CN114072154A - 用于治疗精神障碍的加波沙朵和锂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开报道了发现低剂量锂可与加波沙朵协同作用以增强锂对大脑信号传导活动的作用。锂和加波沙朵的这种组合可以大大减少治疗许多使人衰弱的精神疾病所需的锂的量，例如双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向，同时减少与高剂量和慢性锂治疗相关的严重副作用，尤其是肾毒性、肾源性尿崩症和慢性肾病。加波沙朵和锂的共同给药也可用于治疗难治性双相情感障碍，即通过单独给药锂不能适当治疗的双相情感障碍。加波沙朵也被证明可用作附加疗法，以用于增强对常规锂单药治疗无响应的患者对锂的响应。

Description

用于治疗精神障碍的加波沙朵和锂的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月21日提交的第62/770,287号临时专利申请和于2019年7月29日提交的第62/879,921号临时专利申请的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及利用锂和加波沙朵的协同组合治疗精神障碍的组合物和方法。
背景技术
根据临床实践指南，锂自1960年代以来一直是稳定情绪和减少双相情感障碍(BD)自杀倾向的一线治疗药物，为无数BD患者提供急性抗躁狂治疗缓解和预防BD复发(Baldessarini等,2006；Cipriani等,2013；Kessi ng等,2018；Roberts等,2017；Sani等,2017；Severus等,2014)。然而，尽管锂被广泛使用，但患者因这种药物而出现严重副作用的情况并不少见。
例如，锂治疗的首个关注点无疑是其非常狭窄的治疗窗，需要护理人员将血清浓度维持在典型的0.6-10mmol/L以维持双相情感障碍，而在急性躁狂治疗中则需要维持在1.0-1.2mmol/L的更高水平(Association,2002；Gelenberg等,1989；Grandjean andAubry,2009)。由于较低的水平被认为是无效的，高于此范围的锂血清水平会导致严重的副作用和毒性，任何使用锂的治疗都必须持续监测。这在怀孕的BD患者中尤其如此，因为相关的肾小球滤过率增加会显著降低血清锂水平，从而导致BD复发的风险显著。因此，怀孕期间的临床策略是在怀孕期间增加锂剂量，从而在产后早期达到更高的血清水平，这通常与复发风险增加有关(Deligiannidis等,2014)。然而，密切监测血清锂水平是必不可少的，因为随着患者的肾功能在产后恢复到较低的肾小球滤过率，血清锂水平的相关升高会导致母亲和婴儿的急性毒性(Horton等,2012；Wesseloo等,2017)。
急性锂中毒可表现为非惊厥性癫痫持续状态、EEGα节律减慢、病理性3-10Hzδ节律和弥漫性尖峰放电、危及生命的昏迷、肌张力减退和反射减弱(Ivkovic和Stem,2014；Madhusudhan,2014；Megarbane等,2014；Schou等,1968)。
此外，与长期维持锂治疗相关的慢性副作用包括甲状腺功能减退症、肾源性尿崩症和显著的肾毒性及慢性肾病，尤其是在已经诊断为肾功能衰竭的患者中(Davis等,2018a；Davis等,2018b)。在一项调查BD患者中止锂剂治疗原因的流行病学研究中，大多数(62％)人因不良事件(主要是肾脏疾病、腹泻和/或震颤)而停止服用锂剂(Ohlund等,2018)。仅在2014年，美国就报告了6,850例锂中毒病例。因此，锂治疗需要非常仔细地监测和滴定血清锂浓度，以实现长期持久的治疗效果。
因此，持续需要改进的治疗选择，以减轻与锂治疗包括双相情感障碍在内的许多严重精神障碍相关的副作用。
发明内容
本公开报告了加波沙朵可以与锂协同作用以增强锂对大脑信号传导活动的作用的发现。特别是，亚标准剂量范围的锂(例如，每日<600mg)与加波沙朵的组合物减少了治疗精神疾病所需的锂量，如双相情感障碍(急性躁狂和长期维持)、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向，没有上述副作用，尤其是慢性副作用，如肾毒性和慢性肾病。因此，加波沙朵和亚标准剂量的锂的共同给药降低了副作用的风险，并促进了双相情感障碍和其他对锂治疗有响应的精神疾病的管理。此外，标准剂量范围的锂(例如600-1800mg，每日最大剂量为2400mg)与加波沙朵协同作用，或在某些实例中与加波沙朵作用相加，表明将加波沙朵添加到标准剂量的锂中可证明对于增强最初对常规锂单药治疗无响应的难治性患者对锂的响应是有用的。
在第一方面，协同组合物包含加波沙朵和锂，或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
在第一方面的某些实施方式中，锂以亚标准剂量范围给予，当每日向有需要的受试者给药时，该剂量范围对治疗双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向是无效的。
在第一方面的某些实施方式中，锂以亚标准剂量范围给予，当每日给予有需要的受试者时，该剂量范围对治疗双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向是低于医学推荐剂量的。
在第一方面的某些实施方式中，如通过药物图谱(Pharmacomapping)测量的，亚标准剂量的锂的动物等效物在激活动物模型脑中的c-fos信号传导方面是无效的。
在临床前试验中，可以建立亚标准锂人体剂量范围并将其与标准剂量范围区分开来，例如通过绘制锂诱导的脑激活图，以即刻早期基因(IEG)c-fos的诱导可视化为代表，在小鼠或大鼠等动物中，或通过记录动物脑电图(EEG)中的锂诱导变化。
在第一方面的某些实施方式中，锂的亚标准剂量为每日约50至约600mg碳酸锂。
在第一方面的某些实施方式中，如通过药物图谱测量的，加波沙朵以低至中等人体剂量范围给予，当以动物等效剂量给予动物例如小鼠或大鼠时(AED)，不能引起或仅引起脑中c-fos活动的适度诱导。
在第一方面的某些实施方式中，加波沙朵的低剂量范围为成年人每日约5至约15mg加波沙朵，加波沙朵的中等剂量范围为成年人每日约15至约30mg加波沙朵。
在第一方面的某些实施方式中，以锂的标准剂量范围给予锂。
在第一方面的某些实施方式中，对于成年人而言，锂的标准剂量范围为每日约600至约1800mg碳酸锂，每日最大剂量为2400mg。
在第一方面的某些实施方式中，加波沙朵以高剂量给予，当以动物等效剂量(AED)给予如小鼠或大鼠的动物时，在脑中引起c-fos活动的强烈诱导。
在第一方面的某些实施方式中，对于成年人而言，高剂量的加波沙朵在每日约30至约300mg加波沙朵的范围内。
在第一方面的某些实施方式中，每日给予有需要的受试者的锂和加波沙朵的量协同有效地诱导受试者的皮质脑的至少一个区域中的IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、脾后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)、前扣带回(ACA)皮质以及屏状体(CLA)。
在第一方面的某些实施方式中，每日给予有需要的受试者的锂和加波沙朵的量协同有效地诱导受试者的皮质脑的至少两个区域中的IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)、前扣带回(ACA)皮质以及屏状体(CLA)。
在第一方面的某些实施方式中，每日给予有需要的受试者的锂和加波沙朵的量协同有效地诱导受试者的皮质脑的至少三个区域中的IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)、前扣带回(ACA)皮质以及屏状体(CLA)。
在第一方面的某些实施方式中，每日给予有需要的受试者的锂和加波沙朵的量协同有效地在受试者的皮质下脑的至少一个区域中诱导IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧杏仁核和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN，parasubthalamic nucleus)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在第一方面的某些实施方式中，每日给予有需要的受试者的锂和加波沙朵的量协同有效地在受试者的皮质下脑的至少两个区域中诱导IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧杏仁核和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在第一方面的某些实施方式中，每日向有需要的受试者给药的锂和加波沙朵的量协同有效地在受试者的皮质下脑的至少三个区域中诱导IEG c-fos信号传导，所述区域选自由以下组成的组：海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、背内侧核下丘脑(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在第一方面的某些实施方式中，当每日向有需要的受试者给药时，加波沙朵和锂的量在治疗受试者的精神障碍方面协同有效，所述精神障碍选自由双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向组成的组。
在第一方面的某些实施方式中，受试者的精神障碍的治疗可有效提高至少一个针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向有特异性的精神病学评定量表的得分。
在第一方面的某些实施方式中，当给药于被诊断患有抑郁症的受试者时，加波沙朵和锂在增加受试者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分方面协同有效。
在第一方面的某些实施方式中，当给药于有需要的受试者时，加波沙朵和锂协同有效地提高至少一个针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向有特异性的精神病学评定量表的分数。
在第一方面的某些实施方式中，当给药于有需要的受试者时，加波沙朵和锂协同有效地提高至少两个针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向有特异性的精神病学评定量表的得分。
在第一方面的某些实施方式中，当给药于有需要的受试者时，加波沙朵和锂协同有效地提高至少三个针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向有特异性的精神病学评定量表的得分。
在第一方面的某些实施方式中，当每日向有需要的受试者给药时，锂的量足以将锂的血清水平维持在约0.2至约1.2mmol/L的范围内。
在第一方面的某些实施方式中，当每日向有需要的受试者给药时，锂的量足以将受试者的锂血清水平维持在约0.4至约0.8mmol/L的范围内。
在第二个方面，公开了一种药物组合物，其包含锂和加波沙朵的协同组合的前述实施方式中的任一种。
在第二方面的某些实施方式中，药物组合物为用于口服的单一片剂形式。
在第二方面的某些实施方式中，药物组合物是控释制剂的形式。
在第二方面的某些实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂。
在第二方面的某些实施方式中，药物组合物为具有单独隔室的单一剂量单位的形式，所述单独隔室用于锂和加波沙朵或锂和加波沙朵中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
在第三方面，公开了一种试剂盒，其包含前述药物组合物中的任一种。
在第四方面，公开了一种用于治疗有需要的受试者的方法，包括给药锂和加波沙朵的协同组合的前述实施方式中的任一种。
在第四方面的某些实施方式中，受试者被诊断患有精神障碍。
在第四方面的某些实施方式中，所述精神障碍选自双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向。
在第四方面的某些实施方式中，该组合物减少至少一种选自由以下组成的组中的副反应：肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌肉无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降。
在第四方面的某些实施方式中，该组合减少了至少两种选自由以下组成的组中的副反应：肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌肉无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降。
在第四方面的某些实施方式中，该组合减少了至少三种选自由以下组成的组中的副反应：选自肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手震颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌肉无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降。
在第五方面，公开了一种治疗被诊断患有双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或急性自杀倾向的人的方法，其包括同时给药剂量为约5至约300mg/天的加波沙朵，与剂量为约50mg至约1800mg碳酸锂、最大日剂量为2400mg的锂的协同组合[对于60kg的人]；或约0.8mg/kg至约30mg/kg，与最大剂量为40mg/kg的碳酸锂；或以足以达到约0.2至1.2mmol/L的锂血清浓度的量；其中该组合物每日至少给药一次。
在第六方面，用于治疗被诊断患有急性形式的双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的人的方法包括同时给药剂量为约5mg至约150mg/天的加波沙朵，与剂量为约300mg至约1800mg碳酸锂/天的锂的协同组合[对于60kg的人]；或以足以达到0.4至1.2mmol/L的锂血清浓度的量，其中该组合物每日至少给药一次。
在第七方面，用于治疗被诊断患有急性形式的双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的患者的方法包括同时给药剂量为约5mg至约150mg/天剂量的加波沙朵，与剂量为约50mg至约900mg的碳酸锂的锂的协同组合[对于60kg的人]；或以足以达到约0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量，其中该组合物每日至少给药一次。
在第八方面，用于治疗被诊断患有急性形式的双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的患者的方法包括同时给药剂量为约5mg至约150mg/天加波沙朵，与剂量为约50mg至约900mg的碳酸锂的锂的协同组合[对于60kg的人]；或以足以实现约0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量，其中组合剂量每日至少给药一次。
在第九方面，公开了加波沙朵和锂在制备固定剂量组合药物中的用途，其中锂以约10mg至约300mg[碳酸锂50mg至约1800mg]的范围存在；并且其中加波沙朵以约5mg至约150mg的范围存在，用于治疗被诊断患有双相情感障碍、抑郁症或急性自杀倾向的患者。
在第十方面，公开了单位剂型形式的包含锂和加波沙朵的固定剂量组合物的用途，其中锂以约10mg至约360mg[碳酸锂50mg至约1800mg]的范围存在，并且其中加波沙朵以约5mg至约150mg的范围存在，用于治疗被诊断患有双相情感障碍、抑郁症或急性自杀倾向的患者。
在第十一方面，公开了每日给药一次的单位剂型形式的包含锂和加波沙朵的固定剂量组合物的用途，其中加波沙朵以约5mg至约150mg存在，并且第一周的锂以约40mg至约360mg[碳酸锂200mg至约1800mg]的范围存在，第一周后，锂以约10mg至约180mg[碳酸锂50mg至约900mg]的范围存在，用于治疗被诊断患有双相情感障碍、抑郁症或急性自杀倾向的患者。
在第十二方面，公开了加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合物用于减轻双相情感障碍、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状的用途。
在第十三方面，公开了加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合物在制备用于减轻双相情感障碍、抑郁症或自杀倾向的一种或多种症状的药物中的用途。
附图说明
图1示出了代表小鼠中药物诱发的大脑激活的示例性全脑
Figure BDA0003171770600000082
(A)使用腹膜内(i.p.)、口服(p.o.)、皮下(s.c.)、肌肉内(i.m.)或静脉内(i.v.)递送用药物治疗小鼠或对照组的小鼠用载体溶液治疗。
(B)药物治疗导致活化神经元中即刻早期基因c-fos表达的诱导，根据药物的药代动力学，该表达在约1.5至约3小时内达到峰值。
(C)在上述c-fos诱导期后，将小鼠处死，并使用全脑免疫染色可视化c-fos诱导。然后对大脑进行化学清除，并通过光片荧光显微镜检查(LSFM)成像。
(D)全脑扫描被描绘为XYZ分辨率约为4×4×5微米的连续切片数据集。
(E)使用自定义算法在这些数据集中检测到c-fos阳性细胞。
(F)检测到的c-fos阳性细胞的全脑分布然后在3D中表示为小鼠大脑3D空间中质心点的空间图。
(G)该3D图谱分布已登记到参考小鼠大脑，并使用重叠的150微米球体素进行空间体素化。
(H)最后，通过药物治疗和对照载体治疗小鼠，c-fos阳性细胞分布的统计比较生成了药物诱发的
Figure BDA0003171770600000081
通常每组使用6只动物。
图2示出了示例性锂剂量曲线药效图。
白色表示在小鼠脑中具有显著锂诱发激活c-fos活性的空间区域。随着剂量增加，锂诱导的广泛激活模式定位于例如以下解剖结构：皮质：前缘(PL)和下缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(Tea)、鼻周(PERI)和内嗅(ENT)及外嗅(ECT)皮质；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。
图3示出了示例性锂诱导的大脑激活与加波沙朵诱导的大脑激活相似
白色表示小鼠脑中显著的锂诱发激活c-fos活性的空间区域。锂在300mg/kg剂量(顶行；人体等效剂量约1500mg)时引起的广泛激活模式与加波沙朵在20mg/kg时的作用相似(底行；人体等效剂量约为100mg)，包括以下解剖结构：皮质：边缘下(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(Tea)、鼻周围(PERI)和内嗅(ENT)及外嗅(ECT)皮质；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)，背中间核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。
图4示出了低剂量加波沙朵和亚标准剂量锂共同给药的示例性协同作用
白色表示小鼠脑中显著的锂诱发激活c-fos活性的空间区域。虽然85mg/kg的锂(顶行；人体等效剂量约为425mg)和3mg/kg的加波沙朵(中行；人体等效剂量约为15mg)自身都不会诱导任何大脑激活，但这些低剂量的组合诱导了显著和广泛的激活(底行)，表明多种解剖大脑结构内的两种化合物之间存在协同作用，多种解剖大脑结构包括：皮质：下边缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(Tea)、鼻周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮质；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。在尾壳核(CP)和海马(HIPP)中看到的弱抑制模式(绿色)表明这两种化合物诱导了适度的镇静作用。
图5A示出了共同给药中等剂量加波沙朵和标准剂量锂的示例性协同和相加脑激活效应
白色表示小鼠脑中显著的锂诱发激活c-fos活性的空间区域。虽然150mg/kg的锂(顶行；人体等效剂量约为750mg)和6mg/kg的加波沙朵(中行；人体等效剂量约为30mg)自身引起中度脑激活，包括边缘下(ILA)皮质、终纹床核的前部(BSTa)、蓝斑(LC)和一些额外的皮质区域，但这两个剂量的组合物引起了相当显著的激活(底行)，进一步证明了两种化合物之间的协同作用和相加作用，包括以下解剖结构：皮质：下边缘(ILA)皮质、梨状皮质皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、颞关联(Tea)、鼻周围(PERI)和内嗅(ENT)和外嗅(ECT)皮质；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。在尾壳核(CP)和海马(HIPP)中看到的弱抑制模式(绿色)表明这两种化合物诱导了适度的镇静作用。
图5B示出了共同给药中等剂量的加波沙朵和标准剂量的锂的示例性协同和相加脑激活效应
白色表示小鼠脑中显著的锂诱发激活的空间区域。虽然200mg/kg的锂(顶行；人体等效剂量约为1000mg)和6mg/kg的加波沙朵(中行；人体等效剂量约为30mg)自身引起中度脑激活，包括边缘下(ILA)皮质、终纹床核的前部(BSTa)、蓝斑(LC)和一些额外的皮质区域，但这两种剂量的组合引起了相当显著的激活(底行)，进一步证明了两种化合物之间的协同作用，包括以下解剖结构：皮质：下边缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(Tea)、鼻周(PERI)和内嗅(ENT)以及外嗅(ECT)皮质；基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；中脑：膝状复合体(MG)；脑干：蓝斑(LC)。在尾壳核(CP)和海马(HIPP)中看到的弱抑制模式(绿色)表明这两种化合物诱导了适度的镇静作用。
图6示出了共同给药低剂量加波沙朵和亚标准剂量的锂的示例性协同行为效应。
用载体(盐水)或亚治疗剂量的锂(锂14.1mg/kg；人体等效剂量约70mg)或低剂量加波沙朵(加波沙朵3mg/kg；人体等效剂量约15mg)或锂和加波沙朵的组合物(锂14.1mg/kg+加波沙朵3mg/kg)预处理小鼠20分钟，然后用3.5mg/kg的d-苯丙胺处理。虽然在最初的20分钟内，四组之间以动态计数(即动态时光束断裂的数量)表示的运动是相当的，但用d-苯丙胺处理引起了载体处理动物中的运动急剧增加(顶部深蓝线)，这不会被单独的14.1mg/kg锂缓和(从顶部橙色线第二个)，以3mg/kg单独使用加波沙朵仅是适度的(Anova p值＝0.007，Fisher's PLSD测试p＝0.6)(底部黄线第二个)，而14.1mg/kg的锂和3mg/kg的加波沙朵的组合物(底部浅蓝线)显示运动明显缓和(Anova p值＝0.007，Fisher PLSD测试p＝<0.01)，证明了两种分子之间的协同作用。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的每种实施方式。提供这些实施方式是为了解释本发明，其并不旨在将本发明限于此。事实上，本领域普通技术人员在阅读本说明书并查看本附图后可以理解，可以对其进行各种修改和变型。
1)定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的含义相同。
如本文所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确指示。
说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应理解为表示如此结合的要素中的“一个或两个”，即这些要素在某些情况下结合存在而在其他情况下不结合存在。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包括”之类的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用可以在一种实施方式中仅指A(可选地包括B以外的要素)；在另一种实施方式中，仅指B(可选地包括A以外的要素)；在又一种实施方式中，指A和B两者(可选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个要素，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表中具体列出的要素之外的可以可选地存在的要素，无论与那些具体列出的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一种实施方式中可以指至少一个，任选地包括多于一个，指A，不存在B(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一种实施方式中，可以指至少一个，任选地包括多于一个，指B，不存在A(并且任选地包括除A以外的要素)；在又一实施方式中，可以指至少一个，任选地包括多于一个，指A，和至少一个，可选地包括多于一个，指B(和可选地包括其他要素)；等等。
在某些实施方式中，本文所用的术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的局限性。在某些实施方式中，根据本领域的实践，“约”可以表示在3个或多于3个标准偏差内。在某些实施方式中，特别是关于生物系统或过程，该术语可以指在值的一个数量级内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。
在某些实施方式中，当术语“约”或“大约”与数值范围结合使用时，它通过扩展这些数值之上和之下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将高于和低于所述值的数值修改20％、10％、5％或1％的变化。在某些实施方式中，术语“约”用于修饰高于和低于所述值10％变化的数值。在某些实施方式中，术语“约”用于修饰高于和低于所述值5％变化的数值。在某些实施方式中，术语“大约”用于修饰高于和低于所述值1％变化的数值。在某些实施方式中，术语“约”用于修改高于和低于所述值0.1％变化的数值。
当此处列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“1-5ng”或“从约1ng至约5ng”旨在涵盖1ng、2ng、3ng、4ng、5ng、1-2ng、1-3ng、1-4ng、1-5ng、2-3ng、2-4ng、2-5ng、3-4ng、3-5ng和4-5ng。
将进一步理解，术语“包含/包括(comprises)”、“包含/包括(comprising)”、“包括(includes)”和/或“包括(including)”在本文中使用时指定所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组件和/或它们的组。
如本文所用，“同时”是指分别服用加波沙朵和锂剂之间的时间长度。在某些实施方式中，加波沙朵和锂的“共同给药”是指加波沙朵和锂的同时给药。在某些实施方式中，如果在给药锂的约5分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时内将加波沙朵给药于有需要的患者，则加波沙朵和锂的给药是同时的。在某些实施方式中，在给药锂的约2小时内将加波沙朵给药于有需要的患者。在某些实施方式中，如果在给药加波沙朵的约5分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时内将锂给药于有需要的患者，则加波沙朵和锂的给药是同时的。在某些实施方式中，在给药加波沙朵的约2小时内将锂给药于有需要的患者。在某些实施方式中，锂和加波沙朵的同时给药可包括将锂与加波沙朵作为单独剂量或组合物剂量同时给药。
如本文所指，除非另有说明，所有组成百分比均按总组合物的重量计，除非另有说明。如本文所用，“包括”一词及其变体旨在是非限制性的，使得列表中列举的项目不排除在可用于该技术的组合物和方法中的其他类似项目。类似地，术语“可以”和“可以”以及它们的变体意在是非限制性的，使得实施方式可能或可以包括某些元素或特征的叙述不排除不包含那些元素或特征的本技术的其他实施方式。
如本文所用，除非另有说明，术语受试者是指哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩，或狒狒。术语“受试者”和“患者”可互换使用。在某些实施方式中，受试者是患有精神障碍例如抑郁症或双相情感障碍的人。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，人是儿童。在某些实施方式中，受试者是成年人。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”，除非另有说明，是指给药的至少一种药剂的量足以达到预期结果，例如，在一定程度上缓解正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在某些情况下，结果是疾病的体征、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他所需改变。在一些实施方式中，有效量是通常有效减轻、减少、显著减少或消除与双相情感障碍或躁狂症相关的症状的剂量。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是包含本文所述药剂的组合物的量，以提供临床上显著的疾病减轻。使用任何合适的技术，例如剂量递增研究，确定任何个别情况下的适当“有效”量。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“难治性(treatment-resistant)”被用作本领域技术人员所理解的该术语，并且如在本发明中使用的，是指在至少一次约六周足够剂量的抗抑郁药试验后缺乏治疗反应。
如本文所用，术语“给药(administer)”、“给药(administering)”、“给药(administration)”等是指用于使药剂或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)，局部和直肠给药。任选地与本文所述的药剂和方法一起使用的给药技术包括例如如Goodman和Gilman，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basisof Therapeutics)，当前版本；佩加蒙(Pergamon)；和Remington的,药物科学(Pharmaceutical Sciences)(当前版本)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论的。在一些实施方式中，本文所述的药剂和组合物经口给药。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除本文所述药剂的生物活性或特性并且相对无毒(即，物质的毒性显著超过物质的益处)的物质。在一些情况下，将药学上可接受的物质给药于个体而不引起显著的不希望有的生物效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分显著相互作用。
如本文所用，“共晶”是指含有两种或多种化学计量比(1:1)或比例(2:1)的不同化合物(共晶前体)的多组分晶体，在环境条件(即22℃，1个大气压)下，当处于纯态时，其是固态的。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗，其中目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或停止精神障碍的进展或严重性，例如，抑郁症、难治性抑郁症急性自杀倾向和双相情感障碍。术语“治疗(treating)”包括减少或减轻精神障碍的至少一种不良反应或症状。如果一种或多种症状或临床标志物减少，治疗通常是“有效的”。或者，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效的”。
也就是说，“治疗(treatment)”不仅包括症状或标志物的改善，还包括与在没有治疗的情况下预期的情况相比停止或至少减缓症状的进展或恶化。有益的或期望的临床结果包括但不限于，减轻一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、缓解(无论是部分还是全部)和/或降低死亡率，无论是可检测的还是不可检测的。术语“治疗(treatment)”还包括缓解病症的症状或副作用，例如精神障碍(包括姑息治疗)。
如本文所用，除非另有说明，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”涵盖在患者开始患有特定疾病或病症之前发生的作用，其抑制或降低疾病或紊乱的严重性或症状。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”包括在已经患有该疾病或病症的患者中预防该特定疾病或病症的复发，和/或延长患有疾病或紊乱的患者保持缓解的时间。该术语包括调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症的响应方式。
如本文所用，“c-fos信号传导”、“c-fos活动”、“c-fos表达”、“c-fos激活”、“c-fos基因表达”、“c-fos信号传导活动”、“脑信号活动”或“c-fos即刻早期基因(IEG)表达”可互换使用，指即刻早期基因(IEG)表达的激活，例如c-fos，例如通过免疫组织化学、c-fos特异性探针的原位杂交、c-fos-GFP小鼠中的GFP表达或通过如本文公开的药效图测量(参见实施例1-5)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“协同作用(synergy)”或“协同作用(synergism)”或“协同地(synergistically)”或“协同的(synergistic)”是指锂和加波沙朵的相互作用，使得它们的组合效应大于它们各自效应的总和。在某些实施方式中，锂和加波沙朵的协同组合可有效治疗、预防和/或控制精神障碍，包括但不限于双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“相加的”或“相加地”或“相加效果”或“相加作用”是指锂和加波沙朵的相互作用，使得它们的组合作用等于它们各自作用的总和。在某些实施方式中，锂和加波沙朵的相加组合可有效治疗、预防和/或控制精神障碍，包括但不限于双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“脑中c-fos活性的低诱导”是指加波沙朵-诱发或锂诱发或加波沙朵+锂组合诱发的c-fos诱导，其包括一到两个皮质区域，例如前扣带回(ACA)和压后(RSP)皮质和/或一到三个皮质下区域，例如终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA))和蓝斑(LC)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“脑中c-fos活性的中度诱导”是指加波沙朵诱发或锂诱发或加波沙朵+锂组合诱发的c-fos诱导，包括三到六个皮质区域，例如ACA、RSP、味觉(GU)、内脏(VISC)、听觉(AUD)和视觉(VIS)皮质和/或四到六个皮质下区域，例如BST、CEA、LC、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑的中央内侧核(CM)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“脑中c-fos活动的强诱导”是指加波沙朵诱发或锂诱发或加波沙朵+锂组合诱发的c-fos诱导，包括超过6个皮质区域，例如ACA、RSP、GU、VISC、AUD、VIS、运动(MO)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、前缘(PL)和下缘(ILA)、顶叶(PTL)、时间关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)和梨状(PIR)皮质和屏状体(CLA)和/或超过6个皮质下区域，例如BST、CEA、LC、RE、RH，CM、海马CA1区、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核和孤束核(NTS)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语锂的“亚标准剂量”是指在约50至约600mg范围内的人体剂量(对于成年人)，预计在双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的锂单药治疗中将缺乏治疗功效。
如本文所用，除非另有说明，否则锂的术语“标准剂量”是指600至1800mg范围内的人体剂量，最大日剂量为2400mg(对于成年人)，碳酸锂作为双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和自杀倾向的锂单药治疗预计将具有治疗效果。
如本文所用，除非另有说明，否则术语加波沙朵的“低剂量”是指5至约15mg范围内的人体剂量(对于成年人)或约1至约3mg/kg的动物等效剂量，当给予小鼠或大鼠等动物模型时，不会诱导小鼠脑中即刻早期c-fos基因(IEG)表达的激活。
如本文所用，除非另有说明，否则术语加波沙朵的“中等剂量”是指15至约30mg范围内的人体剂量(对于成年人)或约3至约6mg/kg的动物等效剂量，当给予小鼠或大鼠等动物模型时，诱导小鼠脑中c-fos即刻早期基因(IEG)表达的适度激活。
如本文所用，除非另有说明，否则术语加波沙朵的“高剂量”是指约30至约100mg范围内的人体剂量(对于成年人)或约6至约20mg/kg的动物等效剂量，当给予小鼠或大鼠等动物模型时，诱导小鼠脑中c-fos即刻早期基因(IEG)表达的强烈激活。如本文所用，以mg/kg表示的剂量是指服用药物的受试者每千克体重的药物毫克数。
2)锂单药治疗
1949年，澳大利亚精神病学家约翰·凯德(John Cade)首次将锂描述为情绪稳定剂，用于治疗急性躁狂症(Cade IF Med J Aust.1949；2(10):349-52)。1970年经美国食品药品监督管理局批准，锂的作用机制至今仍是个谜，尽管有人提出锂的作用至少部分源于锂离子通过置换镁(酶活性所必需的辅因子)抑制糖原合酶激酶3和肌醇单磷酸酶的能力(参见例如，美国专利号9,265,764，其内容通过引用整体并入本文)。锂现在被广泛用于治疗双相情感障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症和预防自杀。
a)双相情感障碍的治疗
双相情感障碍是一种情绪障碍，其特征是异常强烈的情绪状态发生在称为“情绪发作”的不同时期。过度兴奋或过度兴奋的状态称为躁狂发作，极度悲伤或绝望的状态称为抑郁发作。患有双相情感障碍的个体会经历躁狂发作，也通常会经历抑郁发作或症状，或同时出现躁狂和抑郁特征的混合发作。这些发作通常由“正常”情绪时期分离，但在某些人中，抑郁和躁狂可能会迅速交替，称为快速循环。极端躁狂发作有时会导致精神病症状，如妄想和幻觉。受双相情感障碍影响的患者有至少一次躁狂或轻躁狂(轻度躁狂)发作。患有完全躁狂症和抑郁症的患者被称为“双相I型障碍”。患有轻躁狂和抑郁症的患者被描述为“双相II型障碍”。发作往往是急性的，症状在数天至数周内发展。
躁狂症或躁狂发作的症状包括情绪变化和行为变化。情绪变化包括：长时间的“情绪高涨”，或过度高兴或外向的情绪；极度烦躁的情绪、激动、感觉“跳跃”或“奇怪”。行为改变包括：说话速度很快、从一个想法跳到另一个想法、有快速的想法；容易分心；增加以目标为导向的活动，例如承担新项目；焦躁不安；睡得很少；对自己的能力抱有不切实际的信念；行为冲动并参加许多愉快的活动；和高风险行为，例如疯狂消费、冲动性行为和冲动性商业投资。
抑郁症或抑郁发作的症状包括情绪变化和行为变化。情绪变化包括：长时间的担心或空虚；对曾经喜欢的活动失去兴趣，包括性。行为改变包括：感觉疲倦或“慢下来”；难以集中注意力、记忆力和做决定；焦躁不安或易怒；改变饮食、睡眠或其他习惯；并想到死亡或自杀，或企图自杀。
在成年人BP患者中，达到治疗急性躁狂症疗效所需的锂剂量，对于成年人通常从每日600-900mg碳酸锂开始或约10至15mg/kg，逐渐增加到对于成年人每日碳酸锂高达1800mg或约30mg/kg。锂传统上以2-4次分剂量给药，但也使用了单次晚间给药，并显示出具有可比的治疗效果，并具有更高的依从性和更小的肾脏不良反应(Carter等,2013；Ljubicic等,2008；Singh等,2011)。成年人的最大日剂量通常不应超过2400mg碳酸锂或约40mg/kg。用于急性躁狂发作的血清中锂的典型治疗浓度在0.6至1.2mmol/L的范围内，并且随着血清锂浓度的增加，阳性治疗反应随患者数量增加而增加。
对于成年人BD的长期控制，对于成年人每日口服的推荐剂量为900至1500mg碳酸锂/天或约15至25mg/kg。被认为可安全用于BD维持治疗的血液中锂浓度低至0.4mmol/L至1.2mmol/L，该范围的较高端可提高有效预防性治疗的可能性。然而，考虑到长期使用锂会引起的副作用，通常使用0.4至0.8mmol/L的较低目标范围。相比之下，1.2-2.5mmol/L之间的浓度可能与轻度毒性有关，2.5和3.5mmol/L之间的浓度导致严重毒性，而高于3.5mmol/L的浓度可能会危及生命。
在儿童BD患者中，考虑到体型，锂的剂量在成年人的估计范围内，即急性治疗中每日每千克20-30mg碳酸锂，慢性治疗时每千克10至25mg碳酸锂。
考虑与年龄相关的肾功能低下，必须仔细监测老年患者的剂量，这导致达到所需血清浓度的所需剂量减少两到三倍(Rej等,2014)。
怀孕期间的锂治疗和监测尤其具有挑战性，因为肾小球滤过率的增加会导致锂水平的显著降低和BD复发的风险。因此，怀孕期间的临床策略是在怀孕期间增加锂剂量，此外在与复发风险显著增加有关的产后早期达到更高的血清水平(Deligiannidis等，2014)。然而，随着产后肾功能恢复正常，高剂量的锂离子会对母亲和婴儿产生急性毒性(Horton等，2012；Wesseloo等，2017)。
对于患有急性躁狂症的成年人和12岁或以上的儿童，缓释片的口服剂量可以是900mg每日2次，或600mg每日3次。为了长期治疗躁狂症，成年人和12岁或以上儿童的口服剂量可以是600mg，每日2次，或每日3次，最高可达每日1200mg。不推荐治疗低于12岁的儿童的躁狂症。
b)单相抑郁和自杀预防的治疗
单相抑郁症或重度抑郁症(MDD)被用作该术语在本领域中的理解，并且是指由DSM-IV或ICD-10或类似命名法中列出的诊断标准指导的诊断(DSM IV-TR—参考DSM-IV-TR的诊断标准(DSM IV-TR—Desk reference to the diagnostic criteria from DSM-IV-TR),美国精神病学会(American Psychiatric Association),华盛顿D.C.2000；Kaplan,H.I.等，Kaplan and Sadock's Synopsis of Psychiatry(第8版)1998Williams&Wilkins,Baltimore)。单相抑郁是一个主要的临床问题，在西方文化中，终生患病率估计在4％-12％。尽管大约70％的患者对抗抑郁药治疗有响应，但高达75％的患者会在10年内复发，而且很大比例的患者仍未得到诊断和治疗。单相意味着重度抑郁和双相抑郁的区别，是指抑郁和躁狂之间的摇摆状态。相反，单相抑郁症只专注于以对负面情绪的沉思为特征的“低谷”。DSM IV需要重度抑郁症的诊断来诊断重度抑郁症。这反过来又包括在同一2周期间出现的九种症状中的至少五种，其中情绪低落或失去兴趣或希望必须是症状之一。体重/食欲、睡眠、精力、精神运动迟缓或激动、内疚、注意力下降、自杀倾向的变化是其他症状。还应该指出的是，抑郁症并不是导致自杀的唯一精神疾病。其他疾病，如双相情感障碍、精神病(如精神分裂症)、焦虑症(包括恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍)、酒精和药物成瘾以及人格障碍也可能导致自杀。
锂还用作辅助治疗，用于降低单相抑郁症的自杀倾向，尤其是在患有难治性抑郁症的人群中(Cipriani等，2013；Cipriani等，2005；Roberts等，2017)。此外，锂盐也被推荐用于预防该人群复发性单相抑郁发作，并建议在5年内出现2次有自杀风险的重度抑郁发作后开始预防性终生治疗(Abou-Saleh等,2017；Baldessarini等,2003；Post,2018；Tiihonen等,2016；Toffol等,2015)。值得注意的是，锂似乎具有即使在饮用水中非常低的浓度(通常低于150pg/L)时也具有抗自杀作用(Ando等,2017；Vita等,2015)。
尽管锂疗法在治疗BD方面具有公认的疗效，但它也有几个缺点。治疗有效窗口非常窄，这意味着即使血清浓度的轻微变化也会产生显著的毒性，导致例如伴随极度口渴、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、肌肉无力、震颤、缺乏协调、幻觉、癫痫发作(昏厥或抽搐)、视力问题、头晕、昏厥、心率缓慢或心跳加快或不均匀。此外，BD患者的长期治疗维持可能变化很大，只有大约30％的患者表现出良好的长期疗效(Scott等，2017)。因此，在更广泛的BD人群中开发具有良好治疗效果的锂形式将显著改善BD治疗选择。
3)加波沙朵单药治疗
加波沙朵(Gaboxadol)、加波沙朵(gaboxadolum)或THIP(4,5,6,7-四氢异噁唑并(5,4-c)吡啶-3-醇；C6H8N2O2；Cas号:64603-91-4；Pub Chem CID:3448)是一种选择性GABAA受体激动剂，是具有以下结构的优选含有δ-亚基的GABAA受体：
Figure BDA0003171770600000201
“加波沙朵”旨在包括任何形式的化合物，例如碱(两性离子)、药学上可接受的盐，例如碱或盐的药学上可接受的酸加成盐、水合物或溶剂合物，以及无水物，以及无定形或结晶形式。
通常，药物可以是固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。因此，典型的实施方式是使用加波沙朵制备口服剂型的药物，该药物包含2.5mg至100mg的有效量的加波沙朵。优选地，加波沙朵呈结晶形式。药物的进一步实施方式包含约2.5mg至约100mg的有效量的加波沙朵，例如：2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg，14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、40mg或50mg。典型的实施方式是约15mg至约50mg结晶加波沙朵，例如加波沙朵的盐酸盐。
制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。因此可以通过将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合并随后在便捷的压片机中压制该混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可以使用任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、香料、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
在以下专利出版物中公开了加波沙朵制剂或其药学上可接受的盐的实例：WO2018144827、US20110082171、US20090048288、W02006118897、W02006102093、US20050137222、W02002094225、WO2001022941，其内容通过引用整体并入本文。
在1980年代初期，加波沙朵是一系列初步研究的主题，这些研究测试了其作为镇痛药和抗焦虑药的功效，以及治疗迟发性运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痉挛的疗效。1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段。在为期三个月的功效研究中，该化合物未能显示出对睡眠开始和睡眠维持的显著影响后，该开发工作被中止。
目前正在进行由奥维德治疗公司(Ovid Therapeutics Inc.)(ClinicalTrials.gov识别号:NCT02996305)赞助的一项旨在研究加波沙朵治疗天使综合征(一种发育障碍)症状的疗效的临床试验。相关主题的专利申请包括美国专利号9,744,159、公开的美国专利申请号2017/348232和WIPO国际专利申请WO2017015049，其内容通过引用整体并入本文。WO2005094820公开了加波沙朵用于治疗睡眠呼吸暂停，其内容通过引用整体并入本文。用加波沙朵治疗抑郁症的方法公开于已公布的美国专利申请号2009/0048288中，其内容通过引用整体并入本文。
4)人体等效剂量(HED)
给予实验动物(例如啮齿动物)的药物剂量可以使用体表面积(BSA)方法推断人体等效剂量(HED)(参见，例如“工业指南：评估用于治疗成年人健康志愿者的初始临床试验中的最大安全起始剂量(Guidance for Industry:Estimating the Maximum Safe StartingDose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers)”(2005年7月)，其可在网址为www.fda.gov/files/drugs/published/Estimating-the-Maximum-Safe-Starting-Dose-in-Initial-Clinical-Trials-for-Therapeutics-in-Adult-Healthy-Volunteers.pdf的FDA的网站上下载，其内容通过引用整体并入本文；见下表I)。
人体等效剂量(HED)可以使用以下公式1计算：
Figure BDA0003171770600000221
1Km是指以kg/m2为单位的换算系数等于以kg为单位的体重除以以m2为单位的表面积。
因此，可以从给药小鼠的药物的日剂量(mg/kg)推断每日人体等效剂量(mg/kg)或给药于成年人的每日剂量(mg)。
表I：根据体表面积将动物剂量转换为人体等效剂量
Figure BDA0003171770600000222
Figure BDA0003171770600000231
a对于指定范围内的动物体重，使用标准km值计算的60kg成人的HED与使用基于确切动物体重的km值计算的HED相差不超过20％。
b假设60kg成人，对于未列出的物种或超出标准范围的体重，人体等效剂量可以从公式HED＝动物剂量mg/kg×(动物体重kg/成人体重kg)计算得出。
ckm值仅供参考，因为健康儿童很少会成为阶段ξ试验的志愿者。
d例如，
Figure BDA0003171770600000232
恒河猴和
Figure BDA0003171770600000233
a)锂
除非另有说明，如本文所用，术语“锂”是指任何含锂化合物，包括锂盐，例如碳酸锂、共晶以及合成锂药物，例如同位素改性的锂化合物。
锂盐
最常见的用于治疗精神疾病的含锂化合物是天然存在的碳酸锂(L12CO3)。碳酸锂分子由与氧离子键合的中心碳原子组成，其中两个氧离子分别与锂离子键合。组成原子的电子价决定了分子的结构以及分子的化学和生化反应。Li的分子量为6.94g/mol，L12CO3分子量(质量)为73.89g/mol，碳酸锂剂量中锂离子(Li+)的质量相当于碳酸锂(L12CO3)质量的18.79％。
在某些实施方式中，可用作锂源的其他盐形式包括但不限于例如苯甲酸锂、溴化锂、氟化锂、甲次砷酸锂、咖啡因磺酸锂、氯化锂、乳清酸锂、柠檬酸锂、二硫代水杨酸锂、甲酸锂、甘油磷酸锂、碘酸锂、乳酸锂和水杨酸锂。柠檬酸锂(L13C6H5O7)已获得FDA批准用于治疗躁狂症和双相情感障碍，可以以胶囊、糖浆和片剂的形式口服。乳清酸锂(L1C5H3N2O4)和其他一些锂化合物可以作为维生素在柜台上买到。
在某些实施方式中，锂源不包含锂加波沙朵盐。
在某些实施方式中，锂盐、优选锂的有机阴离子盐和互补的中性有机化合物以化学计量比组合为组合物。共晶具有式LiX.aM，其中X为例如水杨酸盐或乳酸盐，M为中性有机分子，且a为0.5至4。在本发明的特定变型中，水杨酸锂或乳酸锂具有摩尔比为1:1或1:2的有机分子。任选地，有机分子是氨基酸、合成氨基酸、黄嘌呤、多酚或糖。一般而言，有机阴离子锂离子共晶组合物可通过将锂盐与互补有机化合物(即共晶前体)在溶剂中结合并使用常用的促进结晶的方法(例如蒸发或冷却溶剂)以形成共晶。
氨基酸或合成氨基酸的实例是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、烟酸和缬氨酸。作为进一步的实例，氨基酸是L-氨基酸，例如L-苯丙氨酸、L-亮氨酸或L-酪氨酸。在替代实施方式中，氨基酸是D-氨基酸，例如D-苯丙氨酸、D-亮氨酸或D-酪氨酸。在替代实施方式中，共晶前体包含非蛋白氨基酸。合成氨基酸可以包括用烷基、取代烷基、环烷基、杂环、取代杂环、芳基烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基和作为骨架的类似部分以及羧基、胺、羟基、苯酚、羰基或硫醇官能团修饰或扩展天然氨基酸的天然存在的侧链官能团或合成的侧链官能团；示例性合成氨基酸包括β-氨基酸和天然(标准)氨基酸的同源物或β-类似物。其他示例性氨基酸包括吡咯赖氨酸、甜菜碱和肉碱。
黄嘌呤的实例是咖啡因、副黄嘌呤、茶碱和苏溴碱。
多酚的实例可分为以下几类：(1)酚酸，(2)黄酮类，(3)芪类；(4)单宁，(5)单酚，如羟基酪醇或对酪醇，(6)辣椒素和其他辣椒素类物质，和(7)姜黄素。酚酸形成不同的组，包括例如(a)羟基肉桂酸，例如对香豆酸、咖啡酸和阿魏酸；(b)羟基苯甲酸，例如对羟基苯甲酸、没食子酸和鞣花酸；和(c)迷迭香酸。
在某些实施方式中，类黄酮可以是白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、槲皮素、阿魏酸、鞣花酸、橙皮素和原儿茶酸。
在作为有机分子的糖是糖的某些实施方式中，糖可以包括单糖和二糖。例如，糖可以是果糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、松三糖、肌醇、帕拉丁石(palatinite)、棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖或木糖醇。
在某些实施方式中，组合物任选地包括一种或多种营养物质，该营养物质选自由维生素B2(核黄素)、葡萄糖胺盐酸盐、绿原酸、硫辛酸、儿茶素水合物、肌酸、乙酰基-L-肉碱盐酸盐、维生素B6、吡哆醇、咖啡酸、柚皮素、维生素B1(盐酸硫胺素)、黄芩素、木犀草素、橙皮素、迷迭香酸、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、维生素B9(叶酸)、染料木黄酮、甲基香兰素、乙基香兰素、水飞蓟素、二羟黄酮、褪黑激素、芦丁水合物、维生素A、视黄醇、维生素D2(麦角钙化醇)、维生素E(生育酚)、地奥司明、甲萘醌(K3)、维生素D3(钙化醇)、根皮素、吲哚-3-甲醇、非瑟酮、黄豆黄素、白杨素、没食子儿茶素、维生素B4(腺嘌呤)、B5(泛酸)、维生素B7(生物素)、可可碱、白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、槲皮素、阿魏酸、鞣花酸、橙皮素和原儿茶酸组成的组。作为进一步的实例，在该实施方式中，营养食品可以选自由维生素B2(核黄素)、葡萄糖胺盐酸盐、绿原酸、硫辛酸、儿茶素水合物、肌酸、乙酰-L-肉碱盐酸盐、维生素B6、吡哆醇、咖啡酸、柚皮素、维生素B1(盐酸硫胺素)、黄芩素、木犀草素、橙皮素、迷迭香酸、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、维生素B9(叶酸)、染料木黄酮、甲基香兰素、乙基香兰素、水飞蓟素、二羟黄酮、褪黑激素、芦丁水合物、维生素A、视黄醇、维生素D2(麦角钙化醇)、维生素E(生育酚)、地奥司明、甲萘醌(K3)、维生素D3(胆钙化醇)、根皮素、吲哚-3-甲醇、漆黄素、黄豆黄素、白杨素、没食子儿茶素、维生素B4(腺嘌呤)、维生素B5(泛酸)、维生素B7(生物素)、可可碱、槲皮素、阿魏酸、鞣花酸、橙皮素和原儿茶酸组成的组。
在某些实施方式中，锂盐和互补的中性有机化合物在水性体系中组合。在某些实施方式中，锂盐和互补的中性有机化合物可以溶解在极性有机溶剂中，例如丙酮、乙腈、DMSO和醇。
在某些实施方式中，有机阴离子锂离子共晶组合物可以通过在溶剂(如水)中组合含锂化合物、有机酸和互补的中性有机化合物，并采用常用的方法促进结晶(如蒸发或冷却溶剂)来制备。
制备和给药锂盐和/或共晶化合物的组合物和方法是本领域已知的并且描述于例如美国专利号9,744,189中，其内容通过引用整体并入本文。
同位素改性锂化合物
许多原子有几种稳定的同位素，以它们原子核内的中子数来区分。锂有两种稳定同位素，具有4个中子的锂7和具有3个中子的锂6。在自然界中，92.5％的锂原子是锂7，而锂6构成另外7.5％。总的来说，生物学对不同的原子同位素不敏感。然而，1986年的一项实验报告说，虽然与喂食安慰剂的对照大鼠相比，喂食锂的雌性母鼠具有“低”的警觉状态，但与对照大鼠相比，喂食锂6的雌性大鼠的警觉水平提高，报告为“非常高”的警觉状态。因此，合成的锂6纯化化合物(主要由锂6(超过总锂的95％)组成)可能有效治疗警觉水平降低的精神疾病，例如慢性抑郁症和重度抑郁症—用目前的锂药物没有很好治疗的疾病，这些药物都具有天然的锂同位素丰度浓度(即92.5％的锂7和只有7.3％的锂6)。提纯锂6需要合成手段，因为所有天然存在的锂(例如从干湖床开采的)都含有天然丰度的锂同位素。
在天然存在的锂化合物中，例如碳酸锂，锂7和锂6原子的浓度与自然界的比例相匹配——92.5％的锂7和7.5％的锂6。但是，该浓度比可以通过合成方式改变，并且合成同位素修饰的锂化合物可以用于治疗各种精神障碍和病症(包括那些对现有药物有抗性)，或与本文公开的加波沙朵组合。
Li-6-纯化的化合物：
纯化的Li-6化合物可以是锂6在化合物中以总锂(即锂6和锂7)的至少95％的量存在的任何含锂化合物。95％的阈值远高于(未合成的)锂药物中发生的7.5％的锂6天然丰度，接近锂化合物中100％锂6的理想极限。
Li-7纯化的化合物：
Li-7-纯化的化合物可以是化合物中Li-7的百分比为总锂含量的至少99％的任何含锂化合物。这种锂7的浓度明显高于锂7的92.5％天然丰度。Li-7纯化的化合物可以具有非常低的锂6浓度(低于1％)，远低于7.5％的天然锂6丰度。
富含Li-6的化合物：
富含锂6的化合物可以是化合物中锂6存在的百分比大于总锂含量的10％但小于总锂含量的95％的任何含锂化合物。10％的锂6显著高于7.5％的天然锂6丰度。虽然富含Li-6的化合物中的锂6浓度原则上可以任意变化——实际上，有可能以10％的增量控制浓度。在某些实施方式中，富含Li-6的化合物类别可包含约10％-25％、约25％-35％、约35％-45％、约45％-55％、约55％-65％、约65％-75％、约75％-85％和约85％-95％的锂6浓度。
在某些实例中，富含Li-6的化合物中的平均锂6浓度可为约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％和约90％。
富含锂7的化合物：
富含Li-7的化合物可以是锂7的百分比大于总锂含量的约95％但小于总锂含量的约99％的任何含锂化合物。95％的锂7显著高于92.5％的天然锂7丰度。
制备和给药同位素修饰的锂化合物的方法是本领域已知的并且描述于例如美国专利号9,044,418中，其内容通过引用整体并入本文。
人体等效剂量的锂
在某些实施方式中，每日给药成年人的以mg/kg计的碳酸锂的量可以从给药实验动物的碳酸锂剂量推断得出，例如小鼠，使用上述公式基于BSA进行剂量转换，并参考例如表II。在某些实施方式中，碳酸锂的剂量是指每日给予60名成年人的以mg计的碳酸锂的量。
表II:基于体表面积的锂的小鼠碳酸锂(mg/kg)剂量与人体等效剂量(HED)(mg/kg)转换
Figure BDA0003171770600000271
b)加波沙朵
除非另有说明，如本文所用，术语“加波沙朵”(例如Eskalith、Lithobid)是指包括加波沙朵盐的任何含加波沙朵的化合物，以及例如氘化和/或氟化药物。
加波沙朵或THIP(4,5,6,7-四氢异噁唑并(5,4-c)吡啶-3-醇)是一种选择性GABAA受体激动剂，优选含有δ-亚基的GABAA受体。加波沙朵在EP专利号EP0000338、EP0840601、EP1641456、美国专利号4,278,676、4,362,731、4,353,910以及公开的国际专利申请WO2005/094820中有所描述，其全部内容通过引用并入本文。
加波沙朵盐
加波沙朵或其药学上可接受的盐可提供为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或以两性离子一水合物的形式提供。酸加成盐包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸，或茶碱乙酸加成盐，以及8-卤茶碱，例如8-溴-茶碱。在其他合适的实施方式中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加成盐。在某些实施方式中，加波沙朵提供为加波沙朵一水合物。
在某些实施方式中，制备加波沙朵的碱盐形式，其中碱是无机碱或有机碱，选自：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌碱，和伯胺、仲胺、叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基(乙烯基)二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、氨基乙醇、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇。
在某些实施方式中，加波沙朵源不包含加波沙朵锂盐。
氘代或氟化加波沙朵
在某些实施方式中，加波沙朵以氘化或氟化形式提供。本领域技术人员将容易理解，药物组合物中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。
药物的氘化和/或氟化以改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征，以前已经用某些类别的药物证明过。因此，考虑并且在本文所述的方法和组合物的范围内使用富含氘或氟的加波沙朵。根据本领域已知的合成程序，可以在任何位置掺入氘或氟以合成地取代氢。例如，氘或氟可以通过质子-氘均衡交换结合到具有可交换质子的各种位置，例如胺N--H。因此，可以通过本领域已知的方法选择性地或非选择性地掺入氘或氟以提供富含氘的加波沙朵。参见，例如，Journal of Labeled Compounds and Radio pharmaceuticals19(5)689-702(1982)。
富含氘或氟的加波沙朵可以通过在分子中取代氢的指定位置掺入氘或氟的百分比来描述。例如，指定位置的1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子在该指定位置含有氘。可以使用常规分析方法，例如质谱法和核磁共振光谱法来确定氘的富集度。在实施方式中，富含氘的加波沙朵意指指定位置富含高于天然存在分布的氘(即高于约0.0156％)。在实施方式中，在指定位置氘富集不小于约1％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于大约80％，约90％或不少于约98％的氘。
人体等效剂量的加波沙朵
在某些实施方式中，每日给药成年人的以mg/kg计的加波沙朵的量可以从给药实验动物的加波沙朵剂量推断得导，例如小鼠，使用上述公式基于BSA进行剂量转换，并参考例如表III。
在某些实施方式中，加波沙朵的剂量是指每日给药成年人的以mg计的加波沙朵的量。在某些实施方式中，加波沙朵是结晶的，例如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在某些实施方式中，加波沙朵提供为结晶一水合物。在某些实施方式中，5.0、10.0、15.0、33.0、50.0或150.0mg加波沙朵分别对应于5.6、11.3、16.9、37、56或169mg加波沙朵一水合物。
表III:基于体表面积的加波沙朵的小鼠剂量(mg/kg)与人体等效剂量(HED)(mg/kg)的转换
Figure BDA0003171770600000301
5)加波沙朵和锂的协同组合
名为“药效图(Pharmacomapping)”的专有且高度自动化的药物筛选平台包括对药物诱发的神经元激活的全脑检测，其以药物诱发的即刻早期基因(IEG)(例如c-fos)的表达为代表。药效图作为付费服务由纽约州法明代尔的CRO Certerra,Inc.提供。
小鼠或大鼠大脑活动对各种精神药物(包括抗精神病药、抗抑郁药、兴奋剂和抗焦虑药)的响应的药效图(Engber等,1998；Salminen等,1996；SEMBA等,1996；Slattery等,2005；Sumner等,2004)证实啮齿动物脑中c-fos激活的成像是筛选精神活性药物的有效方法(Sumner等,2004)。
使用该实验方法，实施例4和5A中显示低剂量加波沙朵与亚标准剂量的锂协同作用以激活大脑相同区域中的c-fos表达，如在实施例2和3标准治疗有效锂单药治疗中所见。重要的是，单独接受低剂量加波沙朵或单独接受亚标准剂量锂的小鼠的大脑没有引起任何可检测的c-fos信号活性。因此，使用比单药治疗中通常使用的更低剂量的加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的组合疗法可能是有效的，并且可以减少或完全避免与在单药治疗中使用大量锂相关的副作用。
此外，标准剂量的锂还与加波沙朵协同和/或相加作用(实施例5B)，表明加波沙朵可能能够增强常规锂单药治疗，尤其是在那些对常规单药治疗无响应或复发的患者中。
a)亚标准剂量的锂
如本文所用，锂的“亚标准”剂量定义为当应用于动物(例如小鼠)时，不引起任何可检测的脑c-fos信号传导或仅引起脑c-fos信号传导的低激活的人体等剂量的碳酸锂。
在某些实施方式中，锂的“亚标准”剂量定义为碳酸锂本身的日剂量，即锂单药治疗，不能治疗抑郁症、难治性抑郁症急性自杀或双相情感障碍。
在某些实施方式中，人的锂“亚标准”剂量是小于约10mg碳酸锂/kg的日剂量，其对应于成年人小于约600mg碳酸锂/天的剂量。
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“亚标准”日剂量是指约50-600mg碳酸锂、约55-600mg碳酸锂、约60-600mg碳酸锂、约65-600mg碳酸锂、约70-600mg碳酸锂、约75-600mg碳酸锂、约80-600mg碳酸锂、约85-600mg碳酸锂、约90-600mg碳酸锂或约95-600mg碳酸锂、约100-600mg碳酸锂、约105-600mg碳酸锂、约110-600mg碳酸锂、约115-100mg碳酸锂、约120-100mg碳酸锂、约125-600mg碳酸锂、约130-600mg碳酸锂、约135-600mg碳酸锂、约140-600mg碳酸锂、约145-600mg碳酸锂、约150-600mg碳酸锂、约155-600mg碳酸锂、约160-600mg碳酸锂、约165-600mg碳酸锂、约170-600mg碳酸锂、约175-600mg碳酸锂、约180-600mg碳酸锂、约185-600mg碳酸锂、约190-600mg碳酸锂、约195-600mg碳酸锂、约200-600mg碳酸锂、约215-600mg碳酸锂、约210-600mg碳酸锂、约215-100mg碳酸锂、约220-100mg碳酸锂、约225-600mg碳酸锂、约230-600mg碳酸锂、约235-600mg碳酸锂、约240-600mg碳酸锂、约245-600mg碳酸锂、约250-600mg碳酸锂、约255-600mg碳酸锂、约260-600mg碳酸锂、约265-600mgmg碳酸锂、约270-600mg碳酸锂、约275-600mg碳酸锂、约280-600mg碳酸锂、约285-600mg碳酸锂、约290-600mg碳酸锂、约295-600mg锂碳酸盐、约300-600mg碳酸锂、约315-600mg碳酸锂、约310-600mg锂碳酸钙、约315-600mg碳酸锂、约320-600mg碳酸锂、约325-600mg碳酸锂、约330-600mg碳酸锂、约335-600mg碳酸锂、约340-600mg碳酸锂、约345-600mg碳酸锂、约350-600mg碳酸锂、约355-600mg碳酸锂、约360-600mg碳酸锂、约365-600mg碳酸锂、约370-600mg碳酸锂、约375-600mg碳酸锂、约380-600mg碳酸锂、约385-600mg碳酸锂、约390-600mg碳酸锂或约395-600mg碳酸锂的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“亚标准”日剂量是指约50-600mg碳酸锂、50-595mg碳酸锂、50-590mg碳酸锂、50-585mg碳酸锂、50-580mg碳酸锂、50-575mg碳酸锂、50-570mg碳酸锂、50-565mg碳酸锂、50-560mg碳酸锂、50-555mg碳酸锂、50-550mg碳酸锂、50-545mg碳酸锂、50-540mg碳酸锂、50-535mg碳酸锂、50-530mg碳酸锂、50-525mg碳酸锂、50-520mg碳酸锂、50-515mg碳酸锂、50-510mg碳酸锂、50-505mg碳酸锂、50-500mg碳酸锂、50-495mg碳酸锂、50-490mg碳酸锂、50-485mg碳酸锂、50-480mg锂碳酸、50-475mg碳酸锂、50-470mg碳酸锂、50-465mg碳酸锂、50-460mg碳酸锂、50-455mg碳酸锂、50-450mg碳酸锂、50-445mg碳酸锂、50-440mg碳酸锂、50-435mg碳酸锂、50-430mg碳酸锂、50-425mg碳酸锂、50-420mg碳酸锂、50-415mg碳酸锂、50-410mg碳酸锂、50-405mg碳酸锂、50-400mg碳酸锂、约50-395mg碳酸锂、约50-390mg碳酸锂、约50-385mg碳酸锂、约50-380mg碳酸锂、约50-375mg碳酸锂、约50-370mg碳酸锂、约50-365mg碳酸锂、约50-360mg碳酸锂、约50-355mg碳酸锂、约50-350mg碳酸锂、约50-345mg碳酸锂、约50-340mg碳酸锂、约50-335mg碳酸锂、约50-330mg碳酸锂、约50-325mg碳酸锂、约50-320mg碳酸锂、约50-315mg碳酸锂、约50-3500mg碳酸锂、约50-305mg碳酸锂、约50-300mg锂碳酸锂、约50-300mg碳酸锂、约50-295mg碳酸锂、约50-290mg碳酸锂、约50-285mg碳酸锂、约50-280mg碳酸锂、约50-275mg碳酸锂、约50-270mg碳酸锂、约50-265mg碳酸锂、约50-260mg碳酸锂、约50-255mg碳酸锂、约50-250mg碳酸锂、约50-245mg碳酸锂、约50-240mg碳酸锂、约50-235mg碳酸锂、约50-230mg碳酸锂、约50-225mg碳酸锂、约50-220mg碳酸锂、约50-215mg碳酸锂、约50-210mg碳酸锂、约50-205mg碳酸锂、约50-200mg碳酸锂、约50-195mg碳酸锂、约50-190mg碳酸锂、约50-185mg碳酸锂、约50-180mg碳酸锂、约50-175mg碳酸锂、约50-170mg碳酸锂、约50-165mg碳酸锂、about50-160mg碳酸锂、约50-155mg碳酸锂、约50-150mg碳酸锂、约50-145mg碳酸锂、约50-140mg碳酸锂、约50-135mg碳酸锂、约50-130mg碳酸锂、约50-125mg碳酸锂、约50-120mg碳酸锂、约50-115mg碳酸锂、约50-110mg碳酸锂、约50-105mg碳酸锂、约50-100mg碳酸锂、约50-95mg碳酸锂、约50-90mg碳酸锂、约50-85mg碳酸锂、约50-80mg碳酸锂、约50-75mg碳酸锂、约50-70mg锂碳酸盐、约50-65mg碳酸锂、约50-60mg碳酸锂、约50-55mg碳酸锂的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
b)标准剂量的锂
如本文所用，锂的“标准”剂量被定义为锂的每日剂量，其本身(即为单剂量)在动物模型(例如小鼠)中引发脑c-fos信号传导。
在某些实施方式中，锂的“标准”剂量被定义为锂的日剂量，其本身(即为锂单药治疗)可以治疗抑郁症、难治性抑郁症、急性自杀向或双相情感障碍。
在某些实施方式中，人的锂“标准”剂量是超过约10mg/kg碳酸锂的日剂量，这对应于成年人超过约600mg碳酸锂/天的剂量。
在某些实施方式中，小鼠中锂的“标准”剂量是在约120mg/kg至480mg/kg碳酸锂范围内的日剂量。人体等效剂量对应于约10mg/kg至40mg/kg，对于成年人，其剂量为约600mg至约2400mg碳酸锂/天。
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“标准”日剂量是指约600-2400mg碳酸锂的日剂量，
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“标准”日剂量是指约600-2400mg碳酸锂的日剂量，
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“标准”日剂量是指约600-2350mg碳酸锂、约600-2300mg碳酸锂、约600-2250mg碳酸锂、约600-2200mg碳酸锂、约600-2150mg碳酸锂、约600-2100mg碳酸锂、约600-2050mg碳酸锂、约600-2000mg碳酸锂、约600-1950mg碳酸锂、约600-1900mg碳酸锂、约600-1850mg碳酸锂、约600-1800mg碳酸锂、约600-1750mg碳酸锂、约600-1700mg碳酸锂、约600-1650mg碳酸锂、约600-1600mg碳酸锂、约600-1550mg碳酸锂、约600-1500mg碳酸锂、约600-1450mg碳酸锂、约600-1400mg碳酸锂、约600-1350mg碳酸锂、约600-1300mg碳酸锂、约600-1250mg碳酸锂、约600-1200mg碳酸锂、约600-1150mg碳酸锂、约600-1100mg碳酸锂、约600-1050mg碳酸锂、约600-1000mg碳酸锂、约600-950mg碳酸锂、约600-900mg碳酸锂、约600mg-850mg碳酸锂、约600-800mg碳酸锂、约600-750mg碳酸锂、约600-700mg碳酸锂或约600-650mg碳酸锂的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，成年人患者的锂的“标准”日剂量是指约600-2400mg碳酸锂、约650-2400mg碳酸锂、约700-2400mg碳酸锂、约750-2400mg碳酸锂、约800-2400mg碳酸锂、约850-2400mg碳酸锂、约900-2400mg碳酸锂、约950-2400mg碳酸锂、约1000-2400mg碳酸锂、约1050-2400mg碳酸锂、约1050-2400mg碳酸锂、约1100-2400mg碳酸锂、约1150-2400mg碳酸锂、约1200-2400mg碳酸锂、约1250-2400mg碳酸锂、约1300-2400mg碳酸锂、约1350-2400mg碳酸锂、约1400-2400mg碳酸锂、约1450-2400mg碳酸锂、约1500-2400mg碳酸锂、约1550-2400mg碳酸锂、约1600-2400mg碳酸锂、约1650-2400mg碳酸锂、约1700-2400mg碳酸锂、约1750-2400mg碳酸锂、约1800-2400mg碳酸锂、约1850-2400mg碳酸锂、约1900-2400mg碳酸锂、约1950-2400mg碳酸锂、约2000-2400mg碳酸锂、约2050-2400mg碳酸锂、约2100-2400mg碳酸锂、约2150-2400mg碳酸锂、约2200-2400mg碳酸锂、约2250-2400mg碳酸锂、约2300-2400mg碳酸锂或约2350-2400mg日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
c)低至中等剂量的加波沙朵
如本文所用，加波沙朵的“低”日剂量定义为加波沙朵的剂量，其本身在动物模型测试中不会引起可检测的脑c-fos信号传导的任何激活，尽管中等剂量的加波沙朵被定义为一定剂量的加波沙朵，但在动物模型测试中，它本身仅能引起可检测的大脑c-fos信号传导的适度激活。
在某些实施方式中，加波沙朵的“低剂量”剂量在小鼠中定义为1至3mg/kg的单剂量，对应于成年人约5至15mg的人体等效剂量。
在某些实施方式中，小鼠中加波沙朵的“中等剂量”剂量是3至6mg/kg的单剂量，对应于成年人约15至30mg的人体等效剂量。
在某些实施方式中，小鼠中“低”至“中”剂量的加波沙朵是约1至约6mg/kg范围内的日剂量。对于成年人，人体等效剂量相当于约0.081至约0.49mg/kg，其对应于约5至约30mg加波沙朵/天范围内的剂量。
在某些实施方式中，成年人患者的“低”剂量加波沙朵是指约5至约15mg加波沙朵、约5至约18mg加波沙朵、约5至约17mg加波沙朵、约5至约16mg加波沙朵、约5至约15mg加波沙朵、约5至约14mg加波沙朵、约5至约13mg加波沙朵、约5至约12mg加波沙朵、约5至约11mg加波沙朵、约5至约10mg加波沙朵、约5至约9mg加波沙朵、约5至约8mg加波沙朵、约5至约7mg加波沙朵、约5至约6mg加波沙朵的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，成年人患者的“低”剂量加波沙朵是指约5至约15mg加波沙朵、约6至约15mg加波沙朵、约7至约15mg加波沙朵、约8至约15mg加波沙朵、约9至约15mg加波沙朵、约10至约15mg加波沙朵、约11至约15mg加波沙朵、约12至约15mg加波沙朵、约13至约15mg加波沙朵，约14至约15mg加波沙朵的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，小鼠中加波沙朵的“中等”剂量是约3至约6mg/kg范围内的日剂量。对于成年人，人体等效剂量相当于约0.24至约0.48mg/kg，其对应于约15至约30mg加波沙朵/天范围内的剂量。
在某些实施方式中，用于成年人患者的“中等”剂量的加波沙朵是指约15至约30mg加波沙朵、约16至约30mg加波沙朵、约17至约30mg加波沙朵、约18至约30mg加波沙朵、约19至约30mg加波沙朵、约20至约30mg加波沙朵、约21至约30mg加波沙朵、约22至约30mg加波沙朵、约23至约30mg加波沙朵、约24至约30mg加波沙朵，约25至约30mg加波沙朵、约26至约30mg加波沙朵、约27至约30mg加波沙朵、约28至约30mg加波沙朵或约29至约30mg加波沙朵的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，成年人患者的“中等”剂量的加波沙朵是指约15至约30mg加波沙朵、约15至约29mg加波沙朵、约15至约28mg加波沙朵、约15至约27mg加波沙朵、约0.5至约26mg加波沙朵、约15至约25mg加波沙朵、约15至约24mg加波沙朵、约0.5至约23mg加波沙朵、约15至约22mg加波沙朵、约15mg至约21mg加波沙朵、约15至约20mg加波沙朵、约15至约19mg加波沙朵、约15至约18mg加波沙朵、约15至约17mg加波沙朵或约15至约16mg加波沙朵的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
d)高剂量的加波沙朵
如本文所用，加波沙朵的“高”日剂量被定义为在动物模型测试中自身强烈地增加脑中c-fos信号传导的加波沙朵的剂量。
如本文所用，加波沙朵的“高”剂量是小鼠中6-30mg/kg加波沙朵的日剂量。对于成年人，人体等效剂量相当于约0.48至约2.4mg/kg，其对应于约30至约150mg加波沙朵/天范围内的剂量。
在某些实施方式中，成年人的“高”剂量加波沙朵是指30-150mg加波沙朵、约35-150mg加波沙朵、约40-150mg加波沙朵、约45-150mg加波沙朵、约50-150mg加波沙朵、约55-150mg加波沙朵、约60-150mg加波沙朵、约65-150mg加波沙朵、约70-150mg加波沙朵、约75-150mg加波沙朵、约80-150mg加波沙朵、约85-15mg加波沙朵90-150mg加波沙朵、约95-150mg加波沙朵、约100-150mg加波沙朵、约105-150mg加波沙朵、约110-150mg加波沙朵、约115-150mg加波沙朵、约120-150mg加波沙朵、约125-150mg加波沙朵、约130-150mg加波沙朵、约135-150mg加波沙朵、约140-150mg加波沙朵、约145-150mg加波沙朵的日剂量，包括它们之间的所有值和范围。
在某些实施方式中，成年人的“高”剂量加波沙朵是指约30-300mg加波沙朵、约30-245mg加波沙朵、约30-240mg加波沙朵、约30-235mg加波沙朵、约30-230mg加波沙朵、约30-230mg加波沙朵、约30-220mg加波沙朵、约30-215mg加波沙朵、约30-210mg加波沙朵、约30-205mg加波沙朵、约30-200mg加波沙朵、约30-195mg加波沙朵、约30-190mg加波沙朵、约30-185mg加波沙朵、约30-180mg加波沙朵、约30-175mg加波沙朵、约30-170mg加波沙朵、约30-165mg加波沙朵、约30-160mg加波沙朵、约30-155mg加波沙朵、约30-150mg加波沙朵、约30-145mg加波沙朵、约30-140mg加波沙朵、约30-135mg加波沙朵、约30-130mg加波沙朵、约30-130mg加波沙朵、约30-120mg加波沙朵、约30-115mg加波沙朵、约30-110mg加波沙朵、约30-105mg加波沙朵、约30-100mg加波沙朵、约30-95mg加波沙朵、约30-90mg加波沙朵、约30-85mg加波沙朵、约30-80mg加波沙朵、约30-75mg加波沙朵、约30-70mg加波沙朵、约30-65mg加波沙朵、约30-60mg加波沙朵、约30-55mg加波沙朵、约30-50mg加波沙朵、约30-45mg加波沙朵、约30-40mg加波沙朵或约30-35mg加波沙朵，包括它们之间的所有值和范围。
e)加波沙朵和锂的协同组合
在许多实施方式中，锂和加波沙朵的有效量是协同量。如本文所用，锂和加波沙朵的“协同组合”或“协同量”是在治疗性或预防性治疗精神障碍中比治疗结果的增量改善更有效的组合剂量，所述治疗结果的增量改善可以从(i)以与单药治疗相同的剂量给药时锂的治疗或预防益处和(ii)当以与单药治疗相同的剂量给药时加波沙朵的治疗或预防益处的单纯相加组合中可预测或预期。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活选自由以下组成的组中的动物模型大脑的至少一个区域中的c-fos信号传导：1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)，以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)，下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活选自由以下组成的组中的动物模型大脑的至少两个区域中的c-fos信号传导：1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)，以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM))、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑核(LC)和孤束核(NTS)。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活选自由以下组成的组中的动物模型大脑的至少三个区域中的c-fos信号传导：1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)，以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)，下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)，下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活动物模型脑中以下中的c-fos信号传导，1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、边缘前(PL)和边缘下(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、叶鼻(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)，以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、下丘脑室旁核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、丘脑旁核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活也被锂单药治疗激活的动物模型大脑的至少一个、两个、三个或更多个区域中的c-fos信号传导。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活了也被锂单药治疗激活的动物模型大脑的至少一个、两个、三个或更多个区域中的c-fos信号传导。
在某些实施方式中，向有需要的受试者给药锂和加波沙朵的“协同组合”激活了也被加波沙朵单药治疗激活的动物模型大脑的至少一个、两个、三个或更多个区域中的c-fos信号传导。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包含如本文所定义的亚标准剂量的锂。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包含如本文定义的标准剂量的锂。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括本文定义的低剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括本文定义的中等剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括如本文定义的高剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，如实施例4中举例说明的，如本文所定义的亚标准剂量的锂与低剂量的加波沙朵一起给药。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括成年人患者的约50-600mg碳酸锂和约5-约30mg加波沙朵的日剂量。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括成年人患者的约50-600mg碳酸锂和约30-约150mg加波沙朵的日剂量。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括成年人患者的约600mg-约2400mg碳酸锂和约5mg-约30mg加波沙朵的日剂量。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”包括成年人患者的约600mg-约2400mg碳酸锂和约30-约150mg加波沙朵的日剂量。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“协同组合”不包含摩尔比为1:1的锂和加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵之间的协同作用导致动物模型脑中的即刻早期基因(例如c-fos、arc、egr-1、fosb和npas4)的激活比单独使用锂和单独使用加波沙朵对脑c-fos信号传导的作用总和高至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、400％、500％或1000％(相加效应)。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵之间的协同作用导致动物模型脑中c-fos基因表达的激活比单独使用锂和单独使用加波沙朵对脑c-fos信号传导的作用总和高至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、400％、500％或1000％(相加效应)。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵之间的相加效应导致动物模型脑中的即刻早期基因(例如c-fos、arc、egr-ffosb和npas4)的激活等于单独使用锂和单独使用加波沙朵对脑c-fos信号传导的作用总和。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵之间的相加作用导致动物模型脑中的即刻早期c-fos基因的激活等于单独使用锂和单独使用加波沙朵对脑c-fos信号传导的作用之和。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”包含如本文所定义的亚标准剂量的锂。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”包含如本文定义的标准剂量的锂。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”包括本文定义的低剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”包括本文定义的中等剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”包括如本文定义的高剂量的加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵的“相加组合”不包含摩尔比为1:1的锂和加波沙朵。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵可以作为用于联合治疗的单独组合物(表示它们单独配制)或一起(表示它们一起配制)给药。
在某些实施方式中，锂和加波沙朵可如本文所定义同时(simultaneously)或同时(contemporaneously)给药。
6)用加波沙朵和锂的协同组合治疗精神障碍
基于加波沙朵和锂协同组合治疗与传统锂单药治疗药效图的相似性，加波沙朵增强了锂治疗双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和急性自杀倾向的既定活性(见上文)。
因此，在某些实施方式中，公开了治疗双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和急性自杀倾向的方法，包括向有需要的患者给药加波沙朵和锂的协同组合，或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，治疗的功效可由医师使用疾病特异性精神病学评定量表来监测。精神病学评定量表是指一种心理测试，旨在提供一种可靠和客观的方法来监测特定情绪障碍的症状严重程度并测量对治疗的反应，参见例如，Baer、Lee和Blais、MarkA.NewYork的精神病学和心理健康临床评分量表和评估手册(Handbook of clinical rating scalesand assessment in psychiatry and mental health)；Humana Press，2010；ISBN：9781588299666，其内容通过引用整体并入本文。
示例性精神病评定量表包括但不限于，
·贝克抑郁量表(BDI)、贝克绝望量表、流行病学研究中心-抑郁量表(CES-D)、流行病学研究中心儿童抑郁量表(CES-DC)、爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)、老年抑郁量表(GDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)、医院焦虑和抑郁量表、库彻青少年抑郁量表(KADS)、重度抑郁量表(MDI)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)、PHQ-9、情绪和情绪问卷(MFQ)、温伯格屏幕情感量表(WSAS)和Zung抑郁自评量表；
·Altman躁狂自评量表(ASRM)、双极谱诊断量表、儿童躁狂量表、一般行为量表、轻躁狂检查表、情绪障碍问卷(MDQ)、针对躁狂和双相障碍的青少年躁狂量表(YMRS)；
·SAD PERSONS自杀风险量表。
在某些实施方式中，治疗的功效可由医师在药物组合应用期间和之后使用EEG记录来监测，其中药物诱发了基于在动物模型临床前建立的药物诱发的生物标志物变化的EEG中的生物标志物变化。
7)加波沙朵和锂的制剂
加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合的给药方法包括但不限于口服、皮下、皮内、肌内(作为非限制性实例，肌内长效剂，例如美国专利号6,569,449中所述，其内容通过引用整体并入本文)、腹膜内、静脉内、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入，或局部，特别是耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。给药方式可由从业者自行决定。在大多数情况下，给药导致本文所述的化合物或其药学上可接受的盐释放到血流中。
在某些实施方式中，本发明考虑给药设计用于治疗效果快速起效的加波沙朵和锂，或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。可以采用多种剂型，包括先前在文献中描述的那些。优选的剂型适合于口服或鼻内给药。用于口服递送的组合物可以是片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、溶液、颗粒、胶囊、粉剂、丸剂、小丸剂(pellets)、含有液体的胶囊、乳液、糖浆或酏剂、栓剂、缓释制剂或任何其他适合使用的形式。
口服组合物可包含一种或多种药剂，例如甜味剂，如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供可药用的制剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况下，组合物可以被包被以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间内提供持续的作用。围绕本发明的渗透活性化合物的选择性渗透膜也适用于口服给药。在后面这些平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，驱动化合物膨胀以通过孔置换药剂或药剂组合物。与速释制剂的加标曲线相反，这些递送平台可以提供基本上零级的递送分布。延时材料例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也可以是有用的。口服组合物可包括标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一种实施方式中，赋形剂是药物级的。
本发明的组合物可以任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以提供用于向受试者适当给药的形式。此类药物赋形剂可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，还可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一种实施方式中，药学上可接受的赋形剂在给药于受试者时是无菌的。当静脉内给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐时，水是有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体赋形剂，专门用于注射溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可包含少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。合适的药物赋形剂的其他实例描述在Remington'sPharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro著,第19版,1995)中，该文献通过引用整体并入本文。
特别优选的快速起效剂型是口腔崩解剂型(ODDF)，它在患者的口腔中提供立即释放，增强了药物的口腔吸收。ODDF是一种含有药用物质或活性成分的固体剂型，当放在舌头上时，通常会在几秒钟内迅速崩解。ODDF的崩解时间一般在一两秒到约一分钟。ODDF旨在与唾液接触时迅速分解或溶解。这种给药方式可能有益于吞咽片剂有问题的人，这在精神科疾病中很常见。
在某些实施方式中，本文的药物组合物提供加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的速释，基于例如美国药典(USP)崩解测试方法(2008年8月1日正式修订公告的第701部分中提出)，其在给药至口腔时的少于1分钟、少于55秒、少于50秒、少于45秒、少于40秒、少于35秒、少于30秒、少于25秒、少于20秒、少于15秒、少于10秒或少于5秒内崩解。
在优选的实施方式中，ODDF导致包括20分钟或更短的Tmax的药代动力学特性。在某些实施方式中，本文的药物组合物提供20分钟或更短、19分钟或更短的Tmax、18分钟或更短的Tmax、17分钟或更短的Tmax、16分钟或更短的Tmax、15分钟或更短的Tmax、14分钟或更短的Tmax、13分钟或更短的Tmax、12分钟或更短的Tmax、11分钟或更短的Tmax、10分钟或更短的Tmax、9分钟或更短的Tmax、8分钟或更短的Tmax、7分钟或更短的Tmax、6分钟或更短的Tmax或5分钟或更短的Tmax。这种药物组合物包括ODDF，例如口腔崩解片(ODT)。
ODT是一种含有药用物质或活性成分的固体剂型，当放在舌头上时，通常会在几秒钟内迅速崩解。ODT的崩解时间一般从几秒到约一分钟不等。ODT旨在与唾液接触时迅速崩解或溶解，因此无需咀嚼片剂、吞下完整的片剂或将片剂与液体一起服用。与一般的ODDF一样，这种给药方式对需要快速开始治疗的人有益。
在某些实施方式中，ODT的快速溶解特性要求水快速进入片剂基质。这可以通过最大化片剂的多孔结构、加入合适的崩解剂和在制剂中使用高水溶性赋形剂来实现。ODT中使用的赋形剂通常包含至少一种超级崩解剂(其可以具有芯吸、溶胀或两者兼有的机制)、稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、甜味剂和调味剂。参见，例如Nagar等，Journal of AppliedPharmaceutical Science，2011；01(04)：35-45。超级崩解剂可分为合成的、天然的和共加工的。在这方面，合成的超级崩解剂可以例示为羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联海藻酸和改性树脂。天然超级崩解剂可以是从植物中获得的粘液和树胶，并且可以实例为水芹种子粘液、香蕉粉、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、决明子胶、芒果树胶、角叉菜胶、石花菜琼脂和其他红藻、大豆多糖和壳聚糖。稀释剂可包括例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、三硅酸镁等。润滑剂可包括例如硬脂酸镁等。本领域技术人员熟悉ODT制造技术。
可在本文中使用的其他ODDF包括快速溶解膜，其是薄的口服条，其在给药至口腔后迅速释放药物，例如加波沙朵和锂或其一种或两种化合物的药学上可接受的盐。将薄膜放置在患者的舌头或任何其他粘膜表面上，并立即被唾液润湿，然后薄膜迅速水合和溶解以释放药物。参见例如Chaturvedi等，Curr Drug Deliv.2011年7月；8(4):373-80。快盖帽(Fastcaps)是一种基于明胶胶囊的快速崩解药物递送系统。与传统的硬明胶胶囊相比，快盖帽由低起霜强度的凝胶和各种添加剂组成，以改善胶囊壳的机械和溶解性能。参见例如Ciper和Bodmeier，Int J Pharm.2005年10月13日；303(l-2):62-71。冷冻干燥(冻干)的威化饼是快速崩解的、含有药剂的薄基质。威化剂或薄膜在口腔中迅速崩解并释放溶解或分散在唾液中的药物。参见例如，Boateng等，Int J Pharm.2010年4月15日；389(l-2):24-31。本领域技术人员熟悉用于制造ODDF的各种技术，例如冷冻干燥、喷雾干燥、相变加工、熔融、造粒、升华、大量挤出、棉花糖加工、直接压缩等，参见例如Nagar等，同上。
当给药时，含有加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的ODDF迅速崩解以释放药物，该药物溶解或分散在唾液中。当唾液向下移动时，药物可以在口腔中被吸收，例如舌下、颊、咽和食道或胃肠道的其他部分。在这种情况下，生物利用度可能显著高于从常规片剂剂型中观察到的生物利用度，这些片剂剂型会进入胃或肠道，在那里药物可以释放。
鼻内形式增强了加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐经鼻和肺系统的快速吸收。治疗剂的鼻内制剂是众所周知的，并且本领域技术人员可以将加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐调整为这种形式。设计选择取决于产品是溶液还是悬浮液。关键参数包括pH值和缓冲液选择、渗透压、粘度、赋形剂选择和渗透促进剂或其他成分的选择，以增加在鼻腔中的停留时间(参见www.dptiabs.com上的DPT Laboratories Ltd出版物)。
本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐可以通过控释或持续释放方式或通过本领域普通技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,556中描述的那些，其全部内容以引用方式并入本文。此类剂型可例如使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合提供一种或多种活性成分的控释或缓释，以提供不同比例的所需释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适的控释或缓释制剂，包括本文所述的那些，与加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合一起使用。在某些实施方式中，本发明因此提供了一种适合于口服给药的单次单位剂型，例如但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊、凝胶帽和囊片。在某些实施方式中，单次单位剂量的成分单独或混合在一起提供，例如，在密封容器(如安瓿或小袋)中作为指示活性剂量的干燥冻干粉或无水浓缩物。当本文所述的化合物或其药学上可接受的盐通过输注给药时，它们可以用例如含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当本文所述的化合物或其药学上可接受的盐通过注射给药时，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便在给药前可以混合成分。
8)剂量方案
利用加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合的给药方案可以根据多种因素进行选择，包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重程度；给药途径；受试者的肾或肝功能；和使用的本发明的特定化合物。
加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合可以单次日剂量给药，或者总的日剂量可以每日2、3或4次的分次剂量给药。
在某些实施方式中，加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的组合可以以具有例如400mg/20mg、400mg/10mg、300mg/10mg、300mg/5mg、200mg/5mg或100mg/5mg的碳酸锂/加波沙朵的胶囊给药。
在某些实施方式中，加波沙朵和锂的协同组合作为控释药物给药。本文所用的“控释”意在涵盖以选择的或以其他方式可控的速率、间隔和/或量来释放物质(例如锂和/或加波沙朵)，其基本上不受使用环境的影响。因此，“控释”包括但不必限于基本上连续的递送和模式化的递送(例如，在一段时间内被规则或不规则时间中断的间歇递送间隔)。在药物递送的上下文中使用的“模式化的”或“时间性的”是指在预先选择的时间段(例如，与例如推注相关的不同时间段)内以一种模式(通常基本上是规则的模式)递送药物。“模式化的”或“时间性的”药物递送意在包括以增加、减少、基本恒定或脉动的速率或速率范围的递送药物(例如，每单位时间的药物量，或单位时间的药物制剂体积)，并且还包括连续或基本连续或慢性的递送。
在某些实施方式中，可以如下治疗被诊断患有双相情感障碍的成年人：
急性治疗：
躁狂症或轻度躁狂症 碳酸锂剂量 实现的锂血清水平 加波沙朵一水合物
每天 50-1800mg 0.4-1.5mmol/L 5-150mg
慢性预防性治疗：
维护 碳酸锂剂量 实现的锂血清水平 加波沙朵一水合物
每天 50-900mg 0.2-1.2mmol/L 5-30mg
9)试剂盒
用于治疗精神障碍例如抑郁症、难治性抑郁症急性自杀和双相情感障碍的试剂盒包括多种加波沙朵和锂剂型以及用于根据预定剂量方案给药所述剂型的说明书。这里预定剂量方案可以包括同时给药加波沙朵和锂的剂量。预定剂量方案可以提供在早上，例如在早上6点或在大约早上6点至早上9点给药加波沙朵和锂，或加波沙朵和锂中任一种或两种化合物的药学上可接受的盐，和在下午，例如在中午12点(中午)或大约下午12点至下午3点，晚上(例如在下午6点)或在大约下午6点到9点，或深夜，例如在12点(午夜)给药锂剂量。
试剂盒可包括构造成根据预定剂量方案组织剂型的外壳。例如，外壳可以被配置为将多个剂型组织成早间剂型和晚间剂型。在一些变型中，外壳可以被配置为根据快速或逐渐减少的剂量方案来组织多个加波沙朵和锂的剂型。在更进一步的变型中，外壳可以被配置为根据那周要服用的天数来组织加波沙朵和锂的剂型。
试剂盒可包括构造成根据预定剂量方案组织剂型的外壳。例如，外壳可以被配置为将多个剂型组织成早间剂型和晚间剂型。在一些变型中，外壳可以被配置为根据快速或逐渐减少的剂量方案来组织多个剂型。在更进一步的变型中，外壳可以被配置为根据那周要服用的天数来组织剂型。试剂盒也可以定制以治疗特定的双相障碍或亚型。例如，可定制试剂盒以治疗双相I型障碍、双相II型障碍、混合型双相障碍、快速循环型双相障碍、急性躁狂症、药物诱发的躁狂症、轻躁狂症、循环性躁狂症或其组合。
尽管本发明已经以某种程度的特殊性进行了描述，但应该理解的是，本公开仅是通过说明的方式进行的，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以采用构造和部件布置的细节的许多变化。
说明书中指明的任何专利、专利申请、出版物或其他公开材料均通过引用整体并入本文。认为，通过引用并入本文但与现有定义、陈述、或在此明确阐述的其他公开材料仅在该并入材料与本申请公开材料之间不发生冲突的情况下被并入。在本申请明确公开内容与通过引用并入的文件之间发生冲突的情况下，本申请明确公开内容应为有效公开内容。
实施例
实施例1：全脑药物筛查平台
许多临床前试验目前被用来试图阐明或预测新药对大脑的临床影响。这些包括测量药物对特定分子靶标的药代动力学及其在简单细胞分析中作用的体外高内涵筛选(HCS)测定、以相对低分辨率(PET/CT、PET/MRI、fMRI)或高细胞分辨率(电生理学或双光子成像)测量局部反应的体内测定，以及测量动物在各种任务中表现的行为测定(Jain和Heutink，2010；Judenhofer等，2008；Markou等，2009)。尽管在临床前研究中投入了大量精力，但药物的临床效果仍然不可预测，困扰着药物开发通道，导致临床试验失败率超过90％(Pammolli等，2011)。
为了评估实时成像难以访问的区域的神经元活动，已使用即刻早期基因(IEG)(例如c-fos，其表达水平反映了神经元活动的近期变化)作为代表。在神经元中诱导c-fos表达的第一个体内实例是在伤害性刺激后在脊髓背角中报道的(Hunt等，1987)。从那时起，像c-fos、arc、egr-1、fosb和npas4等IEG表达的上调已被用作大多数神经元系统和大脑大部分区域中神经元活动的替代物。
所公开的精神药物临床前测试的独特而新颖的方法基于这样一个命题，即在动物中直接读出药物诱发的大脑激活或抑制是最相关的临床前分析，因为精神药物通过激活或抑制脑中特定的神经回路和细胞类型来发挥作用。
重要的是，与现有测量大脑活动的体内方法的局限性相比，例如PET/CT、PET/MRI和phMRI的空间分辨率低，或空间范围有限的电生理学或双光子成像，公开的“药效图(pharmacomapping)”方法能够以前所未有的单细胞分辨率直接可视化和测量整个小鼠脑中药物诱发的大脑激活或抑制。这种称为“药效图”的方法(通过CRO Certerra,Inc.Farmingdale,NY提供的付费服务实施)基于专有的、高度自动化的药物筛选平台，这包括以药物诱发的即刻早期基因(IEG)c-fos的表达为代表的对药物诱发的神经元激活的全脑检测。到目前为止，检测c-fos作为大脑激活的标志物需要费时费力的方法，例如在脑组织切片中进行原位杂交或免疫组织化学，然后将切片安装在显微载玻片上、手动成像和大部分视觉量化。尽管如此，在过去的二十年里，许多研究使用这些方法来测试小鼠或大鼠脑中各种精神药物的药物诱发活动，包括抗精神病药、抗抑郁药、兴奋剂和抗焦虑药(Engber等，1998年；Salminen等，1996；SEMBA等，1996；Slattery等，2005；Sumner等，2004)。这些研究虽然通常一次只检查几个大脑区域，但代表了对在啮齿动物脑中使用c-fos表达进行精神药物筛选的构思的验证(Sumner等，2004)。
与旧方法相比，药效图方法在很大程度上使用自动化和标准化的全脑免疫染色和脑清除以及先进的显微镜检查法(光片荧光显微镜检查，LSFM)、计算(例如机器学习)和统计方法(图1；参见例如，已公布的美国专利申请号2014/0297199，其内容通过引用整体并入本文)。该平台的第一代使用串行双光子断层扫描(STPT)作为成像方法和在c-fos启动子控制下表达绿色荧光蛋白(GFP)的c-fos-GFP小鼠(参见例如，公开的美国专利申请号2014/0297199，其内容通过引用整体并入本文)。
Certerra目前采用的第二代药效图平台使用名为iDISCO+的全脑免疫染色和清除程序和通过光片荧光显微镜检查进行的全脑成像检测野生型小鼠的c-fos阳性神经元(Renier等，2016)。因此，药效图平台使用公认的c-fos表达构思作为神经元激活的细胞标志物，并将其用作能够生成详细且可重复的药物诱发全脑激活模式的标准化和高度定量的全脑检测，称为
Figure BDA0003171770600000491
实施例2：绘制锂在精神病学中的治疗作用下的大脑激活图
为了了解锂在整个脑中的作用机制，使用上述药效图技术来绘制锂诱发的大脑激活，以响应小鼠的以下剂量(mg/kg)：120、150、200和300，其大约相当于人等效剂量(mg)：600、750、1000和1500。这些实验揭示了大脑激活模式的剂量依赖性增加，包括在120和150mg/kg时对一些结构的适度激活和在200和400mg/kg时相当广泛的激活(图2)。使用120和150mg/kg的锂剂量观察到的激活模式包括终纹床核的前部(BSTa)、中央杏仁核(CEA)和蓝斑(LC)的前部(图2，顶行)。除了前缘(PL)和下缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)和位于前囟1.5mm处的伏隔核(ACB)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、颞关联(TEa)、周围(PERI)和内嗅皮质，以及中线丘脑核，包括室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和位于前囟0.15-1.8mm菱形核(RH)，和视觉(VIS)、扇鼻(ECT)TEa、AUD、PERI和耳鼻喉皮质区域，以及前囟2.7mm处内侧膝状复合体(MG)皮质杏仁核的激活之外，200和300mg/kg的锂也显著激活了相同的结构(图2，底行)。
实施例3：锂诱导的c-fos激活模式与GABA-A激动剂加波沙朵的激活模式非常匹配
使用上述药效图平台绘制的锂对小鼠大脑的影响可以与锂诱发的大脑激活模式及其他测试化合物的激活模式进行直接比较。引人注目的是，高剂量300mg/kg锂诱发的药效图模式与20mg/kg的加波沙朵密切匹配，包括以下的c-fos激活：1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、关联内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)，以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧杏仁核和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和中央内侧核丘脑(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH)、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑(LC)和孤束核(NTS)(图3)。
这一发现更加令人惊讶，因为加波沙朵和锂是结构上不相关的分子：加波沙朵是含有δ亚基的GABA能受体的激动剂，据信这些受体构成脑中抑制性GABA-A受体的突触外群，而锂在脑中的作用机制仍未完全确定，尽管一些研究表明参与抑制糖原合酶激酶3-β下游的信号级联反应，导致神经营养作用和增强的神经可塑性和细胞弹性(Won和Kim，2017)。因此，锂引起与加波沙朵所见模式相匹配的全脑激活的发现是完全出乎意料的，并且无法根据科学文献中的报告进行预测。
实施例4：在药效图分析中锂和加波沙朵之间的协同作用
锂和加波沙朵药效图的相似性表明，最初的化合物特异性信号传导事件导致共同的下游脑回路激活。为了测试加波沙朵和锂是否能够相互协同作用，在每种化合物的剂量本身不会引起任何急性脑激活的条件下，将两种低剂量的每种化合物组合在一起。如图4所示，单独使用3mg/kg的加波沙朵和85mg/kg的锂都不会引起任何可使用药效图分析检测到的大脑激活(图4，顶部两行)。然而，3mg/kg加波沙朵+85mg/kg锂的组合引起了许多区域的强烈激活，当分别以20和300mg/kg的剂量给药时，这些区域也被每种药物单独激活，如上所述(图4，顶底行)。
此外，这种协同作用不仅限于低剂量的锂(<100mg/kg)和加波沙朵(<5mg/kg)，还可以在两种更高剂量的化合物的组合中看到，例如6mg/kg的加波沙朵和150mg/kg的锂(图5A)或6mg/kg的加波沙朵和200mg/kg的锂(图5B)。在更高的药物组合中，除了协同作用外，还观察到加波沙朵和锂之间的相加作用。
总之，这些数据清楚地表明锂和加波沙朵可以协同它们的大脑激活作用，确定了联合疗法是实现锂疗效同时降低锂引起的副作用的有效策略。同样重要的是要注意，加波沙朵已经在临床试验中进行了测试，发现在相当于当前研究中使用的小鼠6mg/kg剂量的人体剂量下没有不良副作用。例如，在1980年代初期，加波沙朵是一系列初步研究的主题，这些初步研究测试了其作为镇痛剂和抗焦虑药的功效，以及治疗迟发性运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痉挛的疗效。1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段。在为期三个月的功效研究中，该化合物未能显示出对睡眠开始和睡眠维持的显著影响后，该开发工作被中止。
实施例5：锂和加波沙朵在苯丙胺诱导的躁狂啮齿动物模型中的协同作用
兴奋剂d-苯丙胺诱导的多动症已被用作躁狂症的治疗性预测啮齿动物测试，因为锂预处理显示抑制苯丙胺诱导的兴奋性运动(Berggren等，1978；Cappeliez和Moore，1990；Kato等，2007)。在上述药效图实验中看到的锂和加波沙朵之间的大脑激活协同作用表明，这两种分子也应该在d-苯丙胺测试中协同作用，导致与单独使用任一分子相比，增强对兴奋性运动的抑制。
如图6所示，尽管用亚有效剂量(14.1mg/kg)的锂进行的预处理没有行为影响，但用14.1mg/kg亚有效剂量的锂与低剂量3mg/kg加波沙朵的联合预处理与单独使用锂或加波沙朵相比，在抑制苯丙胺诱导的兴奋性运动方面有协同作用。
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Claims (35)

1.一种药物组合物，包含以协同有效量存在的化合物的协同组合，其中所述协同组合是由加波沙朵和锂，或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐组成的组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述锂是亚标准日剂量的锂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，当每日向有需要的受试者给药时，亚标准剂量的锂低于治疗双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向的医学推荐剂量。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，通过药效图测量的亚标准剂量的锂的动物等效量在激活动物模型脑中的c-fos信号传导方面是无效的。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，亚标准剂量的锂的人体等效量为约50至约600mg碳酸锂/天。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，加波沙朵是低至中剂量的加波沙朵。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，通过药效图测量的低剂量的加波沙朵的动物等效量在激活动物模型脑中的c-fos信号传导方面是无效的。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，低剂量的加波沙朵的人体等效量为约5至约15mg加波沙朵/天。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，加波沙朵的中等剂量为约15至约30mg加波沙朵/天。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，锂是标准剂量的锂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，锂的标准剂量为约600至约1800mg碳酸锂/天，最大日剂量为2400mg碳酸锂/天。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，加波沙朵是高剂量的加波沙朵。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，高剂量的加波沙朵的动物等效量在激活动物模型脑中的广泛c-fos信号传导方面是有效的。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，高剂量的加波沙朵的人体等效量为约30至约300mg加波沙朵/天。
15.根据权利要求1、2、6、10和12中任一项所述的药物组合物，其中，每日向有需要的动物模型给药的锂和加波沙朵的动物等效量在激活动物模型脑的至少一个区域中的c-fos信号传导方面是协同有效的，所述动物模型脑的至少一个区域选自由以下组成的组：1)广泛的皮质激活，包括运动(MO)、味觉(GU)、关联内脏(VISC)、无颗粒岛叶(AI)、体感(SS)、听觉、视觉(VIS)、听觉(AUD)、前缘(PL)和下缘(ILA)、压后(RSP)、顶叶(PTL)、颞关联(TEa)、外嗅(ECT)、内嗅(ENT)、鼻周(PERI)、梨状皮质(PIR)和前扣带回(ACA)皮质、屏状体(CLA)；以及2)皮质下激活，包括海马CA1区、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、皮质杏仁核(COA)、基底外侧杏仁核和基底内侧杏仁核(BLA和BMA)、内侧杏仁核(MEA)、丘脑腹后内侧核(VPM)、下丘脑束旁核(SPF)、内侧膝状复合体(MG)、上膝状核(SGN)、团聚核(RE)、菱形核(RH)和丘脑中央内侧核(CM)、室旁下丘脑核(PVH)、下丘脑背内侧核(DMH))、结节乳头核(TM)、旁丘脑底核(PSTN)和丘脑底核(STN)、臂旁核、蓝斑核(LC)和孤束核(NTS)。
16.根据权利要求1、2、6、10和12中任一项所述的药物组合物，其中，当每日向有需要的受试者给药时，所述加波沙朵和锂协同作用以治疗受试者的选自由以下组成的组中的精神障碍：双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症和急性自杀倾向。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述受试者的精神障碍的治疗在提高至少一种针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向具有特异性的精神评估量表得分方面是有效的。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当给药于被诊断患有双相抑郁症、单相抑郁症或难治性抑郁症的受试者时，加波沙朵和锂协同有效地提高受试者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)评分。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当给药于有需要的受试者时，加波沙朵和锂协同有效地提高至少一种针对双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或自杀倾向具有特异性的精神评估量表的得分。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，当每日向有需要的受试者给药时，锂的量足以将受试者的锂血清水平维持在约0.4至约1.2mmol/L的范围内。
21.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，当每日向有需要的受试者给药时，锂的量足以将受试者的锂血清水平维持在约0.2至约0.8mmol/L的范围内。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于口服消耗的单一片剂形式。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是控释制剂的形式。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为具有单独隔室的单一剂量单位形式，所述单独隔室用于锂和加波沙朵或锂和加波沙朵中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐。
26.一种包含根据权利要求1所述的药物组合物的试剂盒。
27.一种治疗有需要的受试者的方法，包括给药权利要求1、2、6、10和12中任一项所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述受试者被诊断患有精神障碍。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述精神障碍选自双相情感障碍、抑郁症、难治性抑郁症或急性自杀倾向。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述药物组合物减少选自由以下组成的组中的副作用：肾毒性、肾源性尿崩症、慢性肾病、腹泻、手颤、口渴增加、排尿增加、呕吐、体重增加、记忆力受损、注意力不集中、嗜睡、肌肉无力、脱发、痤疮和甲状腺功能下降。
31.一种治疗被诊断患有双相情感障碍、抑郁症或急性自杀倾向的人的方法，包括与锂同时给药约5至约300mg/天剂量范围的加波沙朵的协同组合物，其中锂为：
a)约50mg至约1800mg碳酸锂的剂量；或
b)约0.8mg/kg至约30mg/kg碳酸锂；或
c)足以达到约0.2至1.2mmol/L的锂血清浓度的量；
其中，加波沙朵和锂的组合剂量每日至少给药一次。
32.一种治疗被诊断患有急性形式的双相情感障碍、抑郁症或自杀倾向的人的方法，包括与锂同时给药约5mg至约50mg/天剂量范围的加波沙朵的协同组合物，其中锂为：
a)约50mg至约900mg碳酸锂/天的剂量；或
b)足以达到0.2至1.0mmol/L的锂血清浓度的量；
其中，加波沙朵和锂的组合剂量每日至少给药一次。
33.一种治疗被诊断患有慢性双相情感障碍、抑郁症或自杀倾向的患者的方法，包括与锂同时给药约5mg至约30mg/天剂量范围的加波沙朵的协同组合物，其中锂为：
a)约50mg至约600mg碳酸锂的剂量；或
a)足以达到约0.2至0.8mmol/L的锂血清浓度的量；
其中，加波沙朵和锂的组合剂量每日至少给药一次。
34.加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合物用于减少双相情感障碍、抑郁或自杀倾向中的一种或多种症状的用途。
35.加波沙朵和锂或加波沙朵和锂中的任一种或两种化合物的药学上可接受的盐的协同组合物在制备用于减轻双相情感障碍、抑郁或自杀倾向中的一种或多种症状的药物中的用途。
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