JP2002538150A - 多環式チアゾール系および食欲抑制剤としてのその使用 - Google Patents
多環式チアゾール系および食欲抑制剤としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は多環式チアゾール系、それらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。式Ｉ
【化１】
Description
【０００１】 本発明は多環式チアゾール系、それらの生理学的に許容される塩および生理学
的に機能性の誘導体に関する。 EP 0749966 はＣＮＳ障害を治療するための活性成分として５−ＨＴ３受容体
作動性を有する多環式チアゾール系を開示している。 本発明は治療的に利用できる食欲減退作用を示す化合物を提供することを目的
としていた。
的に機能性の誘導体に関する。 EP 0749966 はＣＮＳ障害を治療するための活性成分として５−ＨＴ３受容体
作動性を有する多環式チアゾール系を開示している。 本発明は治療的に利用できる食欲減退作用を示す化合物を提供することを目的
としていた。
【０００２】 したがって、本発明は式Ｉ
【化２】 ［式中、ＹはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ｘは直接結合、ＣＨ2、ＯまたはＳであり； Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）
−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(
Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐ
ｈ)2により置換されうる）、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（
ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニ
ル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）、ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、
ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル
、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニ
ル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれ
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6 ）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）、１,２,３−トリアゾ
ール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベ
ンジルにより置換されうる）、テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール
環は１または２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）
−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(
Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐ
ｈ)2により置換されうる）、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（
ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニ
ル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）、ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、
ｎは０〜６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル
、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニ
ル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれ
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6 ）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）、１,２,３−トリアゾ
ール−５−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベ
ンジルにより置換されうる）、テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール
環は１または２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００３】 Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
キル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により
置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６
であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−
１−イル、フタリミジルのような環である）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、
ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチ
ル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル
、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、
２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、
２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリア
ゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドー
ル−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イル
であり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロ
アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニ
ル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピ
ペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル
、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フ
ェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］ の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘
導体に関する。
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
キル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により
置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜６
であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−
１−イル、フタリミジルのような環である）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、
ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチ
ル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル
、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、
２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、
２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリア
ゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドー
ル−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イル
であり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロ
アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニ
ル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピ
ペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル
、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フ
ェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］ の化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘
導体に関する。
【０００４】 好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち ＹはＣＨ2であり； Ｘは直接結合、ＣＨ2であり； Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）
−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換され
うる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル) 2 、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−ま
たは２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、
あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フ
ラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置
換されうる）であり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）
−アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換され
うる）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル) 2 、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−ま
たは２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、
あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フ
ラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置
換されうる）であり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり；
【０００５】 Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
ケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜
６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ 3 −Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルである）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリ
ールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４
−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール
−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここ
で、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環
はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる） である化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性
の誘導体である。
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
ケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルにより置換されうる）、（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜
６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ 3 −Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルである）、（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリ
ールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４
−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール
−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここ
で、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環
はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる） である化合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に機能性
の誘導体である。
【０００６】 特に好ましくは、１個以上の基が次の意味を有する：すなわち Ｙは−ＣＨ2−であり； Ｘは−ＣＨ2−、直接結合であり； Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−
アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素に
より置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３
回まで置換されうるフェニルであり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり； Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）
＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ
Ｈ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−、３
−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、
インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる） である式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。
アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素に
より置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３
回まで置換されうるフェニルであり； Ｒ１′はＨまたはＲ１であり； Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）
＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ
Ｈ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−、３
−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、
インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる） である式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩である。
【０００７】 本発明はまた、それらのラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマー
形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関す
る。 置換基Ｒ１、Ｒ１′およびＲ２のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は
直鎖状または分枝状である。
形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関す
る。 置換基Ｒ１、Ｒ１′およびＲ２のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は
直鎖状または分枝状である。
【０００８】 薬学的に許容しうる塩はそれらの基準である親化合物と比べて水に対する溶解
度が非常に大きいため特に医療用途に適している。これらの塩は薬学的に許容し
うるアニオンまたはカチオンを持つ必要がある。本発明の化合物の適当な薬学的
に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫
酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン
酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の
塩である。医療目的には塩化物を使用するのが特に好ましい。適当な薬学的に許
容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよび
カリウム塩）、並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウ
ム塩）である。
度が非常に大きいため特に医療用途に適している。これらの塩は薬学的に許容し
うるアニオンまたはカチオンを持つ必要がある。本発明の化合物の適当な薬学的
に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫
酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン
酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の
塩である。医療目的には塩化物を使用するのが特に好ましい。適当な薬学的に許
容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよび
カリウム塩）、並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウ
ム塩）である。
【０００９】 薬学的に許容されないアニオンの塩もまた、薬学的に許容しうる塩を製造また
は精製するのに、そして／または例えばインビトロの非治療的用途に使用するの
に有用な中間体として本発明の範囲に包含される。 本明細書において使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えば
ヒトのような哺乳動物に投与されると（直接的または間接的に）このような化合
物またはその活性代謝物質を生成する本発明の化合物の生理学的に許容される誘
導体、例えばエステルを意味する。
は精製するのに、そして／または例えばインビトロの非治療的用途に使用するの
に有用な中間体として本発明の範囲に包含される。 本明細書において使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えば
ヒトのような哺乳動物に投与されると（直接的または間接的に）このような化合
物またはその活性代謝物質を生成する本発明の化合物の生理学的に許容される誘
導体、例えばエステルを意味する。
【００１０】 本発明の別の態様は本発明の化合物のプロドラッグである。このようなプロド
ラッグは生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは自ら
活性であるか、またはそうではない。 本発明の化合物はまた、例えば非晶質および結晶質の多形形態のような種々の
多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲に
包含され、本発明の別の態様である。 以後、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」なる用語は上記式（Ｉ）の化合物（複
数可）と本明細書で開示したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体
を意味する。
ラッグは生体内で本発明の化合物に代謝されうる。これらのプロドラッグは自ら
活性であるか、またはそうではない。 本発明の化合物はまた、例えば非晶質および結晶質の多形形態のような種々の
多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲に
包含され、本発明の別の態様である。 以後、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」なる用語は上記式（Ｉ）の化合物（複
数可）と本明細書で開示したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体
を意味する。
【００１１】 所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は幾つかの要
因、例えば選択した特定の化合物、目的用途、投与方法および患者の臨床状態に
依存する。１日の投与量は一般に１日あたり体重１kgにつき０.３mg〜１００mg
（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内
投与量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、好適には１分あたり１kgに
つき１０ng〜１００ngの注入により投与することができる。これらの目的に適し
た注入液は例えば１mlにつき０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgを含有
する。単独投与の場合は例えば１mg〜１０ｇの活性成分を含有する。したがって
、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有し、経口的に投与することがで
きる単独投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば１.０〜１０００mg、
典型的には１０〜６００mgを含有する。薬学的に許容しうる塩の場合、上記の重
量値は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に基づく。式（Ｉ）の化
合物は単独の化合物として上記症状の予防または治療に使用することができるが
、これらは好ましくは適合しうる担体と一緒に医薬組成物の形態をとる。もちろ
ん、担体は本組成物の他の成分との適合性という意味で適合するものであり、ま
た患者の健康状態にとって有害なものであってはならない。担体は固体、液体ま
たは両方であるが、好ましくは０.０５〜９５重量％の活性成分を含有する単独
投与製剤、例えば錠剤として化合物と一緒に製剤化される。他の薬学的に活性な
物質、例えば他の式（Ｉ）の化合物を存在させることもできる。本発明の医薬組
成物は本質的に各成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合
することからなる既知の製薬方法により製造することができる。
因、例えば選択した特定の化合物、目的用途、投与方法および患者の臨床状態に
依存する。１日の投与量は一般に１日あたり体重１kgにつき０.３mg〜１００mg
（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内
投与量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であり、好適には１分あたり１kgに
つき１０ng〜１００ngの注入により投与することができる。これらの目的に適し
た注入液は例えば１mlにつき０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mgを含有
する。単独投与の場合は例えば１mg〜１０ｇの活性成分を含有する。したがって
、注射用アンプルは例えば１mg〜１００mgを含有し、経口的に投与することがで
きる単独投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば１.０〜１０００mg、
典型的には１０〜６００mgを含有する。薬学的に許容しうる塩の場合、上記の重
量値は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に基づく。式（Ｉ）の化
合物は単独の化合物として上記症状の予防または治療に使用することができるが
、これらは好ましくは適合しうる担体と一緒に医薬組成物の形態をとる。もちろ
ん、担体は本組成物の他の成分との適合性という意味で適合するものであり、ま
た患者の健康状態にとって有害なものであってはならない。担体は固体、液体ま
たは両方であるが、好ましくは０.０５〜９５重量％の活性成分を含有する単独
投与製剤、例えば錠剤として化合物と一緒に製剤化される。他の薬学的に活性な
物質、例えば他の式（Ｉ）の化合物を存在させることもできる。本発明の医薬組
成物は本質的に各成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合
することからなる既知の製薬方法により製造することができる。
【００１２】 本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口腔（例えば舌下）および非経口
（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、それぞ
れの場合において最も好適な投与方法は治療する症状の性質および深刻さ、並び
にそれぞれの場合で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。被覆製剤お
よび持効性被覆製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐
性のある製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングはセルロースアセテート
フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマ
ーからなる。
（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、それぞ
れの場合において最も好適な投与方法は治療する症状の性質および深刻さ、並び
にそれぞれの場合で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存する。被覆製剤お
よび持効性被覆製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐
性のある製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングはセルロースアセテート
フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマ
ーからなる。
【００１３】 経口投与に適した薬用化合物は例えばそれぞれ所定量の式（Ｉ）の化合物を含
有するカプセル剤、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水
性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型乳剤のよう
な個別単位形態である。これらの組成物はすでに述べたように活性成分および担
体（１種以上の追加成分を含有してもよい）を接触させる工程を含む適当な製薬
方法により製造することができる。一般に、本組成物は活性成分を液状および／
または微粉固体状担体と均一かつ均質に混合し、その後生成物を必要に応じて造
形することにより製造される。したがって、例えば錠剤は本化合物の粉末または
顆粒を場合により１種以上の追加成分と一緒に圧縮または造形して製造すること
ができる。圧縮錠剤はさらさらした形態、例えば粉末または顆粒の本化合物を場
合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種以上の界面活性剤／
分散剤と混合して適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。付
形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で造形し
て製造することができる。
有するカプセル剤、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水
性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型乳剤のよう
な個別単位形態である。これらの組成物はすでに述べたように活性成分および担
体（１種以上の追加成分を含有してもよい）を接触させる工程を含む適当な製薬
方法により製造することができる。一般に、本組成物は活性成分を液状および／
または微粉固体状担体と均一かつ均質に混合し、その後生成物を必要に応じて造
形することにより製造される。したがって、例えば錠剤は本化合物の粉末または
顆粒を場合により１種以上の追加成分と一緒に圧縮または造形して製造すること
ができる。圧縮錠剤はさらさらした形態、例えば粉末または顆粒の本化合物を場
合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１種以上の界面活性剤／
分散剤と混合して適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。付
形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で造形し
て製造することができる。
【００１４】 口腔（舌下）投与に適した医薬組成物には式（Ｉ）の化合物を芳香剤、通常は
スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有する吸引可
能な錠剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビア
ゴムのような不活性基剤中で本化合物を含有するトローチ剤がある。
スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有する吸引可
能な錠剤、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビア
ゴムのような不活性基剤中で本化合物を含有するトローチ剤がある。
【００１５】 非経口投与に適した医薬組成物は好ましくは対象のレシピエントの血液と等張
である式（Ｉ）の化合物の好ましくは無菌の水性製剤である。これらの製剤は好
ましくは静脈内的に投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行
なうこともできる。これらの製剤は好ましくは本化合物を水と混合し、得られる
溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の
注射剤は一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
である式（Ｉ）の化合物の好ましくは無菌の水性製剤である。これらの製剤は好
ましくは静脈内的に投与されるが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射により行
なうこともできる。これらの製剤は好ましくは本化合物を水と混合し、得られる
溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の
注射剤は一般に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００１６】 経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは単独投与座剤の形態である。これら
は式（Ｉ）の化合物を１種以上の慣用の固体状担体、例えばカカオ脂と混合し、
得られる混合物を造形することにより製造することができる。
は式（Ｉ）の化合物を１種以上の慣用の固体状担体、例えばカカオ脂と混合し、
得られる混合物を造形することにより製造することができる。
【００１７】 皮膚への局所使用に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ロー
ション剤、パスタ剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用でき
る担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこ
れらの物質の２種以上の組み合せである。活性成分は一般に本組成物の０.１〜
１５重量％、例えば０.５〜２重量％の濃度で存在する。
ション剤、パスタ剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用でき
る担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこ
れらの物質の２種以上の組み合せである。活性成分は一般に本組成物の０.１〜
１５重量％、例えば０.５〜２重量％の濃度で存在する。
【００１８】 経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長期
間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態である。この種のプラスタ
ーは好適には活性成分を場合により接着剤に溶解および／または分散させた、あ
るいはポリマーに分散させた、緩衝剤で処理した水溶液中で含有する。適当な活
性成分濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。場合により、
活性成分は例えば「医薬リサーチ」，2(6)：318（1986）に記載のようなエレク
トロトランスポートまたはイオントフォレーシスにより放出させることができる
。
間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態である。この種のプラスタ
ーは好適には活性成分を場合により接着剤に溶解および／または分散させた、あ
るいはポリマーに分散させた、緩衝剤で処理した水溶液中で含有する。適当な活
性成分濃度は約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。場合により、
活性成分は例えば「医薬リサーチ」，2(6)：318（1986）に記載のようなエレク
トロトランスポートまたはイオントフォレーシスにより放出させることができる
。
【００１９】 本発明はまた、次の反応スキームに従って式Ｉの化合物を製造することからな
る式Ｉの化合物の製造法に関する：
る式Ｉの化合物の製造法に関する：
【化３】
【００２０】 式II（式中、Ｒ１、Ｒ１′、ＸおよびＹは上記の意味を有する）の二環式ケト
ンはそれぞれ商業的に入手できるか、または文献で知られている方法により製造
することができる。 式II（式中、Ｒ１またはＲ１′はアリール基である）の二環式ケトンは式II（
式中、Ｒ１および／またはＲ１′は臭素、沃素またはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシである）の化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)−触媒付加により
得ることができる（例えば N. Miyaura および A. Suzuki の Chem. Rev. 95, 2
457-83 (1995) または T. Oh-e, N. Miyaura および A. Suzuki の J. Org. Che
m. 58, 2201-08 (1993)）。
ンはそれぞれ商業的に入手できるか、または文献で知られている方法により製造
することができる。 式II（式中、Ｒ１またはＲ１′はアリール基である）の二環式ケトンは式II（
式中、Ｒ１および／またはＲ１′は臭素、沃素またはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシである）の化合物へのボロン酸エステルのＰｄ(０)−触媒付加により
得ることができる（例えば N. Miyaura および A. Suzuki の Chem. Rev. 95, 2
457-83 (1995) または T. Oh-e, N. Miyaura および A. Suzuki の J. Org. Che
m. 58, 2201-08 (1993)）。
【００２１】 式II（式中、Ｒ１および／またはＲ１′はアルキニル基またはアルケニル基で
ある）の二環式ケトンは例えば K. Sonagashira らの Tetrahedron Lett. 4467
(1975）および S. Takahashi らの Synthesis 627 (1980) (例えばトリメチルシ
リルアセチレンまたはアルキンのパラジウム−触媒反応）または E. Negishi ら
の J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (臭化アルキニル亜鉛）または A. Hassn
er らの J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (トリアルキルスタニルアルキン、ト
リアルキルスタニルビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルボロン化合物ま
たはビニル化合物）に記載のような方法により製造することができる。
ある）の二環式ケトンは例えば K. Sonagashira らの Tetrahedron Lett. 4467
(1975）および S. Takahashi らの Synthesis 627 (1980) (例えばトリメチルシ
リルアセチレンまたはアルキンのパラジウム−触媒反応）または E. Negishi ら
の J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (臭化アルキニル亜鉛）または A. Hassn
er らの J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (トリアルキルスタニルアルキン、ト
リアルキルスタニルビニルまたはアリル化合物、１−アルケニルボロン化合物ま
たはビニル化合物）に記載のような方法により製造することができる。
【００２２】 式IIの二環式ケトンを臭素と反応させることにより極めて簡単に活性化して式
III（Ｚ＝Ｂｒ）のα−ブロモケトンを得る。しかしながら、式IIIの活性化化合
物のＺは有利にはＣｌ、Ｉ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ 3 、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ
５であってもよい。
III（Ｚ＝Ｂｒ）のα−ブロモケトンを得る。しかしながら、式IIIの活性化化合
物のＺは有利にはＣｌ、Ｉ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ 3 、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3またはＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ
５であってもよい。
【００２３】 式Ｉ×ＨＺの化合物は式IV（式中、Ｒ２は上記の意味を有する）のチオアミド
を反応させることにより得られる。これは化合物IIIをチオアミドIVと１：１〜
１：１.５のモル比で反応させることにより有利に行なわれる。反応は不活性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンま
たはジエチレングリコールジメチルエーテルのような極性有機溶媒中で有利に行
なわれる。しかしながら、特に有利な溶媒は酢酸メチル、酢酸エチル；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような短鎖アルコール；お
よび例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンのような低級ジアルキ
ルケトンである。上記反応溶媒の混合物を使用することも可能である；すなわち
上記溶媒と単独ではあまり適さない溶媒の混合物、例えばメタノールとベンゼン
、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチ
ルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジク
ロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの混合物を使用することもでき、それ
ぞれより極性の溶媒を過剰に使用することが有利である。反応体は特定の反応溶
媒中の懸濁液または溶液として存在する。原則として反応体をとりわけ特定のチ
オアミドが低い融点を有する場合は溶媒なしで反応させることもまた可能である
。反応はほんのわずか発熱し、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００
℃で行なうことができる。通常、５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
を反応させることにより得られる。これは化合物IIIをチオアミドIVと１：１〜
１：１.５のモル比で反応させることにより有利に行なわれる。反応は不活性溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンま
たはジエチレングリコールジメチルエーテルのような極性有機溶媒中で有利に行
なわれる。しかしながら、特に有利な溶媒は酢酸メチル、酢酸エチル；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような短鎖アルコール；お
よび例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンのような低級ジアルキ
ルケトンである。上記反応溶媒の混合物を使用することも可能である；すなわち
上記溶媒と単独ではあまり適さない溶媒の混合物、例えばメタノールとベンゼン
、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチ
ルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジク
ロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンの混合物を使用することもでき、それ
ぞれより極性の溶媒を過剰に使用することが有利である。反応体は特定の反応溶
媒中の懸濁液または溶液として存在する。原則として反応体をとりわけ特定のチ
オアミドが低い融点を有する場合は溶媒なしで反応させることもまた可能である
。反応はほんのわずか発熱し、−１０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００
℃で行なうことができる。通常、５０℃〜８０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００２４】 反応時間は実質的に反応温度に依存し、より高い温度およびより低い温度でそ
れぞれ２分間〜３日間である。好ましい温度範囲において反応時間は一般に５分
間〜４８時間である。 得られた式Ｉ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機塩基で式Ｉの遊離塩基化合
物に変換することができる。
れぞれ２分間〜３日間である。好ましい温度範囲において反応時間は一般に５分
間〜４８時間である。 得られた式Ｉ×ＨＺの化合物の塩は有機または無機塩基で式Ｉの遊離塩基化合
物に変換することができる。
【００２５】 式Ｉの化合物を式ＨＢの有機または無機酸と反応させることにより式Ｉ×ＨＢ
の酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸ＨＢの例は塩酸および臭化水
素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有
機酸ＨＢの例はギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アス
コルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３(２Ｈ)−オン、６−メチル−
１,２,３−オキサチアジン−４(３Ｈ)−オン ２,２−ジオキシドである。
の酸付加塩に変換することができる。適当な無機酸ＨＢの例は塩酸および臭化水
素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。有
機酸ＨＢの例はギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アス
コルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３(２Ｈ)−オン、６−メチル−
１,２,３−オキサチアジン−４(３Ｈ)−オン ２,２−ジオキシドである。
【００２６】 実施例記載の誘導体とは別に、本発明に従って得られた一般式Ｉの化合物およ
びそれらの酸付加生成物を下記の表１に示す。
びそれらの酸付加生成物を下記の表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】 式Ｉの化合物は脂質代謝において有益な作用を示し、特に食欲減退剤として適
している。本化合物は単独で、または他の食欲減退活性成分と組み合せて使用す
ることができる。さらに、このタイプの食欲減退活性成分は例えば Rote Liste
第１章、「体重減少剤／食欲抑制剤」に記載されている。本化合物は肥満症の予
防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病の予防、特に治療に適
している。
している。本化合物は単独で、または他の食欲減退活性成分と組み合せて使用す
ることができる。さらに、このタイプの食欲減退活性成分は例えば Rote Liste
第１章、「体重減少剤／食欲抑制剤」に記載されている。本化合物は肥満症の予
防、特に治療に適している。本化合物はさらにII型糖尿病の予防、特に治療に適
している。
【００３０】 本化合物の活性を次のようにして試験した： 生物学的試験モデル： 食欲減退作用を雄のＮＭＲＩマウスにおいて試験した。２４時間の絶食後、試
験生成物をガバージュにより投与した。動物を単独で飼育し、水が自由に飲める
ようにし、生成物投与の３０分後にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミル
クの消費量を測定し、動物の一般行動を３０分毎に７時間検査した。測定したミ
ルク消費量を未処置の対照動物のものと比較した。
験生成物をガバージュにより投与した。動物を単独で飼育し、水が自由に飲める
ようにし、生成物投与の３０分後にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミル
クの消費量を測定し、動物の一般行動を３０分毎に７時間検査した。測定したミ
ルク消費量を未処置の対照動物のものと比較した。
【００３１】
【表３】
【００３２】 下記の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されな
い。記載した分解点は未補正であり、一般に加熱速度に依存する。
い。記載した分解点は未補正であり、一般に加熱速度に依存する。
【００３３】 製造例１ ６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩 （
実施例１の化合物）： ａ) ２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン ５−クロロインダン−１−オンを室温で触媒量の４８％ＨＢｒ水溶液を使用し
て氷酢酸中の臭素と反応させた。融点が９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロ
インダン−１−オンを得た。
実施例１の化合物）： ａ) ２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オン ５−クロロインダン−１−オンを室温で触媒量の４８％ＨＢｒ水溶液を使用し
て氷酢酸中の臭素と反応させた。融点が９４〜９６℃の２−ブロモ−５−クロロ
インダン−１−オンを得た。
【００３４】 ｂ) ６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール塩酸塩 １２.２５ｇ（０.０５モル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを
７５mlのアセトンに溶解し、攪拌しながら１００mlのアセトン中における４.２
ｇ（０.０５５モル）のチオアセトアミドを加えた。溶液は最初は透明であった
が、約１０分後、６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２
−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩が徐々に結晶化した。それを吸
引ろ過し、アセトンで洗浄し、自然乾燥した。このようにして得られた１０.９
ｇの臭化水素酸塩を１００mlのメタノール中で懸濁し、５.６mlのトリエチルア
ミンを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、約４００mlの水を加え、次に混
合物を氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。沈殿した６−クロロ−２−メチル
−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール遊離塩基
を吸引ろ過し、自然乾燥した後、１３６℃の融点であった。０.９ｇのこの物質
を３０mlの５０％濃塩酸と一緒に室温で２時間攪拌した。氷で冷却すると、沈殿
物が生成し、それを吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥した。融点が
２２７℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール
塩酸塩を得た。
７５mlのアセトンに溶解し、攪拌しながら１００mlのアセトン中における４.２
ｇ（０.０５５モル）のチオアセトアミドを加えた。溶液は最初は透明であった
が、約１０分後、６−クロロ−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２
−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩が徐々に結晶化した。それを吸
引ろ過し、アセトンで洗浄し、自然乾燥した。このようにして得られた１０.９
ｇの臭化水素酸塩を１００mlのメタノール中で懸濁し、５.６mlのトリエチルア
ミンを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、約４００mlの水を加え、次に混
合物を氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。沈殿した６−クロロ−２−メチル
−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール遊離塩基
を吸引ろ過し、自然乾燥した後、１３６℃の融点であった。０.９ｇのこの物質
を３０mlの５０％濃塩酸と一緒に室温で２時間攪拌した。氷で冷却すると、沈殿
物が生成し、それを吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥した。融点が
２２７℃の６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール
塩酸塩を得た。
【００３５】 製造例２ （６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセトニ
トリル（実施例６の化合物）： １ｇ（４ミリモル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを１０mlの
乾燥エタノール中、４５０mg（４.５ミリモル）の２−シアノチオアセトアミド
および０.５５ml（４ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に室温で４時間攪拌
した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタ
ンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１３４
℃の（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセ
トニトリルを得た。
トリル（実施例６の化合物）： １ｇ（４ミリモル）の２−ブロモ−５−クロロインダン−１−オンを１０mlの
乾燥エタノール中、４５０mg（４.５ミリモル）の２−シアノチオアセトアミド
および０.５５ml（４ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に室温で４時間攪拌
した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタ
ンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。融点が１３４
℃の（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−２−イル）アセ
トニトリルを得た。
【００３６】 製造例３ ６−クロロ−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール（実施例７
の化合物）： 酢酸エチル中における製造例１の化合物の懸濁液を濃重炭酸ナトリウム水溶液
と一緒に数回振騰することにより抽出し、次に酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。融点が９４℃の６−クロロ−２−メチル
−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
の化合物）： 酢酸エチル中における製造例１の化合物の懸濁液を濃重炭酸ナトリウム水溶液
と一緒に数回振騰することにより抽出し、次に酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。融点が９４℃の６−クロロ−２−メチル
−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００３７】 製造例４ ６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チア
ゾール（実施例１１の化合物）： ａ) ５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン ３ｇ（１４.２ミリモル）の５−ブロモインダン−１−オンを１００mlのトル
エン、２０mlのエタノールおよび２０mlの水の混合物中で２.２２ｇ（１４.２ミ
リモル）の３−クロロフェニルボロン酸および３ｇ（２８.３ミリモル）の炭酸
ナトリウムと一緒に懸濁した。アルゴン雰囲気下、１６０mg（７.１ミリモル）
の酢酸パラジウム（II）および３７３mg（１４.２ミリモル）のトリフェニルホ
スフィンを加えた。混合物を３時間加熱還流し、溶媒混合物のエタノール成分を
真空下で除去した。４０mlの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室
温で１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を中性になるまで４０mlの水
で洗浄し、濃縮ブライン（３×４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空下で濃縮し、２０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製した。融点が１１３℃の５−（３−クロロフェニ
ル）インダン−１−オンを得た。
ゾール（実施例１１の化合物）： ａ) ５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン ３ｇ（１４.２ミリモル）の５−ブロモインダン−１−オンを１００mlのトル
エン、２０mlのエタノールおよび２０mlの水の混合物中で２.２２ｇ（１４.２ミ
リモル）の３−クロロフェニルボロン酸および３ｇ（２８.３ミリモル）の炭酸
ナトリウムと一緒に懸濁した。アルゴン雰囲気下、１６０mg（７.１ミリモル）
の酢酸パラジウム（II）および３７３mg（１４.２ミリモル）のトリフェニルホ
スフィンを加えた。混合物を３時間加熱還流し、溶媒混合物のエタノール成分を
真空下で除去した。４０mlの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を室
温で１０分間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ろ液を中性になるまで４０mlの水
で洗浄し、濃縮ブライン（３×４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空下で濃縮し、２０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製した。融点が１１３℃の５−（３−クロロフェニ
ル）インダン−１−オンを得た。
【００３８】 ｂ) ２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オン ２.４２ｇ（１０ミリモル）の５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オ
ンを３０mlの氷酢酸に溶解し、１０μlの４８％ＨＢｒ水溶液を加えた後、７ml
の氷酢酸中における０.７７ml（１５ミリモル）の臭素の溶液を攪拌しながら滴
加処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、１００ｇの氷と７０mlの水
および１００mgのＮａＨＳＯ3との混合物に注ぎ、攪拌した。得られた懸濁液を
２００mlのジクロロメタンと一緒に振騰することにより抽出し、次に有機相を水
（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、５
０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製した。少量の２,２−ジブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン
−１−オンと共に融点が１１０℃の２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）イ
ンダン−１−オンを得た。
ンを３０mlの氷酢酸に溶解し、１０μlの４８％ＨＢｒ水溶液を加えた後、７ml
の氷酢酸中における０.７７ml（１５ミリモル）の臭素の溶液を攪拌しながら滴
加処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、１００ｇの氷と７０mlの水
および１００mgのＮａＨＳＯ3との混合物に注ぎ、攪拌した。得られた懸濁液を
２００mlのジクロロメタンと一緒に振騰することにより抽出し、次に有機相を水
（３×１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、５
０／１のトルエン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製した。少量の２,２−ジブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン
−１−オンと共に融点が１１０℃の２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）イ
ンダン−１−オンを得た。
【００３９】 ｃ) ６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］
チアゾール ３２１mgの２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを１
０mlの乾燥アセトンに８３mgのチオアセトアミドと一緒に溶解し、０℃で５時間
攪拌した。６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロイン
デノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を吸
引ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、２０mlの乾燥メタノールに溶解
した。溶液を室温で２週間放置した。それをトリエチルアミンで塩基性にし、濃
縮し、１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲル上で精製した。
融点が８０〜８２℃の６−（３−クロロフェニル）−３ａ−メトキシ−２−メチ
ル−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールと共に融点
が１１１〜１１２℃の６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデ
ノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
チアゾール ３２１mgの２−ブロモ−５−（３−クロロフェニル）インダン−１−オンを１
０mlの乾燥アセトンに８３mgのチオアセトアミドと一緒に溶解し、０℃で５時間
攪拌した。６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８,８ａ−ジヒドロイン
デノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を吸
引ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、２０mlの乾燥メタノールに溶解
した。溶液を室温で２週間放置した。それをトリエチルアミンで塩基性にし、濃
縮し、１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲル上で精製した。
融点が８０〜８２℃の６−（３−クロロフェニル）−３ａ−メトキシ−２−メチ
ル−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾールと共に融点
が１１１〜１１２℃の６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−８Ｈ−インデ
ノ［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４０】 製造例５ ２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−ｄ］
チアゾール臭化水素酸塩（実施例１３の化合物） ａ) ５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オン ２.２mlの２,２,２−トリフルオロエタノールを３.５ｇの５−フルオロインダ
ン−１−オン、２０mlの無水ジメチルホルムアミドおよび４.１ｇの粉砕された
無水炭酸カリウムの攪拌混合物に加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で数回洗浄し
た。溶離剤として等量の酢酸エチルおよびトルエンの混合物を使用するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより処理してインダノン誘導体を褐色の結晶性固体
として得た。融点９３〜９７℃。
チアゾール臭化水素酸塩（実施例１３の化合物） ａ) ５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オン ２.２mlの２,２,２−トリフルオロエタノールを３.５ｇの５−フルオロインダ
ン−１−オン、２０mlの無水ジメチルホルムアミドおよび４.１ｇの粉砕された
無水炭酸カリウムの攪拌混合物に加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で数回洗浄し
た。溶離剤として等量の酢酸エチルおよびトルエンの混合物を使用するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより処理してインダノン誘導体を褐色の結晶性固体
として得た。融点９３〜９７℃。
【００４１】 ｂ) ２−ブロモ−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)インダン−１−オン ０.９ｇの５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンを２
５mlの酢酸エチル中で０.２mlの臭素と反応させることにより本化合物を得た。
本化合物をさらに精製することなく使用した。
５mlの酢酸エチル中で０.２mlの臭素と反応させることにより本化合物を得た。
本化合物をさらに精製することなく使用した。
【００４２】 ｃ) ２−メチル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インデノ［１,２−
ｄ］チアゾール臭化水素酸塩 ２−ブロモ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンを
アセトン中で１当量のチオアセトアミドと一緒に室温で５時間攪拌した。２−メ
チル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−８,８ａ−ジヒドロインデノ
［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を取り出
し、１５mlの氷酢酸中で沸騰させた。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物
をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点２２０〜２２４℃
。
ｄ］チアゾール臭化水素酸塩 ２−ブロモ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）インダン−１−オンを
アセトン中で１当量のチオアセトアミドと一緒に室温で５時間攪拌した。２−メ
チル−６−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−８,８ａ−ジヒドロインデノ
［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール臭化水素酸塩からなる沈殿物を取り出
し、１５mlの氷酢酸中で沸騰させた。溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物
をジイソプロピルエーテル中で結晶させた。無色の結晶、融点２２０〜２２４℃
。
【００４３】 製造例６ ８−ブロモ−２−フェニル−４,５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾール
（実施例１９の化合物）： ０.３ｇの２,７−ジブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
を１０mlのエタノールに溶解し、１４０mgのチオベンズアミドを加えた後、５時
間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０mlの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中で懸濁し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を吸引ろ過し、水で完
全に洗浄し、真空下で乾燥した。融点が８５℃の８−ブロモ−２−フェニル−４
，５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
（実施例１９の化合物）： ０.３ｇの２,７−ジブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
を１０mlのエタノールに溶解し、１４０mgのチオベンズアミドを加えた後、５時
間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０mlの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液中で懸濁し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を吸引ろ過し、水で完
全に洗浄し、真空下で乾燥した。融点が８５℃の８−ブロモ−２−フェニル−４
，５−ジヒドロナフト［１,２−ｄ］チアゾールを得た。
【００４４】 製造例７ ２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール臭化水素酸
塩（実施例２０の化合物）： ５,６−ジメチルインダン−１−オンを上記の他のインダン−１−オンのよう
にして２−ブロモ−５,６−ジメチルインダン−１−オンに変換した。これをア
セトン中で１当量のチオアセトアミドと反応させた。２,５,６−トリメチル−８
,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸
塩からなる沈殿物を氷酢酸中で加熱し、溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテル
で処理した後、融点が２９０℃の２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,
２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩を得た。
塩（実施例２０の化合物）： ５,６−ジメチルインダン−１−オンを上記の他のインダン−１−オンのよう
にして２−ブロモ−５,６−ジメチルインダン−１−オンに変換した。これをア
セトン中で１当量のチオアセトアミドと反応させた。２,５,６−トリメチル−８
,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸
塩からなる沈殿物を氷酢酸中で加熱し、溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテル
で処理した後、融点が２９０℃の２,５,６−トリメチル−８Ｈ−インデノ［１,
２−ｄ］チアゾール臭化水素酸塩を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/84 Ｃ０７Ｄ 277/84 411/04 411/04 411/06 411/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンス−ヨッヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．リューデスハイマーシュトラーセ７ (72)発明者 マルティン・ビッケル ドイツ連邦共和国デー−61348バートホム ブルク．ミッテルシュテッターヴェーク３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB03 CC62 DD06 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC84 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA70
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、ＹはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2であり、 Ｘは直接結合、ＣＨ2、ＯまたはＳであり、 Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6)アル
キル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−
アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アル
ケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により
置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ
)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ) 2 により置換されうる）；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ
Ｏ2Ｎ［(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2)n −フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ)2−フェニル、Ｓ
Ｏ2−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基はＦ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2により２回まで置換されうる）；ＮＨ2、ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−ア
シル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜
６である）、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−ま
たは３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ビフ
ェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されうる）；１,２,３−トリアゾール−５
−イル（ここで、トリアゾール環は１、２または３位でメチルまたはベンジルに
より置換されうる）；テトラゾール−５−イル（ここで、テトラゾール環は１ま
たは２位でメチルまたはベンジルにより置換されうる）であり、 Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、 Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
ケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルにより置換されうる）；（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは０〜
６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ 3 −Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルであり、あるいは−ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−
１−イル、フタリミジルのような環である）；（ＣＨ2)n−アリール（ここで、
ｎは０〜６であり、アリールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチ
ル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル
、１−ピラゾリル、３−または５−イソキサゾリル、２−または３−ピロリル、
２−または３−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、１,３,５−トリアジン−２−イル、２−または５−ベンズイミダゾリル、
２−ベンゾチアゾリル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリア
ゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、インドール−３−イル、インドー
ル−５−イルあるいはＮ−メチルイミダゾール−２−、−４−または−５−イル
であり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、
ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2、ＣＯＮＨ（Ｃ3−Ｃ6）シクロ
アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−フェニ
ル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピ
ペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、（ＣＨ2)n−フェニル
、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル、Ｓ−（ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（ＣＨ2)n−フ
ェニル（ここで、ｎは０〜３である）により２回まで置換されうる）である］ の化合物、並びにその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性の誘導体
。 - 【請求項２】 ＹはＣＨ2であり、 Ｘは直接結合、ＣＨ2であり、 Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6)アル
キル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−
アルキニル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル（ここで、アルキル、アル
ケニルおよびアルキニル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素により
置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2により置換されう
る）；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2
、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６である）、１−ま
たは２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、
あるいは２−または３−チエニル（ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、フ
ラニルまたはチエニル環はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換
されうる）であり、 Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、 Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ
)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3、（Ｃ4−Ｃ7）−シクロアル
ケニル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素によ
り置換されてもよく、あるいは１個の水素はＯＨ、ＣＮまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキルにより置換されうる）；（ＣＨ2)n−ＮＲ６Ｒ７（ここで、ｎは１〜
６であり、Ｒ６およびＲ７は互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ 3 −Ｃ6）−シクロアルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯまたはＣＯ
−フェニルである）；（ＣＨ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜６であり、アリ
ールはフェニル、ビフェニリル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４
−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、インドール
−５−イル、２−または３−フラニル、あるいは２−または３−チエニル（ここ
で、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環
はそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により１回〜３回置換されうる） である、請求項１記載の式Ｉの化合物、並びにその生理学的に許容される塩およ
び生理学的に機能性の誘導体。 - 【請求項３】 Ｙは−ＣＨ2−であり、 Ｘは−ＣＨ2−、直接結合であり、 Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6）−
アルキル（ここで、アルキル基の１個、２個以上またはすべての水素はフッ素に
より置換されうる）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより３
回まで置換されうるフェニルであり、 Ｒ１′はＨまたはＲ１であり、 Ｒ２は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、Ｃ（ＣＮ）
＝Ｃ（ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ（ＣＨ3)3；（Ｃ
Ｈ2)n−アリール（ここで、ｎは０〜２であり、アリールはフェニル、２−、３
−または４−ピリジル、ベンゾチアゾール−２−イル、インドール−３−イル、
インドール−５−イルであり、アリール基またはヘテロアリール基はＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されうる） である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される
塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種以上の化合物を含有す
る薬剤。 - 【請求項５】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種以上の化合物および１
種以上の食欲減退活性成分を含有する薬剤。 - 【請求項６】 活性成分を薬学的に適した担体と混合し、この混合物を投与
に適した形態に変換することからなる、請求項１〜３の何れかの項記載の１種以
上の化合物を含有する薬剤の製造法。
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