ES2240233T3 - Derivados de tiazolilamida. - Google Patents

Derivados de tiazolilamida.

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ES2240233T3
ES2240233T3 ES00991169T ES00991169T ES2240233T3 ES 2240233 T3 ES2240233 T3 ES 2240233T3 ES 00991169 T ES00991169 T ES 00991169T ES 00991169 T ES00991169 T ES 00991169T ES 2240233 T3 ES2240233 T3 ES 2240233T3
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Gerald Kleymann
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Gabriele Handke
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Jorg Keldenich
Udo Schneider
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Abstract

Compuestos de **fórmula**, en la que R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) o bifenilaminocarbonilo, o representan alquilo (C1-C6) que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1- C6), halógeno, hidroxi, amino, trialquil-(C1-C6)- sililoxi, restos de fórmula en la que R2¿ representa hidrógeno o alquilo (C1- C4), un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, un heterociclo no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C6-C10) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C6), y sus sales.

Description

Derivados de tiazolilamida.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a saber, de derivados de tiazolilamida, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos, especialmente como medicamentos antivíricos.
Por la publicación C. Ziegler y col., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455, se conocen 2-aminotiazol-5-sulfonamidas. Además, en la publicación para información de solicitud de patente alemana 2101640 se describen N-tiazol-2-ilamidas y -ureas con un efecto herbicida.
El documento WO97/24343 se refiere a derivados de feniltiazol con propiedades antivíricas frente al herpes.
El documento WO99/42455 se refiere igualmente a derivados de feniltiazol con propiedades antivíricas frente al herpes.
El documento WO99/47507 se refiere a derivados de 1,3,4-tiadiazol con propiedades antivíricas frente al herpes.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos en cuyo caso se refiere a derivados de tiazolilamida de fórmula general (I):
1
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, restos de fórmula
2
\quad
en la que R^{2'} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{8}
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}
--- R^{10}
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural, o
\quad
representan un grupo de fórmula
3
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- R^{10'}
\quad
en la que R^{10'} representa la cadena lateral de un \alpha-aminoácido natural, o
R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede presentar también un átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxilo,
4
\quad
en la que R^{4'} representa hidrógeno,
\quad
-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que
\quad
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, otro heteroátomo de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{15} y que puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que R^{15} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso, benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con restos de las fórmulas
5
o
--- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{17}R^{18}
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar sustituidos, dado el caso, el alquilo (C_{1}-C_{6}) y el arilo (C_{6}-C_{10}) antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
\quad
- alquiltio (C_{1}-C_{6}),
\quad
- hidroxi,
\quad
- carboxilo,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
\quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, con un resto de fórmula
6
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoíl-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alquenilo (C_{2}-C_{6})
\quad
y grupos de las fórmulas
-
-OR^{19},
-
-NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
-
carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,
-
xanteno o 9,10-dihidroacridina,
\quad
en las que
R^{19}
significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
\quad
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y ser igual o diferente de éste
y sus sales.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, las sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales se pueden mencionar asimismo las sales con bases habituales, como, por ejemplo, las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o las sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen invertida (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen invertida (diaestereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diaestereómeros o de sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que los diaestereómeros, se pueden separar de manera conocida en los componentes estereooméricos uniformes.
La invención también incluye dentro de su alcance aquellos compuestos que sólo se convierten en los principios activos de fórmula (I) propiamente dichos en el cuerpo (los denominados profármacos).
Alquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (alquilo (C_{1}-C_{3})).
Haloalquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede ser como se definió anteriormente y que presenta como sustituyentes 1 a 3 átomos de halógeno, a saber, F, Cl, Br y/o I, preferentemente cloro o flúor; son de mencionar a modo de ejemplo trifluorometilo, fluorometilo, etc.
Hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede ser como se definió anteriormente y que presenta como sustituyentes 1 a 3 grupos hidroxi; son de mencionar a modo de ejemplo hidroximetilo, etc.
Alquenilo (C_{2}-C_{6}) representa en el marco de la invención convenientemente un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Etenilo, n-prop-2-en-1- ilo y n-but-2-en-1-ilo. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).
Haloalcoxi (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno. Respecto a la parte alcoxi (C_{1}-C_{6}), así como a la definición de halógeno, se remite a la definición anterior. Haloalcoxi (C_{1}-C_{6}) incluye, por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) perfluorado o parcialmente clorado y/o fluorado una o varias veces, tal como trifluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluorometilmetoxi, etc.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 a 6, preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 3 átomos de flúor. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de flúor. Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi que presentan en cada caso uno a 4 átomos de flúor. Se prefieren especialmente (1,3-difluoroprop-2-il)oxi y 1,1,2,2-tetrafluoretoxi.
Alquiltio (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Se prefiere especialmente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (alquiltio
(C_{1}-C_{3})).
Alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo representa convenientemente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Son de mencionar a modo de ejemplo: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}).
Mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo representa en el marco de la invención convenientemente un grupo carbamoílo (H_{2}N-CO-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición del grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) se remite a la descripción anterior de alquilo (C_{1}-C_{6}). Son de mencionar a modo de ejemplo metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etc.
Mono- o diacil-(C_{1}-C_{6})-amino representa en el marco de la invención convenientemente un grupo amino (H_{2}N-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo acilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición del grupo acilo (C_{1}-C_{6}) se remite a la descripción anterior de acilo (C_{1}-C_{6}). Son de mencionar a modo de ejemplo alcanoílos (C_{1}-C_{6}) como se mencionan en la definición de acilo (C_{1}-C_{6}).
Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi representa convenientemente un grupo alquil-(C_{1}-C_{6})-S(=O), remitiéndose respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) a la definición anterior correspondiente.
Alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo representa convenientemente un grupo alquil-(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, remitiéndose respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) a la definición anterior correspondiente.
Arilo (C_{6}-C_{10}) representa en general un resto aromático con 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.
Acilo (C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la invención convenientemente un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Son de mencionar a modo de ejemplo: Formilo, acetilo, etanoílo, propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y pentanoílo. Se prefiere un resto acilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren especialmente acetilo y etanoílo.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) representa en el marco de la invención ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Preferentemente son de mencionar: Ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De forma correspondiente, el significado de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) representa convenientemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo.
Halógeno representa en general en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Alcanoílo (C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la invención formilo, así como grupos alquil-(C_{1}-C_{5})-carbonilo, pudiendo ser alquilo (C_{1}-C_{5}) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo.
Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, N-triazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren piridilo, furilo, tiazolilo y N-triazolilo.
Un heterociclo aromático benzocondensado de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y/o N representa, por ejemplo, bencimidazolilo.
Un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, que se puede formar a partir de dos grupos de sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y que puede contener, dado el caso, otro heteroátomo adicional de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, en la que R^{15} es como se definió anteriormente, representa en el marco de la invención en general morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo. Se prefieren especialmente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo.
Un heterociclo no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O incluye, por ejemplo, los heterociclos saturados de 5 a 6 miembros antes mencionados unidos a través de un átomo de nitrógeno, así como heterociclos de 3, 7 y 8 miembros, como, por ejemplo, aziridinas (por ejemplo, 1-azaciclopropan-1-ilo), azetidinas (por ejemplo, 1-azaciclobutan-1-ilo) y azepinas (por ejemplo, 1-azepan-1-ilo). Los representantes insaturados pueden contener 1 a 2 enlaces dobles en el anillo.
El grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural en el significado de R^{10} incluye, por ejemplo: Hidrógeno (glicina), metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), 2-metil-propan-1-ilo (leucina), 1-metil-propan-1-ilo (isoleucina), un grupo propano-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (prolina), un grupo 2-hidroxipropano-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (hidroxiprolina), un grupo de fórmula
7
(triptófano), un grupo bencilo (fenilalanina), un grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibencilo (tirosina), 1-hidroxietan-1-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína), hidroxietilo (homoserina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), etc.
En otra forma de realización adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1:
8
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, restos de fórmula
9
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{8}
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}
--- R^{10}
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural,
\quad
o
\quad
representan un grupo de fórmula
10
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- R^{10'}
\quad
en la que R^{10'} representa la cadena lateral de un \alpha-aminoácido natural, o
R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede presentar también un átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que
\newpage
\quad
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, otro heteroátomo de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{15} y que puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que R^{15} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso, benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con restos de las fórmulas
11
o
--- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{17}R^{18}
\quad
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar sustituidos, dado el caso, el alquilo (C_{1}-C_{6}) y el arilo (C_{6}-C_{10}) antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})- carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})- sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
\quad
- alquiltio (C_{1}-C_{6}),
\quad
- hidroxi,
\quad
- carboxilo,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
\quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, con un resto de fórmula
12
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoíl-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
y grupos de las fórmulas
-
-OR^{19},
-
-NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
\quad
en las que R^{19} significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}), o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
\quad
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y ser igual o diferente de éste,
y sus sales.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación, en la que R^{5} representa hidrógeno.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, hidroxi, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino y/o ciano, y
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 2 átomos de halógeno.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos que presentan la siguiente fórmula:
13
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} se definen como en la reivindicación 1,
R^{26} y R^{27} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo de las fórmulas -OR^{19}, -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23}, en las que
R^{19}
significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}), o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{28}
representa arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano, o
R^{28}
representa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
y sus sales.
Se prefieren especialmente, por ejemplo, el compuesto N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N- metilacetamida de fórmula:
14
el compuesto N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro[1,1'- bifenil]-4-il)-N-metilacetamida de fórmula:
15
así como el compuesto N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2- [4-(2-piridinil)fenil]acetamida de fórmula:
16
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere asimismo a compuestos de fórmula general (IV)
17
en la que
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado indicado para la fórmula (I) y D es un átomo de halógeno.
La invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque
[A] se transforman compuestos de fórmula general (II)
18
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado antes indicado,
con compuestos de fórmula general (III)
(III)R^{6} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- A
en la que
A
representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, preferentemente cloro, o hidroxi y R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado antes indicado,
en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base y/o de un coadyuvante, en compuestos de fórmula (I),
[B] se transforman compuestos de fórmula general (IV)
19
en la que
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado antes indicado y D es un átomo de halógeno, preferentemente cloro,
con aminas de fórmula general (V):
(V)HNR^{2}R^{3}
en la que
R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
en disolventes inertes en compuestos de fórmula (I),
[C] se transforman compuestos de fórmula general (X)
20
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} presentan el significado antes indicado y E es trifluorometanosulfonato o halógeno, preferentemente bromo o yodo, con ácidos borónicos o estannanos de fórmula general (XI):
(XI)R^{28}M
en la que
R^{28}
presenta el significado antes indicado y M puede ser, por ejemplo, un grupo trialquil-(C_{1}-C_{6})-estannilo, tal como un grupo trimetilestannilo o un grupo ácido borónico,
en disolventes inertes, en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), y, dado el caso, en presencia de una base, por ejemplo fosfato potásico, a temperaturas de 50 a 140ºC, en compuestos de fórmula (XIV)
21
y
[D] se transforman compuestos de fórmula general (XII)
22
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} presentan el significado antes indicado y M posee el significado antes indicado,
con trifluorometanosulfonatos o halogenuros de fórmula general (XIII):
(XIII)R^{28}E
en la que
R^{28}
presenta el significado antes mencionado y E posee el significado antes indicado,
en disolventes inertes, en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), y, dado el caso, en presencia de una base, por ejemplo fosfato potásico, a temperaturas de 50 a 140ºC, en compuestos de fórmula (XIV).
El procedimiento [A] de acuerdo con la invención se puede ilustrar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
23
24
Significan:
HOBt: 1-Hidroxi-1H-benzotriazol
EDC: N'-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
DMF: N,N-Dimetilformamida
El procedimiento [C] de acuerdo con la invención se puede ilustrar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
25
26
Significa:
DMF: N,N-Dimetilformamida
El procedimiento [D] de acuerdo con la invención se puede ilustrar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
27
28
Significa:
DMF: N,N-Dimetilformamida
Como disolventes para los procedimientos [A], [B], [C] y [D] son adecuados los disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Entre ellos se encuentran preferentemente éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo. Asimismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere la DMF.
Como bases para el procedimiento [A] de acuerdo con la invención se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente aminas orgánicas (trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas), tales como trietilamina, o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU), piridina, diaminopiridina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina o morfolina. Se prefiere la trietilamina.
Como coadyuvantes son adecuados los reactivos de deshidratación o de acoplamiento conocidos en sí, como, por ejemplo, carbodiimidas, tales como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), o compuestos carbonilados, tales como carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, o compuestos de 1,2-oxazolio, tales como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio, o compuestos de fósforo, tales como anhídrido del ácido propanofosfónico, azida del éster difenílico del ácido fosfórico, hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o compuestos de uronio, tales como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), o cloruro del ácido metanosulfónico, dado el caso, en presencia de coadyuvantes tales como N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol.
La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (III).
Los procedimientos de acuerdo con la invención se realizan en general en un intervalo de temperaturas de -50ºC a +100ºC, preferentemente de -30ºC a +60ºC.
Los procedimientos de acuerdo con la invención se realizan en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar, por ejemplo, convirtiendo los compuestos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
29
en la que
R^{1}
presenta el significado antes indicado,
en los compuestos de fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
30
en la que
R^{1}
presenta el significado antes indicado,
por transformación con el sistema de ácido clorosulfónico/SOCl_{2}, preparando a continuación con las aminas de fórmula general (V)
(V)HNR^{2}R^{3}
en la que
R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
en disolventes inertes los compuestos de fórmula general (VIII)
31
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} presentan el significado antes indicado,
y realizando, en un último paso, una transformación con las aminas de fórmula general (IX)
(IX)H_{2}N-R^{4'}
en la que
R^{4'}
presenta el significado antes indicado de R^{4} y es igual o diferente de él pero no es hidrógeno,
en disolventes inertes y en presencia de una base.
La reacción con ácido clorosulfónico/SO_{2}Cl se lleva a cabo primero a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter correspondiente.
La transformación se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Como disolventes para la transformación con las aminas de fórmula general (V) son adecuados los alcoholes, como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol e isopropanol. Se prefiere el metanol.
La transformación con las aminas de fórmula general (V) se lleva a cabo primero a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter correspondiente.
La transformación se realiza en general a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a presión subatmosférica (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
La transformación con los compuestos de fórmula general (IX) se lleva a cabo en éteres, como, por ejemplo, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano o éter dimetílico de glicol. Se prefiere el metanol.
Como bases se pueden usar en general bases orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se encuentran preferentemente aminas orgánicas (trialquil-(C_{1}-C_{6})-aminas, tales como trietilamina), o heterociclos, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere la trietilamina.
La base se usa en general en una cantidad de 0,05 mol a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 2 moles, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula (VIII).
Los compuestos de fórmula general (VI) son conocidos en parte o se pueden preparar según procedimientos habituales [véase Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Los compuestos de las fórmulas generales (VII) y (VIII) son nuevos y se pueden preparar como se describió anteriormente.
Las aminas de las fórmulas generales (V) y (IX) son conocidas.
Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los derivados de ácido bifenilmetilcarboxílico o de ácido bifenilacético de fórmula (III) se pueden preparar de manera conocida en sí mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, por ejemplo mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, como, por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki o de Stille. Los derivados de ácido piridilfenilmetilcarboxílico de fórmula (III) se conocen en la bibliografía (véase, por ejemplo, M. Artico y col. en Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) o se pueden preparar según procedimientos conocidos en sí. Los siguiente esquemas de reacción A, B, C y D ilustran a modo de ejemplo la síntesis de derivados de ácido bifenilacético a partir de los ácidos borónicos correspondientes, así como la síntesis de derivados de ácido piridilfenilacético a partir de los compuestos de estannilo correspondientes:
32
33
34
35
36
37
38
39
Los compuestos de fórmula (III) en los que R^{5} y R^{7} son, por ejemplo, flúor se pueden preparar según el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de reacción:
40
41
La fluoración con DAST (trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre) se lleva a cabo de acuerdo con J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
La invención se refiere asimismo a los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para el uso como medicamentos.
La invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) en mezcla con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere asimismo al uso de un compuesto de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento, en especial de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas, tales como las de virus herpes, especialmente de virus herpes simple.
La invención se refiere asimismo al uso de los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, preferentemente de los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-fenilacetamida, más preferentemente de los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-ilacetamida, para la preparación de medicamentos, en especial del uso de los derivados mencionados para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas en seres humanos o animales, tales como las causadas por virus herpes, especialmente por virus herpes simple. Los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-fenilacetamida y los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-ilacetamida significan en la presente memoria aquellos compuestos que derivan de la sustitución de uno o varios átomos de hidrógeno de la N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, la N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-fenilacetamida y la N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-ilacetamida, respectivamente.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) muestran un sorprendente espectro de actividad no previsible. Muestran un efecto antiviral frente a los representantes del grupo herpesviridae, especialmente frente a los virus herpes simple (VHS). Por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades causadas por los virus herpes, especialmente de enfermedades causadas por los virus herpes simple.
Actividad in vitro Virus y células
El VHS (VHS-1 Walki, VHS-1F o VHS-2G) se multiplicó en células Vero (ATCC CCL-81) en las siguientes condiciones: Las células se cultivaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en medio M199 (5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM, 100 UI/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina) en botellas de cultivo de células. Las células se dividieron 1:4 dos veces por semana. Para la infección se retiró el medio, y las células se lavaron con solución de Hank, se desprendieron con 0,05% de tripsina y 0,02% de EDTA (Seromed L2143) y se incubaron durante 24 horas a una densidad de 4x10^{5} células por ml en las condiciones antes mencionadas. Después se retiró el medio y se añadió la solución de virus con una m.o.i. < 0,05 en un volumen de 2 ml por una superficie de 175 cm^{2}. Después de incubar durante una hora en las condiciones mencionadas se aumentó el medio a un volumen de 50 ml por botella de 175 cm^{2}. Tres días después de la infección los cultivos mostraron claras señales de un efecto citopático. El virus se liberó congelándolo (-80ºC) y descongelándolo (37ºC) dos veces. Los restos celulares se separaron por centrifugación (300 g, 10 min, 4ºC) y el sobrenadante se congeló en alícuotas a -80ºC.
El título del virus se determinó mediante un ensayo de placa. Para ello, las células Vero se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad de 4x10^{5} células por pocillo y, tras incubarlas durante 24 horas (37ºC, 5% de CO_{2}), se infectaron con diluciones de la solución madre de virus de 10^{-2} a 10^{-12} (inóculo de 100 \mul). Una hora después de la infección se retiró el medio, y las células se cubrieron con 1 ml de medio de cubrición (0,5% de metilcelulosa, bicarbonato sódico 0,225, glutamina 2 mM, 100 UI/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 5% de suero bovino fetal en medio MEM-Eagle con la sal de Earl) y se incubaron durante 3 días. A continuación, las células se fijaron durante 1 hora con formalina al 4%, se lavaron con agua, se tiñeron durante 30 min con Giemsa (Merck) y después se lavaron y se secaron. El título del virus se determinó con un visor de placas. Las soluciones madre de virus usadas para los experimentos presentaba un título de 1x10^{6}/ml a 1x10^{8}/ml.
El efecto anti-VHS se determinó en un sistema de ensayo de cribado en placas de microvaloración de 96 pocillos con la ayuda de diversas líneas celulares de origen neuronal, linfoide y epitelial, como, por ejemplo, Vero (línea celular renal de macaco verde), MEF (fibroblastos embrionarios murinos), HELF (fibroblastos embrionarios humanos), NT2 (línea celular neuronal humana) o Jurkat (línea celular linfoide T humana). La influencia de las sustancias sobre la extensión del efecto citopatógeno se determinó en comparación con la sustancia de referencia aciclovir sódico (Zorvirax^{R}), un agente quimioterapéutico clínicamente autorizado contra el herpes.
Las sustancias disueltas en DMSO (dimetilsulfóxido) (50 mM) se analizan en placas de microvaloración (por ejemplo, placas de microvaloraciónde 96 pocillos) a concentraciones finales de 250 a 0,5 \muM (micromolar) en determinaciones dobles (4 sustancias/placa). En el caso de las sustancias potentes, las diluciones se prolongan a lo largo de varias placas hasta 0,5 pM (picomolar). También se registran los efectos tóxicos y citostáticos de las sustancias. Una vez realizadas las diluciones correspondientes de las sustancias (1:2) en medio en la placa de microvaloración se añade a cada pocillo una suspensión de células (1x10^{4} células por pocillo), como, por ejemplo, de células Vero en M199 (medio 199) con 5% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células MEF en EMEM (medio mínimo esencial de Eagle) con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células HELF en EMEM con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, o de células NT2 y Jurkat en DMEM (4,5 mg/l de glucosa más piridoxina) con 10% de suero bovino fetal, glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no esenciales y, opcionalmente, 100 UI/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, y las células se infectan en los pocillos relevantes con una cantidad correspondiente de virus (VHS-1 F o VHS-2 G con una m.o.i. (multiplicity of infection, multiplicidad de infección) de 0,0025 para las células HELF, Vero y MEF, así como con una m.o.i. de 0,1 para las células NT2 y Jurkat). A continuación, las placas se incuban durante varios días a 37ºC en un incubador de CO_{2} (5% de CO_{2}). Transcurrido este tiempo, el césped de células, por ejemplo de las células Vero en los controles de virus sin sustancia, partiendo de 25 centros infecciosos, está completamente lisado o destruido (100% CPE) debido al efecto citopatógeno de los virus VHS. Las placas se valoran en primer lugar visualmente con la ayuda de un microscopio y después se analizan con un colorante fluorescente. Para ello se aspira el sobrenadante del cultivo celular de todos los pocillos de la placa de microvaloración y se llenan con 200 \mul de solución de lavado de PBS. El PBS se vuelve a aspirar y todos los pocillos se llenan con 200 \mul de la solución del colorante fluorescente (diacetato de fluoresceína, 10 \mug/ml en PBS). Después de un tiempo de incubación de 30 a 90 min se miden las placas de ensayo en un aparato medidor de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 538 nm.
En la siguiente tabla se resumen los resultados para algunos compuestos.
TABLA
42
La CI_{50} significa en este caso la intensidad semimáxima de la fluorescencia respecto al control de células no infectadas (valor 100%). El valor de CI_{50} también se puede referir a un control adecuado de principio activo (véase la descripción del ensayo: células infectadas en presencia de una sustancia con efecto anti-herpes a una concentración adecuada, como, por ejemplo, Zovirax 20 \muM). Este control de principio activo alcanza unas intensidades de fluorescencia de aproximadamente 85 a 95% respecto al control de células.
Se prefieren los derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida de acuerdo con la invención cuya CI_{50} (VHS-1 F/Vero) ascienda en el sistema de ensayo de cribado in vitro antes descrito preferentemente a menos de 50 \muM, preferentemente a menos de 25 \muM y muy preferentemente a menos de 10 \muM.
Los compuestos de acuerdo con la invención representan, por lo tanto, valiosos principios activos para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades causadas por virus herpes, especialmente por virus herpes simple. Como campos en los que están indicados se pueden mencionar, por ejemplo:
1) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simple en pacientes con cuadros clínicos tales como herpes labial, herpes genital, y queratitis, encefalitis, neumonía, hepatitis, etc. debidas al VHS.
2) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simple en pacientes inmunosuprimidos (por ejemplo, pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes con una inmunodeficiencia condicionada genéticamente, pacientes con trasplantes)
3) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simple en recién nacidos y niños pequeños
4) Tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por herpes, especialmente de infecciones causadas por herpes simple, y de pacientes positivos para herpes, especialmente positivos para herpes simple, para suprimir la recurrencia (terapia supresora).
Efecto in vivo Animales
Los ratones hembra de 6 semanas de edad, cepa BALB/cABom, se adquirieron de un criador comercial (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.).
Infección
Los animales se anestesiaron con éter dietílico (Merck) en un recipiente de vidrio hermético. Con una pipeta Eppendorf se introdujeron 50 \mul de una dilución de la solución madre del virus (dosis infecciosa 5x10^{4} ufp) en la nariz de los animales anestesiados. En el 90 al 100% de los animales, esta dosis infecciosa causa la muerte en un promedio de 5 a 8 días por infección generalizada con claros síntomas respiratorios y en el sistema nervioso central.
Tratamiento y valoración
Seis horas después de la infección, los animales se trataron con dosis de 0,1 a 100 mg/kg de masa corporal 3 veces al día (7.00 horas, 14.00 horas y 19.00 horas) durante un periodo de tiempo de 5 días. Las sustancias se disolvieron previamente en DMSO y se resuspendieron en tilosa/PBS (Hoechst) (concentración final 1,5% de DMSO, 0,5% de tilosa en PBS).
Tras la última administración, los animales se siguieron observando y se determinó el momento de su muerte.
La comparación de las curvas de supervivencia proporcionó para el compuesto del ejemplo 57, por ejemplo, una DE_{50} de aproximadamente 0,7 mg/kg para VHS-2, donde la DE_{50} significa que a esta dosis sobrevive el 50% de los animales.
Los nuevos principios activos se pueden convertir de manera conocida en las formulaciones habituales, tales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos y disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. El compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso respecto a la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, diluyendo los principios activos con disolventes y/o vehículos, usando, dado el caso, emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar, dado el caso, disolventes orgánicos como codisolventes, por ejemplo en el caso de que se use agua como diluyente.
La administración se lleva a cabo de manera habitual, preferentemente por vía oral, parenteral o tópica, especialmente por vía perlingual o intravenosa.
En el caso de la administración parenteral se pueden usar soluciones de los principios activos usando vehículos líquidos adecuados.
En general, para lograr unos resultados eficaces, ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 20 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración intravenosa, y en el caso de la administración oral, la dosificación asciende a entre aproximadamente 0,01 y 30 mg/kg, preferentemente a entre 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal.
Aún así puede ser necesario, dado el caso, desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Eventualmente puede ser útil combinar los compuestos de acuerdo con la invención con otros principios activos, especialmente con principios activos antivíricos.
Compuestos de partida
Ejemplo I Cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo
43
Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 150 g (1,12 moles) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol a una solución de 331 g (2,81 mmol) de cloruro de tionilo en 653 g (5,61 mmol) de ácido clorosulfónico. La solución se calienta a reflujo durante 48 h. A continuación, la mezcla se vierte sobre 3 l de agua helada y se extrae con 4 x 400 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 2,5 l de agua, se secan mediante sulfato sódico y se concentran. Tras la destilación del producto bruto se obtienen 233,7 g de producto en forma de un aceite. (Punto de ebullición 87-96ºC, 0,7 mbar, CG 98,1%, rendimiento 89,6%).
Ejemplo II 2-Cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida
44
A una solución de 208 g (al 95%, 0,9 moles) de cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo en 1.000 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota a -10ºC 117,7 g (1,8 moles) de una disolución acuosa de amoniaco al 26%. Se deja agitando durante 2 h sin más refrigeración y a continuación la preparación de reacción se concentra en el evaporador rotativo. El producto bruto se usa en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo III 4-Metil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida
45
Se disponen a temperatura ambiente 144 g (0,576 moles) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida en 600 ml de acetonitrilo y se dosifican a temperatura ambiente 147 g (1,9 moles) de una disolución acuosa de metilamina al 40%. La preparación de reacción se sigue agitando durante 6 h a 50ºC y a continuación se concentra en el evaporador rotativo. Se añade agua al residuo, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 78 g (66%)
P.f.: 194ºC
Ejemplo IV Ácido 2-fluorofenilborónico
46
Se disponen bajo argón 155 g (0,86 moles) de 2-fluorobromobenceno en 732 ml de tetrahidrofurano absoluto y se añaden lentamente a -78ºC 600 ml de n-butil-litio 1,6 M en hexano. Después se sigue agitando durante 2 h a -78ºC. A continuación se añaden gota a gota a -78ºC 298 ml (1,28 moles) de éster trimetílico del ácido bórico. Al cabo de 1 h se retira la refrigeración, y la mezcla de reacción se agita durante la noche y se calienta a temperatura ambiente. Para el procesamiento se añaden a la preparación a 0ºC 346 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, el pH se ajusta a 6 con HCl 1 N y la fase acuosa se extrae 3 veces con 250 ml respectivamente de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato de magnesio. Se obtiene el ejemplo IV en forma de un sólido beige.
Rendimiento: 60,0 g (48%)
EM (IE, m/z): 140 (80%, [M]^{+}), 96 (100%, [C_{6}H_{5}F]^{+})
Ejemplo V Éster metílico del ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético
47
Se disponen bajo argón 47,6 g (0,21 moles) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en 400 ml de tetrahidrofurano absoluto y se añaden a temperatura ambiente 320 ml de una solución de soda 1 M y 40 g (0,28 moles) de ácido 2-fluorofenilborónico. Tras añadir 7,0 g (0,01 moles) de cloruro de bis(trifenilfosfano)paladio (II) se calienta a reflujo durante 18 h. Tras enfriarse se diluye con 500 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml, respectivamente, de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 400 ml, respectivamente, de una solución saturada de cloruro de amonio, agua y una solución saturada de cloruro sódico, se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. Tras una filtración en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) se obtiene el ejemplo V en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 46,0 g (94%)
RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,18-7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz; 2H), 7,56 (dd, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2} = 1,7 Hz; 2H).
Ejemplo VI Ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético
48
Se disponen 26,5 g (0,11 moles) de éster metílico del ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético en 50 ml de etanol y se añade a temperatura ambiente una solución de 12,8 g (0,19 moles) de pastillas de hidróxido potásico en 25 ml de agua. Después se calienta a reflujo durante 4 h. Tras enfriarse, la mezcla bruta se concentra al vacío, el residuo se disuelve en 100 ml de agua y se ajusta a pH ácido con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se filtra con succión, se lava varias veces con agua y el sólido se seca. Se obtiene el ejemplo VI en forma de cristales blancos.
Rendimiento: 22,7 g (91%)
P.f.: 102ºC
RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,74 (s, 2H), 7,18-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,57 (dd, J_{1} = 8,2 Hz, J_{2} = 1,6 Hz; 2H).
Ejemplo VII Éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético
49
Se disponen bajo argón 7,85 g (34,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en 95 ml de tolueno y se añaden a temperatura ambiente 7,97 g (61,7 mmol) de diisopropiletilamina, 9,50 g (37,7 mmol) de 2-trimetilestannilpiridina y 0,4 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0). A continuación se calienta a reflujo durante 18 h. Tras enfriarse se lava con 100 ml, respectivamente, de ácido clorhídrico 1 N y una solución de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se desecha. Las fases acuosas ácida y básica se ajustan a pH neutro, se extraen respectivamente con 100 ml de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. Después de una cromatografía en gel de sílice (gradiente de tolueno/acetato de etilo 5:1 - 1:1) se obtiene el ejemplo VII en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 1,6 g (19%)
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, ancho; 1H).
Ejemplo VIII Ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético
50
Se disponen 700 mg (3,11 moles) de éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético en 5 ml de tetrahidrofurano y se añaden a temperatura ambiente 6,2 ml de una solución de hidróxido potásico 1 M en agua. Después se agita durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación se retira en gran parte el disolvente al vacío, el residuo se suspende en 10 ml de agua y se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 2 N. La doble extracción de la fase acuosa con, respectivamente, 10 ml de diclorometano proporciona, después de secar las fases orgánicas reunidas mediante sulfato de magnesio y de retirar el disolvente al vacío, el compuesto del ejemplo VIII en forma de un sólido.
Rendimiento: 300 mg (46%)
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,76 (s, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz; 2H), 8,00 (td, J_{1} = 7,7 Hz, J_{2} = 1,9 Hz; 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz; 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J_{1} = 4,0 Hz, J_{2} = 0,9 Hz; 1H).
Ejemplos de preparación Ejemplo 15 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N- metilacetamida
51
Se disponen a temperatura ambiente 138,2 mg (0,65 mmol) de ácido 4-bifenilacético y 99,7 mg (0,65 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 5 ml de dimetilformamida. Se añaden 150 mg (0,72 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 138,7 mg (0,72 mmol) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y la preparación se agita durante 72 h a temperatura ambiente. A continuación, la preparación de reacción se filtra con succión y el residuo se recristaliza en 2-propanol. Se obtiene un sólido blanco.
Rendimiento: 240 mg (83,0%)
P.f.: 191ºC
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,47 (s, 3H; parcialmente bajo la señal de DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H).
Ejemplo 38 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil] acetamida
52
Se disponen a temperatura ambiente 300 mg (1,41 mmol) de ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético y 190 mg (1,41 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 4 ml de dimetilformamida. Se añaden 307 mg (1,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 284 mg (1,48 mmol) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y la preparación se agita durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se retira el disolvente al vacío, el residuo se suspende en tolueno y el disolvente se retira de nuevo al vacío. El residuo se mezcla con 15 ml de agua y 3 ml de metanol, a continuación se retira por filtración y el filtrado se extrae con 20 ml de diclorometano. El sólido y la fase de diclorometano se reúnen, y el disolvente se retira al vacío. Se obtiene el compuesto del ejemplo 38 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 440 mg (74,0%)
P.f.: 188-192ºC
EM (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]^{+})
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,38 (s, 3H; bajo la señal de DMSO), 3,64 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz; 2H), 8,61 (m, 1H).
Ejemplo 57 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4- il)-N-metilacetamida
53
Se disponen a temperatura ambiente 17,33 g (73,3 mmol) de ácido (2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 9,9 g (73,3 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 600 ml de dimetilformamida. Se añaden 16,84 g (81,4 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 15,58 g (81,4 mmol) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y la preparación se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La dimetilformamida se retira en gran parte a alto vacío a 50ºC, el residuo se suspende en 400 ml de diclorometano y a continuación se lava con 350 ml, respectivamente, de agua y una solución de ácido cítrico al 10%. Tras el secado mediante sulfato de magnesio y la eliminación del disolvente al vacío se obtiene el compuesto del ejemplo 57 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 23,2 g (76,0%)
P.f.: 211ºC
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,13-7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz; 2H), 7,56 (d, ancho, J = 8,1 Hz; 2H).
Ejemplo 87 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil- 4-il)-N-metilacetamida
54
Se disponen a temperatura ambiente 1,00 g (4,0 mmol) de ácido (2',5'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 0,54 g (4,0 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 15 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,84 g (4,0 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 0,77 g (4,0 mmol) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y la preparación se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La dimetilformamida se retira en gran parte a alto vacío a 50ºC, el residuo se mezcla 3 veces respectivamente con 50 ml de agua, se retira por filtración, se mezcla con 50 ml de isopropanol y se vuelve a retirar por filtración. Tras retirar el disolvente al vacío se obtiene el compuesto del ejemplo 87 en forma de un sólido ligeramente amarillento.
Rendimiento: 0,83 g (47,3%)
P.f.: 184ºC
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H).
Ejemplo 126 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-1-il) fenil]acetamida
55
Se disuelven 0,100 g (0,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se añaden a temperatura ambiente 0,110 g (0,53 mmol) de ácido [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]acético, 0,070 g (0,53 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 0,070 g (0,53 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vierte sobre agua y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico y se concentran. El producto bruto se purifica finamente mediante una HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: Gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 0,11 g (59%)
CL-EM (procedimiento: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Tiempo de retención: 3,65
EM (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,55 (t, J = 2 Hz; 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H), 7,75 (d, J = 2 Hz; 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz; 2H), 8,49 (d, J = 2Hz; 1H).
De forma análoga a los protocolos antes expuestos se preparan los compuestos expuestos en la siguiente tabla:
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
En la tabla anterior, el valor Rf significa el índice de retención en la cromatografía en capa fina en gel de sílice. SMKL-N1-1 designa el siguiente procedimiento de CL-EM.
Procedimiento: SMKL-N1
82 
\vskip1.000000\baselineskip
83

Claims (27)

1. Compuestos de fórmula general (I):
84
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, restos de fórmula
85
\quad
en la que R^{2'} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y
\quad
arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{8}
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}
--- R^{10}
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural,
\quad
o
\quad
representan un grupo de fórmula
86
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- R^{10'}
\quad
en la que R^{10'} representa la cadena lateral de un \alpha-aminoácido natural, o
R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede presentar también un átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxilo,
87
\quad
en la que R^{4'} representa hidrógeno,
\quad
-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que
\quad
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, otro heteroátomo de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{15} y que puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que
\quad
R^{15} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso, benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con restos de las fórmulas
88
o
--- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{17}R^{18}
\newpage
\quad
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar sustituidos, dado el caso, el alquilo (C_{1}-C_{6}) y el arilo (C_{6}-C_{10}) antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
\quad
- alquiltio (C_{1}-C_{6}),
\quad
- hidroxi,
\quad
- carboxilo,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
\quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, con un resto de fórmula
89
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoíl-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alquenilo (C_{2}-C_{6})
\quad
y grupos de las fórmulas
-
-OR^{19},
-
-NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
-
carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,
-
xanteno o 9,10-dihidroacridina,
\quad
en las que
R^{19}
significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y elheterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
\quad
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y ser igual o diferente de éste,
y sus sales.
2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1:
90
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que, dado el caso, está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, restos de fórmula
91
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{OR ^{9} }}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{8}
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{H}
--- R^{10}
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido natural,
\quad
o
\quad
representan un grupo de fórmula
92
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{NH _{2} }}{C}{\uelm{\para}{H}}
--- R^{10'}
\quad
en la que R^{10'} representa la cadena lateral de un \alpha-aminoácido natural, o
R^{2} y R^{3} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que, dado el caso, puede presentar también un átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
-(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que
\quad
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener, dado el caso, otro heteroátomo de la serie S u O o un resto de fórmula -NR^{15} y que puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que R^{15} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático, dado el caso, benzocondensado, de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo con contenido en nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o que está sustituido con
\quad
restos de las fórmulas
93
o
--- O --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{17}R^{18}
\quad
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar sustituidos, dado el caso, el alquilo (C_{1}-C_{6}) y el arilo (C_{6}-C_{10}) antes mencionados con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\quad
- alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
\quad
- alquiltio (C_{1}-C_{6}),
\quad
- hidroxi,
\quad
- carboxilo,
\quad
- alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
\quad
- alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, con un resto de fórmula
94
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o ialcanoíl-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
\quad
- un heterociclo no aromático mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), haloalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
y grupos de las fórmulas
-
-OR^{19},
-
-NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
\quad
en las que R^{19} significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
\quad
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y ser igual o diferente de éste,
y sus sales.
3. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que R^{1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
4. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que R^{2} y R^{3} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
5. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que R^{4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
6. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que R^{5} representa hidrógeno.
7. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la que
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido, dado el caso, con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por
\quad
- halógeno,
\quad
- arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, hidroxi, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-amino, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino y/o ciano, y
\quad
- un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno.
8. Compuestos según la reivindicación 1 que presentan la siguiente fórmula:
95
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} se definen como en la reivindicación 1,
R^{26} y R^{27} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo de las fórmulas -OR^{19}, -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23}, en las que
\quad
R^{19} significa fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}), o
\quad
R^{19} significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido, dado el caso, una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
\quad
R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando sustituido el alquilo (C_{1}-C_{6}) antes mencionado, dado el caso, con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O,
\quad
estando sustituidos el fenilo antes mencionado y el heterociclo aromático antes mencionado, dado el caso, una a tres veces de forma igual o diferente con halógeno y/o hidroxi, y
\quad
R^{22} y R^{23} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{28}
representa arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil-(C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano, o
R^{28}
representa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, que está unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno y puede estar sustituido, dado el caso, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, haloalquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil-(C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil-(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil-(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo no aromático, mono- o bicíclico, saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S, N y/u O, unido, dado el caso, a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
y sus sales.
9. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
98
así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
99
13. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
100
14. Compuestos de fórmula general (IV)
101
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado indicado en la reivindicación 1 y D es un átomo de halógeno.
15. Procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque
[A] se transforman compuestos de fórmula general (II)
102
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula general (III)
(III)R^{6} --- 
\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- A
en la que
A
representa un grupo saliente y
R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
en disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base y/o de un coadyuvante,
o
[B] se transforman compuestos de fórmula general (IV)
103
en la que
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} presentan el significado indicado en la reivindicación 1 y D es un átomo de halógeno, preferentemente cloro,
con aminas de fórmula general (V):
(V)HNR^{2}R^{3}
en la que
R^{2} y R^{3} presentan el significado indicado en la reivindicación 1,
en disolventes inertes,
[C] se transforman compuestos de fórmula general (X)
104
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} presentan el significado antes indicado y E es trifluorometanosulfonato o halógeno,
con ácidos borónicos o estannanos de fórmula general (XI):
(XI)R^{28}M
en la que
R^{28}
presenta el significado antes indicado y M puede ser, por ejemplo, un grupo trialquil-(C_{1}-C_{6})-estannilo o un grupo ácido borónico,
en disolventes inertes, en presencia de catalizadores de paladio y, dado el caso, en presencia de una base, a temperaturas de 50 a 140ºC, en compuestos de fórmula (XIV)
105
y
[D] se transforman compuestos de fórmula general (XII)
106
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} presentan el significado antes indicado y M posee el significado antes indicado,
con trifluorometanosulfonatos o halogenuros de fórmula general (XIII):
(XIII)R^{28}E
en la que R^{28} presenta el significado antes indicado y E posee el significado antes indicado,
en disolventes inertes, en presencia de catalizadores de paladio y, dado el caso, en presencia de una base, a temperaturas de 50 a 140ºC, en compuestos de fórmula (XIV).
16. Compuestos según la reivindicación 1 para el uso como medicamento.
17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en mezcla con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento.
19. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas.
20. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas causadas por virus herpes.
21. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones víricas causadas por virus herpes simple.
22. Uso de derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
23. Uso de derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-fenilacetamida según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
24. Uso de derivados de N-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-ilacetamida según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
25. Uso según la reivindicación 22, 23 ó 24 para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas en seres humanos o animales.
26. Uso según la reivindicación 22, 23 ó 24 para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas causadas por virus herpes en seres humanos o animales.
27. Uso según la reivindicación 22, 23 ó 24 para la preparación de agentes para el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas causadas por virus herpes simple en seres humanos o animales.
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