JP6513294B2 - ピリジン置換の2−アミノピリジン類タンパク質キナーゼ阻害剤の結晶 - Google Patents
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方法:JY/T014-1996熱分析通則
計器型番: Perkin Elmer Spectrum 100 赤外分光分析計
条件及び方法:KBr打錠法。具体的には、スペクトル純度臭化カリウムを粉末に研磨し、赤外線乾燥機で乾燥させる。スペクトル純度臭化カリウム粉末を約70mg取り、圧力20Mpaで2分打錠し、ブランク臭化カリウム錠に打錠した。450〜4000cm-1でブランク走査を行った。そして、サンプルを約1.5mg取り、臭化カリウム粉末約200mgと研磨し均一に混合した後、混合粉末を約70mg取り、圧力20Mpaで2分打錠し、サンプルに打錠した。450〜4000cm-1でサンプル走査を行った。
(a)第3の溶剤に式Iの化合物を加えて、式Iの化合物を含む第3の溶液を生成するステップ、
(b)第4の溶剤にクエン酸を加えて、クエン酸を含む第4の溶液を生成するステップ、及び
(c)第4の溶液と第3の溶液とを混合させ、選択的に加熱条件下で行うステップ。
(a)第5の溶剤に式Iの化合物を加えて、式Iの化合物を含む第5の溶液を生成するステップ、
(b)第6の溶剤にクエン酸を加えて、クエン酸を含む第6の溶液を生成するステップ、及び
(c)第6の溶液と第5の溶液とを混合させ、選択的に加熱条件下で行うステップ。
(a)第9の溶剤に式Iの化合物を加えて、式Iの化合物を含む第9の溶液を生成するステップ、
(b)第10の溶剤にクエン酸を加えて、クエン酸を含む第10の溶液を生成するステップ、及び
(c)第10の溶液と第9の溶液とを混合させ、選択的に加熱条件下で行うステップ。
中間体1 の製造
MS m/z [ESI]: 506.1[M+1];
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.94(1H,s), 7.71(1H,s), 7.28-7.32(1H,m), 7.07(1H,t, J=8.4Hz), 6.97(1H,s), 6.04-6.13(2H,m), 4.86(2H,s), 4.57-4.59(1H,m), 4.03 (1H,d,J=14Hz), 3.76(3H,s), 3.07-3.33(4H,m), 2.88-3.00(1H,m), 1.84 (3H,d, J=6.8Hz), 1.34(3H,d,J=6.8Hz)。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-メタノール溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、継続的に1〜2時間還流させた。ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。mp:205.1〜206.4℃(BUCHI 融点計B-545を使用し、加熱速度は10℃/minである。)。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-エタノール溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、継続的に1〜2時間還流させた、ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-水溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、継続的に1〜2時間還流させた、ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-アセトニトリル溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、継続的に1〜2時間還流させた、ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-アセトン溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、継続的に1〜2時間還流させた、ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)の混合溶剤90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体をエタノールで2〜3時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)の混合溶剤90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶を得た。mp:200.6-202.6℃(BUCHI 融点計B-545を使用し、加熱速度は10℃/minである。)。
式Iの化合物を0.01mol取り、無水エタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-水溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール/水(メタノールと水との体積比が95:5)の混合溶剤90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-メタノール/水(メタノールと水との体積比が95:5)溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-水溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)の混合溶剤90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-エタノール/水(エタノールと水との体積比が95:5)溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体をエタノールで1時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶を得た。mp :201.3-203.5(BUCHI 融点計B-545を使用し、加熱速度は10℃/minである)
式Iの化合物を0.01mol取り、無水エタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-水溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体をエタノールで1時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール/水(メタノールと水との体積比が95:5)90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-メタノール/水(メタノールと水との体積比が95:5)溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体をエタノールで1時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、メタノール90mLに溶解させ、還流撹拌下で調製された濃度1.1mol/Lのクエン酸-水溶液を10mL添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過し、分離された固体をエタノールで1時間還流撹拌させ、ろ過し、分離された固体を85℃、常圧で送風乾燥し、式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながら体積5mLの調製された塩酸-エタノール溶液(10%、w/w)を添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、白色様固体を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながら硫酸-エタノール溶液(10mL、1.2 mol/L)を添加し、1 時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、薄黄色固体を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながらリンゴ酸-1,4-ジオキサン溶液(10mL、1.2 mol/L)を添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、白色様固体を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながらマレイン酸-酢酸エチル溶液(10mL、1.2 mol/L)を添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、白色様固体を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながら酒石酸-アセトン溶液(10mL、1.2 mol/L)を添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、白色様固体を得た。
式Iの化合物を0.01mol取り、エタノール90mLに溶解させ、室温で撹拌しながらフマル酸-エタノール溶液(10mL、1.2 mol/L)を添加し、1時間反応させた後、反応液に固体を析出させ、ろ過して真空乾燥し、白色様固体を得た。
実施例1で製造し得た式Iの化合物、実施例2で製造し得た式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶、実施例8で製造し得た式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶、実施例12で製造し得た式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶、及び実施例16-21で製造し得た式Iの化合物のその他の塩について、《中国薬局方》2005年版、第2部付録XIX Jの《医薬吸湿性試験指導原則》に従って試験し、サンプル吸湿による重量増加をそれそれ算出し、結果を表1に示した。
本実験は、LC-MS/MS法を採用して胃内投与でビーグル犬に式Iの化合物及び式Iの化合物のクエン酸塩結晶を投与した後の血漿中の医薬濃度を測定し、式Iの化合物のクエン酸塩結晶の吸収挙動に対する影響を観察した。
計器系は、LC-10ADvp(日本国島津社)液体クロマトグラフィーシステム及びTSQ Quantum Access 三連四重極型直列質量分析計を含み、エレクトロスプレーイオン(ESI)源及びXcalibur 2.0.7 データープロセスシステム(米国Thermo Scientific社)を備える。取り扱いソフトウェアは、DAS2.1.1である。その他の計器は、10万分の1電子天秤(Mettler Toledo社)、回転遠心濃縮機(米国LABCONCO社)、高速冷凍遠心機(型番:5430-R、Eppendorf社)、冷蔵庫(型番:BCD-281E、Electrolux)、及び低温冷蔵庫(型番:FORMA 700 SERIES、Thermo SCIENTIFIC)などがある。
クロマトグラフィーカラム:Thermo C18液体クロマトグラフィーカラム(仕様:150L×2.1mm、5μm)、カラム温度:40℃、移動相A:水相(5mM酢酸アンモニウム、0.1%ギ酸を含む)、流動相B:メタノール、勾配溶出:0.01min、20%→0.5 min、20%→1.5 min、80%→4.5 min、80%→5 min、20%→6 min、stop(B相)。流速:0.3 mL/min。内部標準物質として、ベナゼプリラート(Benazeprilat)を選定し測定した。
LC-MS/MSにより測定した。イオン源はESI源であり、陽イオンモードで検測し、スプレー電圧は3.8kVであり、加熱毛細管温度は350℃であり、シースガス(N2)圧は35Arbであり、補助ガス(N2)圧は15 Arbであり、衝突誘起解離(CID)電圧はそれぞれ25eV(CT-1139)、25eV(内部標準物質)である。走査モードは選択反応モニタリング(SRM)であり、定量分析に用いられるイオン反応はそれぞれm/z 506.3→315.2(式Iの化合物)、及びm/z 397→351(内部標準物質)である。
体重9〜11kgの成年健常ビーグル犬6匹(雌、雄各半分)がランダムに2群に分けられ、交差的に式Iの化合物及び式Iの化合物のクエン酸塩結晶が投与された。
AUC(t-∞)=Ct/λ
AUC(0-t)及びAUC(0-∞)により、それぞれ相対バイオアベイラビリティF1及びF2を算出した。公式は、以下の通りである。
F1=AUC(0-t)(式Iの化合物のクエン酸塩結晶)/AUC(0-t)(式Iの化合物)×100%
F2=AUC(0-∞)(式Iの化合物のクエン酸塩結晶)/AUC(0-∞)(式Iの化合物)×100%
《中華人民共和国薬局方》2010版、第2部付録XIX Cの原料薬及び医薬製剤安定性実験指導原則を参照し、実施例2で製造し得た式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶及び実施例8で製造し得た式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶を調査した。40℃、60℃、相対湿度75%(25℃)、相対湿度92.5%(25℃)又は光照射(5000lx±500lx)の条件で、それぞれ10日間の安定性調査を行った。0日目及び10日目にそれぞれサンプリングし、HPLCでそれらの全不純物を測定し、その結果を表4と表5に示す。
クロマトグラフィーカラム:Waters XBridge C18 (5μm、4.6×150mm)
移動相A: 0.1%ギ酸を添加した0.01Mギ酸アンモニウム水溶液(トリエチルアミンでpH7.4に調節した)
移動相B:アセトニトリル
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
注入量:10μl
溶剤:アセトニトリル-水(1:1)
被験品溶液の調製:被験品を取り、適量を精密秤量し、溶剤を加えて溶解させ、希釈により1mLあたり1mgを含むように溶液を調製し、被験品溶液とする。
Claims (23)
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで5.73°、7.05°、9.48°、12.78°、13.76°、14.31°、14.61°、15.66°、17.63°、18.98°、21.42°、21.82°、23.47°及び25.68°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで5.73°、7.05°、8.60°、9.48°、12.78°、13.76°、13.99°、14.31°、14.61°、15.66°、16.68°、17.13°、17.63°、18.98°、20.25°、20.82°、21.42°、21.82°、22.26°、22.49°、23.47°、24.86°、25.68°、26.00°、26.64°、27.25°、28.04°、28.76°、29.64°、30.19°、31.33°、31.70°、32.64°、33.47°、33.74°、34.60°、35.72°及び38.44°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項1に記載の結晶。
- 前記結晶における式Iの化合物とクエン酸とのモル比が1:1である、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶。
- 示差走査熱量において、195.9℃に吸収ピークを有する、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶。
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで6.74°、7.19°、12.16°、12.62°、13.12°、13.77°、14.14°、16.42°、18.42°、22.02°、22.65°、22.96°、24.08°、25.22°及び27.45°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項7に記載の結晶。
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで6.14°、6.74°、7.19°、10.50°、11.47°、12.16°、12.62°、13.12°、13.77°、14.14°、15.20°、16.42°、17.15°、18.42°、20.13°、21.18°、21.40°、22.02°、22.65°、22.96°、24.08°、25.22°、25.88°、27.45°、28.35°、30.45°、32.09°、32.79°、33.27°、33.88°及び34.92°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項7に記載の結晶。
- 前記結晶における式Iの化合物とクエン酸とのモル比が1:1である、ことを特徴とする請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶。
- 示差走査熱量において、194.3℃に吸収ピークを有する、ことを特徴とする請求項7〜10のいずれか1項に記載の結晶。
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで7.00°、9.48°、12.78°、13.66°、14.01°、14.56°、15.64°、17.58°、18.14°、18.89°、19.84°、20.83°、21.37°、21.76°、22.47°、23.43°、23.66°、24.23°、24.87°、25.61°及び30.16°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項13に記載の結晶。
- CuKα線を用いた粉末X線回折パターンにおいて、2θで5.71°、6.43°、7.00°、8.54°、9.48°、11.22°、12.19°、12.78°、13.66°、14.01°、14.56°、15.64°、16.66°、16.99°、17.58°、18.14°、18.89°、19.84°、20.21°、20.83°、21.37°、21.76°、22.47°、23.43°、23.66°、24.23°、24.87°、25.61°、25.91°、26.55°、27.21°、28.00°、28.76°、30.16°、31.26°、31.69°、33.41°、33.71°、34.52°及び35.70°に特性ピークを有する、ことを特徴とする請求項13に記載の結晶。
- 前記結晶における式Iの化合物とクエン酸とのモル比が1:1である、ことを特徴とする請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶。
- 示差走査熱量において、196.2℃に吸収ピークを有する、ことを特徴とする請求項13〜16のいずれか1項に記載の結晶。
- 式Iの化合物のクエン酸塩結晶を含む結晶組成物であって、
式Iの化合物のクエン酸塩結晶が結晶組成物重量の50%以上を占め、
前記式Iの化合物のクエン酸塩結晶が請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶、請求項7〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶、又は請求項13〜18のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶である、結晶組成物。 - 治療有効量である前記式Iの化合物のクエン酸塩結晶、又は請求項19に記載の結晶組成物を含み、前記式Iの化合物のクエン酸塩結晶が、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶、請求項7〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶、又は請求項13〜18のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶である、医薬組成物。
- 前記式Iの化合物のクエン酸塩結晶が、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶、請求項7〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶、又は請求項13〜18のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶である、式Iの化合物のクエン酸塩結晶、又は請求項19に記載の結晶組成物、又は請求項20に記載の医薬組成物の疾患を治療及び/又は予防する医薬の製造のための使用。
- 前記疾患が、タンパク質キナーゼ活性に関連する疾患である、請求項21に記載の使用。
- 前記式Iの化合物のクエン酸塩結晶が、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のAタイプ結晶、請求項7〜12のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のBタイプ結晶、又は請求項13〜18のいずれか1項に記載の式Iの化合物のクエン酸塩のCタイプ結晶であり、
ALK陽性非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、鼻咽頭癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、全身組織球増殖症及び神経芽細胞腫からなる群から選ばれる、ALKを介した疾患を治療及び/又は予防する医薬の製造のための、式Iの化合物のクエン酸塩結晶、又は請求項19に記載の結晶組成物、又は請求項20に記載の医薬組成物の使用。
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