KR100768361B1 - 티아졸릴 아미드 유도체 - Google Patents

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페터 에켄베르크
가브리엘레 한드케
마르틴 헨드릭스
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외르크 켈데니히
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Abstract

본 발명은 신규 티아졸릴 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약, 특히 항바이러스성 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
티아졸릴 아미드 유도체, 헤르페스 바이러스

Description

티아졸릴 아미드 유도체 {Thiazolyl Amide Derivatives}
본 발명은 신규 화합물, 즉, 티아졸릴 아미드 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약, 특히 항바이러스성 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
2-아미노티아졸-5-술폰아미드는 문헌[C. Ziegler 외, J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455]에 공지되어 있다. 또한, 독일 특허 제2101640호에는 제초 작용을 하는 N-티아졸-2-일-아미드 및 -우레아가 기재되어 있다.
WO 제97/24343호는 항헤르페스 바이러스 특성을 갖는 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO 제99/42455호 역시 항헤르페스 바이러스 특성을 갖는 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO 제99/47507호는 항헤르페스 바이러스 특성을 갖는 1,3,4-티아디아졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸릴 아미드 유도체인 신규 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112002019526560-pct00001
식 중,
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로게노-(C1-C6)-알킬을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시, (C 3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐을 나타내거나,
또는, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 화학식
Figure 112002019526560-pct00002
,
Figure 112002019526560-pct00003
또는
Figure 112002019526560-pct00004
의 기 (여기서, R2'은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 (C1-C6)-알킬,
S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 (여기서, 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합할 수도 있음),
질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클, 및
부분이 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00005
의 기 (여기서, R8 및 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 및 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00006
의 기 (여기서, R10은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00007
의 기 {여기서, R11은 (C1-C4)-알킬을 나타내고, R12는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 화학식
Figure 112002019526560-pct00008
의 기 (여기서, R10'은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타냄}를 나타내거나,
R2 및 R3은 질소 원자와 함께 임의로 산소 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3 -C8)-시클로알킬을 나타내거나,
R4는 할로겐, 히드록실, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, 카르복실,
Figure 112002019526560-pct00009
(여기서, R4'은 수소를 나타냄), -(OCH2CH2)nOCH2CH 3 (여기서, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14 {여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐을 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께 S 및 O로 이루어진 군으로부터 추가의 헤테로원자 또는 -NR15기 (이때, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 임의로 함유할 수 있고, 옥소로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나,
R4는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족의 임의로 벤조-융합된 헤테로사이클로 치환되거나 (이때, 질소 함 유 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합할 수도 있음), 화학식
Figure 112002019526560-pct00010
,
Figure 112002019526560-pct00011
,
Figure 112002019526560-pct00012
,
Figure 112002019526560-pct00013
또는
Figure 112002019526560-pct00014
(여기서, R16은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1 -C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C 6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있음)의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C 6)-알킬아미노를 나타내거나, (C1-C6)-알카노일아미노를 나타내고,
R6은 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐을 나타내고:
ㆍ할로겐,
ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르 보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 (이는 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있음) 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
ㆍ(C1-C6)-알콕시,
ㆍ(C1-C6)-알콕시카르보닐,
ㆍ(C1-C6)-알킬티오,
ㆍ히드록실,
ㆍ카르복실,
ㆍ6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
ㆍ화학식
Figure 112002019526560-pct00015
의 기로 임의 치환된 (C1-C6)-알킬,
ㆍ질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6 )-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모 일, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C 1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
ㆍ질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C 6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클,
ㆍ(C2-C6)-알케닐, 및
ㆍ-OR19기 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 임의 치환된 페닐이거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 임의로 일- 내지 삼치환된 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
ㆍ-NR20R21 또는 -CO-NR22R23의 기 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C 6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 임의 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 일- 내지 삼치환되고, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
ㆍ카르바졸, 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 기,
ㆍ크산텐 또는 9,10-디히드로아크리딘 기,
R7은 R5의 의미를 가질 수 있고, R5와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 예를 들면, 본 발명에 따른 물질과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이 특히 바람직하다.
암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 1-에펜아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유도된, 통상의 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리금속염 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염) 또는 암모늄염을 또한 언급할 수 있다.
치환 형태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상과 거울상으로 작용하거나 (거울상 이성질체), 상과 거울상으로 작용하지 않는 (부분입체 이성질체) 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 이들 각각의 혼합물 모두와 관련된다. 부분입체 이성질체와 같이, 라세미 형태는 공지된 수단에 의해 입체이성질체적으로 일정한 성분으로 분리할 수 있다.
본 발명의 목적에는 일단 신체 내에서 화학식 I의 실제 활성 화합물로만 전환되는 이러한 화합물이 포함된다 (소위 전구약물).
(C 1 -C 6 )-알킬은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내는 것이 이롭다. 탄소 원자수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (C1-C3)-알킬)가 특히 바람직하다.
할로게노-(C 1 -C 6 )-알킬은 치환기로서 1 내지 3개의 할로겐 원자, 즉, F, Cl, Br 및(또는) I, 바람직하게는 염소 또는 불소를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 (C1-C6)-알킬기를 나타내는 것이 이로우며, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 예로 들 수 있다.
히드록시-(C 1 -C 6 )-알킬은 치환기로서 1 내지 3개의 히드록실기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 (C1-C6)-알킬기를 나타내는 것이 이로우며, 히드록시메틸 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 (C 2 -C 6 )-알케닐은 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타내는 것이 이롭다. 에테닐, n-프로프-2-엔-1-일 및 n-부트-2-엔-1-일을 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기가 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내는 것이 이롭다. 탄소 원자수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 바람직하다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 3 (C1-C3)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 특히 바람직하다.
할로게노-(C 1 -C 6 )-알콕시는 모노- 또는 폴리할로겐화된 (C1-C6)-알콕시를 나타내는 것이 이롭다. (C1-C6)-알콕시 부분 및 할로겐의 정의에 있어서는 상기 정의 를 참고한다. 할로게노-(C1-C6)-알콕시에는 예를 들어, 부분적으로 모노- 또는 폴리클로린화된(되거나) 플루오르화된 또는 퍼플루오르화된 (C1-C6)-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸메톡시 등이 포함된다.
6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C 1 -C 6 )-알콕시는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내는 것이 이롭다. 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 바람직하다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 예로 들 수 있으며, 각 경우마다 1 내지 4개의 불소 원자를 갖는다. (1,3-디플루오로프로프-2-일)-옥시 및 1,1,2,2-테트라플루오르에톡시가 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알킬티오는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기를 나타내는 것이 이롭다. 탄소 원자수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기가 바람직하다. 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오를 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오인 (C1-C3)-알킬티오가 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시카르보닐은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 카르보닐기를 나타내는 것이 이롭다. 탄소 원자수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기가 특히 바람직하다.
본 발명에서 모노- 또는 디-(C 1 -C 6 )-알킬아미노카르보닐 은 하나 또는 모든 수소 원자가 (C1-C6)-알킬기로 치환된 카르바모일기 (H2N-CO-)를 나타내는 것이 이롭다. (C1-C6)-알킬기의 정의에 있어서는 상기 (C1-C6)-알킬기에 관한 설명을 참고로 한다. 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 모노- 또는 디-(C 1 -C 6 )-아실아미노는 하나 또는 모든 수소 원자가 (C1-C6)-아실기로 치환된 아미노기 (H2N-)를 나타내는 것이 이롭다. (C1-C6)-아실기의 정의에 있어서는 상기 (C1-C6)-아실에 관한 설명을 참고로 한다. (C1 -C6)-아실의 정의에서 언급한 바와 같은 (C1-C6)-알카노일을 예로 들 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알킬술폭시는 (C1-C6 )-알킬-S(=O)-기를 나타내는 것이 이로우며, 여기서 (C1-C6)-알킬기는 상기 상응하는 정의를 참고로 할 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알킬술포닐은 (C1-C6 )-알킬-SO2기를 나타내는 것이 이로우며, 여기서 (C1-C6)-알킬기는 상기 상응하는 정의를 참고로 할 수 있다.
(C 6 -C 10 )-아릴은 일반적으로 탄소 원자수 6 내지 10의 방향족기를 나타낸다. 아릴기는 페닐 및 나프틸이 바람직하다.
본 발명에서 (C 1 -C 6 )-아실은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 아실기를 나타내는 것이 이롭다. 포르밀, 아세틸, 에타노일, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 이소부타노일 및 펜타노일을 예로 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 아실기가 바람직하다. 아세틸 및 에타노일이 특히 바람직하다.
본 발명에서 (C 3 -C 8 )-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직한 것으로 언급할 수 있다. (C 3 -C 6 )-시클로알킬의 의미는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실에 상응하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
본 발명에서 (C 1 -C 6 )-알카노일은 포르밀 및 (C 1-C5)-알킬카르보닐기를 나타내고, 여기서 (C1-C5)-알킬은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일과 같은 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 일 수 있다.
S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클은 예를 들어, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, N-티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴을 나타낸다. 피리딜, 푸릴, 티아졸릴 및 N-트리아졸릴이 바람직하다.
S, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족의 벤조-융합된 헤테로사이클은 예를 들어, 벤즈이미다졸릴을 나타낸다.
결합한 질소 원자와 함께 2개의 치환기로부터 형성될 수 있고, S 및 O로 이루어진 군으로부터 또다른 헤테로원자 또는 화학식 -NR15의 기 (여기서, R15는 상기 정의한 바와 같음)를 임의로 포함할 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클은 본 발명에서 일반적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐을 나타낸다. 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐이 특히 바람직하다.
S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 질소 원자를 통해 임의로 결합된 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클에는 예를 들면, 질소 원자를 통해 결합된 상기한 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클과 또한 3원, 7원 및 8원 헤테로사이클, 예를 들면 아지리딘 (예를 들면, 1-아자시클로프로판-1-일), 아제티딘 (예를 들면, 1-아자시클로부탄-1-일) 및 아제핀 (예를 들면, 1-아제판-1-일)이 포함된다. 불포화기는 고리 내에서 1 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있다.
R10의 의미에서 천연 α-아미노산의 측쇄기에는 예를 들면, 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 2-메틸-프로판-1-일 (루신), 1-메틸-프로판-1-일 (이소루신), 아미노기의 질소 원자에 결합한 프로판-1,3-디일기 (프롤린), 아미노기의 질소 원자에 결합한 2-히드록시프로판-1,3-디일기 (히드록시프롤린), 화학식
Figure 112002019526560-pct00016
의 기 (트립토판), 벤질기 (페닐알라닌), 메틸티오에틸기 (메티오닌), 히드록시메틸 (세린), p-히드록시벤질 (티로신), 1-히드록시-에탄-1-일 (트레오닌), 메르캅토메틸 (시스테인), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 카르바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파트산), 카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린), 메르캅토에틸 (호모세린), 히드록시에틸 (호모시스테인), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록시리신), 3-아미노-프로판-1-일 (오르니틴) 등이 포함된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002019526560-pct00017
식 중,
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로게노-(C1-C6)-알킬을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시, (C 3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐을 나타내거나,
또는, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 화학식
Figure 112002019526560-pct00018
또는
Figure 112002019526560-pct00019
의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 (C1-C6)-알킬,
S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 (여기서, 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합할 수도 있음),
질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클, 및
부분이 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00020
의 기 (여기서, R8 및 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 및 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00021
의 기 (여기서, R10은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타내거나,
또는, 화학식
Figure 112002019526560-pct00022
의 기 {여기서, R11은 (C1-C4)-알킬을 나타내고, R12는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 화학식
Figure 112002019526560-pct00023
의 기 (여기서, R10'은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타냄}를 나타내거나,
R2 및 R3은 질소 원자와 함께 임의로 산소 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3 -C8)-시클로알킬을 나타내거나,
R4는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, -(OCH2CH2)nOCH2CH3 (여 기서, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14 {여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디-(C1 -C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐을 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께 S 및 O로 이루어진 군으로부터 추가의 헤테로원자 또는 -NR15기 (이때, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 임의로 함유할 수 있고, 옥소로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함}로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나,
R4는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족의 임의로 벤조-융합된 헤테로사이클로 치환되거나 (이때, 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자를 통해 결합할 수도 있음), 화학식
Figure 112002019526560-pct00024
,
Figure 112002019526560-pct00025
,
Figure 112002019526560-pct00026
또는
Figure 112002019526560-pct00027
(여기서, R16은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕 시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있음)의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C 6)-알킬아미노를 나타내거나, (C1-C6)-알카노일아미노를 나타내고,
R6은 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐을 나타내고:
ㆍ할로겐,
ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 (이는 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있음) 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
ㆍ(C1-C6)-알콕시,
ㆍ(C1-C6)-알콕시카르보닐,
ㆍ(C1-C6)-알킬티오,
ㆍ히드록실,
ㆍ카르복실,
ㆍ6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
ㆍ화학식
Figure 112002019526560-pct00028
의 기로 임의 치환된 (C1-C6)-알킬,
ㆍ질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6 )-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6 )-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자 를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
ㆍ질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C 6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및
ㆍ-OR19의 기 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 임의 치환된 페닐이거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 임의로 일- 내지 삼치환된 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
ㆍ-NR20R21 또는 -CO-NR22R23의 기 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C 6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 임의 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향 족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 일- 내지 삼치환되고, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
R7은 R5의 의미를 가질 수 있고, R5와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R5가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R6이 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
ㆍ할로겐,
ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6 )-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 히드록실, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
ㆍ질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112002019526560-pct00029
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 6개 이하의 불소 원자를 갖 는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 화학식 -OR19 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25 는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 임의로 일- 내지 삼치환된 (C1-C6)-알킬을 나타냄}, -NR20R21 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1 -C6)-아실, 페닐 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 임의 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 일- 내지 삼치환됨} 또는 -CO-NR22R23 {여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄}의 기를 나타내고,
R28은 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1 -C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르 보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 (이는 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있음) 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
R28은 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C 1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C 6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 (이는 질소 원자를 통해 임의로 결합할 수 있음) 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
예를 들어, 하기 화학식의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2- [1,1'-비페닐]-4-일-N-메틸아세트아미드:
Figure 112002019526560-pct00030
하기 화학식의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드: 및
Figure 112002019526560-pct00031
하기 화학식의 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
Figure 112002019526560-pct00032
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112002019526560-pct00033
식 중,
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 화학식 I에서의 의미를 갖고, D는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명은
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서, 경우에 따라, 염기 및(또는) 보조제 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고,
Figure 112002019526560-pct00034
Figure 112002019526560-pct00035
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 상기 정의한 바와 같고,
A는 할로겐, 바람직하게는 염소, 또는 히드록실과 같은 이탈기를 나타냄)
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 불활성 용매 중에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고,
<화학식 IV>
Figure 112002019526560-pct00036
HNR2R3
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 각각 상기 정의한 바와 같고,
D는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)
[C] 하기 화학식 X의 화합물을 보론산 또는 하기 화학식 XI의 스타난과 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0) 존재하에, 경우에 따라 염기, 예를 들어 칼륨 포스페이트 존재하에 50 내지 140 ℃ 온도에서 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻고,
Figure 112002019526560-pct00037
R28M
Figure 112002019526560-pct00038
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26, R27 및 R28은 각각 상기 정의한 바와 같고,
E는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소를 나타내고,
M은 예를 들어, 트리-(C1-C6)-알킬스타닐기, 예컨대 트리메틸스타닐기, 또는 보론산기일 수 있음)
[D] 하기 화학식 XII의 화합물을 트리플루오로메탄술포네이트 또는 하기 화학식 XIII의 할라이드와 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0) 존재하에, 경우에 따라 염기, 예를 들면 칼륨 포스페이트 존재하에 50 내지 140 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는 것
Figure 112002019526560-pct00039
R28E
(식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26, R27, R28, M 및 E는 각각 상기 정의한 바와 같음)
을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법 [A]는 하기 반응식으로 예를 들어 설명할 수 있다.
Figure 112002019526560-pct00040
약어:
HOBt:1-히드록시-1H-벤조트리아졸
EDC:N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 x HCl
DMF:N,N-디메틸포름아미드
본 발명에 따른 방법 [C]는 다음의 반응식으로 예를 들어 설명할 수 있다.
Figure 112002019526560-pct00041
약어:
DMF:N,N-디메틸포름아미드
본 발명에 따른 방법 [D]는 다음의 반응식으로 예를 들어 설명할 수 있다.
Figure 112002019526560-pct00042
약어:
DMF:N,N-디메틸포름아미드
방법 [A], [B], [C] 및 [D]에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 이에는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라 히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 아세토니트릴이 포함되는 것이 바람직하다. 상기한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. DMF가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 [A]에서 사용하기 적합한 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 이에는 유기 아민 (트리알킬(C1-C6)-아민), 예를 들면 트리에틸아민, 또는 헤테로사이클, 예를 들면 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘 또는 모르폴린이 포함되는 것이 바람직하다. 트리에틸아민이 더욱 바람직하다.
적합한 보조제는, 경우에 따라 N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 보조제 존재하의, 그 자체로서 공지된 탈수화제 또는 커플링제, 예를 들면 카르보디이미드, 예컨대 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 또는 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3'-술포네이트, 또는 인 화합물, 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디페닐포스포릴 아지드, 벤 조트리아졸릴-N-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 또는 메탄술포닐 클로라이드이다.
일반적으로, 염기는 화학식 III의 화합물 1 몰을 기준으로, 0.05 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 -50 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 +60 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행하는 것도 또한 가능하다.
화학식 II의 화합물은 예를 들면, 클로로술폰산/SOCl2계와의 반응에 의해 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물로 전환시킨 다음, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 V의 아민을 사용하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하고, 마지막으로 염기 존재하의 불활성 용매 중에서 하기 화학식 IX의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002019526560-pct00043
Figure 112002019526560-pct00044
<화학식 V>
HNR2R3
Figure 112002019526560-pct00045
H2N-R4'
식 중,
R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의한 바와 같고,
R4'은 상기 R4의 의미를 가지며, R4와 동일하거나 상이하나, 수소는 아니다.
클로로술폰산/SO2Cl과의 반응은 초기에 실온에서 수행한 다음 본 발명의 에테르의 환류 온도에서 수행한다.
반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 반응을 수행하는 것도 또한 가능하다.
화학식 V의 아민과의 반응에 적합한 용매는 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이다. 메탄올이 바람직하다.
화학식 V의 아민과의 반응은 초기에 실온에서 수행한 다음 본 발명의 에테르의 환류 온도에서 수행한다.
반응은 일반적으로 대기압에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 반응을 수행하는 것도 또한 가능하다.
화학식 IX의 화합물과의 반응은 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르 중에서 수행한다. 메탄올이 바람직하다.
염기로 사용하기 적합한 것은 일반적으로 무기 또는 유기 염기이다. 유기 아민 (트리(C1-C6)알킬아민, 예컨대 트리에틸아민), 또는 헤테로사이클, 예를 들면 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운뎃-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린이 포함되는 것이 바람직하다. 트리에틸아민이 더욱 바람직하다.
일반적으로, 염기는 화학식 VIII의 화합물 1 몰을 기준으로 0.05 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용된다.
화학식 VI의 화합물 중 몇몇은 공지되어 있거나, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다 (문헌[Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544] 참조).
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 신규하며 상기와 같이 제조할 수 있다.
화학식 V 및 IX의 아민은 공지되어 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 III의 비페닐메틸카르복실산 또는 비페닐아세트산 유도체는 전이금속 촉매화된, 예를 들어, 팔라듐-촉매화된 커플링 반응, 예컨대 스즈끼(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 커플링에 의해 공지된 방법 그 자체로 제조할 수 있다. 화학식 III의 피리딜페닐메틸카르복실산 유도체는 문헌에 공지되어 있거나 (예를 들어, 문헌[M. Artico 외, in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228] 참조), 공지된 방법 그 자체로 제조할 수 있다. 하기 반응식 A, B, C 및 D는 상응하는 보론산으로부터 비페닐아세트산 유도체를 합성하고 상응하는 스타닐 화합물로부터 피리딜페닐아세트산 유도체를 합성하는 것을 예시적으로 설명한다.
Figure 112002019526560-pct00046
Figure 112002019526560-pct00047
Figure 112002019526560-pct00048
Figure 112002019526560-pct00049
예를 들어, R5 및 R7이 불소인 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002019526560-pct00050
DAST (N,N-디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드)와의 플루오르화반응은 문헌[J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117]에 따라 수행한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약, 특히 바이러스성 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스, 특히 단순포진 바이러스의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약을 제조하기 위한 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 유도체, 바람직하게는 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 유도체, 더욱 바람직하게는 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 유도체의 용도, 특히 헤르페스 바이러스, 특히 단순포진 바이러스에 의한 감염과 같이 인간 또는 동물에서 바이러스성 감염을 치료 및(또는) 예방하기 위한 조성물을 제조하는데 있어서 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 여기서, N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 유도체, N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 유도체 및 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 유도체는 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드, N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 및 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드로부터 하나 이상의 수소 원자를 치환시켜 유도된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예상치못한 놀라운 작용 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 대표적인 헤르페스 바이러스, 특히 단순포진 바이러스(HSV)에 대해 항바이러스성 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 헤르페스 바이러스에 의한 장애, 특히 단순포진 바이러스에 의한 장애를 치료 및 예방 하는데 적합하다.
<시험관내 활성>
바이러스 및 세포:
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F 또는 HSV-2G)를 다음 조건하의 베로(Vero) 세포 (ATCC CCL-81)에서 배양하였다: 37 ℃ 및 5 % CO2의 세포 배양 병 내의 M199 배지 (5 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 IU/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)에서 세포를 생장시켰다. 매번 1:4로 일주일에 두번 세포를 분리하였다. 감염을 위해, 배지를 제거하고, 세포를 한크(Hank) 용액으로 세척하고, 0.05 % 트립신, 0.02 % EDTA (세로메드(Seromed) L2143)를 사용하여 분리하고, 상기 조건 하에서 1 ㎖ 당 4 ×105 세포의 밀도로 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 그다음 배지를 제거하고, 표면 175 ㎠당 2 ㎖의 부피에서 0.05 미만의 m.o.i로 바이러스 용액을 가하였다. 배지를 상기 조건 하에서 1 시간 동안 인큐베이션한 다음 병 175 ㎠ 당 50 ㎖ 부피로 만들었다. 감염 3일 후, 배양물에서 세포병변 효과의 명확한 표시가 나타났다. 배양물을 2회 냉동 (-80 ℃) 및 해동 (37 ℃)시켜 바이러스를 방출시켰다. 세포 조직파편을 원심분리 (300 g, 10 분, 4 ℃)로 제거하고, 상청액의 분취액을 -80 ℃에서 냉동시켰다.
플라크 분석법으로 바이러스 수치를 측정하였다. 이를 위해 베로 세포를 웰당 4 ×105 세포의 밀도로 24-웰 플레이트에서 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이션 한 후 (37 ℃, 5 % CO2), 10-2 내지 10-12 (접종물 100 ㎕)의 바이러스 원액의 희석액으로 감염시켰다. 감염 1 시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 중층 배지 (얼(Earl) 염이 포함된 MEM-이글 배지 중 0.5 % 메틸셀룰로오스, 0.22 % 중탄산나트륨, 2 mM 글루타민, 100 IU/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 5 % 소태아 혈청) 1 ㎖로 덮고, 3일 동안 인큐베이션시켰다. 그다음 4 % 포르말린을 사용하여 1 시간 동안 세포를 고정시키고, 물로 세척하고, 30분 동안 기엠사(Giemsa, 머크(Merck))로 착색한 다음 세척하고 건조시켰다. 플라크 뷰어를 사용하여, 바이러스 수치를 측정하였다. 실험에서 사용된 바이러스 원액의 수치는 1 ×106/㎖ 내지 1 ×108/㎖이었다.
베로 (사바나 원숭이의 신장 셀 라인), MEF (마우스 태아 섬유아세포), HELF (인간 태아 섬유아세포), NT2 (인간 신경 세포 라인) 또는 저캣 (Jurkat, 인간 림프구 T-세포 라인)과 같은 신경원, 림프구 및 상피 기관의 각종 셀 라인을 사용하여 96-웰 미량역가 플레이트에서 스크리닝 시험 시스템으로 항-HSV 작용을 측정하였다. 세포변성 현상의 확산에 있어서 물질의 영향은 임상적으로 승인된 항-헤르페스 화학치료물질인 아실클로비르-나트륨 (조비락스(Zovirax), 등록상표) 기준 물질과 비교하여 측정하였다.
DMSO (디메틸 술폭시드) 중에 용해시킨 물질 (50 mM)을 250 내지 0.5 μM (마이크로몰농도)의 최종 농도로 미량역가 플레이트 (예를 들면, 96-웰 MTP)에서 2 번 복제하여 (4 물질/플레이트) 시험하였다. 효능이 있는 물질의 경우에는, 여러 플레이트에 대해 0.5 pM (피코몰농도)까지 희석을 계속하였다. 물질의 독성 및 세포증식 억제성에 대해서도 시험하였다. 배지에서 미량역가 플레이트 상에 물질을 적합하게 희석한 후 (1:2), 세포 현탁액 (웰 당 1×104 세포), 예를 들면 5 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 임의로는 100 IU/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 M199 (배지 199) 중 베로 세포, 또는 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 임의로는 100 IU/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 EMEM (최소 필수 이글 배지) 중 MEF 세포, 또는 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 임의로는 100 IU/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 EMEM 중 HELF 세포, 또는 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트, 비필수 아미노산 및 임의로는 100 IU/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM (글루코스 및 피리독신 4.5 ㎎/ℓ) 중 NT2- 및 저캣 세포의 현탁액을 각 웰에 첨가하고, 각 웰에서의 세포를 적당량의 바이러스 (HELF, 베로 및 MEF 세포의 경우 m.o.i.(감염 다중도)가 0.0025이고, NT2 및 저캣 세포의 경우 m.o.i.가 0.1인 HSV-1 F 또는 HSV-2 G)로 감염시켰다. 그다음 플레이트를 CO2 인큐베이터 (5 % CO2) 중에서 37 ℃로 수일간 인큐베이션시켰다. 이후에, 25 감염 중심으로부터 출발하는 물질 무함유 바이러스 대조구에서, 예를 들어 베로 세포의 세포 론(lawn)을 HSV 바이러스의 세포변성 현상 (100 % CPE)에 의해 완전하게 파괴하거나 용해시켰다. 현미경을 이용하여 플레이트를 초기에 시각적으로 평가한 다음 형광 색소를 사용하여 분석하였다. 이를 위해, MTP의 모든 웰의 세포 상청액을 흡인시키고, 모든 웰을 PBS 세척액 200 ㎕로 채웠다. 그다음 PBS를 흡인시키고, 모든 웰을 형광 색소액 (플루오레세인 디아세테이트, PBS 중 10 ㎍/㎖) 200 ㎕로 채웠다. 30 내지 90분 동안 인큐베이션시킨 후에, 시험 플레이트를 485 ㎚의 여기 파장 및 538 ㎚의 방출 파장으로 형광 검출기에서 판독하였다.
몇몇 화합물의 결과를 하기 표에 요약하였다.
실시예 IC50 HSV-1F/베로 IC50 HSV-2G/베로
14 0.1 μM 0.75 μM
57 < 0.01 μM < 0.01 μM
8 0.1 μM 0.1 μM
23 0.03 μM 0.1 μM
38 0.05 μM 0.016 μM
87 < 0.01 μM < 0.01 μM
126 0.01 μM 0.1 μM
조비락스 (아시클로비르-나트륨) 1 μM 3 μM

여기서, IC50은 감염되지 않은 세포 대조구 (100 % 값)에 대한 최대 형광 강도의 절반값이다. IC50값은 적합한 활성 화합물 대조구를 참고로 할 수도 있다 (분석 설명 참조: 항헤르페스 작용을 하는 적합한 농도의 물질, 예를 들면, 20 μM의 조비락스 존재 하에서 감염된 세포). 이러한 활성 화합물 대조구는 세포 대조구에 대해 약 85 내지 95 %의 형광 광도에 도달하였다.
상기한 시험관내 스크리닝 시험 시스템에서 IC50 (HSV-1 F/베로)이 바람직하게는 50 μM 미만이고, 더욱 바람직하게는 25 μM 미만이며, 특히 바람직하게는 10 μM 미만인 본 발명에 따른 N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 유 도체가 바람직하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 헤르페스 바이러스, 특히 단순포진 바이러스에 의한 장애의 치료 및 예방을 위한 활성 화합물로 유용하다. 다음과 같은 적용 분야를 예로 들 수 있다:
1) 구순포진, 음부포진 및 HSV-관련 각막염, 뇌염, 폐렴, 간염 등과 같은 증상을 나타내는 환자에게서 헤르페스 감염, 특히 단순포진 감염의 치료 및 예방.
2) 면역계가 억제된 환자 (예를 들면, AIDS 환자, 암환자, 유전적 면역결핍 환자, 이식 환자)에게서 헤르페스 감염, 특히 단순포진 감염의 치료 및 예방.
3) 신생아 및 유아에게서 헤르페스 감염, 특히 단순포진 감염의 치료 및 예방.
4) 재발 억제를 위한 (억제 요법) 헤르페스 감염, 특히 단순포진 감염, 및 헤르페스 양성 환자, 특히 단순포진 양성 환자의 치료 및 예방.
<생체내 작용>
동물:
6주된 암컷 마우스인 BALB/cABom 품종을 구입하였다 (봄홀트가르트 브리딩(Bomholtgard Breeding) 및 리서치 센터(Research Centre Ltd.)).
감염:
밀봉 유기 용기 내에서 디에틸 에테르 (머크)로 동물을 마취시켰다. 바이러스 원액의 희석액 50 ㎕ (감염 투여량 5 ×104 Pfu)를 에펜도르프(Eppendorf) 피펫 을 사용하여 마취된 동물의 코로 도입시켰다. 이러한 감염 투여량으로 평균 5 내지 8일 후에 현저한 호흡 및 중추 신경 증상을 나타내며 90 내지 100 %의 동물이 감염사하였다.
치료 및 평가:
감염 6 시간 후에, 체중 1 ㎏ 당 0.1 내지 100 ㎎의 투여량으로 5일 동안 하루에 세번씩 오전 7시, 오후 2시, 오후 7시에 동물을 처리하였다. 물질을 DMSO에 미리 용해시키고, 티로스/PBS (Hoechst)에 재현탁시켰다 (최종 농도 1.5 % DMSO, PBS 중 0.5 % 티로스).
마지막 투여후, 동물을 더 모니터하고, 사망 시간을 측정하였다.
예를 들어, 실시예 57의 화합물에 대한 생존 곡선을 비교한 결과 HSV-2에 대한 ED50은 약 0.7 ㎎/㎏으로 나타났다 (여기서, ED50은 이 투여량에서 생존한 동물의 50 %를 의미함).
신규 활성 화합물은 공지된 수단에 의해 불활성의 무독성인 제약상 적합한 담체 및 용매를 이용하여 통상의 제제, 예를 들면, 정제, 당의정, 환제, 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액으로 전환될 수 있다. 여기서, 제약상 활성인 화합물은 매 경우에서 총 혼합물의 약 0.5 내지 90 중량%의 농도, 즉, 언급한 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 예를 들어, 활성 화합물을 적합한 경우, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 용매 및(또는) 부형제로 연장시키며, 여기서, 예를 들어 사용된 희석제가 물인 경우, 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수 있다.
투여는 통상의 방법으로 수행하며, 경구, 비경구 또는 국소 투여가 바람직하고, 설하 또는 정맥내 투여가 특히 바람직하다.
비경구 투여의 경우에는, 적합한 액체 담체 물질을 사용하는 활성 화합물 용액을 사용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여한 경우에는, 유효한 결과를 얻기 위해 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.001 내지 20 ㎎이고, 약 0.01 내지 10 ㎎이 바람직하며, 경구 투여한 경우에는, 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 30 ㎎이고, 0.1 내지 20 ㎎이 바람직하다는 것이 증명되었다.
이럼에도 불구하고, 경우에 따라 체중 또는 투여 경로, 또는 환자의 의약에 대한 반응, 의약의 제제화 방법 및 투여 시간 또는 간격에 따라 상기한 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 다른 경우에서는 상기한 상한을 초과해야 하는 반면 어떤 경우에서는 상기한 최소량보다 적은 양으로 사용하는 것이 적합할 수도 있다. 상당히 과량으로 투여한 경우에는, 이를 하루에 걸쳐 여러번 나누어 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 화합물을 다른 활성 물질, 특히 항바이러스성 활성 물질과 합하는 것이 유용할 수 있다.
출발 물질
실시예 I
2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드
Figure 112002019526560-pct00051
실온에서, 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸 150 g (1.12 mol)을 클로로술폰산 653 g (5.61 mol) 중 티오닐 클로라이드 331 g (2.81 mol)의 용액에 적가하였다. 이 용액을 48 시간 동안 환류 가열하였다. 그다음 혼합물을 빙수 3 ℓ에 붓고, 디클로로메탄 4 ×400 ㎖로 추출하였다. 모아진 유기상을 물 2.5 ℓ로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조생성물을 증류하여 생성물 233.7 g을 오일 형태로 얻었다 (융점 87 내지 96 ℃, 0.7 mbar, GC 98.1 %, 수율 89.6 %).
실시예 II
2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드
Figure 112002019526560-pct00052
-10 ℃에서, 26 %의 암모니아 수용액 117.7 g (1.8 mol)을 테트라히드로푸란 1000 ㎖ 중 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드 208 g (95 %, 0.9 mol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 더이상 냉각하지 않고 2 시간 동안 교반한 다음 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축시켰다. 추가의 정제없이 다음 단계에서 조생성물을 사용하였다.
실시예 III
4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-술폰아미드
Figure 112002019526560-pct00053
실온에서, 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 144 g (0.576 mol)을 먼저 아세토니트릴 600 ㎖ 중에 충전하고, 40 %의 메틸아민 수용액 147 g (1.9 mol)을 실온에서 계량하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한 다음 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 물과 혼합하고, 흡입 여과하고, 건조시켰다.
수율: 78 g (66 %)
융점: 194 ℃
실시예 IV
2-플루오로페닐보론산
Figure 112002019526560-pct00054
아르곤 하에서, 2-플루오로브로모벤젠 155 g (0.86 mol)을 초기에 순수 테트라히드로푸란 732 ㎖ 중에 충전하고, -78 ℃에서, 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 600 ㎖와 천천히 혼합하였다. 그다음 이 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그다음 -78 ℃에서, 트리메틸 보레이트 298 ㎖ (1.28 mol)를 적가하였다. 1 시간 후에, 냉각을 중지하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 실온으로 가온하 였다. 후처리 동안, 이 혼합물을 0 ℃에서, 염화 암모늄 포화 용액 346 ㎖와 혼합하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 수상을 매번 메틸렌 클로라이드 250 ㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 표제 화합물을 베이지색 고형분으로 얻었다.
수율: 60.0 g (48 %)
MS (EI, m/z): 140 (80 %, [M]+), 96 (100 %, [C6H5F]+)
실시예 V
메틸(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트
Figure 112002019526560-pct00055
아르곤 하에서, 메틸 4-브로모페닐아세테이트 47.6 g (0.21 mol)을 초기에 순수 테트라히드로푸란 400 ㎖ 중에 충전하고, 실온에서, 1 M 탄산나트륨 용액 30 ㎖ 및 2-플루오로페닐보론산 40 g (0.28 mol)과 함께 혼합하였다. 비스(트리페닐포스판)팔라듐 (II) 클로라이드 7.0 g (0.01 mol)을 가한 다음 이 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각후, 이 혼합물을 물 500 ㎖로 희석하고, 매번 에틸 아세테이트 300 ㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매번 염화암모늄 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액 400 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 실리카겔 여과 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1) 후 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
수율: 46.0 g (94 %)
Figure 112002019526560-pct00056
실시예 VI
(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산
Figure 112002019526560-pct00057
메틸(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트 26.5 g (0.11 mol)을 에탄올 50 ㎖ 중에 충전하고, 실온에서, 물 25 ㎖ 중 수산화칼륨 펠렛 12.8 g (0.19 mol) 용액과 혼합하였다. 그다음 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 조질 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물 100 ㎖ 중에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 반복 세척하고, 고형분을 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 결정 형태로 얻었다.
수율: 22.7 g (91 %)
융점: 102 ℃
Figure 112002019526560-pct00058
실시예 VII
메틸 [4-(2-피리디닐)페닐]아세테이트
Figure 112002019526560-pct00059
아르곤 하에서, 메틸 4-브로모페닐아세테이트 7.85 g (34.3 mmol)을 초기에 톨루엔 95 ㎖ 중에 충전하고, 실온에서, 디이소프로필에틸아민 7.97 g (61.7 mmol), 2-트리메틸-스타닐피리딘 9.50 g (37.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐 (0) 0.4 g (0.3 mmol)과 함께 혼합하였다. 그다음 이 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 매번 1 N 염산 및 중탄산나트륨 포화 용액 100 ㎖로 세척하였다. 유기상을 폐기하였다. 산성 및 염기성 수상을 중화시키고, 매번 디클로로메탄 100 ㎖로 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 구배 5:1 내지 1:1) 후에 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
수율: 1.6 g (19 %)
Figure 112002019526560-pct00060
실시예 VIII
[4-(2-피리디닐)페닐]아세트산
Figure 112002019526560-pct00061
메틸 [4-(2-피리디닐)페닐]아세테이트 700 ㎎ (3.11 mol)을 초기에 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중에 충전하고, 실온에서, 물 중 1 M 수산화칼륨 6.2 ㎖와 혼합하였다. 그다음 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 용매 대부분을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 10 ㎖ 중에 용해시키고, 2 N 염산을 사용하여 pH를 약 5로 조정하였다. 수상을 매번 디클로로메탄 10 ㎖로 2회 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 고형분으로 얻었다.
수율: 300 ㎎ (46 %)
Figure 112002019526560-pct00062
제조예
실시예 15
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-메틸아세트 아미드
Figure 112002019526560-pct00063
4-비페닐아세트산 138.2 ㎎ (0.65 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 99.7 ㎎ (0.65 mmol)을 먼저 실온에서 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중에 충전하였다. 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 150 ㎎ (0.72 mmol) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염 138.7 ㎎ (0.72 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 흡입 여과하고, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정시켰다. 백색 고형분을 얻었다.
수율: 240 ㎎ (83.0 %)
융점: 191 ℃
Figure 112002019526560-pct00064
실시예 38
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드
Figure 112002019526560-pct00065
실온에서, [4-(2-피리디닐)페닐]아세트산 300 ㎎ (1.41 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 190 ㎎ (1.41 mmol)을 초기에 디메틸포름아미드 4 ㎖ 중에 충전하였다. 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 307 ㎎ (1.48 mmol) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염 284 ㎎ (1.48 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그다음 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에서 한번 더 제거하였다. 잔류물을 물 15 ㎖ 및 메탄올 3 ㎖와 함께 교반한 다음 여과하고, 여액을 디클로로메탄 20 ㎖로 재추출하였다. 고형분 및 디클로로메탄상을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 표제 화합물을 백색 고형분 형태로 얻었다.
수율: 440 ㎎ (74.0 %)
융점: 188 내지 192 ℃
MS (ESI, m/z): 403 (100 %, [M+H]+)
Figure 112002019526560-pct00066
실시예 57
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4- 일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112002019526560-pct00067
실온에서, (2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 17.33 g (73.3 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 9.9 g (73.3 mmol)을 초기에 디메틸포름아미드 600 ㎖ 중에 충전하였다. 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 16.84 g (81.4 mmol) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염 15.58 g (81.4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 대부분의 디메틸포름아미드를 고압 하의 50 ℃에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 400 ㎖ 중에 용해시킨 다음 매번 물 및 10 % 시트르산 용액 350 ㎖로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고형분으로 얻었다.
수율: 23.2 g (76.0 %)
융점: 211 ℃
Figure 112002019526560-pct00068
실시예 87
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐- 4-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112002019526560-pct00069
실온에서, (2',5'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 1.00 g (4.0 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.54 g (4.0 mmol)을 초기에 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중에 충전하였다. 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 0.84 g (4.0 mmol) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산염 0.77 g (4.0 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 대부분의 디메틸포름아미드를 고압 하의 50 ℃에서 제거하고, 잔류물을 매번 물 50 ㎖로 3회 세척하고, 여과하고, 이소프로판올 50 ㎖와 함께 교반하고, 한번 더 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 연황색 고형분 형태로 얻었다.
수율: 0.83 g (47.3 %)
융점: 184 ℃
Figure 112002019526560-pct00070
실시예 126
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(1H-피라졸-1-일)페 닐]아세트아미드
Figure 112002019526560-pct00071
2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 0.100 g (0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서, [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세트산 0.110 g (0.53 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 0.070 g (0.53 mmol) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 0.070 g (0.53 mmol)과 함께 혼합하였다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그다음 혼합물을 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 제조용 HPLC (RP 18컬럼; 이동상:아세토니트릴/물 구배)에서 미세 정제하였다.
수율: 0.11 g (59 %)
LC-MS (방법: SMKL-N1-1Low Vol HCl): 머무름 시간: 3.65
MS(ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H)
Figure 112002019526560-pct00072
하기 표에 나열한 화합물들은 상기 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112002019526560-pct00073

Figure 112002019526560-pct00074

Figure 112002019526560-pct00075

Figure 112002019526560-pct00076

Figure 112002019526560-pct00077

Figure 112002019526560-pct00078

Figure 112002019526560-pct00079

Figure 112002019526560-pct00080

Figure 112002019526560-pct00081

Figure 112002019526560-pct00082

Figure 112002019526560-pct00083

Figure 112002019526560-pct00084

Figure 112002019526560-pct00085

Figure 112002019526560-pct00086

Figure 112002019526560-pct00087

Figure 112002019526560-pct00088

Figure 112002019526560-pct00089

Figure 112002019526560-pct00090

Figure 112002019526560-pct00091

Figure 112002019526560-pct00092

Figure 112002019526560-pct00093

Figure 112002019526560-pct00094

Figure 112002019526560-pct00095

Figure 112002019526560-pct00096

Figure 112002019526560-pct00097

상기 표에서, Rf값은 실리카겔 박층 크로마토그래피에서 머무름 지수를 의미한다. SMKL-N1-1은 하기의 LC-MS 방법을 나타낸다.
방법: SMKL-N1
MS 단위형: 피니간(Finnigan) MAT 900S
이온화방법: ESI 포지티브
HPLC 단위형: TSP: P4000, AS3000, UV3000HR
펌프 헤드: 일반
컬럼: 대칭 C18
150 ㎜ ×2.1 ㎜ 5㎛
소스: 물
UV 검출기 DAD: 210 ㎚
오븐 온도: 40 ℃
구배: 시간 A:% B:% C:% D:% 유속
0 10.0 45 45 - 0.6
4 90 5 5 - 0.6
9 90 5 5 - 0.6
9.5 10.0 45 45 - 0.8
11.5 10.0 45 45 - 0.8
12 10.0 45 45 - 0.6
A: CH3CN
B: HCl 0.01 n
C: H2O
D: -

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007049315340-pct00098
    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로게노-(C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐을 나타내거나,
    또는, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00099
    ,
    Figure 112007049315340-pct00100
    또는
    Figure 112007049315340-pct00101
    의 기 (여기서, R2'은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C6)-알킬,
    질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
    질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클, 및
    부분이 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00102
    의 기 (여기서, R8 및 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 및 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00103
    의 기 (여기서, R10은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00104
    의 기 {여기서, R11은 (C1-C4)-알킬을 나타내고, R12는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 화학식
    Figure 112007049315340-pct00105
    의 기 (여기서, R10'은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타냄}를 나타내거나,
    R2 및 R3은 질소 원자와 함께 산소 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-시클로알킬을 나타내거나,
    R4는 할로겐, 히드록실, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, 카르복실,
    Figure 112007049315340-pct00106
    (여기서, R4'은 수소를 나타냄), -(OCH2CH2)nOCH2CH3 (여기서, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14 {여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐을 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께 S 및 O로 이루어진 군으로부터 추가의 헤테로원자 또는 -NR15기 (이때, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 함유할 수 있고, 옥소로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함}로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내거나,
    R4는 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족의 벤조-융합된 또는 -융합되지 않은 헤테로사이클로 치환되거나, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00107
    ,
    Figure 112007049315340-pct00108
    ,
    Figure 112007049315340-pct00109
    ,
    Figure 112007049315340-pct00110
    또는
    Figure 112007049315340-pct00111
    (여기서, R16은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노를 나타내거나, (C1-C6)-알카노일아미노를 나타내고,
    R6은 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고:
    ㆍ할로겐,
    ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C6-C10)-아릴,
    ㆍ(C1-C6)-알콕시,
    ㆍ(C1-C6)-알콕시카르보닐,
    ㆍ(C1-C6)-알킬티오,
    ㆍ히드록실,
    ㆍ카르복실,
    ㆍ6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
    ㆍ화학식
    Figure 112007049315340-pct00112
    의 기로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬,
    ㆍ질소 원자를 통해 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
    ㆍ질소 원자를 통해 결합할 수 있고, 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클,
    ㆍ(C2-C6)-알케닐, 및
    ㆍ-OR19기 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 일- 내지 삼치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
    ㆍ-NR20R21 또는 -CO-NR22R23의 기 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환될 수 있고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 일- 내지 삼치환될 수 있고, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
    ㆍ카르바졸, 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜 기,
    ㆍ크산텐 또는 9,10-디히드로아크리딘 기,
    R7은 R5의 의미를 가질 수 있고, R5와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007049315340-pct00113
    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로게노-(C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐을 나타내거나,
    또는, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00114
    또는
    Figure 112007049315340-pct00115
    의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C6)-알킬,
    질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
    질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클, 및
    부분이 히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00116
    의 기 (여기서, R8 및 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 및 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00117
    의 기 (여기서, R10은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타내거나,
    또는, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00118
    의 기 {여기서, R11은 (C1-C4)-알킬을 나타내고, R12는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 화학식
    Figure 112007049315340-pct00119
    의 기 (여기서, R10'은 천연 α-아미노산의 측쇄기임)를 나타냄}를 나타내거나,
    R2 및 R3은 질소 원자와 함께 산소 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-시클로알킬을 나타내거나,
    R4는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, -(OCH2CH2)nOCH2CH3 (여기서, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14 {여기서, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐을 나타내거나, R13 및 R14는 질소 원자와 함께 S 및 O로 이루어진 군으로부터 추가의 헤테로원자 또는 -NR15기 (이때, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)를 함유할 수 있고, 옥소로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함}로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내거나,
    R4는 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족의 벤조-융합된 또는 -융합되지 않은 헤테로사이클로 치환되거나, 화학식
    Figure 112007049315340-pct00120
    ,
    Figure 112007049315340-pct00121
    ,
    Figure 112007049315340-pct00122
    또는
    Figure 112007049315340-pct00123
    (여기서, R16은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R17 및 R18은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨)의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
    R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노를 나타내거나, (C1-C6)-알카노일아미노를 나타내고,
    R6은 하기의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고:
    ㆍ할로겐,
    ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C6-C10)-아릴,
    ㆍ(C1-C6)-알콕시,
    ㆍ(C1-C6)-알콕시카르보닐,
    ㆍ(C1-C6)-알킬티오,
    ㆍ히드록실,
    ㆍ카르복실,
    ㆍ6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
    ㆍ화학식
    Figure 112007049315340-pct00124
    의 기로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬,
    ㆍ질소 원자를 통해 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클,
    ㆍ질소 원자를 통해 결합할 수 있고, 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및
    ㆍ(C2-C6)-알케닐,
    ㆍ-OR19의 기 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 치환될 수 있는 페닐이거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 일- 내지 삼치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
    ㆍ-NR20R21 또는 -CO-NR22R23의 기 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐, 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환될 수 있고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 일- 내지 삼치환될 수 있고, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄},
    R7은 R5의 의미를 가질 수 있고, R5와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이
    ㆍ할로겐,
    ㆍ(C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 히드록실, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C6-C10)-아릴,
    ㆍ질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클
    로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112007049315340-pct00125
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 6개 이하의 불소 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 화학식 -OR19 {여기서, R19는 그의 부분이 화학식 -NR24R25 (이때, R24 및 R25는 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실을 나타냄)의 기로 치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, R19는 히드록실 및(또는) 할로겐으로 일- 내지 삼치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타냄}, -NR20R21 {여기서, R20 및 R21은 동일하거나 상이하며, 수소, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환될 수 있고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로사이클은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이한 치환기로 일- 내지 삼치환될 수 있음} 또는 -CO-NR22R23 {여기서, R22 및 R23은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타냄}의 기를 나타내고,
    R28은 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C6-C10)-아릴을 나타내거나,
    R28은 질소 원자를 통해 결합할 수 있고, (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로게노-(C1-C6)-알킬, 할로게노-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 결합할 수 있는, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클 및(또는) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure 112002019526560-pct00126
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure 112002019526560-pct00127
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure 112002019526560-pct00128
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112002019526560-pct00129
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112002019526560-pct00130
  14. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112002019526560-pct00131
    식 중,
    R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 제1항에서 정의된 바와 같고, D는 할로겐 원자이다.
  15. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    <화학식 II>
    Figure 112007014660536-pct00132
    <화학식 III>
    Figure 112007014660536-pct00133
    (식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A는 이탈기를 나타냄)
    [B] 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 불활성 용매 중에서 반응시키고,
    <화학식 IV>
    Figure 112007014660536-pct00134
    <화학식 V>
    HNR2R3
    (식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,
    D는 할로겐 원자를 나타냄)
    [C] 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 보론산 또는 스타난과 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 존재하에 50 내지 140 ℃ 온도에서 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻고,
    <화학식 X>
    Figure 112007014660536-pct00135
    <화학식 XI>
    R28M
    <화학식 XIV>
    Figure 112007014660536-pct00136
    (식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26, R27 및 R28은 각각 상기 정의한 바와 같고,
    E는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 할로겐이고,
    M은 예를 들어, 트리-(C1-C6)-알킬스타닐기 또는 보론산기일 수 있음)
    [D] 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 트리플루오로메탄술포네이트 또는 할라이드와 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 존재하에 50 내지 140 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는 것
    <화학식 XII>
    Figure 112007014660536-pct00137
    <화학식 XIII>
    R28E
    (식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26, R27, R28, M 및 E는 각각 상기 정의한 바와 같음)
    을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 바이러스성 감염 치료를 위한 제약 조성물.
  20. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 헤르페스 바이러스에 의한 바이러스성 감염 치료를 위한 제약 조성물.
  21. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 단순포진 바이러스에 의한 바이러스성 감염 치료를 위한 제약 조성물.
  22. N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 유도체.
  23. N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 유도체.
  24. N-[5-(아미노술포닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일아세트아미드 유도체.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 유도체를 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 인간 또는 동물의 바이러스성 감염의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조성물.
  26. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 유도체를 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 인간 또는 동물의 헤르페스 바이러스에 의한 바이러스성 감염의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조성물.
  27. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 유도체를 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 인간 또는 동물의 단순포진 바이러스에 의한 바이러스성 감염의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조성물.
  28. 제15항에 있어서, 단계 [A]의 반응을 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 수행하고, 상기 보조제는 탈수화제 및 커플링제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제15항에 있어서, 단계 [B]에서 D가 염소인 방법.
  30. 제15항에 있어서, 단계 [C]의 반응을 염기의 존재하에 수행하는 방법.
  31. 제15항에 있어서, 단계 [D]의 반응을 염기의 존재하에 수행하는 방법.
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