KR20020000545A - 폴리사이클릭 티아졸계 및 식욕 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

폴리사이클릭 티아졸계 및 식욕 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20020000545A KR1020017010874A KR20017010874A KR20020000545A KR 20020000545 A KR20020000545 A KR 20020000545A KR 1020017010874 A KR1020017010874 A KR 1020017010874A KR 20017010874 A KR20017010874 A KR 20017010874A KR 20020000545 A KR20020000545 A KR 20020000545A
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 폴리사이클릭 티아졸계 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.
라디칼이 언급한 의미를 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 제조 방법을 기술한다. 당해 화합물은 예를 들어, 식욕 억제제로서 적합하다.
화학식 Ⅰ

Description

폴리사이클릭 티아졸계 및 식욕 억제제로서의 이의 용도{Polycyclic thiazole systems and their utilization as anorectics }
EP 0 749 966에는 CNS 질환 치료용 활성 성분으로서 5-HT3수용체 효능성을 갖는 폴리사이클릭 티아졸계가 기재되어 있다.
본 발명은 폴리사이클릭 티아졸계, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 치료학적으로 활용 가능한 식욕억제 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
Y는 CH2또는 CH2-CH2이고,
X는 직접 결합, CH2, O 또는 S이며,
R1은 F, Cl, Br, I, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 각각의 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1, 2 또는 3 위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1 또는 2 위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
R1'은 H 또는 R1이며,
R2는 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3, (C4-C7)-사이클로알케닐(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다), (CH2)n-NR6R7(여기서, n은 1 내지 6일 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, CHO 또는 CO-페닐이거나, -NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 프탈이미딜을 포함하는 환이다) 및 (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3- 또는 5-이속사졸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3일, 인돌-5-일 또는 N-메틸이미다졸-2-, -4- 또는 5-일일 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이다.
Y가 CH2이고, X가 직접 결합 또는 CH2이며, R1이 F, Cl, Br, I, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 및 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬,N((C1-C6)-알킬)2, 페닐, O-(CH2)n-페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 각각의 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회까지 치환될 수 있다)이고, R1'이 H 또는 R1이며, R2가 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3, (C4-C7)-사이클로알케닐(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다), (CH2)n-NR6R7(여기서, n은 1 내지 6일 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, CHO 또는 CO-페닐이다), (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 인돌-3일, 인돌-5-일, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐일 수 있으며, 각각의 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다]인 하나 이상의라디칼(들)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체가 바람직하다.
Y가 -CH2-이고, X가 CH2또는 직접 결합이며, R1이 Cl, Br, (C1-C6)-알킬, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있다) 또는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 3회까지 치환될 수 있다)이고, R1'가 H 또는 R1이며, R2가 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-CN, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3또는 (CH2)n-아릴(여기서, n은 0 내지 2일 수 있고, 아릴은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)인 하나 이상의 라다칼(들)을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 거울상 이성체 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다. 치환체 R1, R1' 및 R2의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들이 기초하는 초기 화합물과 비교시 물속에서 용해성이 보다 크기 때문에, 의학적 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 갖는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염으로 적합한 것은 무기산(예: 염산, 브롬산, 인산, 메타염산, 질산 및 황산) 및 유기산(예: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 의약용 염화물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로 적합한 것은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
또한, 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적(非治療的) 용도, 예를 들어, 시험관내 적용에 유용한 중간체로서 본 발명의 범주내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 포유동물, 예를 들어, 사람에 투여되어 당해 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접 또는 간접으로) 형성할 수 있는, 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의 유도체, 예를 들어, 에스테르를 지칭한다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 화합물의 전구약물이다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 전구약물은 그 자체로 활성일 수 있거나 아닐 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 다형태형, 예를 들어, 무정형 및 결정성 다형태형으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태형은 본 발명의 범주내에 포함되며 본 발명의 추가의 양태이다.
이후에 언급되는 모든 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 본원에서 기술되는 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 지칭한다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 사용 목적, 투여 방식 및 환자의 임상 상태에 의해 좌우된다. 일반적으로, 일일 투여량은 1일 체중 kg당 0.3 내지 100㎎(통상적으로 3 내지 50㎎), 예를 들어, 3 내지 10㎎/kg/일의 범위이다. 정맥내 투여량은 예를 들어, 0.3 내지 1.0㎎/kg의 범위일 수 있으며, 이는 kg 및 분당 10 내지 100ng으로 주입함으로써 적절하게 투여될 수 있다. 당해 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들어 ㎖당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로는 1ng 내지 10㎎을 포함할 수 있다. 1회 투여량은, 예를 들어, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들어, 1mg 내지 100㎎를 포함할 수 있고, 경구 투여될 수 있는 1회 투여량 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 예를 들어, 1.0 내지 1000㎎, 통상적으로는 10 내지 600㎎를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에, 상기 중량 데이터는 염으로부터 유도된 벤조티아제핀 이온 중량을 기준으로한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물 그 자체로서 전술한 상태의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있으나, 이들 화합물이 적합한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 형태인 것이 바람직하다. 당연히, 당해 담체는 조성물의 기타 성분과의 양립성면에서 적합해야 하며 환자의 건강에 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있으며, 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 포함할 수 있는 1회 투여량, 예를 들어, 정제로서의 화합물과 함께 제형화된다. 또한, 추가의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 추가의 약제학적 활성 물질이 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 필수적으로 당해 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 비록 대부분의 적합한 투여 방식이 각각의 경우에 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 각각의 경우에서 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 특성에 좌우된다 해도, 경구, 직장, 국소, 경구(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피하내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이다. 피복 제형 및 피복 서방출 제형이 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 산 및 위액 내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액 내성 피복은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈렐이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 분리된 단위 형태, 예를 들어, 캡슐, 카세제, 향정 또는 정제일 수 있으며, 이들 각각은 규정량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 분말 또는 과립; 수성액 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁액 또는 수중유 또는 유중수 유액으로서 포함한다. 전술한 바와 같이, 이들 조성물은, 활성 성분 및 하나 이상의 첨가 성분으로 이루어질 수 있는 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 적합한 임의 약제학적 방법에 의해 제조한다. 통상적으로, 조성물은 필요에 따라서는 당해 생성물이 성형된 후에, 활성 성분과 액상 및/또는 균일하게 분산된 고체상 담체를 일률적이고 균질하게 혼합함으로써 제조한다. 따라서, 예를 들어, 정제는 당해 화합물의 분말 또는 과립을 바람직하게는 하나 이상의 첨가 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는, 화합물을 바람직하게는 적합한 기계에서 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 하나의(하나 이상의) 표면 활성제/분산제와 함께 혼합하여 자유 유동형, 예를 들어, 분말 또는 과립으로 타정함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 분말 형태이며 불활성 액상 희석제를 사용하여 습윤화된 화합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 풍미제, 통상적으로 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트를 함유하는 흡입성 정제, 및 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 고무의 화합물을 함유하는 향정을 포함한다.
바람직하게는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 목적하는 수여자의 혈액과 등장성인 화학식 Ⅰ의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는, 비록 피하, 근육내 또는 피하내 주사에 의해 투여할 수 있다 해도 바람직하게는 정맥내 투여한다. 바람직하게는, 이들 제제는 당해 화합물을 물과 혼합하여 수득되는 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성으로 만듦으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사 가능한 조성물은 통상적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 1회 투여량의 좌약 형태이다. 이들 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물과 하나 이상의 통상의 고체상 담체(예: 코코아 버터)를 혼합하고, 수득되는 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는, 피부에 국소적으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로숀, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용할 수 있는 담체는 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 두가지 이상의 이들 물질의 혼합물이다. 활성 성분은 조성물의 중량당 0.1% 내지 15%의 농도, 예를 들어, 0.5% 내지 2%로 존재한다.
또한 가능한 방법은 경피 투여이다. 경피 도포에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착 접촉하기에 적합한 1회용 플라스터 형태이다. 당해 유형의 플라스터는 적합하게는 완충된 수용액 중에 활성 성분을 포함하며, 이때 활성 성분은 바람직하게는 접착제중에 용해 및/또는 분산되거나 중합체중에 분산된다. 적합한 활성 성분의 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 임의로, 활성 성분은, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재되어 있는 바와 같이 일렉트로트랜스포트(electrotransport) 또는 전리요법에 의해 방출될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 Ⅰ에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
R1, R1', X 및 Y가 상기에서 언급한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 Ⅱ의 비사이클릭 케톤은 시판 가능하거나 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
R1 또는 R1'가 아릴 라디칼인 화학식 Ⅱ의 비사이클릭 케톤은, 보론산 에스테르를 R1 및/또는 R1'이 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시인 화학식 Ⅱ의 화합물에 Pd(0)-촉매 첨가함으로써 수득할 수 있다[참조 문헌: N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) 또는 T. Oh-e, N. Miyaura and A.Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)].
R1 및/또는 R1'이 알키닐 라디칼 또는 알케닐 라디칼인 화학식 Ⅱ의 비사이클릭 케톤은, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: K. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) 및 S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980)(예를 들어, 트리메틸실릴아세틸렌 또는 알킨의 팔라듐-촉매된 반응) 또는 E. Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1984)(브롬화 알키닐아연) 또는 A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984)(트리알킬스타닐알킨, 트리알킬스타닐비닐 또는 아릴 화합물, 1-알케닐보론 화합물 또는 비닐 화합물)]에 기재되어 있는 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 비사이클릭 케톤을 단지 브롬과 반응시킴으로써 활성화시켜 화학식 Ⅲ(Z=Br)의 알파-브로모 케톤을 수득한다. 그러나, 화학식 Ⅲ의 활성화된 화합물의 Z는 유리하게는 Cl, I, O-C(O)-C6H4-4-NO2, O-SO2-CH3, O-SO2-CF3, O-SO2-C6H4-4-CH3또는 O-SO2-C6H5일 수도 있다. 화학식 Ⅰ×HZ의 화합물은 R2가 상기에서 언급한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 Ⅳ의 티오아미드를 반응시킴으로써 수득한다. 이를 위한 방법은 화합물(Ⅲ)과 티오아미드(Ⅳ)가 1:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응되도록 하는 것이 유리하다. 반응은 특히 불활성 용매, 예를 들어, 극성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 속에서 수행하는 것이 유리하다. 그러나, 특히 유리하다고 입증된 용매는 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 단쇄 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 프로판올, 이소프로판올 및 저급 디알킬 케톤(예: 아세톤, 2-부타논 또는 2-헥사논)이다. 또한, 언급된 반응 중간체와의 혼합물을 사용할 수 있으며, 따라서 언급된 용매와 그 자체로는 덜 적합한 용매와의 혼합물, 예를 들어, 메탄올과 벤젠과의 혼합물, 에탄올과 톨루엔과의 혼합물, 메탄올과 디에틸 에테르 또는 3급 부틸 메틸 에테르와의 혼합물, 에탄올과 테트라클로로메탄과의 혼합물, 아세톤과 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과의 혼합물을 사용할 수 있고, 이때 각각의 경우에 보다 극성인 용매를 과량으로 사용하는 것이 유리하다. 반응물은 특정 반응 중간체에서 현탁액 또는 용액속에 존재한다. 또한, 원칙적으로는, 반응물은, 특히 특정 티오아미드가 낮은 융점을 갖는 경우에 용매를 사용하지 않고 반응시킬 수 있다. 반응은 단지 약간 발열성이며 -10 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 통상적으로, 50 내지 80℃의 온도범위가 특히 유리한 것으로 입증된다.
반응 시간은 반응 온도에 의해 상당히 좌우되며 높은 온도 및 낮은 온도에서 각각 2분 내지 3일이다. 유리한 온도 범위에서, 반응 시간은 통상적으로 5분 내지 48시간이다. 수득되는 화학식 Ⅰ×HZ의 화합물의 염은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 화학식 Ⅰ의 염기성 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 HB의 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 이의 산 첨가 염인 화학식 Ⅰ×HB의 염으로 전화시킬 수 있다. 적합한 무기 산 HB의 예에는 할로겐산(예: 염산 및 브롬산), 황산, 인산 및 설팜산이 있다. 유기 산 HB의 예로는 포름산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, L-아스코르브산, 살리실산, 이세티온산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온, 6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4(3H)-온 및 2,2-디옥사이드를 언급할 수 있다.
실시예에서 기술하는 유도체 이외에, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이의 산 첨가 생성물을 본 발명에 따라서 또한 수득하며, 이를 하기 표에 기재한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 지질 대사에 있어 유익한 효과를 갖는다는 점에서 두드러지며 식욕억제제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 단독으로 또는 기타 식욕억제 활성 성분과 배합하여 사용할 수 있다. 당해 유형의 추가의 식욕억제 활성 성분은 예를 들어, 문헌[참조 문헌: Rote Liste, chapter 01 under weight-reducing agents/appetite suppressants]에 기재되어 있다. 상기 화합물은 비만의 예방 및 특히, 치료에 적합하다. 추가로, 상기 화합물은 Ⅱ형 당뇨병의 예방 및 특히, 치료에 적합하다.
화합물의 활성을 다음과 같이 시험하였다.
생물학적 시험 모델:
수컷 NMRI 마우스에 있어 식욕 억제 효과를 시험한다. 24시간 동안의 먹이 공급을 중단한 후에, 시험 제형을 섭식에 의해 투여한다. 동물은 개별적으로 사육하며 음용수에 자유롭게 접근하도록 하고, 제제 투여 30분 후에, 동물에게 농축 우유를 공급한다. 농축 우유 소비량을 측정하고, 7시간 동안 매 30분 마다 동물의 일반적 성향을 조사한다. 측정한 우유 소비량을 비처리된 대조 동물의 소비량과 비교한다.
비처리된 동물의 누적 우유 소비량과 비교한 처리된 동물의 누적 우유 소비량의 감소로 측정한 식욕억제 효과.
화합물/실시예화학식 Ⅰ 경구 투여량[mg/kg] 동물의 수/처리된 동물에 의한 누적 우유 소비량N/[㎖] 동물의 수/비처리된 대조 동물에 의한 누적 우유 소비량N/[㎖] 대조군을 기준으로 한 누적 우유 소비량 감소율(%)
실시예 5 50 5/2.26 5/4.02 44
실시예 6 50 5/2.28 5/4.02 43
실시예 7 50 5/0.58 5/3.44 83
실시예 11 50 4/1.58 5/3.24 51
실시예 13 50 5/1.82 5/3.80 52
실시예 20 50 5/1.98 5/4.06 51
하기에서 열거하는 실시예는 본 발명을 설명하나 이를 제한하지는 않는다. 언급하는 분해점은 정확하지 않으며 통상적으로 가열 속도에 의해 좌우된다.
방법 실시예 1
6-클로로-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸 하이드로클로라이드(실시예 1의 화합물):
a) 2-브로모-5-클로로인단-1-온:
5-클로로인단-1-온은 실온에서 촉매량의 수중 48% 농도의 HBr 용액을 사용하여 빙초산중의 브롬과 반응시킨다. 융점이 94 내지 95℃인 2-브로모-5-클로로인단-1-온을 수득한다.
b) 6-클로로-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸 하이드로클로라이드:
2-브로모-5-클로로인단-1-온 12.25g(0.05mol)을 아세톤 75㎖속에 용해시키고, 아세톤 100㎖중의 티오아세트아미드 4.2g(0.055몰)을 첨가하면서, 교반한다. 당해 용액은 초기에는 투명하나 10분 후에는 6-클로로-2-메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드가 결정화된다. 이를 흡인 여과하고 아세톤을 사용하여 세척하며 공기중에서 건조시킨다. 상기 방식으로 수득한 하이드로브로마이드 10.9g을 메탄올 100㎖속에 현탁시키고, 트리에틸아민 5.6㎖을 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 약 400㎖의 물을 첨가하며, 이어서 혼합물을 교반하는 한편, 빙욕조에서 1시간 동안 냉각시킨다. 침전된 6-클로로-2-메틸-8,8a-디하이드로인데노-[1,2-d]티아졸-3a-올 유리 염기를 흡인 여과하고, 공기중에서 건조시킨 후에 이의 융점은 136℃이다. 상기 물질 0.9g을 염산 50% 농축액 30㎖과 함께 실온에서 2시간 동안 교반한다. 얼음중에서 냉각시킴으로써, 침전물이 생성되며 이를 흡인 여과하고 소량의 물을 사용하여 세척하고 진공에서 건조시킨다. 융점이 227℃인 6-클로로-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]-티아졸 하이드로클로라이드를 수득한다.
방법 실시예 2
(6-클로로-8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일)아세토니트릴(실시예 6의 화합물):
2-브로모-5-클로로인단-1-온 1g(4mmol)을 건조 에탄올 10㎖중의 2-시아노티오아세트아미드 450㎎(4.5mmol) 및 트리에틸아민 0.05㎖(4mmol)과 함께 실온에서 4시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물은 진공에서 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 융점이 134℃인 (6-클로로-8H-인데노-[1,2-d]티아졸-2-일)아세토니트릴을 수득한다.
방법 실시예 3
6-클로로-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸(실시예 7의 화합물):
에틸 아세테이트중의 방법 실시예 1의 화합물의 현탁액을 농축 중탄산나트륨 수용액과 함께 수회 진탕함으로써 추출하고, 이어서 에틸아세테이트 층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시킨다. 융점이 94℃인 6-클로로-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸을 수득한다.
방법 실시예 4
6-(3-클로로페닐)-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸(실시예 11의 화합물):
a) 5-(3-클로로페닐)인단-1-온:
5-브로모인단-1-온 3g(14.2mmol)을 톨루엔 100㎖, 에탄올 20㎖ 및 물 20㎖의 혼합물 중의 3-클로로페닐보론산 2.22g(14.2mmol) 및 탄산나트륨 3g(28.3mmol)을 사용하여 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 아세트산 팔라듐(Ⅱ) 160㎎(7.1mmol) 및 트리페닐포스핀 373㎎(14.2mmol)을 첨가한다. 당해 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고, 이어서 용매 혼합물의 에탄올 내용물을 진공에서 제거한다. 수산화나트륨 0.5N 용액 40㎖을 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 침전물은 흡인 여과하고, 여과물은 중성이 될때까지 물 40㎖를 사용하여 세척하고,이어서 농축 염수(3×40㎖)를 사용하여 세척하며 황산마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시키며 톨루엔/에틸 아세테이트 20/1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 융점이 113℃인 5-(3-클로로페닐)인단-1-온을 수득한다.
b) 2-브로모-5-(3-클로로페닐)인단-1-온:
5-(3-클로로페닐)인단-1-온 2.42g(10mmol)을 빙초산 30㎖에 용해시키고 물중의 48% 농도의 HBr 용액 10㎕을 첨가한 후에, 빙초산 7㎖중의 브롬 0.77㎖(15mmol)의 용액을 적가하면서 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 이를 얼음 100g와 물 70㎖ 및 NaHSO3100㎎의 혼합물에 따르고 교반한다. 수득되는 현탁액은 디클로로메탄 200㎖과 함께 진탕함으로써 추출하고, 이어서 유기 상은 물(3×100㎖)을 사용하여 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시키며 톨루엔/에틸 아세테이트 50/1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 소량의 2,2-디브로모-5-(3-클로로페닐)인단-1-온 이외에, 융점이 110℃인 2-브로모-5-(3-클로로페닐)인단-1-온을 수득한다.
c) 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸
2-브로모-5-(3-클로로페닐)인단-1-온 321㎎을 티오아세트아미드 83㎎과 함께 건조 아세톤 10㎖속에 용해시키고 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드로 이루어진 침전물을 흡인 여과하고 아세톤을 사용하여 세척하고 진공에서 건조시키며, 이어서 건조 메탄올 20㎖속에 용해시킨다. 당해 용액을 실온에서 2주 동안 방치한다. 이를 트리에틸아민을 사용하여 염기성으로 만들고 농축시키며 에틸아세테이트/n-헵탄 1/1을 사용하여 실리카겔상에서 정제한다. 융점이 80 내지 82℃인 6-(3-클로로페닐)-3a-메톡시-2-메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]티아졸 이외에, 융점이 111 내지 112℃인 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸을 수득한다.
방법 실시예 5
2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인데노[1,2-d]티아졸 하이드로브로마이드(실시예 13의 화합물):
a) 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인단-1-온:
2,2,2-트리플루오로에탄올 2.2㎖을 5-플루오로인단-1-온 3.5g, 무수 디메틸포름아미드 20㎖ 및 무수 및 분쇄된 탄산칼륨 4.1g의 교반 혼합물에 첨가하고 80℃에서 10시간 동안 교반한다. 당해 용매는 감압하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트속에 용해시키며, 유기층은 물을 사용하여 수회 세척한다. 동일 부의 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 용출액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후에, 인다논 유도체를 갈색의 결정 고체로서 수득한다. 이의 융점은 93 내지 97℃이다.
b) 2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인단-1-온:
상기 화합물은 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인단-1-온을 에틸 아세테이트 25㎖중의 브롬 0.2㎖와 반응시킴으로써 수득한다. 또한, 상기 화합물은 추가의 정제 없이 사용한다.
c) 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인데노[1,2-d]티아졸 하이드로브로마이드:
2-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)인단-1-온을 실온에서 5시간 동안 아세톤중의 동량의 티오아세트아미드와 함께 교반한다. 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-8,8a-디하이드로인데노[1,2-d]티아졸-3a-올 하이드로브로마이드로 이루어진 침전물을 제거하고 빙초산 15㎖속에서 비등시킨다. 당해 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔류물은 디이소프로필 에테르하에 결정화한다. 융점이 220 내지 224℃인 무색 결정을 수득한다.
방법 실시예 6
8-브로모-2-페닐-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸(실시예 19의 화합물):
2,7-디브로모-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 0.3g을 에탄올 10㎖속에 용해시키고, 티오벤즈아미드 140㎎을 첨가한 후에, 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 수산화나트륨 1N 용액 10㎖속에 현탁시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 흡인 여과하고, 물을 사용하여 완전히 세척하며 진공에서 건조시킨다. 융점이 85℃인 8-브로모-2-페닐-4,5-디하이드로나프토[1,2-d]티아졸을 수득한다.
방법 실시예 7
2,5,6-트리메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸 하이드로브로마이드(실시예 20의 화합물):
5,6-디메틸인단-1-온을 또 다른 인단-1-온에 대하여 상기에서 기술한 바와 같이 2-브로모-5,6-디메틸인단-1온으로 전환시킨다. 이를 아세톤중의 동량의 티오아세트아미드와 반응시킨다. 2,5,6-트리메틸-8,8a-디하이드로인데노-[1,2-d]티아졸-3a-올의 하이드로브로마이드로 이루어진 침전물을 빙초산속에서 가열하고 용매를 제거하고 디이소프로필 에테르로 처리한 후에, 융점이 290℃인 2,5,6-트리메틸-8H-인데노[1,2-d]티아졸 하이드로브로마이드를 수득한다.

Claims (6)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체.
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식에서,
    Y는 CH2또는 CH2-CH2이고,
    X는 직접 결합, CH2, O 또는 S이며,
    R1은 F, Cl, Br, I, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN, OC(O)CH3, OC(O)H, O-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3또는 N(COOCH2Ph)2에 의해 대체될 수 있다), SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, 비페닐릴, O-(CH2)n-페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 각각의 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 3회까지 치환될 수 있다), 1,2,3-트리아졸-5-일(여기서, 트리아졸 환은 1, 2 또는 3 위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다) 또는 테트라졸-5-일(여기서, 테트라졸 환은 1 또는 2 위치에서 메틸 또는 벤질에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R1'은 H 또는 R1이며,
    R2는 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3, (C4-C7)-사이클로알케닐(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다), (CH2)n-NR6R7(여기서, n은 1 내지 6일 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, CHO 또는 CO-페닐이거나, -NR6R7은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 프탈이미딜을 포함하는 환이다) 또는 (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3- 또는 5-이속사졸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3일, 인돌-5-일 또는 N-메틸이미다졸-2-, -4- 또는 5-일일 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐, SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 2회까지 치환될 수 있다]이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 CH2이고, X가 직접 결합 또는 CH2이며, R1이 F, Cl,Br, I, CF3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 및 NH2에 의해 치환될 수 있다), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, 페닐, O-(CH2)n-페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐(여기서, n은 0 내지 6이고, 각각의 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다)이고, R1'이 H 또는 R1이며, R2가 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3, (C4-C7)-사이클로알케닐(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 치환될 수 있거나, 하나의 수소는 OH, CN 또는 O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다), (CH2)n-NR6R7(여기서, n은 1 내지 6일 수 있고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, CHO 또는 CO-페닐이다), (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 인돌-3일, 인돌-5-일, 2- 또는 3-푸라닐 또는 2- 또는 3-티에닐일 수 있으며, 각각의 페닐, 비페닐릴, 나프틸, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있다]인 화학식 Ⅰ의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -CH2-이고, X가 CH2또는 직접 결합이며, R1이 Cl, Br, (C1-C6)-알킬, OCF3, O-(C2-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소에 의해 대체될 수 있다) 또는 페닐(여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH 또는 (C1-C6)-알킬에 의해 3회까지 치환될 수 있다)이고, R1'가 H 또는 R1이며, R2가 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-CN, C(CN)=C(CH3)2, C(O)OCH2CH3, CH2-O-C(O)-C(CH3)3또는 (CH2)n-아릴(여기서, n은 0 내지 2일 수 있고, 아릴은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 벤조티아졸-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 수 있으며, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C6)-알킬에 의해 2회까지 치환될 수 있다)인 화학식Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 식욕억제 활성 성분을 포함하는 약제.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하는 단계 및 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
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