JP4726175B2 - チアゾリルアミド誘導体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、新規化合物、すなわちチアゾリルアミド誘導体、それらの調製法および薬剤、特に抗ウイルス剤としての使用に関する。
【0002】
2-アミノチアゾール-5-スルホンアミドは、C.Zieglar et al.,J.Org.Chem.25,1960,1454-1455の公報から知られている。さらに独国特許出願公開第2101640号明細書は、殺草作用を有するN-チアゾール-2-イル-アミドおよび-ウレアを記載する。
【0003】
国際公開第97/24343号明細書は、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
【0004】
国際公開第99/42455号明細書は同様に、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
【0005】
国際公開第99/47507号明細書は、抗-ヘルペス-ウイルス特性を有する1,3,4-チアジアゾール誘導体に関する。
【0006】
本発明は一般式(I):
【0007】
【化31】
【0008】
式中、
R1は水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルキル、(C1−C6)-アルコキシ、アミノ-(C1−C6)-アルキルまたはハロゲノ-(C1−C6)-アルキルを表し、
R2およびR3は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルコキシ、(C3−C8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(C3−C6)-シクロアルキル、(C1−C6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、式
【0009】
【化32】
【0010】
ここで、R2'は水素または(C1−C4)-アルキルを表す、
の基、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(C1−C6)-アルコキシにより置換されてもよい(C6−C10)-アリール
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【0011】
【化33】
【0012】
ここで、R8およびR9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(C1
−C4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは
式
【0013】
【化34】
【0014】
ここで、
R10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
式
【0015】
【化35】
【0016】
ここで、
R11は(C1−C4)-アルキルを表し、そしてR12は水素、(C1−C4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【0017】
【化36】
【0018】
ここで、
R10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子を含んでもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
R4は水素、(C1−C6)-アシル、(C2−C6)-アルケニル、(C3−C8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
R4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C3−C8)-シクロアルキル、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルコキシ、カルボキシル、
【0019】
【化37】
【0020】
(ここでR4'は水素を表す)、-(OCH2CH2)nOCH2CH3(ここでnは0または1である)、フェノキシ、(C6−C10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルを表し、
ここで、R13およびR14は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ-(C1−C6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)-アリールまたは(C1−C6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
R13およびR14は窒素原子と一緒になって場合によりSおよびOよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよく且つオキソにより置換されてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
ここで、R15は水素または(C1−C4)-アルキルを表すかあるいは、
R4はS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環(ここで含窒素複素環はまた窒素原子を介して結合してもよい)により、または式
【0021】
【化38】
【0022】
ここで、
R16は水素または(C1−C6)-アルキルを表し、
R17およびR18は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキル
または(C6−C10)-アリールを表し、ここで上記(C1−C6)-アルキルおよ
び(C6−C10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の置換基により置換さ
れていてもよい、
の基により置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R5は水素、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノを表すか、または(C1−C6)-アルカノイルアミノを表し、
R6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい(C6−C10)-アリール、
−(C1−C6)-アルコキシ、
−(C1−C6)-アルコキシカルボニル、
−(C1−C6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、
−場合により式
【0023】
【化39】
【0024】
の基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキルおよびヒドロキシ-(C1−C6)-アルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
−(C2−C6)-アルケニル、
および式
− -OR19、
− -NR20R21または-CO-NR22R23、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは9,10-ジヒドロアクリジン、
ここで、R19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すか、あるいは
R19は場合によりヒドロキシルおよび/またはハロゲンで1-ないし3-置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシルにより、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
R7はR5の意味を有してよく、そしてR5と同一もしくは異なってよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【0025】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、例えば本発明の物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。特に好適であるのは例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【0026】
さらに挙げることができる塩は、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムもしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩)、またはアンモニアに由来するアンモニウム塩、あるいは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1-エフェンアミンまたはメチルピペリジンのような有機アミンのような通例の塩基との塩である。
【0027】
置換パターンに依存して、本発明の化合物は、像と鏡像として挙動する(鏡像異性体)、または像と鏡像として挙動しない(ジアステレオマー)、いずれかの立体異性体で存在することができる。本発明は、鏡像異性体またはジアステレオマーの両方および各々の混合物に関する。ジアステレオマーのようにラセミ体は、既知の様式で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【0028】
本発明の範囲には、いったん体内に入るだけで実際に式(I)の活性化合物へと転換する化合物(プロドラッグ)を含む。
【0029】
( C 1 −C 6 )- アルキルは有利には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。好適であるのは、1〜4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝アルキル基である。例として挙げることができるのは:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルである。特に好適であるのは1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基((C1−C3)-アルキル)である。
【0030】
ハロゲノ -( C 1 −C 6 )- アルキルは有利には、上記に定義されることができ、そして1〜3個のハロゲン原子、すなわちF、Cl、Brおよび/またはI、好ましくは塩素もしくはフッ素を置換基として有する(C1−C6)-アルキル基を表す:挙げることができる例はトリフルオロメチル、フルオロメチル等である。
【0031】
ヒドロキシ -( C 1 −C 6 )- アルキルは有利には、上記て定義されることができ、そして1〜3個のヒドロキシル基を置換基として有する(C1−C6)-アルキル基を表す:挙げることができる例はヒドロキシメチル等である。
【0032】
本発明の内容において( C 2 −C 6 )- アルケニルは有利には、2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルケニル基を表す。挙げることができる例は:エテニル、n-プロペ-2-エン-1-イルおよびn-ブテ-2-エン-1-イルである。好適であるのは2〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルケニル基である。
【0033】
( C 1 −C 6 )- アルコキシは有利には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基を表す。好適であるのは1〜4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。挙げることができる例は:メトキシ、エトキシ、n-プロキポシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシである。特に好適であるのは1〜3個の炭素原子(C1−C3)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。
【0034】
ハロゲノ -( C 1 −C 6 )- アルコキシは有利には、モノ-もしくはポリハロゲン化(C1−C6)-アルコキシを表す。(C1−C6)-アルコキシ部分およびハロゲンの定義に関しては、上記定義を参照にされたい。ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシには、例えばトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルメトキシ等のような部分的にモノ-もしくはポリ-塩化された、かつ/または−フッ素化または-過フッ素化された(C1−C6)-アルコキシを含む。
【0035】
最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された ( C 1 −C 6 )- アルコキシは有利には、1〜6個、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基を表す。好適であるのは、1〜4個の炭素原子および1〜4個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基である。挙げることができる例は:それぞれの場合で1〜4個のフッ素原子を有するメトキシ、エトキシ、n-プロキポシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシである。特に好適であるのは、(1,3-ジフルオロプロピ-2-イル)-オキシおよび1,1,2,2-テトラフルオロエトキシである。
【0036】
( C 1 −C 6 )- アルキルチオは有利には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基を表す。好適であるのは、1〜4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基である。例として挙げることができるのは:メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオおよびn-ヘキシルチオである。特に好適であるのは1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルチオ基(C1−C3)-アルキルチオである。
【0037】
( C 1 −C 6 )- アルコキシカルボニルは有利には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基を表す。好適であるのは1〜4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。挙げることができる例は:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルである。特に好適であるのは1〜4個の炭素原子(C1−C4)を有する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。
【0038】
本発明の内容においてモノ - もしくはジ -( C 1 −C 6 )- アルキルアミノカルボニルは有利には、1または両方の水素原子が(C1−C6)-アルキル基により置き換えられたカルバモイル基(H2N-CO-)を表す。(C1−C6)-アルキル基の定義に関しては上記の(C1−C6)-アルキル基の説明を参照にされたい。挙げることができる例は、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル等である。
【0039】
本発明の内容においてモノ - もしくはジ -( C 1 −C 6 )- アシルアミノは有利には、1または両方の水素原子が(C1−C6)-アシル基により置き換えられたアミノ基(H2N-)を表す。(C1−C6)-アシル基の定義に関しては上記の(C1−C6)-アシル基の説明を参照にされたい。挙げることができる例は、(C1−C6)-アシルの定義で挙げたような(C1−C6)-アルカノイルである。
【0040】
( C 1 −C 6 )- アルキルスルフォキシは有利には、(C1−C6)-アルキル-S(=O)-基を表し、ここで(C1−C6)-アルキル基に関しては上記の関連する定義を参照にされたい。
【0041】
( C 1 −C 6 )- アルキルスルホニルは有利には、(C1−C6)-アルキル-SO2基を表し、ここで(C1−C6)-アルキル基に関しては上記の関連する定義を参照にされたい。
【0042】
( C 6 −C 10 )- アリールは、一般に6〜10個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好適であるアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【0043】
本発明の内容において( C 1 −C 6 )- アシルは有利には、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル基を表す。挙げることができる例は:ホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびペンタノイルである。好適であるのは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシル基である。特に好適であるのはアセチルおよびエタノイルである。
【0044】
本発明の内容において( C 3 −C 8 )- シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを好適であると挙げることができる。( C 3 −C 6 )- シクロアルキルは有利には対応するシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【0045】
本発明の内容においてハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好適であるのは、フッ素、塩素および臭素である。特に好適であるのは、フッ素および塩素である。
【0046】
本発明の内容において( C 1 −C 6 )- アルカノイルは、ホルミルおよび(C1−C5)-アルキルカルボニル基を表し、ここで(C1−C5)-アルキルは1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチニル、ペンタノイルであることができる。
【0047】
S、OおよびNから成る群からの最高3個のヘテロ原子を有する5 - もしくは6 - 員の芳香族複素環は、例えばピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、N-トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを表す。好適であるのは、ピリジル、フリル、チアゾリルおよびN-トリアゾリルである。
【0048】
S、OおよびNから成る群からの最高3個のヘテロ原子を有する5 - もしくは6 - 員の芳香族ベンゾ縮合複素環は、例えばベンズイミダゾリルを表す。
【0049】
2つの置換基がそれらに結合している窒素原子と一緒に形成することができ、そしてSおよびOから成る群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基(ここでR15は上記定義の通りである)を含んでもよい窒素原子を介して結合した5 - もしくは6 - 員の飽和複素環は、本発明の内容において一般にモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルメピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表す。特に好適であるのは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。
【0050】
窒素原子を介して場合により結合し、そしてS、NおよびOから成る群からの最高3個のヘテロ原子を有する3 - ないし8 - 員の飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環は、例えば窒素原子を介して結合した上記の5-もしくは6-員の飽和複素環およびまた3-、7-および8-員の複素環、例えばアジリジン(例えば1-アザシクロプロパン-1-イル)、アゼチジン(例えば1-アザシクロブタン-1-イル)およびアゼピン(例えば1-アゼピン-1-イル)を含む。不飽和の典型には1または2個の二重結合を環に含んでもよい。
【0051】
R10の意味において、天然に存在するα - アミノ酸の側基には例えば:水素(グリシン)、メチル(アラニン)、プロパン-2-イル(バリン)、2-メチル-プロパン-1-イル(ロイシン)、1-メチル-プロパン-1-イル(イソロイシン)、アミノ基の窒素原子に結合したプロパン-1,3-ジイル基(プロリン)、アミノ基の窒素原子に結合した2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル基(ヒドロキシプロリン)、式
【0052】
【化40】
【0053】
の基(トリプトファン)、ベンジル基(フェニルアラニン)、メチルチオエチル基(メチオニン)、ヒドロキシメチル(セリン)、p-ヒドロキシベンジル(チロシン)、1-ヒドロキシ-エタン-1-イル(トレオニン)、メルカプトメチル(システイン)、カルバモイルメチル(アスパラギン)、カルバモイルエチル(グルタミン)、カルボキシメチル(アスパラギン酸)、カルボキシエチル(グルタミン酸)、4-アミノブタン-1-イル(リシン)、3-グアニジノプロパン-1-イル(アルギニン)、イミダゾール-4-イルメチル(ヒスチジン)、3-ウレイドプロパン-1-イル(シトルリン)、メルカプトエチル(ホモシステイン)、ヒドロキシエチル(ホモセリン)、4-アミノ-3-ヒドロキシブタン-1-イル(ヒドロキシセリン)、3-アミノ-プロパン-1-イル(オルニチン)等を含む。
【0054】
さらなる態様において、本発明は一般式(I):
【0055】
【化41】
【0056】
式中、
R1は水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルキル、(C1−C6)-アルコキシ、アミノ-(C1−C6)-アルキルまたはハロゲノ-(C1−C6)-アルキルを表し、
R2およびR3は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルコキシ、(C3−C8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(C3−C6)-シクロアルキル、(C1−C6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式
【0057】
【化42】
【0058】
の基、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(C1−C6)-アルコキシにより置換されてもよい(C6−C10)-アリール
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表すか、あるいは
式
【0059】
【化43】
【0060】
ここで、R8およびR9は互いに同一もしくは異なり、そして水素および(C1−C4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
【0061】
【化44】
【0062】
ここで、R10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは式
【0063】
【化45】
【0064】
ここで、R11は(C1−C4)-アルキルを表し、そしてR12が水素、(C1−C4)-アルキルを表す、
基を表すか、あるいは式
【0065】
【化46】
【0066】
ここで、R10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって場合により酸素原子を含んでいてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
R4は水素、(C1−C6)-アシル、(C2−C6)-アルケニル、(C3−C8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
R4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルコキシ、-(OCH2CH2)nOCH2CH3(ここでnは0または1である)、フェノキシ、(C6−C10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで、R13およびR14は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ-(C1−C6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)-アリールまたは(C1−C6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
R13およびR14は窒素原子と一緒になって、場合によりSおよびOよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよくそしてオキソにより置換されてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
ここで、R15は水素または(C1−C4)-アルキルを表すか、あるいは
R4はS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環により置換された(C1−C6)-アルキルを表し、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよく、または式
【0067】
【化47】
【0068】
ここで、
R16は水素または(C1−C6)-アルキルを表し、
R17およびR18は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキル
または(C6−C10)-アリールを表し、ここで上記(C1−C6)-アルキルおよ
び(C6−C10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の置換基により置換さ
れていてもよい、
の基により置換され、
R5は水素、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノを表すか、または(C1−C6)-アルカノイルアミノを表し、
R6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C6−C10)-アリール、
−(C1−C6)-アルコキシ、
−(C1−C6)-アルコキシカルボニル、
−(C1−C6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、
−場合により式
【0069】
【化48】
【0070】
の基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキル、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなるから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキルおよびヒドロキシ-(C1−C6)-アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
および式
− -OR19、
− -NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、R19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すか、あるいは
R19は場合によりヒドロキシルおよび/またはハロゲンで1-ないし3-置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシルにより、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
R7はR5の意味を有してよく、そしてR5と同一もしくは異なってもよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【0071】
好適な態様において、本発明はR1が水素または(C1−C6)-アルキルを表す、一般式(I)の化合物に関する。
【0072】
さらに好適な態様において、本発明はR2およびR3がそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)-アルキルを表す、一般式(I)の化合物に関する。
【0073】
さらに好適な態様において、本発明はR4が水素または(C1−C6)-アルキルを表す、一般式(I)の化合物に関する。
【0074】
さらに好適な態様において、本発明はR5が水素を表す、一般式(I)の化合物に関する。
【0075】
さらに好適な態様において、本発明はR6が場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい(C6−C10)−アリール、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、そして1または2個のハロゲン原子で場合により置換されてもよい、
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す一般式(I)の化合物に関する。
【0076】
さらなる好適な態様において、本発明は下記式:
【0077】
【化49】
【0078】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR7はそれぞれ請求項1に定義した通りであり、
R26およびR27は同一もしくは異なり、そして水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、式-OR19、-NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、R19はその一部場合により式-NR24R25の基で場合により置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25が同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すかあるいは、
R19はヒドロキシルおよび/またはハロゲンで場合により1-ないし3-置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシル、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基を表し、
R28は場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン-(C1−C6)-アルキル、ハロゲン-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C6−C10)-アリールを表すか、あるいは
R28は場合により窒素原子を介して結合してもよく、そしてこれは(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環を表す、
を有する化合物およびそれらの塩に関する。
【0079】
特に好適であるのは、例えば式
【0080】
【化50】
【0081】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-メチルアセトアミド、式
【0082】
【化51】
【0083】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチルアセトアミド、および式
【0084】
【化52】
【0085】
の化合物であるN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドおよびそれらの製薬学的に許容されうる塩である。
【0086】
本発明はさらに、一般式(IV)
【0087】
【化53】
【0088】
式中、
R1、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ式(I)で定義した意味を有し、そしてDはハロゲン原子である、
の化合物に関する。
【0089】
本発明はさらに一般式(I)の化合物を製造する方法にも関し、これらの方法は
[A]一般式(II)
【0090】
【化54】
【0091】
式中、
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ上記定義の通りである、
の化合物を、一般式(III)
【0092】
【化55】
【0093】
式中、
Aは例えばハロゲン、好ましくは塩素、またはヒドロキシルのような脱離基を表し、そしてR5、R6およびR7はそれぞれ上記定義の通りである、
の化合物と、不活性溶媒中、適当であれば塩基および/または補助剤の存在下で反応させて式(I)の化合物を得る、
[B]一般式(IV)
【0094】
【化56】
【0095】
式中、
R1、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてDはハロゲン原子、好ましくは塩素である、
の化合物を、一般式(V)
HNR2R3 (V)
式中、
R2およびR3はそれぞれ上記定義の通りである、
のアミンと不活性溶媒中で反応させて式(I)の化合物を得る、
[C]一般式(X)
【0096】
【化57】
【0097】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26およびR27はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてEはトリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である、
の化合物を、ボロン酸または一般式(XI):
R28M (XI)
式中、
R28は上記定義の通りであり、そしてMは例えばトリメチルスタンニル基のようなトリ-(C1−C6)-アルキルスタンニル基またはボロン酸基であることができる、
のスタンナンと、不活性溶媒中でパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(O)の存在下にて、適当な場合は塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、50〜140℃の温度で反応させて、式(XIV)
【0098】
【化58】
【0099】
の化合物を得、そして
[D]一般式(XII)
【0100】
【化59】
【0101】
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R26およびR27はそれぞれ上記定義の通りであり、そしてMは上記定義の通りである、
の化合物を、トリフルオロメタンスルホネートまたは一般式(XIII)
R28E (XIII)
式中、
R28は上記定義の通りであり、そしてEは上記定義の通りである、
のハライドと、不活性溶媒中でパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(O)の存在下にて、適当な場合は塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、50〜140℃の温度で反応させて式(XIV)の化合物を得ることを特徴とする。
【0102】
本発明の方法[A]は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる:
【0103】
【化60】
【0104】
略号は:
HOBt:1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
EDC:N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドxHCl
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【0105】
本発明の方法[C]は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる:
【0106】
【化61】
【0107】
略号は:
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【0108】
本発明の方法[D]は、以下の式により例示的様式で具体的に説明することができる:
【0109】
【化62】
【0110】
略号は:
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
を表す。
【0111】
方法[A]、[B]、[C]および[D]のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。これらには好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、あるいは酢酸エチル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトニトリルを含む。同様に挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。好適であるのはDMFである。
【0112】
本発明の方法[A]に使用する適当な塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは好ましくは、トリエチルアミンのような有機アミン(トリアルキル(C1-C6)アミン)、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、N-メチルモルホリンもしくはN-メチルピペリジンまたはモルホリンのような複素環を含む。好適であるのはトリエチルアミンである。
【0113】
適当な補助剤は、それ自体は既知の脱水剤またはカップリング剤、適当ならばN-ヒドロキシスクシンイミドまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)またはイソブチルクロロホルメートのようなカルボニル化合物、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3'-スルホネートのような1,2-オキサゾリウム化合物、あるいは無水プロパンホスホン酸、ジフェニルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾリル-N-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)のようなリン化合物、あるいはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)のようなウロニウム化合物、またはメタンスルホニルクロライドである。
【0114】
一般に、塩基は1モルの式(III)の化合物に基づき、0.05モルから10モル、好ましくは1モルから2モルの量で使用する。
【0115】
本発明の方法は一般に、−50℃から+100℃、好ましくは−30℃から+60℃の温度範囲で行う。
【0116】
本発明の方法は一般に、大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うことも可能である。
【0117】
一般式(II)の化合物は、例えば一般式(VI)
【0118】
【化63】
【0119】
式中、
R1は上記定義の通りである、
の化合物を、系クロロスルホン酸/SOCl2を用いた反応により一般式(VII)
【0120】
【化64】
【0121】
式中、
R1は上記定義の通りである、
の化合物に転換し、次いで一般式(V)
HNR2R3 (V)
式中、
R2およびR3は、それぞれ上記定義の通りである、
のアミンを使用して不活性溶媒中で一般式(VIII)
【0122】
【化65】
【0123】
式中、
R1、R2およびR3は、それぞれ上記定義の通りである、
の化合物を調製し、そして最後の工程で一般式(IX)
H2N−R4’ (IX)
式中、
R4’は上記で与えたR4の意味を有し、そしてR4とは同一もしくは異なるが、水素ではない、
のアミンを用いた反応を不活性溶媒中で塩基の存在下で反応を行うことにより調製することができる。
【0124】
クロロスルホン酸/SO2Clを用いた反応は、最初に室温で行い、そして次いで問題のエーテルの還流温度で行う。
【0125】
反応は一般に大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うことも可能である。
【0126】
一般式(V)のアミンを用いた反応に適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコールである。好適であるのはメタノールである。
【0127】
一般式(V)のアミンとの反応は、最初にに室温で行い、そして次いで問題のエーテルの還流温度で行う。
【0128】
反応は一般に大気圧下で行う。しかし加圧または減圧下(例えば0.5〜5バールの範囲)で行うことも可能である。
【0129】
一般式(IX)の化合物との反応は、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル中で行う。好適であるのはメタノールである。
【0130】
塩基として使用するのに適するのは、一般に無機または有機塩基である。これらには好ましくは、有機アミン(トリエチルアミンのようなトリ(C1-C6)アミン)、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンのような複素環を含む。好適であるのはトリエチルアミンである。
【0131】
一般に、塩基は1モルの式(VIII)の化合物に基づき、0.05モルから10モル、好ましくは1モルから2モルの量で使用する。
【0132】
一般式(VI)の化合物の幾つかは既知であるか、またはそれらは常法[Hantzsch,Chem.Ber.1927,60,2544を参照にされたい]により調製することができる。
【0133】
一般式(VII)および(VIII)の化合物は新規であり、そして上記のように調製することができる。
【0134】
一般式(V)および(IX)のアミンは既知である。
【0135】
一般式(III)の化合物は既知であるか、または技術文献から知られている方法により製造することができる。
【0136】
式(III)のビフェニルメチルカルボン酸またはビフェニル酢酸誘導体は、それ自体は既知の様式で、遷移−金属−触媒化、例えばパラジウム−触媒化カップリング反応、例えばSuzukiまたはStilleカップリングにより調製することができる。式(III)のピリジルフェニルメチルカルボン酸誘導体は技術文献から知られており(例えばM.Artico et al.,Eur.J.Med.Chem.(1992) 27,219-228を参照にされたい)、あるいはそれらはそれ自体は既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームA、B、CおよびDは、対応するボロン酸からのビフェニル酢酸誘導体の合成および対応するスタンニル化合物からピリジルフェニル酢酸誘導体の合成を例示的様式で具体的に説明する。
【0137】
【化66】
【0138】
【化67】
【0139】
例えばR5およびR7がフッ素である式(III)の化合物は、以下の反応スキームに示す方法により製造することができる:
【0140】
【化68】
【0141】
DAST(三弗化N,N-ジエチルアミノ硫黄)を用いたフッ素化は、J.Fluor.Chem.61,1993,117に従い行う。
【0142】
本発明はさらに、薬剤としての式(I)の化合物の使用に関する。
【0143】
本発明はさらに、少なくとも1つの医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤との混合物である、一般式(I)の化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【0144】
本発明はさらに、薬剤、特にヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスのようなウイルス感染を処置および/または防止する薬剤を調製するための一般式(I)の化合物の使用に関する。
【0145】
本発明はさらに、薬剤を調製するための、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体、好ましくはN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド誘導体、より好ましくはN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1、1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミド誘導体の使用、特にヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスにより生じる感染のようなヒトおよび動物におけるウイルス感染を処置および/または防止する組成物を調製するために挙げた誘導体の使用に関する。ここでN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド誘導体、およびN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1、1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミド誘導体は、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド、N-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド、およびN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルアセトアミドから、1以上の水素原子の置換により誘導される化合物であると理解される。
【0146】
本発明の一般式(I)の化合物は、予期せぬ驚くべき作用スペクトルを現す。それらは代表的なペルペスウイルス群、特に単純ヘルペスウイルス(HSV)に対して抗ウイルス作用を現す。すなわちそれらはヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患、特に単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患の処置および予防に適する。
ウイルスおよび細胞:
HSV(HSV-1 Walki、HSV-1FまたはHSV-2G)は、ベロ細胞(ATCC CCL-81)で以下の条件下で培養した:細胞はM199培地(5% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、100IU/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン)で、細胞培養ボトル中にて37℃および5%CO2で成長させた。細胞は週に2回、各々の場合で1:4に分けた。感染については、培地を取り出し、細胞をハンクス溶液で洗浄し、0.05%トリプシン、0.02%EDTA(Seromed L2143)を使用して剥がし、そして4×105細胞/mlの密度で上記条件下にて24時間インキューベーションした。次に培地を取り出し、そしてウイルス溶液は175cm2の表面あたり2mlの容量中にm.o.i<0.05で加えた。培地を述べた条件下で1時間インキューベーションし、そして次に175cm2のボトルあたり50mlの容量とした。感染から3日後、カルチャーは細胞変性効果の透明な兆候を示した。ウイルスはカルチャーを2回、凍結(-80℃)および解凍(37℃)することにより放出させた。細胞屑を遠心(300g、10分、4℃)により除去し、そして上清をアリコートで-80℃に凍結した。
【0147】
ウイルス力価はプラークアッセイを使用して測定した。このために、ベロ細胞を24-ウェルプレートに4×105細胞/ウェルの密度でまき、そして24時間のインキューベーション(37℃、5%CO2)後、10-2から10-12(100μlの接種)のウイルスストックの希釈物により感染させた。感染から1時間後、培地を取り出し、そして細胞を1mlの重層培地(アールズ(Earl's)塩を含むMEM-イーグル培地中の0.5% メチルセルロース、0.22% 重炭酸ナトリウム、2mM グルタミン、100IU/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、5% ウシ胎児血清)で覆い、そして3日間インキューベーションした。次いで細胞は4%ホルマリンを使用して1時間固定し、水で洗浄し、ギムザ(メルク(Merck))で30分間染色し、そして次いで洗浄そして乾燥させた。プラークビューアーを使用してウイルス力価を測定した。実験に使用したウイルスストックは、1×106/ml〜1×108/mlの力価を有した。
【0148】
抗-HSV作用は、例えばベロ(ミドリザルの腎臓細胞系)、MEF(マウス胚の繊維芽細胞)、HELF(ヒト胚の繊維芽細胞)、NT2(ヒトのニューロン細胞系)またはJurkat(ヒトのリンパ球T−細胞系)のようなニューロン、リンパ球および上皮起源の種々の細胞系を使用して96-ウェルマイクロタイタープレート中でのスクリーニング試験システムで測定した。細胞病理学的効果の広がりに対する物質の効果は、臨床的に認可されている抗−ヘルペス化学療法剤である参照物質のアシクロビル-ナトリウム(Zovirax(商標))に対する比較で決定した。
【0149】
DMSO(ジメチルスルフォキシド)中に溶解した物質(50mM)は、マイクロタイタープレート(例えば96-ウェル MTP)を用い、250〜0.5μM(マイクロモル)の最終濃度で2レプリケーション(4物質/プレート)で調査する。有力な物質の場合、希釈を0.5pM(ピコモル)まで幾つかのプレートで続ける。また物質の毒性および細胞増殖抑制効果についても調査する。マイクロタイタープレート上の培地中での物質の適当な希釈(1:2)後、例えば5%ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むM199(培地199)中のベロ細胞、または10%ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むEMEM(イーグルの最少必須培地)中のMEF細胞、または10%ウシ胎児血清、2mM グルタミンおよび場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むEMEM中のHELF細胞、または10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸および場合により100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むDMEM(4.5mg/l グルコースにピリドキシンを加えた)中のNT2-およびJurkat細胞のような細胞の懸濁液(1×104細胞/ウェル)を各ウェルに加え、そして関連するウェル中の細胞を適当な量のウイルス(HELF、ベロおよびMEF細胞については0.0025のm.o.i.(感染多重度)を、そしてNT2-およびJurkat細胞については0.1のm.o.i.を有するHSV-1FまたはHSV-2G)で感染させる。次いでプレートを37℃でCO2インキューベーター中(5%CO2)にて数日間インキューベーションする。この時点で、例えば25感染中心から出発して物質を含まないウイルス対照中のベロ細胞の細胞叢を完全に破壊するか、またはHSVウイルス(100% CPE)の細胞病理学的効果により溶解する。プレートは最初に顕微鏡を使用して視覚的に評価し、そして次いで蛍光色素を使用して分析する。このために、MTPのすべてのウェルの細胞上清を吸引し、そしてウェルを200μlのPBS洗浄溶液で満たす。次いでPBSを吸引し、そしてすべてのウェルを200μlの蛍光色素液で満たす(フルオロセインジアセテート、PBS中10μg/ml)。30〜90分のインキューベーション後、試験プレートは485nmの励起波長および538nmの発光波長にて蛍光検出器で読む。
【0150】
幾つかの化合物の結果を以下の表にまとめる。
【0151】
【表1】
【0152】
ここでIC50は、非感染細胞対照(100%値)に対する半−最大(half maximal)蛍光強度である。このIC50値はまた、適当な活性化合物対照を指すこともできる(アッセイの説明を参照にされたい:抗ヘルペス作用を有する適当な濃度の物質、例えばZovirax 20μMの存在下で感染させた細胞)。この活性化合物対照は、細胞対照に対して約85〜95%の蛍光強度に達する。
【0153】
好適であるのは、上記のインビトロスクリーニング試験系のIC50(HSV-1 F/ベロ)が好ましくは50μM未満、より好ましくは25μM未満、そして特に大変好ましくは10μM未満である本発明のN-[5-(アミノスルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド誘導体である。
【0154】
本発明の化合物はこのようにヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスにより生じる疾患の処置および予防のために有用な活性化合物である。挙げることができる兆候領域の例は:
1)口唇ヘルペス、陰部ヘルペスおよびHSV-関連角膜炎、脳炎、肺炎、肝炎等のような症状を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
2)免疫系が抑制された患者(例えばAIDS患者、ガン患者、遺伝的免疫不全症の患者、臓器移植患者)におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
3)新生児および幼児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
4)ヘルペス−陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における再発を抑制するための(抑制治療)、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の処置および予防。
In-Vivo 作用
動物:
6週齢のメスのマウスBALB/cABom種を、市販のブリーダー(ボムホルトガード ブリーディング アンド リサーチ センター社(Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.)から得た。
感染:
動物には密閉されたガラス容器中でジエチルエーテル(メルク(Merck))を用いて麻酔をかけた。50μlのウイルスストックの希釈物(感染用量5×104Pfu)を麻酔をかけた動物の鼻にエッペンドルフピペットを使用して導入した。90〜100%の動物において、この感染用量は平均5から8日後に呼吸および中枢神経症状が顕著な全身感染により死を引き起こす。
処置および評価:
感染から6時間後、動物には5日間にわたり0.1〜100mg/kg体重の用量で1日3回、午前7時、午後2時および午後7時に処置した。物質はDMSOに予め溶解し、そしてチロース/PBS(ヘキスト(Hoechst))に懸濁した(最終濃度1.5% DMSO、PBS中0.5%のチロース)。
【0155】
最後の投与後に、動物をさらにモニターし、そして死亡時刻を測定した。
【0156】
生存曲線の比較では、実施例57の化合物に関して、例えばHSV-2については約0.7mg/kgのED50が示され、ここでED50は50%の動物がこの用量で生存することを意味する。
【0157】
新規活性化合物は、既知の様式で錠剤、糖衣錠、ピル、粒末、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶剤のような通例の製剤に、不活性な非毒性の医薬的に適するキャリアーおよび溶媒を使用して転換することができる。ここで治療的に活性な化合物は各々の場合で全混合物の約0.5〜90重量%の濃度、すなわち示した投薬用量範囲に達するために十分な量で存在すべきである。
【0158】
製剤は、例えば活性化合物を溶媒および/または賦形剤と、適当な場合は乳化剤および/または分散剤を使用してのばすことにより調製され、例えば使用する希釈剤が水ならば、適当な場合は補助溶媒として有機溶媒を使用することも可能である。
【0159】
投与は通例の様式で、好ましくは経口的に、非経口的に、または局所的に、特に舌下または静脈内に行う。
【0160】
非経口投与の場合は、適当な液体キャリアー材料を使用した活性化合物の溶液を使用することができる。
【0161】
一般に効果的な結果を達成するために、静脈内投与の場合には、約0.001〜20mg/kg、好ましくは約0.01〜10mg/kg体重の量を投与し、そして経口投与の場合には約0.01〜30mg/kg、好ましくは0.1〜20mg/kg体重の用量を投与することが有利であると判明した。
【0162】
これにもかかわらず、適当ならば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、その製剤の様式および投与を行う時期および間隔に依存して、上記の量から外れる必要があるかもしれない。すなわち場合により上記の最少量よりも少なくても十分に間に合う一方、他の場合では上記の上限を越えなければならない。比較的大量に投与される時、これらの量は1日に与える数回の用量に分割することを薦める。
【0163】
適当ならば、本発明の化合物を他の活性物質、特に抗ウイルス性活性物質と組み合わせることが有用となり得る。
【0164】
【実施例】
出発材料
実施例 I
2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロライド
【0165】
【化69】
【0166】
室温で、150g(1.12ミリモル)の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾールを、331g(2.81モル)の653g(5.61モル)の塩化チオニル溶液(クロロスルホン酸中)に滴下する。溶液を48時間、加熱還流する。次いで混合物を3リットルの氷−水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する(4×400ml)。合わせた有機相を2.5リットルの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を蒸留して、233.7gの生成物を油状で得る。(沸点 87〜96℃、0.7ミリバール、GC 98.1%、収率 89.6%)。
実施例 II
2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
【0167】
【化70】
【0168】
-10℃で、117.7g(1.8モル)の26%濃度のアンモニア水溶液を、208g(95%濃度、0.9モル)の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロライド溶液(1000mlのテトラヒドロフラン中)に滴下する。混合物はさらに冷却することなく2時間撹拌し、そして次いで反応混合物はロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物はさらに精製せずに次の工程に使用する。
実施例 III
4-メチル-2-(メチルアミノ)-1,3-トリアゾール-5-スルホンアミド
【0169】
【化71】
【0170】
室温で、144g(0.576モル)の2-クロロ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドを、最初に600mlのアセトニトリルに入れ、そして147g(1.9モル)の40%濃度のメチルアミン水溶液を室温で計量供給する。反応混合物を50℃で6時間撹拌し、そして次いでロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を水と混合し、吸引濾過し、そして乾燥させる。
収量:78g(66%)
融点:194℃
実施例 IV
2-フルオロフェニルボロン酸
【0171】
【化72】
【0172】
アルゴン下で、155g(0.86モル)の2-フルオロブロモベンゼンを、最初に732mlの無水テトラヒドロフランに入れ、そして-78℃で600mlの1.6M n-ブチルリチウム(ヘキサン中)とゆっくり混合する。次いで混合物を-78℃で2時間撹拌する。-78℃で、298ml(1.28モル)のトリメチルボレートを次いで滴下する。1時間後、冷却を外し、そして反応混合物を一晩撹拌し、そして室温に暖める。後処理には、0℃で混合物を346mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、pHは1N HClを使用してpH6に調整し、そして水性相を各々の場合で250mlの塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。これにより実施例IVをベージュ色の固体状で得る。
収量:60.0g(48%)
MS(EI,m/z):140(80%,[M]+),96(100%,[C6H5F]+)
実施例 V
メチル(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート
【0173】
【化73】
【0174】
アルゴン下で、47.6g(0.21モル)のメチル 4-ブロモフェニルアセテートを、最初に400mlの無水テトラヒドロフランに入れ、そして室温で320mlの1M 炭酸ナトリウム溶液および40g(0.28モル)の2-フルオロフェニルボロン酸と混合する。7.0g(0.01モル)のビス(トリフェニルホスファン)パラジウム(II)クロライドを加え、そして混合物を次いで18時間、加熱還流する。冷却後、混合物を500mlの水で希釈し、そして各々の場合で300mlの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を各々の場合で400mlの飽和塩化ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除く。シリカゲルの濾過(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)後に実施例Vを無色の油として得る。
収量:46.0g(94%)
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm):3.71(s,2H),3.76(s,3H),7.18-7.46(m,4H),7.40(d.J=8.3Hz;2H),7.56(dd,J1=8.3Hz,J2=1.7Hz;2H).
実施例 VI
(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸
【0175】
【化74】
【0176】
26.5g(0.11モル)のメチル(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテートを、最初に50mlのエタノールに入れ、そして室温で12.8g(0.19モル)の水酸化カリウムペレット溶液(25mlの水中)と混合する。混合物を次いで4時間、加熱還流する。冷却後、粗混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を100mlの水に溶解し、そして濃塩酸を使用して酸性とする。沈殿を濾過し、そして水で繰り返し洗浄し、そして固体を乾燥させる。これにより実施例VIを白色の結晶状で得る。
収量:22.7g(91%)
融点:102℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3,δ/ppm):3.74(s,2H),7.18-7.47(m,4H),7.41(d.J=8.2Hz;2H),7.57(dd,J1=8.2Hz,J2=1.6Hz;2H).
実施例 VII
メチル[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセテート
【0177】
【化75】
【0178】
アルゴン下で、7.85g(34.3ミリモル)のメチル 4-ブロモフェニルアセテートを、最初に95mlのトルエンに入れ、そして室温で7.97g(61.7ミリモル)のジイソプロピルエチルアミン、9.50g(37.7ミリモル)の2-トリメチル-スタンニルピリジンおよび0.4g(0.3ミリモル)のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)と混合する。混合物を次いで18時間、加熱還流する。冷却後、混合物を各々の場合で100mlの1N 塩酸そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を捨てる。酸および塩基性の水相を中和し、そして各々の場合で100mlのジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除く。実施例VIIはシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル勾配 5:1〜1:1)後に無色の油として得る。
収量:1.6g(19%)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):3.64(s,3H),3.76(s,2H),7.33-7.40(m,1H),7.39(d.J=8.2Hz;2H),7.86-7.90(m,1H),7.96(d,J=8.0Hz;1H),8.05(d,J=8.2Hz;2H),8.67(d,J=4.2Hz,広い;1H).
実施例 VIII
[4-(2ピリジニル)フェニル]酢酸
【0179】
【化76】
【0180】
700mg(3.11モル)のメチル[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセテートを、最初に5mlのテトラヒドロフランに入れ、そして室温で6.2mlの1M 水酸化カリウム溶液(水中)と混合する。混合物を次いで室温で18時間撹拌し、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を10mlの水に溶解し、そしてpHを2N 塩酸を使用して約5に調整する。水性相を各々の場合で10mlのジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去すると、実施例VIIIの化合物を固体状で得る。
収量:300mg(46%)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):3.76(s,2H),7.45-7.51(m,1H),7.50(d.J=8.3Hz;2H),8.00(td,J1=7.7Hz,J2=1.9Hz;1H),8.07(d,J=7.9Hz;1H),8.15(d,J=8.3Hz;2H),8.78(dt,J1=4.0Hz,J2=0.9Hz;1H).
製造例
実施例15
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-メチルアセトアミド
【0181】
【化77】
【0182】
138.2mg(0.65ミリモル)の4-ビフェニル酢酸および99.7mg(0.65ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に室温で5mlのジメチルホルムアミドに加える。150mg(0.72ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび138.7mg(0.72ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で72時間撹拌する。ついで反応混合物を吸引濾過し、そして残渣を2-プロパノールから再結晶する。これにより白色固体を得る。
収量:240mg(83.0%)
融点:191℃
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO,δ/ppm):2.47(s,3H;一部はDMSOシグナル下),3.71(s,3H),4.20(s,2H),7.32-7.70(m,11H).
実施例38
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミド
【0183】
【化78】
【0184】
室温で300mg(1.41ミリモル)の[4-(2-ピリジニル)フェニル]酢酸および190mg(1.41ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に4mlのジメチルホルムアミドに加える。307mg(1.48ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび284mg(1.48ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、そして溶媒を減圧下でもう一度除去する。残渣を15mlの水および3mlのメタノールと撹拌し、そして次いで濾過し、そして濾液を20mlのジクロロメタンで再抽出する。固体およびジクロロメタン相を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去する。これにより実施例38の化合物を白色固体状で得る。
収量:440mg(74.0%)
融点:188〜192℃
MS(ESI,m/z):403(100%,[M+H]+)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm):2.38(s,3H;DMSOシグナル下),3.64(s,3H),4.15(s,2H),7.28-7.26(m,1H),7.32(d.J=8Hz;2H),7.58(s,2H),7.82-7.96(m,2H),7.98(d,J=8.0Hz;2H),8.61(m;1H).
実施例57
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-メチルアセトアミド
【0185】
【化79】
【0186】
室温で17.33g(73.3ミリモル)の(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸および9.9g(73.3ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に600mlのジメチルホルムアミドに加える。16.84mg(81.4ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび15.58g(81.4ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ほとんどのジメチルホルムアミドは50℃の高真空下で除去され、そして残渣を400mlのジクロロメタンに溶解し、そして各々の場合で350mlの水および10%クエン酸溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去して、実施例57の化合物を白色固体状で得る。収量:23.2g(76.0%)
融点:211℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):2.58(s,3H),3.73(s,3H),4.07(s,2H),5.91(s,2H),7.13-7.46(m,4H),7.34(d,J=8.1Hz;2H),7.56(d,広い,J=8.1Hz;2H).
実施例87
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-(2',5'-ジフルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-N-メチルアセトアミド
【0187】
【化80】
【0188】
室温で1.00g(4.0ミリモル)の(2',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸および0.54g(4.0ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を、最初に15mlのジメチルホルムアミドに加える。0.84g(4.0ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドおよび0.77g(4.0ミリモル)のN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そして混合物を室温で18時間撹拌する。ほとんどのジメチルホルムアミドは50℃の高真空下で除去され、そして残渣を各々の場合で50mlの水と3回撹拌し、濾過し、50mlのイソプロパノールと撹拌し、そしてもう一度濾過する。減圧下で溶媒を除去して、実施例87の化合物をわずかに黄色い固体状で得る。
収量:0.83g(47.3%)
融点:184℃
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ/ppm):2.49(s,3H),3.71(s,3H),4.24(s,2H),7.22-7.46(m,3H),7.38(d,J=8.2Hz;2H),7.56(d,J=8.2Hz;2H),7.65(s,2H).
実施例126
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド
【0189】
【化81】
【0190】
0.100g(0.48ミリモル)の2-メチルアミノ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホンアミドを10mlのN.N-ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で0.110g(0.53ミリモル)の[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]酢酸、0.070g(0.53ミリモル)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールおよび0.070g(0.53ミリモル)のN.N'-ジイソプロピルカルボジイミドと混合する。溶液を室温で一晩撹拌する。次いで混合物を氷に注ぎ、そして水性相を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物を調製用HPLCの細かな精製にかける(RP18カラム;移動相:アセトニトリル/水勾配)。
収量:0.11g(59%)
LC-MS(方法:SMKL-N1-1Low Vol HCl):保持時間:3.65
MS(ESI):783(2Mz+H),392(Mz+H).
1H-NMR(300MHz,DMSO,δ/ppm):2.48(s,3H),3.72(s,3H),4.20(s,2H),6.55(t,J=2Hz;1H),7.38(d,J=7Hz;2H),7.65(s,2H),7.75(d,J=2Hz;1H),7.82(d,J=7Hz;2H),8.49(d,J=2Hz;1H).
以下の表に掲げる化合物は、上記の手順に準じて製造する:
【0191】
【表2】
【0192】
【表3】
【0193】
【表4】
【0194】
【表5】
【0195】
【表6】
【0196】
【表7】
【0197】
【表8】
【0198】
【表9】
【0199】
【表10】
【0200】
【表11】
【0201】
【表12】
【0202】
【表13】
【0203】
【表14】
【0204】
【表15】
【0205】
【表16】
【0206】
【表17】
【0207】
【表18】
【0208】
【表19】
【0209】
【表20】
【0210】
【表21】
【0211】
【表22】
【0212】
【表23】
【0213】
【表24】
【0214】
【表25】
【0215】
【表26】
【0216】
【表27】
Claims (21)
- 一般式(I):
R1は水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルキル、(C1−C6)-アルコキシ、アミノ-(C1−C6)-アルキルまたはハロゲノ-(C1−C6)-アルキルを表し、
R2およびR3は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルコキシ、(C3−C8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(C3−C6)-シクロアルキル、(C1−C6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、式
の基、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(C1−C6)-アルコキシにより置換されてもよい(C6−C10)-アリール
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表すか、あるいは
式
−C4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは
式
R10は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
式
R11は(C1−C4)-アルキルを表し、そしてR12は水素、(C1−C4)-アルキ
ルを表す、
の基を表すか、あるいは式
R10'は天然に存在するα-アミノ酸の側基である、
の基を表すか、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子を含んでもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
R4は水素、(C1−C6)-アシル、(C2−C6)-アルケニル、(C3−C8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
R4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C3−C8)-シクロアルキル、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルコキシ、カルボキシル、
ここで、R13およびR14は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ-(C1−C6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)-アリールまたは(C1−C6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
R13およびR14は窒素原子と一緒になって場合によりSおよびOよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよく且つオキソにより置換されてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
ここで、R15は水素または(C1−C4)-アルキルを表すかあるいは、
R4はS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環(ここで含窒素複素環はまた窒素原子を介して結合してもよい)により、または式
R16は水素または(C1−C6)-アルキルを表し、
R17およびR18は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキル
または(C6−C10)-アリールを表し、ここで上記(C1−C6)-アルキルおよ
び(C6−C10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の置換基により置換
されていてもよい、
の基により置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R5は水素、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノを表すか、または(C1−C6)-アルカノイルアミノを表し、
R6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい(C6−C10)-アリール、
−(C1−C6)-アルコキシ、
−(C1−C6)-アルコキシカルボニル、
−(C1−C6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、
−場合により式
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキルおよびヒドロキシ-(C1−C6)-アルキルよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
−(C2−C6)-アルケニル、
および式
− -OR19、
− -NR20R21または-CO-NR22R23、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは9,10-ジヒドロアクリジン、
ここで、R19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すか、あるいは
R19は場合によりヒドロキシルおよび/またはハロゲンで1-ないし3-置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシルにより、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環で置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
R7はR5の意味を有してよく、そしてR5と同一もしくは異なってよい、
の化合物およびそれらの塩。 - 請求項1に記載の一般式(I):
R1は水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルキル、(C1−C6)-アルコキシ、アミノ-(C1−C6)-アルキルまたはハロゲノ-(C1−C6)-アルキルを表し、
R2およびR3は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルコキシ、(C3−C8)-シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルを表すか、あるいは
場合により(C3−C6)-シクロアルキル、(C1−C6)-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよい、
S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環、これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい、および
その一部がヒドロキシルまたは(C1−C6)-アルコキシにより置換されてもよい(C6−C10)-アリール
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表すか、あるいは
式
−C4)-アルキルを表す、
の基を表すか、あるいは式
の基を表すか、あるいは式
)-アルキルを表す、
基を表すか、あるいは式
の基を表すか、あるいは
R2およびR3は窒素原子と一緒になって場合により酸素原子を含んでいてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
R4は水素、(C1−C6)-アシル、(C2−C6)-アルケニル、(C3−C8)-シクロアルキルを表すか、あるいは
R4は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルコキシ、-(OCH2CH2)nOCH2CH3(ここでnは0または1である)、フェノキシ、(C6−C10)-アリールおよび-NR13R14よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで、R13およびR14は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アシル、(C1−C6)-アルキル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ-(C1−C6)-アルキル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、(C6−C10)-アリールまたは(C1−C6)-アルコキシカルボニルを表すか、あるいは
R13およびR14は窒素原子と一緒になって、場合によりSおよびOよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式-NR15の基を含んでいてもよくそしてオキソにより置換されてもよい5-もしくは6-員の飽和複素環を形成し、
ここで、R15は水素または(C1−C4)-アルキルを表すか、あるいは
R4はS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-の芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環により置換された(C1−C6)-アルキルを表し、ここで含窒素複素環は窒素原子を介して結合してもよく、または式
R16は水素または(C1−C6)-アルキルを表し、
R17およびR18は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキル
または(C6−C10)-アリールを表し、ここで上記(C1−C6)-アルキルおよ
び(C6−C10)-アリールは場合によりヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキ
シおよびハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の置換基により置換
されていてもよい、
の基により置換され、
R5は水素、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノを表すか、または(C1−C6)-アルカノイルアミノを表し、
R6は場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C6−C10)-アリール、
−(C1−C6)-アルコキシ、
−(C1−C6)-アルコキシカルボニル、
−(C1−C6)-アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、
−場合により式
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなるから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、
−場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合によりオキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキルおよびヒドロキシ-(C1−C6)-アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環、
および式
− -OR19、
− -NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、R19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25は同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すか、あるいは
R19は場合によりヒドロキシルおよび/またはハロゲンで1-ないし3-置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシルにより、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、そして
R7はR5の意味を有してよく、そしてR5と同一もしくは異なってもよい、
の化合物およびそれらの塩。 - R1が水素または(C1−C6)-アルキルを表す、請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)-アルキルを表す、請求項1、2および3のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R4が水素または(C1−C6)-アルキルを表す、請求項1、2、3および4のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R5が水素を表す、請求項1、2、3、4および5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。
- R6が場合により
−ハロゲン、
−場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい(C6−C10)−アリール、
−場合により窒素原子を介して結合してもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環、
よりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1、2、3、4、5および6のいずれかに記載の一般式(I)の化合物。 - 下記式:
R1、R2、R3、R4、R5およびR7はそれぞれ請求項1に定義した通りであり、
R26およびR27は同一もしくは異なり、そして水素、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、最高6個のフッ素原子を有する部分的にフッ素化された(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、式-OR19、-NR20R21または-CO-NR22R23、
ここで、R19はその一部が場合により式-NR24R25の基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、R24およびR25が同一もしくは異なり、そして水素、(C1−C6)
-アルキルまたは(C1−C6)-アシルを表すかあるいは、
R19は場合によりヒドロキシルおよび/またはハロゲンで1-ないし3-置換された(C1−C6)-アルキルを表し、
R20およびR21は同一もしくは異なり、そして水素、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、フェニル、(C1−C6)-アシルまたは(C1−C6)-アルキルを表し、
ここで上記の(C1−C6)-アルキルは場合により(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アシル、フェニルにより、またはS、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環により置換されていてもよく、
ここで上記のフェニルおよび上記の芳香族複素環は場合によりハロゲンおよびヒドロキシルよりなる群からの同一もしくは異なる置換基で1-ないし3-置換されていてもよく、そして
R22およびR23は同一もしくは異なり、そして水素もしくは(C1−C6)-アルキルを表す、
の基を表し、
R28は場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン-(C1−C6)-アルキル、ハロゲン-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、トリ-(C1−C6)-アルキルシリルオキシ、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合してもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい(C6−C10)-アリールを表すか、あるいは
R28は場合により窒素原子を介して結合してもよく、そして場合により(C1−C6)-アルカノイル、(C1−C6)-アルコキシ、(C1−C6)-アルキル、ハロゲン、(C1−C6)-アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲノ-(C1−C6)-アルキル、ハロゲノ-(C1−C6)-アルコキシ、アミノ、(C1−C6)-アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルキルアミノカルボニル、モノ-もしくはジ-(C1−C6)-アルカノイルアミノ、(C1−C6)-アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)-アルキルスルフォキシ、(C1−C6)-アルキルスルホニル、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する3-ないし8-員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単-もしくは二環式複素環(これは場合により窒素原子を介して結合していてもよい)および/またはシアノよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、S、NおよびOよりなる群からの最高3個のヘテロ原子を有する5-もしくは6-員の芳香族複素環を表す、
を有する請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として使用するための請求項1に記載の化合物。
- 製薬学的に許容されうる担体または賦形剤との混合物中に請求項1に記載の一般式(I)の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤を調製するための請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- ウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- ヘルペスウイルスにより生じるウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex)により生じるウイルス感染を処置するための薬剤を調製するための請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
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