
(実施例14)
ICF−1レベルおよびフォリスタチン遺伝子レベルに対する化合物(I)の処置の効果
Claims (66)
- 対象における筋ジストロフィーを処置する方法であって、筋ジストロフィーに罹患している対象に、治療有効量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、Emery−Dreifuss型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、または先天型筋ジストロフィーから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項2に記載の方法。
- ぎこちない様式の歩行、足取りまたは走行;頻繁な転倒;疲労;運動技能の困難;筋線維の変形;仮性肥大;骨格の変形;低い持久力;人の手を借りないで立っていることの困難または階段を上がることの不能;動きの喪失;麻痺;心筋症;うっ血性心不全の発生;および不規則な心拍の、部分的または完全な軽減を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 寿命を改善する(例えば、増大させ、延長する)、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの症状、例えば、本明細書に記載の症状を改善する工程を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記症状が、疲労、学習困難、知的障害、筋力低下、運動技能の困難、歩行困難、呼吸困難、心疾患、心筋症、うっ血性心不全、不整脈、脊柱側弯症、仮性肥大、筋肉の消耗、筋拘縮、筋肉の変形、および呼吸器障害(例えば肺炎)である、請求項6に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、複数回用量、例えば、所定の間隔で投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、長期間(例えば、1、2、3、4、5、6日毎、1、2、3、4、5、6、7、8、9週間毎、1、2、3、4、5、6、7、8、9カ月毎またはそれ超毎に、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10回)(例えば、1、2、3、4、5、6日、1、2、3、4、5、6、7、8、9週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9カ月またはそれ超にわたって)投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、1日1回投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、単回用量で投与される、請求項9または10に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、1対象当たり約0.1mg〜約1mg(例えば、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、または1mg)の用量で投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、1対象当たり1mg以下、0.9mg以下、0.8mg以下、0.7mg以下、0.6mg以下、0.5mg以下、0.4mg以下、0.3mg以下、0.25mg以下、0.2mg以下、または0.1mg以下の用量で投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記用量が、1対象当たり0.1mgである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記用量が、1対象当たり0.25mgである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記用量が、1対象当たり0.5mgである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記用量が、1対象当たり1mgである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記用量が、例えば、約0.2mg〜約0.8mg、約0.3mg〜約0.7mg、または約0.4mg〜約0.6mgである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、対象の体重1キログラム当たり約2μg〜約1000μgの用量で投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、対象の体重1キログラム当たり1000μg以下、800μg以下、500μg以下、400μg以下、300μg以下、200μg以下、100μg以下、30μg以下、20μg以下、15μg以下、10μg以下、7μg以下、または2μg以下の用量で投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、対象の体重1キログラム当たり2μgである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記用量が、対象の体重1キログラム当たり7μgである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記用量が、対象の体重1キログラム当たり15μgである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記用量が、対象の体重1キログラム当たり30μgである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記用量が、約2μg〜約1000μg、約5μg〜約800μg、約10μg〜約500μg、約10μg〜約300μg、約10μg〜約200μg、または約10μg〜約100μgである、請求項19または20に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をした後に投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をして少なくとも60分後に投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をして約10分〜約120分後に投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をして約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約75分、約90分、約105分、または約120分後に投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をする前に投与される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をする約10分〜約60分前に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をする約10分、約20分、約30分、または約45分前に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が、食事摂取をする60分前〜食事摂取をして2時間後に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が、化合物(II)またはその薬学的に許容される塩もしくは代謝産物
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物が、経口、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、経粘膜、頬側、舌下、または肺投与を介して投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物が、経口投与を介して投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が男性である、請求項37に記載の方法。
- 前記対象が小児である、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が思春期前である、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、約1歳〜約18歳の年齢である、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が、病的筋肉(例えば、萎縮、線維性)を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記化合物(I)が、いかなる塩も不純物も実質的に含まない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも95%の鏡像体過剰率である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも98%の鏡像体過剰率である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも99%の鏡像体過剰率である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 処置された前記対象におけるテストステロンのレベルが、処置前の該対象におけるテストステロンのレベルと比較して実質的に変化していない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置の方法が、いかなる副作用、例えば、肥満、行動の問題、より細いかつ/またはより弱い骨(骨粗鬆症);思春期の遅れ、胃の問題(胃食道逆流もしくはGERD)、白内障、感染に対する感受性;性腺機能低下症、筋肉の消耗、ならびに骨粗鬆症;心血管のリスク(例えば、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、心不整脈、うっ血性心不全、心発作、突然心臓死);前立腺がんのリスク、ハイポゴンディズム(hypogondism)、ならびにホルモンの不均衡に関する状態(例えば、男性思春期の誘導、女性化乳房、精巣萎縮、および精子産生の減少)も実質的に含まない、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、
(a)タンパク同化ステロイド処置と比較した場合に前記対象の筋肉および骨に対するより高い活性;ならびに
(b)タンパク同化ステロイド処置と比較した場合に該対象の前立腺に対するより低い活性
の一方または両方によって特徴付けられる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物(I)またはその薬学的に許容される塩、代謝産物もしくはプロドラッグ
約0.1mg〜約1mgの該化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。 - 0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、または0.5mgの前記化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項50に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項50または51に記載の医薬組成物。
- 単位剤形で構成される、請求項50から52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固形剤形(例えば、カプセル剤、錠剤)で構成される、請求項50から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固形剤形が、錠剤、カプセル剤、サッシェ、散剤、顆粒剤、およびロゼンジ剤からなる群から選択される、請求項54に記載の医薬組成物。
- 液体剤形で構成される、請求項50から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項50から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤がステロイド化合物である、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記ステロイド化合物が、コルチコステロイド、例えばプレドニロソンである、請求項58に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が非ステロイド化合物である、請求項57に記載の医薬組成物。
- 請求項50に記載の医薬組成物、および対象の体重1キログラム当たり約0.2μg〜約1000μgの剤形で対象に該医薬組成物を経口投与するための指示書を含む、キット。
- 化合物(I)、化合物(I)を含む組成物、およびMD、例えばDMDを有する対象を処置するのに使用するための指示書の1つまたは複数を含む、キット。
- 対象における筋ジストロフィーを処置する方法であって、
対象が、筋ジストロフィーに罹患しているか、または感受性であるか否かを判定する工程と、
該判定する工程に基づいて処置のための該対象を選択する工程と、
治療有効量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を投与し、それにより前記対象における筋ジストロフィーを処置することと
を含む、方法。 - 前記判定する工程が、観測値を参照値と比較する工程を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記対象が、本明細書に記載の診断の方法において記載されているような、本明細書に記載のパラメータについて評価される、請求項63に記載の方法。
- 前記判定する工程が、筋萎縮を測定すること、例えば、歩行試験、階段昇段試験を含む、請求項63に記載の方法。
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