CN116143804A - 一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种四环喹诺酮类化合物、或其药学上可接受的盐：

Description

一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体涉及一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用。
背景技术
PARP指的是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，存在于真核细胞参与DNA修复的核酶。能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉的过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞产生合成致死的作用。同时，BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其它蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中的这些基因发生突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。
BRCA1和BRCA2基因缺陷常发生于乳腺癌或卵巢癌，在前列腺癌、胰腺癌及肉骨瘤中也有发生。BRCA缺陷癌症对化疗比较敏感，近年来用PARP抑制剂治疗也取得了比较好的效果。但是无论是化疗还是PARP抑制剂治疗，耐药性的产生都不可避免，因而急需开发新的药物，满足临床需求。
DNA通常以双链的形式存在，但是在某些鸟嘌呤串联重复的区域，鸟嘌呤由Hoogsteen氢键连接，4个G形成环状平面，两层或以上的四分体通过π-π堆积形成一种特殊的高级结构—四链结构。四链体DNA富集于染色体的末端及基因的启动子区域。位于染色体末端的四链体DNA具有抑制端粒酶的作用，因而稳定染色体末端的四链体DNA可以抑制癌症的生长。许多癌基因，例如CMYC、KRAS、CKIT的启动子区域富含四链体DNA结构，有证据表明，稳定这些区域的四链体DNA可以降低癌基因表达，从而抑制癌症生长。
四链体DNA通常可能是一种暂时的结构，常发生于DNA复制及转译时双链DNA解链时的情况。细胞内也拥有许多解链酶可以解开四链体DNA的高级结构。但是当四链体DNA与稳定剂药物结合，致使解链酶难以解开四链体结构时，这种稳定的结构必然会阻碍DNA复制及转译，甚至会造成DNA的断裂。BRCA1及BRCA2介导的同源重组DNA修复通路是修复断裂DNA的重要通路，也可能在DNA复制及转译过程中负责绕开四链体结构，保证DNA复制及转译的顺利进行。已有多篇文献报道BRCA1/2缺陷的癌症对于四链体DNA稳定剂高度敏感。此外，相对于正常细胞，癌细胞中具有更多的四链体DNA结构，四链体DNA稳定剂有希望成为治疗BRCA1/2缺陷型，HR缺陷型以及DNA损伤修复缺陷肿瘤的临床药物。
CX-5461曾经长期以来被认为是一种RNA polymerase I抑制剂，抑制rDNA的转译。CX-5461在澳大利亚进入一期临床实验，用于治疗多发性骨髓瘤，白血病及淋巴癌，因为这些血液肿瘤中的rRNA表达水平比较高。然而，临床效果不甚理想，16位病人中只有一位病人为PR，五位SD。
2017年Xu等发表的文章揭示了CX-5461对四链体DNA的稳定作用：CX-5461可以提高四链体DNA的解链温度；结合了CX-5461的四链体DNA阻碍DNA复制；并且加入CX-5461之后，可以检测到细胞中四链体DNA含量的增加(《Nature communications》，2017:8(1),1-18)。此外，CX-5461结合了四链体DNA之后会引起DNA的断裂损伤。BRCA1及BRCA2功能缺失的癌症对CX-5461非常敏感，证明BRCA1及BRCA2介导的同源重组修复通路对修复CX-5461引起的DNA损伤起重要作用。无论在细胞水平还是用小鼠的PDX模型，CX-5461都显示出对BRCA1/2缺陷型癌症极高的选择性杀伤能力。由于CX-5461在临床前研究中对BRCA1/2缺陷癌症的出色效果，CX-5461在2016年加拿大进入一期临床实验，在乳腺癌患者中探索药物使用剂量，并初步评价CX-5461在BRCA1/2患者中的疗效。此临床实验于2019年年底结束，公布的数据显示CX-5461在同源重组功能缺失的实体瘤中显示了良好疗效，尤其是BRCA2和PALB2基因缺陷的肿瘤。
尽管CX-5461在HR缺陷的实体肿瘤中显示了初步疗效，但是CX-5461尚未针对HR缺陷的实体肿瘤进行优化，存在临床用药量大，具有副作用，并且给药不方便的问题。在人体中治疗实体瘤的推荐用药量为475mg/kg，每8天给药一次，给药方式为静脉滴注。
针对CX-5461在临床使用上的缺陷，本专利拟提高CX-5461对HR缺陷型肿瘤的活性并提高CX-5461的代谢稳定性，达到降低临床用药量，减少副作用的目的，并提高生物利用度，有利于将CX-5461改造为更方便病人使用的口服制剂。
2020年Xuan等公开了CX-5461可以破坏PARP抑制剂抗性卵巢癌模型中的复制叉(《Molecular&Cellular Oncology》，2020:1805256)，同时Sanij等公开了CX-5461激活DNA损伤响应并证明对高级别浆液性卵巢癌的治疗效果(《Nature communications》，2020:1-18)。
2019年Ismael等公开了使用CX-5461结合放射疗法可增强人类实体癌中的肿瘤细胞杀伤作用(《Cancers》，2019:1429)。
2021年Yan等公开了RNA聚合酶I转录抑制剂CX-5461通过增强同源重组缺陷的高级浆液性卵巢癌中的DNA损伤，与拓扑异构酶1产生协同作用(《British journal ofcancer》，2021:616-627)。
2018年Ruggiero等公开了G-四链体和G-四链体配体是抗病毒治疗中的靶点和工具(《Nucleic acids research》，2018:3270-3283)
US9688697B2公开了能够抑制RNA聚合酶I活性的新型化合物CX-5461在治疗由RNA聚合酶I调节的疾病或病症，尤其是自身免疫性疾病如多发性硬化和增殖性疾病中的用途。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。氘质量是氢的两倍，因而C-D键的振动伸缩频率比C-H小，基态能量低。这导致C-D键断裂的活化能较C-H键高，C-D键更不容易断裂，使得氘代药物一般在体内更稳定，其半衰期会延长。
由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短，劣化其药代动力学性质；氘代分子对细胞活性的影响更是不可预测，没有定论的。另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点对药物的影响是不可预期的。
发明内容
I、化合物及其药学上可接受的盐
简单的说，本发明涉及一种四环喹诺酮化合物及其药学上可接受的盐。本发明化合物具有以下通式(I)或药物可接受的盐:
Figure BDA0003241862050000021
其中：
R1选自H或氘；
R2选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R3选自H或氘；
R4选自H或氘，优选2个氘；
R5选自H或氘；
R6选自H或氘，优选2个氘；
R7选自H或氘，优选2个氘；
R8选自H或氘，优选2个氘；
R9选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R10选自H或氘，优选2个氘；
R11选自H或氘，优选2个氘。
所述的如一种四环喹诺酮化合物及其药学上可接受的盐，其中所述化合物结构式是：
Figure BDA0003241862050000031
本发明如通式(I)所示的化合物“药学上可接受的盐”通常以游离酸的形式存在。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐。适合的酸包括但不限于磷酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。另外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基和丁基的氯，溴及碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯，溴及碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其它。由此得到水溶或油溶性的或可分散性的产物。因此，“药物可接受的盐”应包括所有可接受的盐形式。
II、使用方法
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用。其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、niraparib(尼拉帕尼)、rucaparib(鲁卡帕尼)、talazoparib(他拉唑帕利)、氟唑帕利或帕米帕利等。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂，CHK1抑制剂，CHK2抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，DNA-pK抑制剂，WEE1抑制剂，各种DNA聚合酶，RNA聚合酶抑制剂，DNA损伤修复网络靶向药物，mTORC1/2抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)，蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitors)，RNA转录抑制剂(transcription inhibitors)，mRNA翻译抑制剂(mRNAtranslation inhibitors),PIM激酶及其他激酶抑制剂，p53激活剂的联用。
进一步地，本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合癌症化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法，免疫检查点抑制剂(PD-1,PD-L1,CTLA-4抑制剂等)、内分泌疗法、代谢疗法，溶瘤病毒疗法或联合其它疗法中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有BRCA-1或BRCA-2、突变的癌症(纯和或杂合突变)，同源重组缺陷型癌症，非同源末端连接(NHEJ)DSB修复缺陷癌症，或其他DNA损伤修复缺陷癌症中的应用，以及在制备具有c-Myc、N-Myc或L-Myc过表达的癌症、其他癌基因(HIF，VEGF,ABL,TGF,PDGF ,MYB,SPARC,HER2,C-KIT1,C-KIT2,VAV,RET,N-RAS,H-RAS,K-RAS,EGF,SRC,BCL-1,BCL-2,DHFR,HMGA等)过量表达的癌症和染色体数目异常的癌症中的应用。
进一步地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、肺癌、肝癌(HCC)、白血病、淋巴癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、腹膜癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、宫颈癌尤因氏肉瘤、淋巴结癌、胃肠道恶性肿瘤、头颈癌、肾癌、心脏的癌症，或其它癌症。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多发性硬化症等自身免疫性缺陷型疾病中的应用。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌，真菌，及病毒引起的疾病中的应用。病毒感染包括但不限于乙肝，丙肝病毒，鼻病毒，带状疱疹病毒，单纯疱疹病毒，巨细胞病毒，痘疹病毒，脑炎病毒，汉坦病毒，虫媒病毒，人乳头瘤病毒(HPV)，西罗尼病毒，艾滋病毒，流感病毒，EB病毒(Epstein-Barr Virus),呼吸道合胞病毒，冠状病毒(SARS-CoV,SARS-CoV-2,MERS-CoV)等。
本发明如通式(I)所示的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为1mg-800mg、优选约20mg-300mg，根据需要可以分开给药。应了解，在本发明中，所述如通式I所示的取代基和/或变量的组合只有在其产生稳定化合物的情况下才是允许的。
III、制剂
本发明如通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，以及药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等等任何类型的无毒性固体，半固体及液体的填充剂，稀释剂，包封材料及配制辅剂。
IV.药物组合物
本发明药学组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药学组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药学组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
药物组合物可以胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如散剂，膏剂，滴剂及透皮贴剂)、直肠或颌含给药。文中所示术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注在内的给药方式的模型。用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌的水、或非水溶液剂、分散体、悬混剂及乳剂，以及用来在使用前即刻重构形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋型剂，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。在分散体的情形中通过使用包材如卵磷脂保持所需要的粒径，以及通过使用表明活性剂，可以保持合适的流动性。
当药学组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药学组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。当口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射液的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明药学组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。
固体或液体形式的本发明药学组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药学组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药学组合物。可添加表面活性剂，形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、投药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明如通(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明如通式I所示的化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。
一种医用组合物，其由本发明如通式I所示的化合物或为其互变异构体、前药、活性代谢物、水合物或药物可接受的盐，与免疫作用药、抗生素(如青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内脂类等)、抗病毒药物(如神经氨酸抑制剂、帽依懒性核酸内切酶的抑制、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、M2蛋白质抑制剂等)之组合所构成。
附图说明
图1表示氘代化合物HX-081和CX-5461杀伤BRCA2缺陷型肿瘤的能力，及与PARP抑制剂奥拉帕利的对比。
具体实施方式
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性出现。
实施例1化合物HX-002的制备
Figure BDA0003241862050000061
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000062
1、制备化合物HX-002-1的一般方法
Figure BDA0003241862050000063
向化合物HX-INT1(2.0g,5.6mmol,1.0eq.)在乙腈(50mL)中的溶液中加入化合物a(5.6g,27.9mmol,5.0eq.)和碳酸钾(3.9g,27.9mmol,5.0eq.)，将混合物在100℃搅拌16小时，反应混合物用冰水(100mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取，有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体状的HX-002-1(2.8g，96％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝523。
2、制备化合物HX-002-2的一般方法
Figure BDA0003241862050000064
/>
将化合物HX-002-1(1.0g,1.92mmol,1.0eq.)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(10mL,1:1,5mL/5mL)中，将该溶液在室温搅拌16小时，浓缩得到呈黄色油状的HX-002-2(800mg，100％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝423。
3、制备化合物HX-002-3的一般方法
Figure BDA0003241862050000071
向化合物HX-002-2(800.0mg，1.9mmol，1.0eq.)在乙腈(15mL)的混合物中，添加CD3I(605.0mg，2.3mmol，1.2eq.)和碳酸钾(1.3g，9.5mmol，5.0eq.)。混合物在50℃搅拌3小时，过滤反应混合物，然后用二氯甲烷萃取，并用水洗涤。通过薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝7:1)分离纯化浓缩的反应粗产物，溶解，收集得到呈黄色固体状的HX-002-3(160mg，19％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝440。
4、制备化合物HX-002的一般方法
Figure BDA0003241862050000072
向HX-002-3(100.0mg,0.2mmol,1.0eq.)和化合物b(58.0mg,0.5mmol,2.0eq.)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(110.0mg,0.7mmol,3.0eq.)和三氯化铝(96.0mg,0.7mmol,3.0eq.)，混合物在室温搅拌1小时，过滤反应混合物，用DCM萃取，用水洗涤，用甲醇洗涤浓缩的反应粗品，并将滤饼干燥，得到呈白色固体状的HX-002(21mg，18％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝517.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),9.43(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.76–7.74(m,1H),7.45–7.43(t,2H),6.82–6.80(m,1H),4.85(d,J＝4.0Hz,2H),4.21–4.15(m,2H),3.88(s,2H),3.04–2.76(m,4H),2.57(s,3H),2.47–2.11(m,2H).
实施例2化合物HX-003的制备
Figure BDA0003241862050000073
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000074
/>
2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺制备：将化合物(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲胺(50.0mg，0.4mmol，1.0eq.)和2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(164.0mg，0.4mmol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷中，然后向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(30.0mg，0.12mmol，3.0eq.)和氯化铝(106.0mg，0.8mmol，2.0eq.)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物浓缩，通过HPLC纯化，得到10mg黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(7.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝517.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87–8.73(m,1H),8.56(d,J＝6.7Hz,2H),8.06(d,J＝4.3Hz,1H),7.64(dd,J＝11.0,5.9Hz,1H),7.29(t,J＝9.2Hz,2H),6.68(d,J＝6.1Hz,1H),4.67(s,2H),3.90(s,2H),3.61(s,2H),3.47–3.32(m,4H),2.83(s,3H),2.25(d,J＝5.4Hz,2H).
实施例3化合物HX-004的制备
Figure BDA0003241862050000081
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000082
1、6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000083
将化合物5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(10.0g,60.2mmol,1.0eq.)溶解在丙酮(100mL)中，然后将液溴(9.6g，60.2mmol，1.0eq.)添加到溶液中，混合物在0℃下搅拌30分钟，将水中的溴化钾(7.1g，120.4mmol，2.0eq.)加入溶液中，在75℃，氮气下搅拌混合物1小时，然后将反应混合物冷却至室温并过滤，用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼，用柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)提纯固体，得到6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯为黄色油(6g，40.8％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝247。
2、5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯-6-氘制备
Figure BDA0003241862050000091
向化合物6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.5g,10.2mmol,1.0eq.))的氘代甲醇溶液中添加钯碳(20％w.t.,500mg)，混合物在氘气下室温搅拌2小时，过滤，浓缩反应液，薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色油状的5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯-6-氘(600mg，35.2％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝168
3、(5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲醇制备
Figure BDA0003241862050000092
将化合物5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯-6-氘(300.0mg，1.8mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(10mL)中，向溶液中添加硼氢化钠(133.0mg，3.6mmol，2.0eq.)，然后将混合物在70℃，氮气下搅拌3小时，浓缩，通过薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色油状的(5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲醇(100mg，50.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝126。
4、2-((5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲基)异吲哚-1,3-二酮制备
Figure BDA0003241862050000093
向化合物三苯基膦(1.0g，4.0mmol，5.0eq.)的溶液中加入四氢呋喃(10mL)，再向溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(808.0mg，4.0mmol，5.0eq.)，在0℃下搅拌30分钟，然后向溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(129.0mg，0.88mmol，1.1eq.)和(5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲醇(100.0mg，0.8mmol，1.0eq.)，将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，通过薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色固体的2-((5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲基)异吲哚-1,3-二酮(60mg，27.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝255
5、(5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲胺制备
Figure BDA0003241862050000094
将化合物2-((5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲基)异吲哚-1,3-二酮(60.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃中，向溶液中添加水合肼(24.0mg，0.5mmol，2.0eq.)，然后将混合物在70℃，氮气下搅拌3小时，添加二叔丁基二碳酸酯(87.0mg，0.4mmol，2.0eq.)，30分钟后，浓缩混合物，通过薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色固体的5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲胺(22mg，75.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝125
6、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基-6-d)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺制备
Figure BDA0003241862050000101
将化合物2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(65.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后，向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(129.0mg，1.0mmol，5.0eq.)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(154.0mg，0.40mmol，2.0eq.)，将混合物在室温下搅拌30分钟，添加5-甲基吡嗪-2-基-6-氘)甲胺(27.0mg，0.22mmol，1.1eq.)，混合物在氮气，室温下搅拌1小时。通过精制，得到38mg呈灰白色固体的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基-6-d)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(46.3％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝515.4。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),8.06–7.99(m,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝3.5Hz,1H),6.77(d,J＝4.1Hz,1H),6.72–6.63(m,1H),6.05(d,J＝2.7Hz,1H),4.84(s,2H),4.18(s,2H),3.38(s,2H),3.04(s,4H),2.60(s,3H),2.27(s,3H),1.88(d,J＝3.0Hz,2H).
实施例4化合物HX-006的制备
Figure BDA0003241862050000102
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000103
1、叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯制备
Figure BDA0003241862050000104
向5-甲基吡嗪-2-碳腈(202mg，1.7mmol，1.0eq.)的溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(741.0mg，3.4mmol，2.0eq.)和氯化镍(22.0mg，0.2mmol，0.1eq.)，然后将混合物在0℃搅拌5分钟，添加硼氘化钠(143.0mg，3.4mmol，2.0eq.)，将混合物室温下搅拌2小时。反应处理后用薄层层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄油状的叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯产品(50mg，收率13.0％)。MS-ESI：[M+1]+＝226。
2、(5-甲基吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺的制备
Figure BDA0003241862050000105
将化合物叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯(50.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在1，4-二氧六环/盐酸(6mL)中。混合物在室温下搅拌18小时。浓缩得到黄油状的(5-甲基吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺产物(35mg，100.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝126。
3、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000111
将化合物(5-甲基吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺(35.0mg，0.3mmol，1.0eq.)和2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(123.0mg，0.3mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷中的溶液，然后向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(226.0mg，0.9mmol，3.0eq.)和氯化铝(80.0mg，0.6mmol，2.0eq.)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应处理后，浓缩，纯化，得到黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(6mg，4.0％产率)。MS-ESI:[M+1]+＝516.4。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.19–7.03(m,1H),6.90–6.57(m,2H),6.11–5.86(m,1H),3.55–3.28(m,4H),3.09–2.90(m,4H),2.79(s,3H),2.37(s,3H),1.96(s,2H).
实施例5化合物HX-008的制备
Figure BDA0003241862050000112
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000113
1、2,5,6-三氯烟酰氯制备
Figure BDA0003241862050000121
将2,5,6-三氯烟酸(3.0g，13.3mmol，1.0eq.)溶解在SOCl2(30mL)中。混合物在80℃搅拌4小时。浓缩得到无色油状的2,5,6-三氯烟酰氯(3.2g,产率：100％)，此粗产物直接用于下一步反应。
2、2,3-二氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000122
将化合物2-(苯并[d]噻唑-2-基)乙酸乙酯(1.0g,4.5mmol,1.0eq.)，氯化镁(430mg,4.5mmol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(100mL)中。混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入2,5,6-三氯烟酰氯(3.2g,13.5mmol,3.0eq.)和三乙胺(2.3g,22.6mmol,5.0eq.)。混合物在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，滤饼用水和甲醇洗涤，干燥，得到黄色固体状的2,3-二氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(1.2g,产率:68％)。MS-ESI：[M+1]+＝393。
3、3-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000123
将2,3-二氯-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(1.2g，3.8mmol，1.0eq.)和氮甲基高哌嗪(872mg，7.6mmol，2.0eq.)溶解在乙腈(20mL)中,再加入碳酸钾(2.6g，19.1mmol，5.0eq.)。混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，过滤混合物，用水和甲醇洗涤滤饼，干燥以得到黄色固体3-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(1.7g，98％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝457。
4、3-氘-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000124
将3-氯-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(1.7g，3.6mmol，1.0eq.)溶解在氘甲醇(50mL)中的溶液中。再加入钯碳(100mg)。混合物在氘气下室温搅拌16小时。过滤，在减压下浓缩反应混合物，得到黄色固体将3-氘-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(550mg，产率:35％)。MS-ESI：[M+1]+＝438。
5、3-氘-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000131
将3-氘-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(100mg，0.22mmol，1.0eq.)和(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(56mg，0.45mmol，2.0eq.)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(105mg，0.68mmol，3.0eq.)和三氯化铝(92mg，0.68mmol，3.0eq.)。然后在氮气下室温搅拌混合物16小时。过滤反应混合物，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取并用水(20mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。通过制备纯化残余物，得到黄色固体3-氘-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(14.7mg，产率:13％)。MS-ESI：[M+1]+＝515.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(t,J＝5.4Hz,1H),10.02(s,1H),9.30(s,1H),8.55(d,J＝11.6Hz,2H),8.40(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),4.71(d,J＝5.4Hz,2H),3.97–3.74(m,4H),3.53–3.50(m,2H),3.33–3.22(m,2H),2.87(s,3H),2.50(s,3H),2.31(s,2H).
实施例6化合物HX-009的制备
Figure BDA0003241862050000132
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000133
1、3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000141
向2-氨基乙酸乙酯(20.0g，194.2mmol，1.0eq.)和丙烯酸乙酯(35.0g，349.5mmol，1.8eq.)的甲醇溶液中添加三乙胺(58.8g，582.5mmol，3.0eq.)。室温下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到黄色油状的3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(19g，48.0％收率)，粗产物直接用于下一步反应。
2、3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000142
向3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(12.7g，62.3mmol，1.0eq.)、二叔丁基二碳酸酯(27.3g，125.1mmol，2.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(736.0mg，6.3mmol，0.1eq.)的二氯甲烷(150mL)的溶液中添加三乙胺(18.9g，187.6mmol，3.0eq.)。室温下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色油状的3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(15g，79.1％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝304。
3、二叔丁基二碳酸酯叔丁基(2,2-二氘-2-羟乙基)(3,3-二氘-3-羟丙基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000143
将3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(19.5g，64.3mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(200mL)中，在0℃下添加氘代铝锂(6.7g，160.8mmol，2.5eq.)。混合物在0℃搅拌4小时。用水(20mL)、15％氢氧化钠溶液淬灭反应混合物。过滤混合物，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用水(100mL)洗涤，减压浓缩得到黄色油状的二叔丁基二碳酸酯叔丁基(2,2-二氘-2-羟乙基)(3,3-二氘-3-羟丙基)氨基甲酸酯(8.5g，收率59.3％)。MS-ESI：[M+1]+＝224。
4、3-((叔丁氧羰基)(2,2-二氘-2-((甲磺酰基)氧基)乙基)氨基)-1,1-二氘丙基甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000144
在0℃下向化合物二叔丁基二碳酸酯叔丁基(2,2-二氘-2-羟乙基)(3,3-二氘-3-羟丙基)氨基甲酸酯(12.3g，55.1mmol，1.0eq.)的溶液中添加甲磺酰氯(25.3g，220.6mmol，4.0eq.)和三乙胺(18.9g，187.6mmol，3.0eq.)，混合物在0℃搅拌4小时，减压浓缩得到黄色固体3-((叔丁氧羰基)(2,2-二氘-2-((甲磺酰基)氧基)乙基)氨基)-1,1-二氘丙基甲磺酸酯(9.1g，72.5％收率)。
5、4-苄基-3,3,5,5-四氘-1,4-二氮杂环-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003241862050000151
将上步的粗产物3-((叔丁氧羰基)(2,2-二氘-2-((甲磺酰基)氧基)乙基)氨基)-1,1-二氘丙基甲磺酸酯(9.1g，24.0mmol，1.0eq.)溶解于苄胺(20mL)中。混合物在55℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到黄色油状的4-苄基-3,3,5,5-四氘-1,4-二氮杂环-1-羧酸叔丁酯(2g，28.3％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝295。
6、3,3,5,5-四氘-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003241862050000152
向化合物4-苄基-3,3,5,5-四氘-1,4-二氮杂环-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.7mmol，1.0eq.)在异丙醇(10mL)中的溶液中，添加醋酸(2mL)和钯炭(50.0mg，10％wt)，然后将混合物在50℃，氢气下搅拌48小时，过滤，浓缩反应混合物，得到无色油状的3,3,5,5-四氘-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，86.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝205。
7、2-(4-(叔丁氧羰基)-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000153
向3,3,5,5-四氘-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯(120.0mg，0.6mmol，1.1eq.)和2-氯-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(191.0mg，0.6mmol，1.0eq.)的乙腈(20mL)溶液中添加碳酸钾(369.0mg，2.7mmol，5.0eq.)，混合物在80℃搅拌16小时，，冷却至室温并过滤，用水(10mL)和甲醇(10mL)洗涤滤饼，减压干燥得到黄色固体2-(4-(叔丁氧羰基)-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200mg，64.7％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝527。
8、5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000154
将2-(4-(叔丁氧羰基)-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.4mmol，1.0eq.)溶解于盐酸/1，4-二氧六环(5mL)中，室温下搅拌6小时，减压浓缩反应混合物，得到黄色油状的5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200mg，100.0％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝427。
9、5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000161
将上步5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.469mmol，1.0eq.)溶解于甲醛水溶液(5mL)和甲酸(5mL)中。混合物在85℃搅拌4小时。用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用食盐水(50mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩得到黄色固体5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(80mg，38.8％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝441。
10、5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000162
在5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(80.0mg，0.182mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合的溶液中添加氢氧化锂(13.0mg，0.5mmol，3.0eq.)。室温下搅拌16小时，过滤反应混合物，用水和甲醇清洗滤饼，真空干燥得到呈黄色固体的5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(80mg，100.0％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝413。
11、N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000163
将5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(80.0mg，0.2mmol，1.0eq.)和(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(48.0mg，0.4mmol，2.0eq.)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，添加2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(112.0mg，0.3mmol，1.5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(75.0mg，0.6mmol，3.0eq.)。然后在氮气，室温下搅拌混合物4小时。用二氯甲烷(50mL×3)萃取反应混合物，有机层用盐水(20mL)洗涤,硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩,纯化得到黄色固体N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-2-(2,2,7,7-四氘-4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(70mg，70.0％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝518.4。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.99–7.91(m,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.09(m,1H),6.92–6.65(m,2H),6.08–5.89(m,1H),4.19(s,2H),3.28–3.10(m,4H),2.77(s,3H),2.39(s,3H),2.00–1.91(m,2H).实施例7化合物HX-010的制备
Figure BDA0003241862050000171
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000172
1、1-苄基-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮烷制备
Figure BDA0003241862050000173
将4-苄基-3,3,5,5-四氘-1,4-二氮杂环-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.7mmol，1.0eq.)溶解于盐酸/1，4-二氧六环(5mL)中。室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到黄色油状的1-苄基-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮烷(330mg，100.0％收率)，此粗产物直接用于下步反应。MS-ESI：[M+1]+＝195。
2、2-(4-苄基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000174
将1-苄基-2,2,7,7-四氘-1,4-二氮烷(330.0mg，1.7mmol，1.0eq.)和2-氯-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(609.0mg，1.7mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(10mL)中，向溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.5mmol，5.0eq.)，将混合物在100℃，氮气保护下搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，过滤，用水(10mL)和甲醇(10mL)洗涤滤饼，薄层层析法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化固体，得到黄色固体2-(4-苄基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(470mg，53.5％收率)。MS-ESI：[M+1]+＝517。
3、2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000181
向2-(4-苄基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(250.0mg，0.5mmol，1.0eq.)在醋酸(10mL)的溶液中添加钯炭(50mg)，然后将混合物在50℃，氢气下搅拌24小时，过滤并浓缩反应混合物，得到黄色油状的2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200mg，87.6％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝427。
4、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000182
将2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解于甲醛水溶液(5mL)和甲酸(5mL)中，混合物在80℃搅拌4小时，反应混合物用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬火，二氯甲烷(50mL×3)萃取，盐水(50mL)洗涤，有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩，得到黄色固体2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(130mg，62.9％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝441。
5、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000183
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(130.0mg，0.3mmol，1.0eq.)和(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(73.0mg，0.6mmol，2.0eq.)溶解在二氯甲烷(5mL)中，添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(225.0mg，1.5mmol，5.0eq.)和氯化铝(198.0mg，1.5mmol，3.0eq.)，然后在氮气，室温下搅拌混合物1小时，将反应混合物过滤并用二氯甲烷(20mL×3)萃取并用盐水(20mL)洗涤，有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩，然后通过精制纯化，得到白色固体2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(15mg，62.9％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝518.1。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.45(s,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.05(s,1H),4.27(s,2H),3.46–3.40(m,4H),3.07(s,2H),2.74(s,3H),2.44(s,4H),1.96(s,2H).
实施例8化合物HX-018的制备
Figure BDA0003241862050000191
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000192
1、(5-氯吡嗪-2-基)甲烷-氘2-醇制备
Figure BDA0003241862050000193
将5-氯吡嗪-2-羧酸乙酯(5.0g，28.9mmol，1.0eq.)溶解在氘代甲醇(30mL)中，添加硼氘化钠(1.5g，34.8mmol，1.2eq.)，将混合物在0℃搅拌2小时，反应混合物用冰水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩以得到白色固体(5-氯吡嗪-2-基)甲烷-氘2-醇(2.2g，52.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝147。
2、5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈的制备
Figure BDA0003241862050000194
向(5-氯吡嗪-2-基)甲烷-氘2-醇(1.7g，11.6mmol，1.0eq.)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入氰化锌(1.6g，13.9mmol，1.2eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，1.2mmol，0.1eq.)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(645.3mg，1.2mmol，0.1eq.)，将溶液在100℃，搅拌2小时，过滤反应混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(100mL)洗涤，有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩，得到黄色油状5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈(700mg，44.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝138。
3、5-(溴甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈的制备
Figure BDA0003241862050000201
将5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈(700.0mg，4.8mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(15mL)中，添加三溴化磷(6.5g，24.0mmol，5.0eq.)，将混合物在60℃搅拌2小时，，反应混合物用碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机层在无水硫酸钠中干燥并在真空中浓缩得到550mg黄油状的5-(溴甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈产品(产率57.4％)。MS-ESI：[M+1]+＝200。
4、5-(甲基-氘3)吡嗪-2-碳腈的制备
Figure BDA0003241862050000202
将5-(溴甲基-氘2)吡嗪-2-碳腈(550mg，2.8mmol，1.0eq.)溶解在氘代甲醇中。向溶液中添加钯炭(55.0mg，w.t.10％)。混合物在室温，氘气下搅拌1小时。过滤、浓缩反应混合物，得到黄色油状的5-(甲基-氘3)吡嗪-2-碳腈产品(200mg，产率59.6％)。MS-ESI：[M+1]+＝123。
5、叔丁基((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000203
向5-(甲基-氘3)吡嗪-2-碳腈(200.0mg，1.6mmol，1.0eq.)的氘代甲醇(8mL)溶液添加二叔丁基二碳酸酯(536.0mg，2.5mmol，1.5eq.)和氯化镍(21.0mg，0.2mmol，0.1eq.)。混合物在0℃搅拌5分钟，加入硼氘化钠(131.0mg，3.2mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌2小时。过滤。滤液用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机层在无水硫酸钠中干燥，浓缩后得到黄色油状物叔丁基((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯(50mg，13.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝229。
6、(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺的制备
Figure BDA0003241862050000204
将叔丁基((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基-氘2)氨基甲酸酯(62.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(1:1，v/v，2mL)中，混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，得到黄色油状物(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺(44mg，100.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝129。
7、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000211
将(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺(130.0mg，0.3mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃/水(1:1，v/v,4mL)中，然后向溶液中添加氢氧化锂(29.0mg，0.6mmol，2.0eq.)，混合物在室温下搅拌16小时，然后反应液直接浓缩得到白色固体2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(72mg，59.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝409。
8、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000212
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(72.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在N,N二甲基甲酰胺中，然后向溶液中添加N,N二异丙基乙胺(113.0mg，0.4mmol，5.0eq.)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(133.0mg，0.4mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌30分钟，添加5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲烷-氘2-胺。混合物在室温下搅拌1小时，反应液浓缩旋干，得到粗品混合物，然后通过制备纯化，得到89mg棕色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(97.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝519.1。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.11(s,1H),8.57(s,2H),8.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(s,2H),6.92(d,J＝2.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.82(d,J＝4.4Hz,2H),3.56(d,J＝2.8Hz,2H),3.47–3.38(m,2H),2.93(s,3H),2.37(s,2H).
实施例9化合物HX-019的制备
Figure BDA0003241862050000213
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000221
1、6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000222
将化合物5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(10.0g，60.2mmol，1.0eq.)溶解于丙酮(100mL)中，然后向溶液添加液溴(9.6g，60.2mmol，1.0eq.)。在0℃下搅拌30分钟，将溴化钾(7.1g，120.4mmol，2.0eq.)加入到反应液中，然后将混合物在75℃搅拌1小时，将反应混合物冷却至室温并过滤，用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼，柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化固体，得到黄色油状6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(6g，40.8％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝247。5、5-甲基4-氘-吡嗪-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000223
将化合物6-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.5g，10.2mmol，1.0eq.)溶解在氘代甲醇溶液中，然后在溶液中加入钯炭(500.0mg,20％wt)，混合物在室温，氢气下搅拌2小时，浓缩后，通过薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化固体，得到黄色油状的5-甲基4-氘-吡嗪-2-羧酸乙酯(600mg，35.2％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝168。
3、二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure BDA0003241862050000224
将5-甲基4-氘-吡嗪-2-羧酸乙酯(300.0mg，1.8mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(10mL)溶液中，添加硼氘化钠(133.0mg，3.6mmol，2.0eq.)，然后将混合物在70℃，氮气保护下搅拌3小时，反应液直接浓缩，得到的固体混合物通过薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化固体，得到黄色油状的二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(100mg，50.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝128。
4、2-(二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0003241862050000231
将化合物三苯基膦(1.0g，4.0mmol，5.0eq.)溶解在四氢呋喃(10mL)中，添加偶氮二异丙基二羧酸(808.0mg，4.0mmol，5.0eq.)，在0℃下搅拌30分钟，然后向溶液中添加异吲哚-1,3-二酮(129.0mg，0.9mmol，1.1eq.)和二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(100.0mg，0.8mmol，1.0eq.)。混合物在室温下搅拌16小时，浓缩混合物，薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化固体，得到黄色固体2-(二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(60mg，27.0％产率)。MS-ES：[M+1]+＝257。
5、二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003241862050000232
将化合物2-(二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(60.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃中。添加水合肼(24.0mg，0.5mmol，2.0eq.)，然后将混合物在70℃搅拌3h，然后添加二叔丁基二碳酸酯(87.0mg，0.4mmol，2.0eq.)，30分钟后，浓缩混合物，薄层层析法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化固体，得到黄色固体形式的二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(22mg，75.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝127。
6、N-(二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000233
将化合物2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(65.0mg，0.2mmol，1.0eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(104.0mg，0.8mmol，5.0eq.)和2-(7-氮杂-1氢-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(122.0mg，0.3mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加二氟(6-氟-5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(22.0mg，0.2mmol，1.1eq.)，混合物在室温搅拌1小时，浓缩反应混合物，纯化，得到灰白色固体N-(二氘(6-氘-5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺(40mg，45.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝517.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝4.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝3.8Hz,1H),7.24(s,2H),6.62(d,J＝5.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.56-3.54(m,4H),3.42(s,2H),2.95(s,3H),2.57(s,3H),2.31(s,2H).
实施例10化合物HX-025的制备
Figure BDA0003241862050000241
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000242
/>
1、5-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000243
将5-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(10.0g，60.2mmol，1.0eq.)溶解在醋酸(150mL)中，向溶液中添加液溴(2.8mL，54.2mmol，0.9eq.)，然后将混合物在80℃搅拌1.5小时，将反应混合物冷却至室温。用水、乙酸乙酯过滤并洗涤反应混合物，浓缩，柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到黄色油状的5-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯产品(7.5g,51.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝245。
2、5-(氨基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000244
将5-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(7.5g，30.7mmol，1.0eq.)、1,3,5,7-四氮杂烷(4.3g，30.7mmol，1.0eq.)溶解在氯仿(30mL)中，混合物在室温下搅拌18小时，甲醇/盐酸加入到溶液中，混合物在80℃搅拌3小时，浓缩，用乙醚洗涤，过滤，得到黄色固体形式的5-(氨基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(7g，95.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝182。
3、5-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000251
将5-(氨基甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(7.0g，38.7mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向溶液中添加三乙胺(38.0mL，270.9mmol，7.0eq.)、4-二甲氨基吡啶(210.0mg，3.9mmol，0.05eq.)和二叔丁基二碳酸酯(16.9g，77.3mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌16小时。浓缩，柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到黄色固体形式的5-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(3.6g，33.3％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝282。
4、叔丁基((5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000252
将5-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡嗪-2-羧酸乙酯(3.6g，12.8mmol，1.0eq.)溶解在氘代甲醇(20mL)中，向溶液中添加硼氘化钠(536.0mg，12.8mmol，1.0eq.)，然后将混合物在40℃搅拌2.5小时。浓缩，柱层析法纯化，得到黄色油状的叔丁基((5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(1.7g，34.6％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝241。
5、叔丁基((5-(氯甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000253
将叔丁基((5-(羟甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(230.0mg，0.9mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷中，向溶液中添加二氯亚砜(227.0mg，1.9mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌6小时，浓缩，然后用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相浓缩得到黄色油状的叔丁基((5-(氯甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(175mg，收率70.5％)。MS-ESI：[M+1]+＝260。
6、叔丁基((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000254
将叔丁基((5-(氯甲基-氘2)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(175.0mg，0.7mmol，1.0eq.)溶解在氘代二甲基亚砜中，向溶液中添加硼氘化钠(34.0mg，0.8mmol，1.2eq.).混合物在40℃搅拌2.5小时，反应液用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，然后有机相浓缩得到黄色油状的叔丁基((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(62mg，40.7％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝227。
7、(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲胺的制备
Figure BDA0003241862050000261
将((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)氨基甲酸酯(62.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解在三氟乙酸/二氯甲烷(1:1，v/v,2mL)中。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，得到黄色油状的(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲胺产品(44mg，100.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝127。
8、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000262
将上步得到的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(130.0mg、0.3mmol、1.0eq.)溶解在四氢呋喃/水(1:1，v/v,4mL)，加入氢氧化锂(29.0mg，0.6mmol，2.0eq.).混合物在室温下搅拌36小时，浓缩后得到黄色油状的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(72mg，收率59.5％)。MS-ESI：[M+1]+＝412。
9、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000263
将2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(150.0mg，0.36mmol，1.0eq.)溶解在N,N二甲基甲酰胺中，然后向溶液中加入N,N二异丙基乙胺(235mg，1.82mmol，5.0eq.)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(277mg，0.72mmol，2.0eq.)，在室温下搅拌30分钟，添加HX-003-8(91mg，0.72mmol，2.0eq.)。在室温下混合物搅拌1小时，浓缩，纯化得到棕色固体的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产品(89mg，97.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝520.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.82(s,1H),8.65–8.51(m,3H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(d,J＝6.7Hz,2H),6.56(s,1H),4.60(s,2H),3.92(s,2H),3.53-3.29(m,6H),2.31(s,2H).
实施例11化合物HX-027的制备
Figure BDA0003241862050000271
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000272
2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-3-氘-6-甲酰胺制备
Figure BDA0003241862050000273
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氘-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯-3-氘(60.0mg，0.1mmol，1.0eq.)和(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲胺(18.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷中，然后向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(126.0mg，0.3mmol，3.0eq.)和氯化铝(37.0mg，0.2mmol，2.0eq.).混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩，纯化得到黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-3-氘-6-甲酰胺(8mg，7.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝518.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.90(s,1H),8.72(d,J＝3.6Hz,1H),8.55(d,J＝9.7Hz,2H),8.01(s,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,2H),4.64(s,2H),3.91(s,2H),3.60(s,2H),3.42(d,J＝36.1Hz,4H),2.91(s,3H),2.28(s,2H).
实施例12化合物HX-072的制备
Figure BDA0003241862050000274
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000275
1、叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲基-氘2)氨基甲酸酯制备
Figure BDA0003241862050000281
向5-甲基吡嗪-2-碳腈(200.0mg，1.7mmol，1.0eq.)在氘代甲醇(10mL)中的溶液添加二叔丁基二碳酸酯(741.0mg，3.4mmol，2.0eq.)和氯化镍(22.0mg，0.2mmol，0.1eq.)，混合物在0℃搅拌5分钟，添加硼氘化钠(143.0mg，3.4mmol，2.0eq.)，混合物在室温下搅拌2小时。浓缩，薄层层析法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色油状的叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲基-氘2)氨基甲酸酯产物(100mg,25.8％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝228。
2、(5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲烷-氘2-胺制备
Figure BDA0003241862050000282
将上步的叔丁基((5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲基-氘2)氨基甲酸酯(100.0mg，0.4mmol，1.0eq.)溶解在1,4-二氧六环/盐酸(6mL)中，混合物在室温下搅拌18小时。浓缩得到黄色油状的(5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲烷-氘2-胺(45mg,产率82.0％)。MS-ESI：[M+1]+＝128。
3、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺制备
Figure BDA0003241862050000283
将(5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲烷-氘2-胺(45.0mg，0.4mmol，1.0eq.)和2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(164.0mg，0.3mmol，1.0eq.)在二氯甲烷中的溶液，然后向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(30.0mg，0.12mmol，3.0eq.)和氯化铝(106.4mg，0.8mmol，2.0eq.)，混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩，纯化，得到黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基-3,6-氘2)甲基-氘2)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(10mg,8.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝518.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(d,J＝6.7Hz,1H),9.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝9.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.67(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),6.71(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(dd,J＝7.9,5.8Hz,1H),3.91-3.78(m,4H),2.82(s,2H),2.60(s,2H),2.53–2.43(m,2H),2.38(s,3H),2.11(s,3H).
实施例13化合物HX-076的制备
Figure BDA0003241862050000291
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000292
1、3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000293
/>
将甘氨酸乙酯(28.0g，200.6mmol，1.0eq.)溶解在甲醇(500mL)中，向溶液中添加丙烯酸乙酯(21.0mL，200.6mmol，1.0eq.)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物加水，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后直接用于下一步。MS-ESI：[M+1]+＝204。
2、3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000294
将3-((2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(60.0g，300.0mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(600mL)中，向溶液中添加三乙胺(125.0mL，900.0mmol，3.0eq.)、4-二甲氨基吡啶(5.0g，45.0mmol，0.2eq.)和二叔丁基二碳酸酯(97.0g，440.0mmol，1.5eq.)。混合物在室温下搅拌16小时。用水和二氯甲烷萃取反应混合物，浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得到无色油状的3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(40g，产率43.9％)。MS-ESI：[M+1]+＝304。
3、叔丁基(2-羟乙基-2,2-氘2)(3-羟丙基-3,3-氘2)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000301
将3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(20.0g，65.8mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(300mL)中，向溶液中添加氘代铝锂(3.0g，72.4mmol，1.1eq.)。混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，得到黄色油状的叔丁基(2-羟乙基-2,2-氘2)(3-羟丙基-3,3-氘2)氨基甲酸酯(13.5g，92.4％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝224。
4、3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-2,2-氘2)氨基)丙基-1,1-氘2甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000302
将叔丁基(2-羟乙基-2,2-氘2)(3-羟丙基-3,3-氘2)氨基甲酸酯(13.5g，60.5mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(200mL)中，向溶液中添加三乙胺(18.3g，181.5mmol，3.0eq.)，甲磺酰氯(10.4g，90.8mmol，1.5eq.。混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，得到黄色油状的3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-2,2-氘2)氨基)丙基-1,1-氘2甲磺酸酯(14.0g，61.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝380。
5、4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-3,3,5,5-氘4的制备
Figure BDA0003241862050000303
将3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-2,2-氘2)氨基)丙基-1,1-氘2甲磺酸酯(14.0g，36.9mmol，1.0eq.)加到苄胺(200mL)中，混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体形式的4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-3,3,5,5-氘4产物(2g，18.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝295。
6、1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,7,7-氘4的制备
Figure BDA0003241862050000304
将4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-3,3,5,5-氘4(2.0g，6.8mmol，1.0eq.)溶解在4M的1，4-二氧六环盐酸气(30mL)中，混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩得到黄色固体形式的1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,7,7-氘4产物(1g，77.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝195。
7、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000311
将上步的1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,7,7-氘4(1.0g，5.2mmol，1.0eq.)和2-氯-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(1.8g，5.2mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(30mL)中，向溶液中添加碳酸钾(2.2g，15.6mmol，3.0eq.)。混合物在110℃搅拌4小时。用水和二氯甲烷萃取反应混合物并浓缩，得到黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸产物(1.5g，60.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝517。
8、2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000312
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(1.5g，2.9mmol，1.0eq.)溶解在异丙醇(20mL)中，向溶液中添加醋酸(1mL)，然后将混合物在50℃搅拌18小时。将反应混合物过滤、浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得到黄色油状的2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯产物(570mg，产率49.6％)。MS-ESI：[M+1]+＝427。
9、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000313
将2-(1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(570.0mg，1.3mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(20mL)中，向溶液中添加碳酸钾(540.0mg，3.9mmol，3.0eq.)、氘代碘甲烷(116.0mg，0.8mmol，0.6eq.)，然后将混合物在50℃，搅拌2小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，薄层层析法纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到黄色油状的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯产物(120mg，20.8％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝444。
10、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000314
将2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(66.0mg，0.15mmol，1.0eq.)溶解在水/四氢呋喃(1:1，v/v,4mL)中，向溶液中添加氢氧化锂(11.0mg，0.5mmol，3.0eq.).混合物在氮气下搅拌16小时，反应混合物再浓缩直接用到下一步。MS-ESI：[M+1]+＝416。
11、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0003241862050000321
将2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(40.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在N,N二甲基甲酰胺(6mL)中，向溶液中添加N,N二异丙基乙胺(62.0mg，0.5mmol，5.0eq.)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(72.0mg，0.19mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌1小时。向溶液中添加(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(24.0mg，0.1mmol，1.0eq.)，混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，纯化，得到黄色固体形式的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(12mg，25.6％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝521.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.03(s,1H),9.31(s,1H),8.53(d,J＝12.3Hz,2H),8.40(d,J＝6.9Hz,1H),8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.21–7.03(m,1H),5.73(s,2H),4.69(s,2H),4.16–3.73(m,4H),2.28(s,3H).
实施例14化合物HX-077的制备
Figure BDA0003241862050000322
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000323
2-(4-(甲基-氘,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺)的制备
Figure BDA0003241862050000324
将2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘4)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(50.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在N,N二甲基甲酰胺(10mL)中，向溶液中添加N,N二异丙基乙胺(78.0mg，0.6mmol，5.0eq.)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(91.0mg，0.2mmol，2.0eq.).混合物在室温下搅拌1小时，添加(5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲胺(25.0mg，0.2mmol，2.0eq.)，混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水、乙酸乙酯洗涤反应混合物，浓缩，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色油状2-(4-(甲基-氘,4-二氮杂-1-基-3,3,5,5-氘)-N-((5-(甲基-氘3)吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺)产物(7.5g，51.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝524.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.56(s,2H),8.47(s,2H),8.15(s,1H),7.66(s,1H),7.32(s,2H),6.75(s,1H),4.70(s,1H),3.99(s,1H),3.71(s,1H),2.29(s,1H).
实施例15化合物HX-080的制备
Figure BDA0003241862050000331
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000332
1、甲基-氘3,3-((叔丁氧羰基)(2-(甲氧基-氘3)-2-氧乙基-1,1-氘2)氨基)丙酸-2,2-氘2制备
Figure BDA0003241862050000333
将3-((叔丁氧羰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)丙酸乙酯(1.0g，3.3mmol，1.0eq.)溶解在氘代甲醇(15mL)中，向溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(8.3g，33.0mmol，10.0eq.).混合物在65℃搅拌16小时。反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩至下一步。MS-ESI：[M+1]+＝286。
2、叔丁基(2-羟乙基-1,1,2,2-氘4)(3-羟丙基-2,2,3,3-氘4)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000341
将甲基-氘33-((叔丁氧羰基)(2-(甲氧基-氘3)-2-氧乙基-1,1-氘2)氨基)丙酸-2,2-氘2(500.0mg，1.8mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃(300mL)中，向溶液中添加氘代铝锂(83mg，2.0mmol，1.1eq.).混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色油状的叔丁基(2-羟乙基-1,1,2,2-氘4)(3-羟丙基-2,2,3,3-氘4)氨基甲酸酯产物(400mg,97.5％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝228。
3、3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-1,1,2,2-氘4)氨基)丙基-1,1,2,2-氘4甲磺酸酯的制备
Figure BDA0003241862050000342
将叔丁基(2-羟乙基-1,1,2,2-氘4)(3-羟丙基-2,2,3,3-氘4)氨基甲酸酯(400.0mg，1.8mmol，1.0eq.)溶解在二氯甲烷(200mL)中，向溶液中添加三乙胺(545.0mg，5.4mmol，3.0eq.)和甲磺酰氯(311.0mg，2.7mmol，1.5eq.)。混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色油状的3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-1,1,2,2-氘4)氨基)丙基-1,1,2,2-氘4甲磺酸酯产品(400mg，58.1％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝384。
4、4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8的制备
Figure BDA0003241862050000343
将3-((叔丁氧羰基)(2-((甲磺酰基)氧基)乙基-1,1,2,2-氘4)氨基)丙基-1,1,2,2-氘4甲磺酸酯(400.0mg，1.0mmol，1.0eq.)溶解在苄胺(200mL)中。混合物在室温下搅拌16小时。用水和二氯甲烷萃取反应混合物，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到黄色固体形式的4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8产物(200mg，产率64.7％)。MS-ESI：[M+1]+＝299。
5、1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8的制备
Figure BDA0003241862050000344
将4-苄基-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8(200mg，0.7mmol，1.0eq.)溶解在1，4-二氧六环/二氯甲烷(10mL)中。混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩，得到黄色油状的1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8产品(150mg,100％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝199。
6、乙基2-(4-苄基-1,4-二氮杂泛-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧基-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸盐的制备
Figure BDA0003241862050000351
将上步中的1-苄基-1,4-二氮烷-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8(150.0mg，0.6mmol，1.0eq.)和2-氯-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(215.0mg，0.6mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(15mL)中，向溶液中添加碳酸钾(248.0mg，1.8mmol，3.0eq.)。混合物在110℃搅拌4小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色固体形式的乙基2-(4-苄基-1,4-二氮杂泛-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧基-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸盐产物(300mg，94.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝521。
7、2-(1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000352
将乙基2-(4-苄基-1,4-二氮杂泛-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧基-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸盐(200.0mg，0.4mmol，1.0eq.)溶解在异丙醇(20mL)中，向溶液中添加醋酸(1mL)。，混合物在50℃搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩得到黄色固体形式的2-(1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯产物(120mg，70.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝431。
8、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003241862050000353
将2-(1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解在甲酸/甲醛(aq)中(1:1，v/v,4mL)。混合物在80℃搅拌4小时。反应混合物用氢氧化钠(aq)调节至PH约等于9，用水和二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色固体的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯产物(150mg，产率68.1％)。MS-ESI：[M+1]+＝445。
9、2-(4-甲基-1,4-二氮杂泛-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧基-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸的制备
Figure BDA0003241862050000354
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(60.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在水/四氢呋喃(1:1，v/v,4mL)中，向溶液中添加氢氧化锂(11.0mg，0.45mmol，3.0eq.)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物浓缩直接用于下一步。MS-ESI：[M+1]+＝417。
10、2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺)的制备
Figure BDA0003241862050000361
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(40.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解于N,N二甲基甲酰胺(6mL)中，向溶液中添加N,N二异丙基乙胺(62.0mg，0.48mmol，5.0eq.)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(72.0mg，0.19mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌1小时，向溶液中添加(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(24.0mg，0.1mmol，1.0eq.)。混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，浓缩，纯化，得到黄色固体形式的2-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺)产物(10mg，22.1％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝521.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.43(s,1H),8.52(d,J＝12.5Hz,2H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝6.9Hz,1H),7.57–7.43(m,2H),7.02(d,J＝6.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(s,2H),3.28–3.26(m,3H),2.26(s,3H).
实施例16化合物HX-081的制备
Figure BDA0003241862050000362
合成路线如下：
Figure BDA0003241862050000363
1、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯制备
Figure BDA0003241862050000364
将2-(1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.5mmol，1.0eq.)溶解在乙腈(10mL)中，向溶液中添加碳酸钾(352.0mg，2.6mmol，5.0eq.)、氘代碘甲烷(81.0mg，0.6mmol，1.1eq.).混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取水层，浓缩得到黄色固体形式的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯产物(60mg,23.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝448。
2、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸制备
Figure BDA0003241862050000371
将2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸乙酯(60.0mg，0.1mmol，1.0eq.)溶解在四氢呋喃/水(1:1，v/v,4mL)中，添加氢氧化锂(10.0mg，0.4mmol，3.0eq.)。混合物在室温下搅拌18小时。浓缩得到黄色固体形式的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸，该粗产物直接用于下一步反应(70mg，100.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝420。
3、2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺制备
Figure BDA0003241862050000372
将上步的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酸(60.0mg，0.14mmol，1.0eq.)溶解在N,N二甲基甲酰胺中，然后添加N,N二异丙基乙胺(92.4mg，0.72mmol，5.0eq.)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(108mg，0.28mmol，2.0eq.)。在室温下搅拌30分钟，添加(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(35.0mg，0.28mmol，2.0eq.)。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩，纯化得到黄色固体形式的2-(4-(甲基-氘3)-1,4-二氮杂-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-氘8)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5氢-苯并[4,5]噻唑基[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺产物(27mg，36.0％产率)。MS-ESI：[M+1]+＝525.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),9.46(d,J＝8.3Hz,1H),8.63–8.51(m,2H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,2H),2.53(s,3H).
实施例17：生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件，未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1细胞活性检测方法
(1).化合物处理
a)化合物的母液配置
待测化合物以10mM或5mM的浓度溶于DMSO，Olaparib(奥拉帕利)以10mM溶于DMSO。
b)化合物储存
所有溶于DMSO的化合物在常温下短期保存于干燥箱中，移入零下20度冰箱做长期保存。
c)化合物工作浓度的配制
测试化合物从10μM开始用DMSO以3倍连续稀释10个浓度梯度，
Olaparib从10μM开始用DMSO以3倍连续稀释10个浓度梯度，
加了化合物的384孔板以1000rpm的速度离心1分钟。
(2).活性检测
a)将DLD-1BRCA2-/-细胞加入RPMI 1640(10％热变性的马血清和100单位/mL青霉素-链霉素)，在37℃、5％CO2下培养于细胞培养箱。
b)将40μL DLD-1BRCA2-/-细胞加入384-孔板，在37℃和5％CO2下培养过夜。
c)将待测药物在母板上配制成不同的浓度梯度，从母盘取80nL待测化合物及Olaparib加入有细胞的384-孔板，在37℃和5％CO2下培养6天。
d)将Cell Titer Glo(每孔30uL)加入至384孔板，常温避光培养30分钟后，由酶标仪(Envision plate reader)测量。
(3).数据处理
a)用GraphPad Prism软件计算IC50,并画出随浓度变化的活性曲线。
b)化合物对细胞活性的抑制由以下公式算出：
Figure BDA0003241862050000381
测试结果：氘代化合物对肿瘤细胞活性抑制的研究
表1.细胞活性研究——对BRCA2-/-DLD1细胞IC50的测定
Figure BDA0003241862050000382
/>
Figure BDA0003241862050000391
通过对BRAC2-/-DLD1细胞活性的研究发现氘代化合物HX-003、004、006、010、019、025，072、080和081比对照化合物CX-5461具有更强的杀死BRCA2缺陷癌细胞的能力，IC50显著低于CX5461。
测试例2化合物在小鼠体内药代动力学研究
将试验化合物以口服(PO)及静脉注射(IV)的形式向小鼠体内给药。药物于室温下溶解。用于研究的小鼠均为雌性，年龄为6-8周，体重为20-30克。给药之前，小鼠可以自由进食及饮水。
在适当的时间点从静脉内收集血液样品(约0.03mL/样品)。将样品置于含有抗凝剂的管中并储存在冰上直至离心。静脉注射给药后于0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24小时收集血液样品，口服给药后0.25,0.5,1,2,4,8,24小时收集血液样品。将血液样品在约4000rpm下在2-8℃离心5分钟。然后收集血浆样品，并在约-80℃冷冻储存直至分析。使用LC-MS/MS系统进行生物分析工作。
测试结果：
表2.氘代化合物对生物利用度的改进
生物利用度 Mouse 1 Mouse 2 Mouse 3 平均
CX5461 33.88％ 35.28％ 32.09％ 33.75％
HX-081 50.33％ 55.58％ 45.64％ 50.50％
基于对小鼠的体内药代动力学研究，氘代化合物HX-081显示出优于CX5461的DMPK特性。口服生物利用度有了显著提高(提高49.5％)，有利于药物口服制剂的开发，为病人提供更方便的给药方式。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003241862040000011
其中：
R1选自H或氘；
R2选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R3选自H或氘；
R4选自H或氘，优选2个氘；
R5选自H或氘；
R6选自H或氘，优选2个氘；
R7选自H或氘，优选2个氘；
R8选自H或氘，优选2个氘；
R9选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；
R10选自H或氘，优选2个氘；
R11选自H或氘，优选2个氘。
2.如权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构式：
Figure FDA0003241862040000012
/>
Figure FDA0003241862040000021
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用，其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、niraparib(尼拉帕尼)、rucaparib(鲁卡帕尼)、talazoparib(他拉唑帕利)、氟唑帕利或帕米帕利。
5.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂、CHK1抑制剂、CHK2抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂，DNA-pK抑制剂、WEE1抑制剂、各种DNA聚合酶、RNA聚合酶抑制剂、DNA损伤修复网络靶向药物、mTORC1/2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)、蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitors)、RNA转录抑制剂(transcription inhibitors)、mRNA翻译抑制剂(mRNAtranslation inhibitors)、PIM激酶及其他激酶抑制剂或p53激活剂的联用。
6.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
7.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合癌症化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法、免疫检查点抑制剂(PD-1,PD-L1,CTLA-4抑制剂等)、内分泌疗法、代谢疗法、溶瘤病毒疗法或联合其他疗法中的应用。
8.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有BRCA-1或BRCA-2突变的癌症(纯和或杂合突变)、同源重组缺陷型癌症、非同源末端连接(NHEJ)DSB修复缺陷癌症、或其他DNA损伤修复缺陷癌症中的应用，以及在制备具有c-Myc、N-Myc或L-Myc过量表达的癌症、其他癌基因(HIF，VEGF,ABL,TGF,PDGFα,MYB,SPARC,HER2,C-KIT1,C-KIT2,VAV,RET,N-RAS,H-RAS,K-RAS,EGF,SRC,BCL-1,BCL-2,DHFR,HMGA等)过量表达的癌症和染色体数目异常的癌症中的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌(HCC)、脑癌、白血病、淋巴癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、腹膜癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、淋巴结癌、胃肠道恶性肿瘤、头颈癌、肾癌、心脏的癌症，或其它癌症。
10.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多发性硬化症等自身免疫性疾病中的应用。
11.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌、真菌或病毒引起的疾病上的用途，所述病毒包括但不限于乙肝、丙肝病毒、鼻病毒、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、痘疹病毒、脑炎病毒、汉坦病毒、虫媒病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、西罗尼病毒、艾滋病毒、流感病毒、EB病毒(Epstein-Barr Virus)、呼吸道合胞病毒或冠状病毒(SARS-CoV,SARS-CoV-2,MERS-CoV)等。
12.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-2任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，以及药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
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