TW593294B - Polycyclic thiazole systems having anorectic activity, processes for their preparation and pharmaceutical composition comprising these compounds - Google Patents
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Description
593294 A7 B7 五、發明說明(/ ) 本發明係關於多環噻唑系統及其生理上可耐受之鹽類 及生理功能衍生物。 1 EP 0 749 966揭示具有5_HT3受體激動性質之多環噻 嗤系統作為活性成份用於治療CNS障礙。 本發明之目的係基於提供顯現醫療用途的食慾抑制效 應之化合物。 本發明因此係關於式I化合物 R2
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 太 Y 為 CH2、CHrCH2 ; X為直接鍵、ch2、0或S ; R1 為 F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C「C6)烧基、 CONH2、CONH(CrC6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 (crc6)-烷基、(c2-c6)-烯基、(crc6)-炔基、〇cf3、 0-(C2-C6)-院基,其中在烧基、稀基及快基上的一或 多個或全部的氫可被氟取代,或一個氫可被〇H、CN、 0C(0)CH3、0C(0)H、0-CHrPh、NH2、NH-CO-CH3 或 N(COOCH2Ph)2 取代; SOrNH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、 ~3~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -1線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593294 A7 B7 _ 五、發明說明(>) S_(C「C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、S〇r(Crc6>烷基、 SCKCH2)n·苯基、SOHCHl苯基,其中η可為0-6 且笨基可經 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CM、Ο%、 CKCrQ)-烷基、(CVC6)-烷基或见12取代至多兩次; NH2、NH-(CrC6)·烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(crC7)_ 醯基、苯基、聯笨基、〇-(CH2)n-苯基,其中n可為 0-6 ; 1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-u基嗯基,各本基、聯苯基、蒸基、吼σ定基、咬 喃基或噻嗯基環可經F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 , CN、〇cf3、o-(crc6)-烷基、(CrC6)-烷基、νη2、 丽(C「C6>烧基、N((CrC6)-烧基)2、SOrCH3、COOH、 COO-(C广C6)-烧基或CONH2取代至多3次; 1,2,3-三唑-5-基,其三唑環在1、2或3位置可經甲基 或辛基取代; 四唑-5-基,其四唑環在1或2位置可經甲基或午基 取代; R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CrC8)-烷基、(CrC7)-環烷基、(C2-C6)-烯基、(crc6)-炔基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHr〇-C(0)-C(CH3)3、(CVC7)-環烯基,其中在烷基上 的一或多個或全部的氫可被氟取代,或一個氫可被 OH、CN或0-(CrC4)-烷基取代; (CH2)n-NR6R7,其中η可為1-6且R6及R7彼此獨
593294 A7 B7__ 五、發明說明($ ) 立地為 H、(C「C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、CCKq-Q)-烧基、CHO或CO苯基,或-NR6R7為環例如π比u各咬、 六氫吡啶、嗎福咁、六氫吡畊、4-曱基六氫吡4-1-基、4-苄基六氫吡畊-1-基、酞醯亞胺基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CHA-芳基,其中η可為0-6且芳基可為苯基、聯笨 基、1-或2-蒸基、2、3-或4-吡啶基、2-或3-噻嗯基、 2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-今唑 基、1-吡唑基、3-或5-異啐唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-。荅π井基、2-、4-或5-0密咬基、2-井基、1,3,5-三4冬基、2-或5-苯並咪唑基、2-苯並噻唑基、1,2斗 三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、 叫卜朵-5-基或Ν-甲基咪唾-2-、-4·或-5-基,且芳基或雜 芳基可經 F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(C「C6)-烷基、S-(C「C6)-烷基、S0-(CVC6)-烷基、 S02-(C「C6)-烧基、(Ci-C^)-烧基、(C3-C6)-環烧基、 COOH、C00(CrC6)烷基、COO(C3-C6)環烷基、 CONH2. CONH(CrC6)^^N CON[(GrC6)^^]2, CONH(C3-C6)環烷基、NH2、NH-CCKCVQ)烷基、 NH-CO-苯基、吡洛唆-1-基、嗎福咁-1-基、六氫吡唆 -1-基、六氫吡畊-1-基、4-曱基六氫吡畊-1-基、(CH2)n、 苯基、0_(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SOHCH^ 笨基其中n=0-3取代至多2次; 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定義: 〜5〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 593294 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(孕) Y 為 CH2 ; X為直接鍵、CH2, R1 為 F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、C〇0(CrC6)-烷基、 CONH2、CONH(Ci-C6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 (CrC6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(CVQ)-炔基、〇CF3、 0- (c2-c6)-烷基,其中在烷基上的一或多個或全部的 氫可被氟取代,或一個氫可被OH、CN、NH2取代; NH2、NH(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]2、苯基、〇 (CH2)n-苯基,其中η可為0-6; 1- 或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或塞嗯基,各苯基、萘基、吼唆基、吱喃基或喧 嗯基環可經 F、Cl、Βι*、I、OH、CF3、NO〗、CN、 ocf3、o-(c「c6)-烷基、(crc6)-烷基、νη2、 NH_(CrC6)_ 烷基、N((CVC6)-烷基)2、SOrCH3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基或CONH2取代1至3次; R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CrC8)-烷基、(CrC7)-環烷基、(CrC6)-烯基、(CrC6)-炔基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 ch2-o-c(o)-c(ch3)3、(c4-c7)-環烯基,其中在烷基上 的一或多個或全部的氫可被氟取代,或一個氫可被 OH、CN或0-(C「C4)-烧基取代, ,其中η可為1-6且R6及R7彼此獨 立地為 η、(c「c6)-烷基、(c3-c6)-環烷基、ca(cvc6> 烷基、CHO或CO-苯基; 〜6〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I I n ϋ n ΜΙ n I n n —ι*ϋ · ϋ ej —9 n n n n^0, B n ϋ ϋ ϋ n n It I I ^ 广請先閱讀背面之注意事頊存填寫本頁) 593294 A7 —---------Β7__ 五、發明說明(夕) (CH2)n-芳基,其中η可為0-6且芳基可為苯基、聯苯 基、1-或2-萘基、2、3-或4-吡啶基、苯並噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、2-或3-呋喃基或2-或3- 噻嗯基, 其中笨基、聯苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻嗯 基環可經 F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 〇-(CrC6>烷基、(CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)烷基、 N((CrC6)-烷基)2、SOrCH3、COOH、COO-(CrC6:^ 基、CONH2取代1至3次; 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 特別較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定 義: Y 為-CH2-; X為-CHr、直接鍵; R1 為 Cl、Br、(CrC6)-烧基、〇CF3、0-(C2-C6)-烧基,其中 在烧基上的一或多個或全部的氫可被氟取代; 苯基,其可經F、Cl、Br、OH、(CrC6)-烷基取代至 多3次; R1’為 Η 或 R1 ; R2 為(CVC6)-烷基、(crc6)-烷基-CN、C(CN)=C(CH3)2、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c(o)och2ch3、ch2_o-c(o)-c(ch3)3 ; (CH2)n-芳基,其中η可為0-2且芳基可為苯基、2-、 3_或4-吡啶基、笨並噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基,且芳基或雜芳基可經F、Cl、Br、OH' CF3、Ν〇2、 〜7〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593294 A7 _ B7 五、發明說明(z) CN、OCF3、(C「C6)-院基、0-(CrC6)-烧基取代至多 2 次; 及其生理上可耐受之鹽類。 本發明也關於式I化合物之外消旋物、外消旋性混合 物及純對掌異構物形式,以及其非對掌異構物及其混合物, 在取代基Rl、R1’及R2中的烧基、稀基及快基可為直鏈 或支鍵。 樂學上可接受的鹽類特別合適作為醫療用途,因為與 原來的化合物比較,其在水中有較大的溶解度,這些鹽類 必須有一個藥學上可接受的陰離子或陽離子,本發明化合 物之合適的藥學上可接受的酸加成鹽類為無機酸例如氫氯 酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸與有機酸例如醋 酸、苯石黃酸、苯甲g曼、檸檬酸、乙石黃酸、富馬g楚、葡糖酸、 乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、 甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸及三氟醋酸之鹽類, 特別較宜使用氣化物作為醫療目的,合適的藥學上可接受 的鹼性鹽類為銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)及鹼土金屬 鹽(例如鎂及鈣鹽)。 含有藥學上不可接受的陽離子之鹽類同樣落在本發明 之範圍内,作為製備或純化藥學上可接受的鹽類之中間物 及/或在非醫療用途中使用,例如在試管内的應用。 本文所稱的”生理功能性衍生物,,係指根據本發明化合 物之任何生理上可耐受之衍生物,例如酯類,其可用藥至 哺乳類例如人類,(直接或間接)形成式I化合物或其活性代 〜8· 本紙張尺度^用?^家標準(CNS)A4規格⑵「挪公复) ---- μ· μ· ···> Λμβ「I βμ ian* I I mm '«I am I aw I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593294 A7 五、發明說明( 謝物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^本發明之另一方面是本發明化合物之藥物前體,此種 藥物W體可在活體内代謝成本發明化合物,這些藥物前體 本身可以有或無活性。 ^本發明化合物也可存在為不同的多晶形式,例如無定 形且結晶的多晶形式,本發明化合物之全部多晶形式都包 含在本發明範圍内且為本發明之另一方面。 全部在本文所稱的”式⑴化合物,,係指上述式(1)化合物 及其上述鹽類、溶劑化物及生理功能性衍生物。 達到所要的生物效應所需的式⑴化合物量決定於多種 因素,例如選擇的特定化合物、所要的用途、用藥模式及 2人的,床情形,每天每公斤體重之每日範圍通常是 =0·3晕克至100毫克(通常從3毫克至5〇毫克),例如3_1〇 笔克/公斤/天,靜脈内的劑練範圍可例如從〇·3毫克至ι 〇 $克/公斤,其合適以每公斤騎分鐘輸注1〇毫微克至⑽ 讀克用藥,合義於此目的之輸轉液可含例如每分鐘 從0·1毫微克至10毫克,通常從!毫微克至1〇毫克,單 :劑量可含例如從毫克至10克之活性成份,因此,用於注 可含例如從丨毫克至励毫克,且可口服用藥例如 或膠囊劑之單一劑量配方可含例如從1.0至1_毫 =,通常從Η)至_毫克,在藥學上可接受的鹽類之情形 ^上述重量數據是以㈣衍生的二氫射鏘離子之重量 =準,式(I)化合物本身可用於預防或治療上述狀態,但 ”車父宜是與相容的載劑之醫藥組成物形式,載劑當然必須 — — — — ΙΙΊ—IJ — J I · ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 政尺度亟用fiiiiilCNS)A4規格⑵〇_; 297公釐) 593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------------B7 ____ 五、發明說明(f ) 物之其他成份相容且無害於病人的織,載劑可為 液體或兩者且較宜與化合物調製成單—繼,例如 片其可含攸〇·〇5%至95%活性成鮮量,同樣可存在其 ,西市活ί±物貝,包括其他式①化合物,根據本發明之醫 樂組成物可經由其中一種已知的製藥方法製造,其主要包 括將成f/7與生理上可接受的載劑及/或賦形劑混合。 根據本發明之醫藥組成物為彼等合適用於口服、直腸、 局部、經口 (例如舌下)及不經腸道(例如皮下、肌肉内、真 皮^或#脈内)用樂,雖然最合適的用藥模式在個人情形下 ^定於被治療情形之本質及嚴重度以及在各情形下使用的 ’(I)化合=之本質,包衣配方及包概慢釋放配方也包括 在本發明範圍内,較宜為耐酸及胃液的配方,合適的耐胃 =衣包括鄰笨二甲酸乙gl纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙 烯醋、鄰笨二曱8_基丙基f基纖維素及甲基丙烯酸與曱 基丙烯酸甲酯之陰離子聚合物。 口服用藥之合適的藥學化合物可為分離單元之形式, 例如膠囊劑、爲囊劑、旋劑或片劑,其各含定義量之式(I) =合物,、粉賴粒劑;在水性或非水性液體巾的溶液或懸 洋液;或油在水中或水在油中的乳液,如先前之敘述,這 些組成物可用任何合適的製藥方法製備,其中包括使活性 成份與載劑(其可含-或多種其他成份)接觸, 一般而言, 組成物之製造是經由—致且均勻地混合活減份與液體及 /或微細分散的固體糊,然後如果需要可將產物製成形 狀,據此,例如製造片劑可經由將化合物之粉末或顆粒擠 本紙張尺度適規格⑽x 297公餐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· i線· 593294 A7
壓或定形,必要時並含一或多種其他成份,生產經擠壓的 片劑可經由將自由流動形式的化合物例如粉末或顆粒在合 適的機器中壓成片劑,其中混合適當的黏合劑、潤滑劑、 [月}•生稀釋劑及/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑,生產有 形狀的片劑可經由在合適的機器中將粉末形式且經用惰性 液體稀釋劑溼化的化合物製成形狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一合適經口 (例如舌下)用藥之藥劑組成物包持含式⑴化 合物及通常是蔗糖之矯味劑及阿拉伯膠或西黃蓍膠之可吸 吮的片劑,及含惰性基質例如明膠之化合物及甘油或蔗糖 及阿拉伯膠之旋劑。 合適的不經腸道用藥之藥劑組成物包括較宜是式(I)化 合物之無菌水性製劑,其較宜與用藥病人之血液等滲性, 這些製劑較宜靜脈内用藥,雖然也可經由皮下、肌肉内或 真皮内注射用藥,製造這些製劑較宜經由將化合物與水混 合,並使所得的溶液無菌並與血液等滲,根據本發明的可 注射之組成物通常含從0J至5重量%之活性化合物。 合適的直腸用藥之藥劑組成物較宜是單一劑量栓劑形 式,其製造可經由將式(I)化合物與一或多種慣用的固體載 劑例如可可奶油混合,並將所得的混合物製成形狀。 4、合適的局部用在皮膚之藥劑組成物較宜是軟膏、乳膏、 糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油的形式,可以使用的載 f疋凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物 貝之組合,活性成份存在的濃度通常從01至15%組成物之 重量,例如從0.5至2%。 〜11〜 本紙張尺度咖伐格⑵π 297公髮) 593294 A7 B7 五、發明說明(/0 ) 也可經皮用藥,合適的經皮用藥之藥劑組成物可為單 一X藥的形式,其合適長期與病人的表皮緊密接觸,此種 膏藥合適含在水溶液中的活性成份,其經適當緩衝化,溶 2及/或分散在黏合劑或分散在聚合物中,合適的活性成份 飧度是約1%至35%,較宜約3%至15%,至於一種特定的選 擇,活性成份可經由電輸送或電離子透入釋放,例如揭示 在 Pharmaceutical Research,2 ⑹:318 (1986)。 本發明還包括式:[化合物之製法,其包括經由下列反 應圖式之步驟得到式I化合物: 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 t
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、 撕尺度適用 (210 X 297 公 593294 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(// ) ,專 中利 丨:'r’,了.VI ΪΦΜ 其中Rl、Rl’、X及γ具有上述定義之式II的二環酮 類可得自商業化供應或可用文獻中已知的方法製備。 其中R1或R1’為芳基之式Η的二環酮類可得自將硼 酸醋類經Pd⑼-催化加成至其中R1及/或R1,為溴、碘或三 氟曱基石買酸氣基之式II化合物(例如:N. Miyaura and A. Suzuki,Chem. Rev· 95, 2457-83 (1995)或 T. Oh-e,N. Miyaura and A· Suzuki,J· 〇rg· Chem. 58, 2201-08 (1993))。 其中R1及/或Rl’為炔基或烯基之式II的二環酮類可 經由下列方法製備,例如 K. Sonagashira et al.,Tetrahedron Lett. 4467 (1975)及 S. Takahashi et al·,Synthesis 627 (1980) (例如三曱矽烷基乙烯或炔類之鈀催化反應)或E Negishiet al·,J_ 〇rg· Chem. 62, 8957-60 (1997)(炔基溴化鋅)或 Α· Hassner et al·,J· 〇rg· Chem· 49, 2546 (1984)(三烷基錫炔、 二院基錫乙烯基或稀丙基化合物、烯基棚化合物或乙稀 基化合物)。 活化式II的二環酮類最簡單可經由與溴反應而得到式 m之α-溴酮(Z=Br),但是在式m活化化合物中的Z也有 利於是 α、I、ac(o)-c6Hr4-N〇2、oso2-ch3、o-sorcF3、 〇-S02-C6H4-4-CH3 或 0-S02-C6H5。
〜13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G χ 297公爱) --------I ^----J--裝--- (請先閱讀背面之注音?事項再本頁) . -線-
五、發明說明(/Λ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式^取化合物可得自式IV的硫代醯胺之反應,其 中R2具有上述之定義,此反應之步驟有利於是化合物πι 與硫代醯胺在從1:1至1:1·5之克分子比例下反應,反應有 利於在惰性溶劑中進行,例如在極性有機溶劑例如二曱基 曱鼪胺、二曱基乙醯胺、Ν-曱基-2-吡咯酮、二4烷、四氫 呋喃、乙腈、硝基甲烷或二乙二醇二曱醚,但是經證明特 別有利的溶劑是醋酸曱酯及醋酸乙酯、短鏈醇類例如甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇,及低碳二烷基酮類例如丙_、2-丁 酮或2-己酮,也可用上述反應介質之混合物,據此也可使 用上述溶劑與本身較不合適的溶劑之混合物,例如曱醇與 笨、乙醇與曱苯、曱醇與乙醚或與第三丁基曱基醚、乙醇 ^四氣甲燒、丙鴨氣仿、二氣甲烧或1?2二氣乙烧之混 a物,在各情形下適宜使用過量極性較大的溶劑,反應物 在特定的反應介質巾可存在紐浮贼驗,原則上反應 物^可在無溶劑下反應,尤其是當特定的硫代醯胺有低熔 點時,反應只有些微放熱且可在-⑺它及丨別七之間進行, 車乂且介於50 C及l〇〇°C,介於50°C及80°C之溫度範圍證明 特別有利。 反應時間實質上決定於反應溫度且在高溫及低溫下分 別介於2分鐘及3天,在較有利的溫度範圍内,反應時間 通常介於5分鐘及48小時。 、式I化合物經由與式HB之有機或無機酸反應,可轉 成成其式IxHB之酸加成鹽,合適的無機酸册實例為·· 氫鹵酸例如氫氣酸及氫溴酸,及硫酸、磷酸與胺基磺酸, 〜14〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,¾ --------^ -----------------^--------- 593294 B7 玉、發明說明(/3 ) 可列舉的有機酸實例為:曱酸、乙酸、笨甲酸、對甲苯磺 酸、苯確酸、破酸、s馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、 檸檬酸、L-抗壞血酸、水楊酸、羥乙基確酸、甲磺酸、三 說曱基石黃酸、1,2-苯並異σ塞嗤-3(2H)-i^]、6-曱基 | 嗪-4(3Η)-酮 2,2-二氧。 除了在實例中敘述的衍生物以外,根據本發明也得到 下表所列的通式I之化合物及其酸加成產物: -------- J---if (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線- 用 適 度 尺 張 紙 __I本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
593294 A7 B7 五、發明說明(/〆) 表1 :實例
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例& r2 X Y 鹽 m.p. [°C] 1 6-CI; Η ch3 - ch2 HCI 227 2 7-(C6H4-4-CF3); H |CH3 - ch2 - 137 3 5-(C6H4-4-CF3); Η ch3 - ch2 - 159 4 6-CI; Η C(CN)=C(CH3)2 - ch2 - 從132 分解. 5 6-CI; Η C(0)0CH2CH3 - ch2 - 162 6 6-Cl; Η CH2-CN - ch2 - 134 7 6-CI; Η ch3 - ch2 - 從125 分解 8 6-Cl; Η C6H4-4-CF3 - ch2 - 130 9 6-Cl; Η CeHs 參 ch2 - 106 10 6-(C6H4-4-CI); Η ch3 - ch2 - 173 11 6-(C6H4-3-CI); Η ch3 - ch2 - 112 12 6-CI; Η , CH2-0-C(0)- c(ch3)3 - ch2 - 105 13 6-O-CH2-CF3; Η ch3 - ch2 HBr 222 14 6-O-CH2-CF3; Η C6H5 - ch2 HBr 252 15 6-0-C6H4-4-Ci; Η ch3 - ch2 HBr 234 16 6-0-C6H4-4-CI; Η c6h5 - ch2 HBr 253 17 6-0-C6H4-3-CH3; Η C6H5 - ch2 HBr 271 18 6-0-C6H4-3-CH3; Η ch3 - ch2 HBr 240 19 5-Βγ; Η C6H5 ch2 ch2 - 85 20 5,6-di-CH3; Η ch3 - ch2 HBr 277 21 5,6-di-CH3; Η C6H5 - ch2 HBr , 290 22 6-CI; Η C6H4-4-OH - ch2 - 280 23 6-CI; Η |C6H4-2-OH - ch2 •. 198 24 6-CI; Η 吡啶-3·基 - ch2 - '169 25 6-C1; Η CH2-°引口糸-3-基 - ch2 - 186 26 6-CI; Η CHr苯並· 噻唑-2-基 - ch2 - 126 Λ6- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 訂 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明說明(/r) 初隹舳貝體代謝上有獨特的有益效應,且复 特f合適作卩湖,統合物可單獨賴合其他; 怒,制活性成份使用,此_的其他食慾抑制活性成份揭 I人例如Rote Liste第10章之體重減輕劑/食慾抑制劑,赴 口物合適驗預防且尤其是治療肥胖症,此化合物還可 用於預防且尤其是治療^型糖尿病。 本發明化合物之活性經測試如下: 生物測試模式: 人在雄性NMRI小白鼠上測試食慾抑制效應,經撤離顧 二小時候,經由胃管灌食法用藥測試產品,將動物揭 =一室並無限制供應飲水,產品經用藥3〇分鐘後,供應涛 縮奶,_測定濃_之雜量,並每半小時檢查動物之一截 行為、’二7小時,測量的奶消耗量與未經處理之對照組動勒 比較。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
與對照組 比較之累 積奶消耗 量減少%
A7 五、發明說明(以) 表2 ·與未减理之祕比較,在經處理騎物測量之減 少累積奶消耗量之会欲〜也丨^ & 化合物/實例 口服 ---—-——_ 動物數量/ /割量 經處理的 f=\ [毫克/ 動物之累 R1-^XT 公斤] 積奶消耗 rrzv^-?--- :τ--—一 量 邀哉ϋ·Ι 式I N/[毫升] 實例A5 ------ 50 ------ 5/2.26 ; 實例A6 50 ---------- 5/2.28 t 動物數量/ 未經處理 的對照組 動物之累 積奶消耗 實例All 實例A13_ 實例A20 下列的詳細實例用於說明 f之分解點未經校正且通常決定於加熱速率。”、、1, 實例1步驟: 、 f 5_讀.1·喃齡冰㈣巾使用催化量的 又7中的HBr溶液在室溫下反應,得到2_溴· 卜0 _,熔點94_96。〇 、虱虱印· b)6·氣-2-甲基·8Η-氫茚並[l,2-d]噻唑鹽酸鹽: •尺度適用中(CNS)A4規格⑵0 X 297公釐) A7五、發明說明(/7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升的2·漠氣氣節小嗣溶解在75&氣清,但是約1G分鐘後, 漸結晶出來,ΪΓΛ [,醇之錢酸鹽逐 到10.9克氫漠_將錢ί二❸先,在此方式下得 毫升三rr肢 斤在⑻毫升甲醇並加入% 毫升合物在室溫下授拌15分鐘,加入約4〇〇 鹼將00古。,並[,]U塞唾-3a-醇之自由態 2]日士卢士11勿貝與30毫升5〇%濃氫氣酸在室溫下餅 生11,—ΐ冷卻,形成沈殿物並吸氣過渡,用少量水乾燥,得到6似甲_似並陶 基唑鹽酸鹽,熔點227°c。 實例2步驟f (6-氣_8叫並⑴2_d]射J南乙腈(實例6化合物): …將1克(4 $莫耳)的2_漠_5_氣氫節]_酮與45〇毫克(4·5 笔莫耳)的2-氰基硫代乙醯胺及〇·55毫升(4毫莫耳)的三乙 胺在10毫升無水乙醇中在室溫下攪拌4小時,將反應混合 物在真空下濃縮,在矽膠上用醋酸乙酯/正庚烷1Α層析, 得到(6L茚並[i,2_d]噻唑_2_基)乙腈,熔點134。〇。 實例3步驟: 6-氣-2-曱基-8H·節並[l,2-d]噻唑(實例7化合物): 將實例1化合物在醋酸乙酯中的懸浮液用濃碳酸氫鈉 水溶液搖動數次而萃取,然後將醋酸乙酯層經由硫酸鈉乾 ΐ紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規4 (210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · --線·
五、發明說明(/f) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
=,過濾並在真訂_,翻6養基_8 噻唑,熔點94°c。 ’ J 實例4步驟: 6-(3-氣,基)-2_mr卩並[u_d胸⑽彳u化合物): a) 5_(3_氣笨基)氫節小酮: …將3克(U·2笔莫耳)的5_漠氫節小_與η:克(m 宅莫耳)的3_氣苯基猶及3克(Μ·3毫莫耳)的碳酸納懸浮 在升甲苯、20毫升乙醇及2G毫升水之混合物中, f虱IL壓工,加入160毫克(71毫莫耳)的醋酸鈀⑼及373 笔克(H·2毫莫耳)的三苯基膦,將混合物在迴流下加熱3 1、蚪,然後在真空下將溶劑混合物之乙醇去除,加入4〇 笔升0.5當量濃度之氫氧化鈉溶液,將混合物在室溫下攪 拌10分鐘,吸氣過濾沈澱物,用4〇毫升的水將過濾液清 洗至中性,然後用濃鹽水清洗(3χ4〇毫升),經由硫酸鎂乾 燥,在真空下濃縮,在石夕膠上用曱笨/醋酸乙酯2〇Α層析 純化,得到5_〇氣苯基)氫節酮,熔點113〇c。 b) 2_溴_5_(3_氣苯基)氫茚-l__ : 將2.42克(10宅莫耳)的5-(3-氣笨基)氫茚酮溶解在 30¾升冰醋酸,加入1〇微升48%強度在水中的HBr溶液 後,在攪拌下逐滴加入0.77毫升(15毫莫耳)漠在7毫升冰 醋酸中的溶液,反應混合物在室溫下攪拌3小時後,將其 倒入100克冰及70毫升水與1〇〇毫克NaHS03之混合物中 並授拌,所得的懸浮液經由與200毫升二氣曱烧搖動而萃 取,然後將有機層用水(3x100毫升)清洗,經由硫酸鎂乾燥, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) i. hrt ------- -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n h ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n I IT I ϋ L ϋ ϋ I ϋ ϋ I n < 593294 A7 B7 五、發明說明(/夕) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在真空下濃縮,在矽膠上用曱苯/醋酸乙酯5〇/1層析純化 得到2-溴-5-(3-氣苯基)氫茚,熔點u〇〇c,以及少旦, 的2,2-二溴_5-(3_氣笨基)氫茚·μ酮。 c) 6_(3-氣笨基)-2_曱基-δΗ-茚並[i,2-d]噻唑 、將32i毫克的215分氣苯基德節],與a毫克的 硫代乙醯胺溶解在10毫升無水丙酮中並在〇它下櫟拌5】 時,吸氣過濾含6分氣笨基峰曱基灿-二氫節^ W 噻嗤-3a-醇氫漠酸鹽之沈殿物』_清洗,在真訂乾 燥後溶解在2〇毫升無水甲醇中,將溶液在室溫ς二置广 週,用三乙胺使其成為驗性,濃縮並在石夕膠上用醋酸乙酿/ 正庚燒1/1層析純化,得到6分氣苯基)冬甲基姻·節並 [1,2_d]㈣,賴U1]12°C,以及叫氣苯基)·3α·甲氧基 2甲基-8,8a-一氫-3aH-節並[1,2脅塞唾,炫點8〇_82〇c。 實例5步驟: 甲基6 (2,2,2-一氣乙氧基)節並[nd]喧唾氮漠酸 例13化合物): 、 &)5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_1_酮: =2毫升的以三氟乙醇添加至3 5克&氟氣奸 二、€升無水二甲基甲醯胺與4]克無水且粉碎的碳酸 ^授拌齡财並在8叱下解1(H、時,在減 ==劑去除,將殘留物溶解在醋酸乙醋,將有機層 、==二在!^用等量的醋酸乙醋及甲苯作為流 mg。’件到風印節明衍生物之掠色結晶態固體,炫 〜21- 冰張尺度適i中國國家標準 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . --線- -n n Λ—· f·— · 593294
五、發明說明(>0) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)2_溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_ι__ ·· 此化合物得自使0.9克的5_(2,2,2_三氣乙氧基)氮節小 酮與0.2 *升的齡25毫升的醋酸㈣巾反應,化合物不 再純化而使用。C) 2-曱基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)節却,2_dp塞唆氮漠酸鹽: 將2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)氫茚_丨_酮與等量的硫代 乙醯胺在丙酮中及在室溫下攪拌5小時,去除含2_甲基 各(2’2,2-二氣乙氧基)_8,8a-二氫雖並[1,2脅塞唾-3a-醇氫溴 S曼鹽之沈難並在15毫升冰麟巾㈣,在賴下經由蒸 餾將溶劑去除,在二異丙驗中使殘留物結晶化,無色晶體, 溶點 220-224°C。 ’ 實例6步驟: 心填〜2-笨基-4,5-二氫萘並[U-d]噻唑(實例19化合物)·· 將〇·3克的2,7-二演_3,4-二氫-2仏萘+酮溶解在10毫 1乙醇,加入140毫克硫代苯醯胺後,在迴流下加熱5小 在真空下濃縮反應混合物,將殘留物懸浮在10毫升1 當量濃度氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌丨小時,吸氣過濾 懸浮液,用水充分清洗並在真空下乾燥,得到8_溴_2_苯基 -4,5-二氫萘並[l,2_d]噻唾,熔點85。〇 實例7步驟: 2’5’6—二曱基_8H-茚並[l,2_d]噻唑氫溴酸鹽(實例2〇化合 物)·· 對於其他氫茚-1-酮,根據上述將5,6-二曱基氫茚小酮 轉化成2。;臭-5,6-二甲基氫節小酮,使其與等量的硫代乙醯 〜22〜 本紙張尺度適用中國格(21QX 297公爱)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 線· 593294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(>/) 胺在丙酮中反應,將含2,5,6-三曱基-8,8a-二氫茚並[l,2-d] 噻唑-3a-醇之氫溴酸鹽在冰醋酸中加熱,去除溶劑並用二 異丙醚處理後,得到2,5,6-三甲基-8H-茚並[l,2-d]噻唑氫漠 酸鹽,熔點290°C。 备 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 593294專利申請案第89103194號 ROC Patent Appln. No. 89103194 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel. Ill -(民國9〇年12月曰送呈) (Submitted on December 这,2001) 煩諳委員哓 實質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 一種式I之化合物:其中 Y 為 ch2、ch2-ch2; X為直接鍵、ch2; R1 為 F、Cl、Br、I,CF3,(Ci_C6)烧基、0-(C2-C6)烧 基,其中在烷基上的一、多個或全部的氳可被氟 取代;苯基、〇-苯基,其中苯基可被f、α、βγ、 I、CF3或(crc6)烷基取代; R1,為 Η; R2 為(CrC6)烷基、C(CN)=C(CH3)2、C(0)0CH2CH3、 CH2-0-C(0)-C(CH3)3,其中在烷基上的一個氫可被 CN取代;苯基、吼咬基、2-苯並喧峻基、朵-3-基,其中苯基及雜芳基可被OH、CF3或(crC6)烷基 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 89059-claim 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.1 訂----- 593294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 取代; 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物,其中之定義如下 Y 為 CH〕; X為直接鍵、CH2 ; R1 為 F、α、Br、I; cf3 ; (crc6)烧基、o-(c2-c6)燒 基,其中在烧基上的一、多個或全部的氫可被氟 取代;苯基、0-苯基,其中苯基可被F、a、Br、 I、CF3或(CrC6)烷基取代; R1,為 Η; R2 為(q-c^)烷基、c(cn)=c(ch3)2、c(o)och2ch3、 CH2-0-C(0)_C(CH3)3,其中在烧基上的一個氳可被 CN取代;苯基、吡啶基、2-苯並噻唑基、,Π朵-3-基,其中苯基及雜芳基可被OH、CF3或(CrC6)烷 基取代; 及其生理上可耐受之鹽類及生理活性衍生物。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其中之定義如 下 y 為-ch2-; X為-ch2-、直接鍵; Ri 為 a、Br、(crc:6)-烷基、〇-(c2-c6)-烷基,其中在 烷基上的一或多個或全部的氫可被氟取代; 苯基,其可經F、Cl、Br、I、CF3或(CVC6)-烧基取 代; -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· 1 ϋ ai ϋ ϋ n I · ϋ I N— ϋ ϋ -ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90. 11. 2,000 593294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1,為 Η ; R2 為(CVC6)-烷基、C(CN)=C(CH3)2、C(0)0CH2CH3、 ch2-o-c(o)-c(ch3)3,其中在烷基上的一個氫可被 CN取代; 苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯並噻唑-2-基、吲哚-3-基,其中苯基或雜芳基可經OH、CF3或(CVC6)-烷 基取代; 及其生理上可耐受之鹽類。 4· 一種具食慾抑制活性之醫藥組合物,其含有一或多種根 據申請專利範圍第1項之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 90. 11. 2,000
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