JP4728484B2 - 多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 - Google Patents
多環2−アミノチアゾール系、その製造方法およびそれを含む医薬 Download PDFInfo
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Description
本発明は多環2−アミノチアゾール系および生理学的に許容されるその塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【0002】
2−アミノチアゾール系はR. Gupta et al., Indian J. Pharm.. Sci. 1991, 53, 245-248において抗炎症性物質として記載されている。
本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す化合物を提供するという目的に基づいていた。
【0003】
従って本発明は下記式I:
【化2】
[式中、Yは直接結合、CH2、CH2−CH2であり;
XはCH2、Oであり;
R1はCF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
【0004】
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;
R1′はH、CF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
【0005】
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、O−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるもの、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フラニルまたは2−または3−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
1,2,3−トリアゾール−5−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで1−、2−または3−位で置換されていることができるもの;
テトラゾール−5−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで1−または2−位で置換されていることができるものであり;
R2はNH2、NHR3、NR4R5であり;
R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CH=NH、C(=S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
フェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
【0006】
ビフェニリル、1−または2−ナフチル、4−ピリジル、2−または3−フラニル、2−または3−チエニル、5−テトラゾリル、ただし、ここでビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
CH2−フェニル、CH2−2−ピリジルまたはCH2−4−ピリジル、ただし、ここでフェニルまたはピリジル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
R5はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるものであるか;または、
R4とR5は一緒になって以下の基:CH2−CH2−CH2−CH2−CH2、CH2−CH2−N(CH3)−CH2−CH2、CH2−CH2−N(CH2−フェニル)−CH2−CH2、CH2−CH2−O−CH2−CH2、CH2−CH2−CH2−CH2の1つを形成する]
の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【0007】
式Iにおいて、1つ以上の基の意味として、Yは直接結合、CH2、CH2−CH2であり;
XはCH2、Oであり;
R1はCF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
【0008】
R1′はH、CF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素1つがOH、OC(O)CH3、OC(O)H、O−CH2−Ph、NH2またはNH−CO−CH3またはN(COOCH2Ph)2で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH(C1−C7)−アシル、フェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
R2はNH2、NHR3、NR4R5であり;
R3は(C1−C6)−アルキル、CN、CH=NH、C(=S)−NH2、C(=NH)−NH−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
【0009】
フェニル、CH2−フェニル、ただしここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O−(C2−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
R4はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるもの;
R5はC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フェニル、CH2−フェニルであり、ただし、ここでフェニル環はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で2回まで置換されていることができるものである
である化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体が好ましい。
【0010】
更に式Iにおいて、1つ以上の基の意味として、Yは直接結合であり;
XはCH2であり;
R1はCF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
R1′はH、CF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるもの;
SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、O4CF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;
フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの;
R2はNH2、NHR3、NR4R5であり;
R3は(C1−C6)−アルキルであり;
R4は(C1−C6)−アルキルであり;
R5は(C1−C6)−アルキルである化合物およびその生理学的に許容される塩が特に好ましい。
【0011】
本発明はまたラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Iの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物にも関する。置換基R1、R1′、R2、R3、R4およびR5におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【0012】
製薬上許容しうる塩は本来の化合物と比較して水溶性が高いため医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有することが必要である。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(マグネシウムおよびカルシウム塩)である。
【0013】
製薬上許容しえないアニオンの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および/または、非治療用途、例えばin vitroの用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
【0014】
「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本明細書においては、例えばヒトのような哺乳類に投与された場合に(直接または間接的に)本発明の化合物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、本発明の化合物のいずれかの生理学的に許容性のある誘導体である。
【0015】
本発明の別の特徴は本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて本発明の化合物となることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
【0016】
本発明の化合物はまた種々の多形で存在してよく、例えば不定形および結晶多形の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴を構成する。
【0017】
以下、「式(I)の化合物」という表現は全て、上記した式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとする。
【0018】
所望の生物学的作用を得るために必要な式(I)の化合物の量は、多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)/日/kg体重、例えば3〜10mg/kg/dayである。静脈内投与の場合の用量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgであり、これを10ng〜100ng/kg/分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注液は例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mg/mlを含有することができる。単回の用量は例えば活性成分1mg〜10gを含有することができる。即ち注射用のアンプルは例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして経口投与用の単回の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の詳細は塩から誘導されるアミノチアゾールイオンの重量に基づく。上記した症状の予防または治療のためには、式(I)の化合物は化合物自体として使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在する。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活性化合物0.05%〜95重量%を含有することのできる錠剤として、単回の用量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよく、それには別の式(I)の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は知られた薬学的方法の1つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しうる担体および/または賦形剤と成分を混合することよりなる。
【0019】
個々の症例における最も適する投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【0020】
経口投与のための適当な薬学的化合物は例えば各々の場合式(I)の化合物の特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような個別の単位剤型として;粉末または顆粒として:水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として;または水中油または油中水のエマルジョンとして存在することができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体(これは更に別の成分1つまたは2つ以上よりなることができる)を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液体および/または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適宜別の成分1つまたは2つ以上とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および/または1種(または2種以上)の界面活性剤/分散剤と適宜混合した化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
【0021】
経口腔(舌下)投与に適する薬学的組成物はフレーバー剤、慣用的にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式(I)の化合物を含有するキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤を包含する。
【0022】
非経口投与に適する薬学的組成物は好ましくは意図する投与対象の血液に対して好ましくは等張である式(I)の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましくは静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物0.1〜5重量%を含有する。
【0023】
経腸投与に適する薬学的組成物は好ましくは単回用量の坐薬として存在する。これらは式(I)の化合物を1種または2種以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【0024】
皮膚への局所投与に適する薬学的組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたは油状物として存在する。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質2種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の0.1〜15重量%、例えば0.5〜2%の濃度で存在する。
【0025】
経皮投与も可能である。経皮投与のための適当な薬学的組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このようなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および/または分散するか、または重合体中に分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当な活性化合物濃度は約1〜35%、好ましくは約3%〜15%である。特別の選択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することができる。
【0026】
本発明は以下の反応スキームに従って式Iの化合物を調製することを包含する式Iの化合物の調製方法にも関する。
【化3】
【0027】
R1、R1′、XおよびYが記載した意味を有する式IIの2環式ケトンは市販のものを用いるか、または、文献既知の方法を用いて調製することができる。
R1またはR1′がアリール基である式Iの2環式ケトンはR1および/またはR1′が臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである式Iの化合物へのボロン酸エステルのPd(0)触媒付加により得ることができる(例えばN. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) または T. Oh-3, N. Miyaura and A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)参照)。
【0028】
R1および/またはR1′がアルキニル基またはアルケニル基である式IIの2環式ケトンは例えばK. Sonagashira et al., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) および S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980)(例えばトリメチルシリルアセチレンまたはアルキレンのパラジウム触媒反応)、またはE. Negishi et al., J. Org. Chem. 62, 8957-60(1997)(臭化アルキニル亜鉛)、または、A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984)(トリアルキルスズアルキン、トリアルキルスズビニルまたはアリル化合物、1−アルケニルホウ素化合物またはビニル化合物)による報告と類似の方法により調製することができる。
【0029】
式Iの2環式ケトンは最も簡単には臭素との反応により活性化し、式III(Z=Br)のαブロモケトンを得る。しかしながら式IIIの活性化化合物におけるZは好都合にはCl、O−C(O)−C6H4−4−NO2、O−SO2−CH3、O−SO2−CF3、O−SO2−C6H4−4−CH3またはO−SO2−C6H5であることもできる。式I×ZHの化合物はR2=NH2、NHR3またはR2=NR4R5であり、基R2、R3、R4およびR5が前記した意味を有する式IVaまたはIVbのチオ尿素を反応させることにより得られる。このための操作法は、化合物IIIが式IVaまたはIVbのチオ尿素と1:1〜1:1.5のモル比で反応する場合に好都合である。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラフドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行われる。しかしながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、2−ブタノンまたは2−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であり、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはt−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンとの混合物を使用することも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用することが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱反応となり、−10℃〜150℃、好ましくは50℃〜100℃の温度で行うことができる。通常は50℃〜80℃の温度範囲が特に好ましい。
【0030】
反応時間は反応温度により大きく異なり、高温および低温ではそれぞれ2分および3日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に5分〜48時間である。
【0031】
得られる式Ia×HZおよびIb×HZの化合物の塩は有機または無機の塩基を用いて、式I(Ia:R2=NH2、NHR3;Ib:R2=NR4R5)の遊離の塩基性化合物に変換することができる。式Iの化合物は式HBの有機または無機の酸との反応により式I×HBの酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、および硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有機酸HBの例は、ギ酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、L−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、1,2−ベンズイソチアゾール−3(2H)−オン、6−メチル−1,2,3−オキサチアジン−4(3H)−オン2,2−ジオキシドである。
【0032】
実施例に記載した誘導体以外に、以下の表に含まれる式Iの化合物およびその酸付加生成物が本発明により得られる。
【0033】
【表1】
【0034】
式Iの化合物は脂質の代謝に対して好ましい作用を示すという特徴を有し、これらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤は例えばRote Liste,の01章、体重減少剤/食欲抑制剤に記載されている。化合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物は更にまたII型糖尿病の予防、特に治療のために適している。
【0035】
化合物の活性は以下の通り試験した。
生物学的試験モデル
食欲減退作用をNMRIマウスで試験した。24時間絶食後、被験製剤を胃管栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後30分に練乳を与えた。7時間にわたり30分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した。
【0036】
【表2】
【0037】
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであり、限定する意図は無い。記載された分解点は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している。
【0038】
操作実施例1:
2−ジメチルアミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭化水素酸塩(実施例02の化合物)
a) 1−オキソインダンー5−カルボニトリル
5−ブロモインダン−1−オン9.5gおよびCuCN 4.93gをジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、4時間還流下に煮沸する。濃塩酸5ml中の塩化鉄(III)18gの溶液を、水30mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌しながら滴加し、次に30分間70℃で攪拌する。反応混合物をトルエン50mlとともに3回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を2N塩酸50mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液50mlとともに振とうすることにより抽出し、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をn−ヘプタンから再結晶させる。融点123〜125℃の1−オキソインダン−5−カルボニトリルが得られる。
【0039】
b) 2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリル:
1−オキソインダン−5−カルボニトリルを水中48%濃度のHBr溶液触媒量を添加しながら氷酢酸中臭素で臭素化し、融点115〜118℃2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリルを得る。
【0040】
c) 2−ジメチルアミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭化水素酸塩
2−ブロモ−1−オキソインダン−5−カルボニトリル236mgを3時間トリアセトン10ml中N,N−ジメチルチオ尿素156mgと共に還流下に加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を少量のアセトンと共に攪拌し、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点が300℃より高温の2−ジメチルアミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−6−カルボニトリル臭化水素酸塩が得られる。
【0041】
操作実施例2:
5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩(実施例03の化合物)
a) 2−アミノ−5−メタンスルホニル−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オール塩酸塩:
2−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−インダノン2.3gをアセトン50mlに溶解し、攪拌しながらチオ尿素0.67gを添加する。溶液は最初は透明であるが、数分後、閉環化合物の臭化水素酸塩が晶出する。4時間室温で攪拌した後、固体を吸引濾過し、メタノール約30mlに溶解し、トリエチルアミン1mlを添加する。数分後析出が再度開始する。15分後、水150mlを添加し、室温で攪拌することにより生成物の形成を完了させる。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、風乾する。酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を添加し、形成した生成物を吸引濾過し、真空下に乾燥することにより、分解温度241℃の2−アミノ−5−メタンスルホニル−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オールの塩酸塩が得られる。
【0042】
b) 5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩
a)で得られた化合物1gを10時間室温で50%濃度の塩酸100ml中で攪拌し、生成物を吸引濾過し、冷水で簡単に洗浄する。融点230℃の5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩が得られる。
【0043】
操作実施例3:
6−クロロ−5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩(実施例05の化合物)
融点が260℃の6−クロロ−5−メタンスルホニル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩を前述した方法により、2−ブロモ−5−クロロ−6−メタンスルホニル−1−インダノンから得る。
【0044】
操作実施例4:
メチル[6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩(実施例08の化合物)
a) 5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン:
5−フルオロ−1−インダノン6.5gを乾燥ジメチルアセトアミド50mLに溶解し、無水粉砕炭酸カリウム36.5gおよび2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノール12.9gを添加した後、10時間95〜100℃で攪拌する。次ぎに溶媒を真空下に蒸留し、水300mlを残留物に添加し、水層を酢酸エチルで数回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上の精製により茶色の油状物として得られる5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノンは後に結晶化し、融点は52〜54℃である。
【0045】
b) 2−ブロモ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン:
5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン6.9gを酢酸エチル100mlに溶解し、酢酸エチル15ml中の臭素3.9mgの溶液を滴加する。溶液を短時間還流下に加熱した後、臭素溶液の残りを滴加する。次ぎにこれを2時間室温で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、油状物として得られた2−ブロロ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノンは更に精製することなく次の段階に使用する。
【0046】
c) メチル[6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩
2−ブロモ−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノン1.79gを酢酸エチル60mlに溶解し、酢酸エチル20ml中のN−メチルチオ尿素450mgの懸濁液を添加する。反応溶液を室温で7時間攪拌し、淡色の沈殿物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する。得られた臭化水素酸塩をメタノール60mlに溶解し、トリエチルアミン1.53gを添加した後、5時間室温で攪拌する。溶液を濃縮し、水を添加することにより残留物を結晶化させる。乾燥した遊離の塩基を酢酸エチルに溶解し、反応混合物が酸性となるまでエーテル性HCl溶液を添加する。室温で3時間の後、形成した結晶を吸引濾過し、真空下に乾燥する。不飽和の系を調製するために、乾燥した結晶を2時間氷酢酸35ml中還流下に加熱する。溶媒を真空下に蒸留し、固体の残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点258℃のメチル[6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル]アミン塩酸塩が得られる。
【0047】
操作実施例5:
メチル(6−ピリジン−3−イル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)アミン(実施例16の化合物)塩酸塩
a) 5−ピリジン−3−イル−1−インダン
3−ブロモピリジン13.26gをジエチルエーテル160mlに溶解し、−60℃に冷却する。この溶液に30分かけてn−ヘキサン中1.6モルの濃度のn−ブチルリチウムの溶液52mlを滴加する。溶液を−30℃に戻し、この温度でホウ酸トリメチル9.5mlを攪拌しながら滴加する。次ぎに反応混合物を3時間還流下に加熱し、次ぎに0℃に冷却し、1,3−プロパンジオール6.1mlを滴加する。この混合物を30分間0℃で攪拌した後、メタンスルホン酸5.46mlを滴加し、更に30分間攪拌する。セライト20gを添加し、混合物を室温に戻し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をトルエン700mlと共に攪拌し、新たに濾過し、溶媒を真空下に留去する。残留物(3−[1,2,3]ジオキサボリナンー2−イルピリジン)4.1gを更に精製することなく5−ブロモ−1−インダノン4.22gおよび炭酸ナトリウム4.24gと共にトルエン100mlとエタノール20mlおよび水20mlの混合物に溶解する。溶液をアルゴンでパージし、次ぎに酢酸パラジウム(II)112mgおよびトリフェニルホスフィン262mgを添加する。反応混合物を4時間還流下に沸騰させ、室温に冷却し、混合物中のエタノール分を真空下に留去する。次ぎに0.5N水酸化ナトリウム溶液50mlを攪拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をトルエンと共に振とうして抽出する。合わせた有機層を順次、水、および、飽和ブラインと共に振とうすることにより抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、そして1/1酢酸エチル/n−ヘプタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点102〜106℃の5−ピリジン−3−イル−1−インダノンが得られる。
【0048】
b) 2−クロロ−5−ピリジン−3−イル−1−インダノン:
5−ピリジン−3−イル−1−インダノン3.22gをジクロロメタン160mlに溶解し、そして0℃で、ジクロロメタン40ml中のスルフリルクロリド1.34mlの溶液を15分間かけて滴加する。30分間0℃で、次ぎに60分間室温で攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液50mlをゆっくり添加する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、50/1 ジクロロメタン/メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点103〜105℃の2−クロロ−5−ピリジン−3−イル−1−インダノンが得られる(融点109℃の2,2−ジクロロ−5−ピリジン−3−イル−1−インダノンも得られる)。
【0049】
c) メチル−(6−ピリジン−3−イル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)アミン塩酸塩
2−クロロ−5−ピリジン−3−イル−1−インダノン366mgをN−メチルチオ尿素203mgとともにメタノール5ml中に溶解し、7時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、アセトン20mlを添加した後、沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点225℃のメチル−(6−ピリジン−3−イル−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル)アミン塩酸塩が得られる。
【0050】
操作実施例6:
6−m−トリルオキシ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル−アミン塩酸塩(実施例17の化合物)
a) 5−m−トリルオキシ−1−インダノン;
5−フルオロ−1−インダノン5gを乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、無水粉末炭酸カリウム18.2gおよびm−クレゾール3.57gを添加する。反応混合物を6時間110℃で攪拌する。溶媒を真空下に留去し、残留物を水100mlと混合し、2時間攪拌する。水性の残留物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。茶色の油状物として得られた5−m−トリルオキシ−1−インダノンは更に精製することなく更に反応させる。
【0051】
b) 2−ブロモ−5−m−トリルオキシ−1−インダノン:
5−m−トリルオキシ−1−インダノンの臭素化は、5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−1−インダノンの臭素化(実施例4)と同様に行い、淡茶色の油状物として2−ブロモ−5−m−トリルオキシ−1−インダノンを得る。
【0052】
c) 6−m−トリルオキシ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イル−アミン塩酸塩
上記したブロモケトン1.4gをアセトン14mlに溶解し、アセトン20ml中のチオ尿素340mgを添加した後、7時間室温で攪拌する。分離してきた結晶(2−アミノ−6−m−トリルオキシ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オール臭化水素酸塩)を吸引濾過し、真空下に乾燥する。実施例4に記載の通り、この臭化水素酸塩を遊離の塩基に変換し、更に塩酸塩に変換する。2−アミノ−6−m−トリルオキシ−8,8a−ジヒドロインデノ[1,2−d]チアゾール−3a−オールの塩酸塩を氷酢酸30mlに懸濁し、攪拌しながら還流下に加熱する。2時間後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空下に乾燥する。融点174℃の6−m−トリルオキシ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルアミン塩酸塩が得られる。
Claims (1)
- 下記式I:
XはCH2であり、
R1はCF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられているもの;SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの、
R1′はH、CF3、CN、COOH、COO(C1−C6)−アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、ただし、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基において1つ、2つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられているもの;SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−フェニル、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−フェニル、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただし、ここでn=0〜6であることができ、そしてフェニル基はF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2で2回まで置換されていることができるもの;フェニル、O−フェニル、ただしここでフェニル基はF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CONH2で3回まで置換されていることができるもの、
R2はNH2、NHR3、NR4R5であり、
R3は(C1−C6)−アルキルであり、
R4は(C1−C6)−アルキルであり、
R5は(C1−C6)−アルキル
である]
の化合物またはその生理学的に許容される塩。
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