PL208707B1 - Pochodne tiazoliloamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne tiazoliloamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL208707B1 PL208707B1 PL356484A PL35648400A PL208707B1 PL 208707 B1 PL208707 B1 PL 208707B1 PL 356484 A PL356484 A PL 356484A PL 35648400 A PL35648400 A PL 35648400A PL 208707 B1 PL208707 B1 PL 208707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- substituted
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- -1 Thiazolyl amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PVWYOVVRIUUFIJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;pyrimidine Chemical group C=1C=NOC=1.C1=CN=CN=C1 PVWYOVVRIUUFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N Dibenzofuran Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVLDBZCFWNSVLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound CNC1=NC(C)=C(S(N)(=O)=O)S1 LVLDBZCFWNSVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 5
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 5
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAJBXJKSNHCHRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)-n-(5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical class S1C(S(=O)(=O)N)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 IAJBXJKSNHCHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDACKAUCWTUTDA-UHFFFAOYSA-N n-(5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical class CC(=O)NC1=NC=C(S(N)(=O)=O)S1 VDACKAUCWTUTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 3
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSOKOZJRZALFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HSOKOZJRZALFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJJSIXFBKIFPGR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound CC=1N=C(Cl)SC=1S(N)(=O)=O DJJSIXFBKIFPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole Chemical class C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXURXLGTQZFES-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical class S1C(S(=O)(=O)N)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SZXURXLGTQZFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940008235 acyclovir sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYZPIFLGYZYJD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 NZYZPIFLGYZYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBIERHPBRGVTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PIBIERHPBRGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAUORDXNFURBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-2-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 KPAUORDXNFURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKWCMMFCLRLDC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,5-difluorophenyl)phenyl]-n-methyl-n-(4-methyl-5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1F YNKWCMMFCLRLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERSPZPSQNPCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,5-difluorophenyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1F SERSPZPSQNPCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGBPTKVLHJTBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-n-methyl-n-(4-methyl-5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F IAGBPTKVLHJTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYHEIFRKKUZTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical class NC1=NC=C(S(N)(=O)=O)S1 VGYHEIFRKKUZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYDUUJIIXIOTQT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=CSC(Cl)=N1 SYDUUJIIXIOTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMLFZUEKAQELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3-thiazole-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1N=C(Cl)SC=1S(Cl)(=O)=O IBMLFZUEKAQELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N bay 57-1293 Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WPXGIUPWYVACRH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-5-sulfamoyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WPXGIUPWYVACRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, a mianowicie pochodne tiazoliloamidowe, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania leków, w szczególności leków przeciwwirusowych.
2-Aminotiazolo-5-sulfonoamidy znane są z publikacji C. Zieglera i in., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455. Ponadto, w German Offenlegungsschrift 2101640 opisano N-tiazol-2-iloamidy i -moczniki o działaniu chwastobójczym.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/24343 dotyczy pochodnych fenylotiazolu posiadających właściwości przeciw wirusowi opryszczki.
Podobnie, międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 99/42455 dotyczy pochodnych fenylotiazolu posiadających właściwości przeciw wirusowi opryszczki.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 99/47507 dotyczy pochodnych 1,3,4-tiadiazolu posiadających właściwości przeciw wirusowi opryszczki.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym (I):
w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil,
R2 i R3 są identyczne albo różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkoksy, albo oznaczają (C1-C6)alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy, atom fluorowca, hydroksy, amino, tri(C1-C6)alkilosililoksy, rodnik o wzorze
w którym R2' oznacza atom wodoru albo (C1-C4)alkil lub morfolinę,
R4 oznacza atom wodoru, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cykloalkil, albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C3-C8)cykloalkil, (C1-C6)alkoksy, karboksy,
w którym R4' oznacza atom wodoru,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, w którym n oznacza 0 albo 1 i fenyl albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który jest podstawiony przez pirydynę albo który jest podstawiony przez rodniki o wzorze
R5 oznacza atom wodoru,
PL 208 707 B1
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoilamino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy, pirolidynę,
- (C1-C6)alkoksy,
- 5- albo 6-czł onowy aromatyczny heterocykl, wybrany z grupy składają cej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmują cej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, karboksy, karbamoil, aminokarbonyl, i/albo cyjano,
- (C2-C6)alkenyl
- dibenzofuran i R7 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, i ich sole.
Korzystne są związki o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza (C1-C6)alkil,
R2 i R3 są identyczne albo różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkoksy albo oznaczają (C1-C6)alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy, atom fluorowca, hydroksy, amino, lub morfolinę
R4 oznacza atom wodoru, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cykloalkil albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, w którym n oznacza 0 albo 1 i fenyl albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który jest podstawiony przez pirydynę albo który jest podstawiony przez rodnik o wzorze
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoilamino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy albo pirolidynę
- 5- albo 6-czł onowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy sk ł adają cej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, karbamoil i/albo cyjano,
- (C2-C6)alkenyl i R7 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, i ich sole.
Szczególnie korzystne są związki (I), w którym każdy z podstawników R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil.
PL 208 707 B1
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym (I), w którym R4 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym (I), w którym:
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoilamino, i/albo cyjano,
- 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu.
Szczególnie korzystne są związki o następującym wzorze:
R26 i R27 oznaczają atom wodoru,
R28 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy, albo pirolidynę albo
R28 oznacza 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, i/albo cyjano, i ich sole.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
PL 208 707 B1
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze:
Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków według wynalazku są np. sole substancji według wynalazku z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystnymi solami są np. sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenedisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.
Solami, które można następnie wymienić są sole z typowymi zasadami takimi jak np. sole z metalem alkalicznym (np. sole sodowe lub sole potasowe), sole z metalem ziem alkalicznych (np. sole wapniowe lub magnezowe) lub sole amoniowe, wywodzące się z amoniaku lub amin organicznych takich jak np. dietyloamina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-metylomorfolina, dihydroabietyloamina, 1-efenamina lub metylopiperydyna.
W zależ ności od sposobu podstawienia związki według wynalazku mogą występować w formach stereoizomerycznych, które albo są lustrzanymi odbiciami (enancjomery), lub które nie są lustrzanymi odbiciami (diastereomery). Tak jak i diastereomery, formy racemiczne można znanymi sposobami rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki.
Termin (C1-C6)alkil korzystnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla. Korzystny jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla (C1-C4). Przykładowo wymienić można: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl. Szczególnie korzystnymi jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 3 atomów węgla ((C1-C3)alkil).
Termin halogeno-(C1-C6)alkil korzystnie oznacza (C1-C6)alkil, który zdefiniowano powyżej i który zawiera jako podstawniki 1 do 3 atomów fluorowca, mianowicie F, Cl, Br i/lub I, korzystnie chlor lub fluor; przykładami, które można wymienić są trifluorometyl, fluorometyl, itp.
Termin hydroksy-(C1-C6)alkil korzystnie oznacza (C1-C6)alkil, który zdefiniowano powyżej i który zawiera jako podstawniki 1 do 3 grupy hydroksylowe; przykładami, które można wymienić są hydroksymetyl, itd.
Termin (C2-C6)alkenyl w kontekście wynalazku korzystnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający 2 do 6 atomów węgla. Przykładowo wymienić można: etenyl,
PL 208 707 B1 n-prop-2-en-1-yl i n-but-2-en-1-yl. Korzystny jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający 2 do 4 atomów węgla.
Termin (C1-C6)alkoksy korzystnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy zawierający 1 do 6 atomów węgla. Korzystny jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy zawierający 1 do 4 atomów węgla (C1-C4). Przykładowo wymienić można: metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, tert-butoksy, n-pentoksy i n-heksoksy. Szczególnie korzystny jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy zawierający 1 do 3 atomów węgla-(C1-C3).
Termin halogeno-(C1-C6)alkoksy korzystnie oznacza mono- lub polihalogenowany (C1-C6)alkoksy. Jeśli chodzi o definicję terminu (C1-C6)alkoksy i definicję atomu fluorowca (halogenu) patrz powyżej. Przykładowo termin halogeno-(C1-C6)alkoksy obejmuje np. częściowo mono- lub polichlorowany i/lub -fluorowany lub -perfluorowany (C1-C6)alkoksy taki jak trifluorometoksy, fluorometoksy, chlorometoksy, pentafluoroetoksy, trifluorometylometoksy, itd.
Termin częściowo fluorowany (C1-C6)alkoksy zawierający do 6 atomów fluoru korzystnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkoksy zawierający 1 do 6 atomów węgla który może być podstawiony przez 1 do 6, korzystnie 1 do 4, korzystniej 1 do 3, atomów fluoru. Korzystny jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy zawierający 1 do 4 atomów węgla i 1 do 4 atomy fluoru. Przykładowo wymienić można: metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, tert-butoksy, n-pentoksy i n-heksoksy, które w każdym przypadku zawierają 1 do 4 atomów fluoru. Szczególnie korzystnymi są (1,3-difluoroprop-2-ylo)oksy i 1,1,2,2-tetrafluoretoksy.
Termin atom fluorowca w kontekście wynalazku oznacza ogólnie fluor, chlor, brom i jod. Korzystnymi atomami są fluor, chlor i brom. Szczególnie korzystnymi są fluor i chlor.
Termin (C1-C6)alkanoil w kontekście wynalazku oznacza formyl i grupy (C1-C5)alkilokarbonylowe, w których (C1-C5)alkil może być prostołańcuchowy lub rozgałęziony i zawiera 1 do 5 atomów węgla, np. acetyl, propionyl, butyryl, pentanoil.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I), określonych powyżej, polegający na tym, że
[A] związki o wzorze ogólnym (II)
w którym znaczenia każdego z podstawników R1, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (III)
w którym
A oznacza grupę opuszczającą, i znaczenia każdego z podstawników R5, R6 i R7 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, w obojętnych rozpuszczalnikach, jeśli to właściwe w obecności zasady i/albo substancji pomocniczej, takiej jak reagent odwadniający lub sprzęgający.
Sposób [A] według wynalazku można przykładowo zilustrować następującym równaniem chemicznym:
PL 208 707 B1
HOBt: 1-hydroksy-1H-benzotriazol
EDC: N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimid x HCl
DMF: N,N-dimetyloformamid
Ponadto, istnieją jeszcze inne sposoby wytwarzania związków o wzorze (I), opisane poniżej w celu ogólnej informacji. Polegają one na tym, ż e:
[B] związki o wzorze ogólnym (IV)
w którym znaczenia każdego z podstawników R1, R4, R5, R6 i R7 są takie jak zdefiniowano powyżej i D oznacza atom fluorowca, korzystnie chlor, poddaje się reakcji z aminami o wzorze ogólnym (V)
HNR2R3 (V), w którym znaczenia każdego z podstawników R2 i R3 są takie jak zdefiniowano powyżej, prowadzonej w rozpuszczalnikach oboję tnych, z wytworzeniem zwią zków o wzorze (I),
[C] związki o wzorze ogólnym (X)
znaczenia każdego z podstawników R1, R2, R3, R4
R5, R7, R26 i R27 są takie jak zdefiniowano powyżej i E oznacza trifluorometanosulfonian lub atom fluorowca, korzystnie brom lub jod, poddaje się reakcji z kwasami boronowymi lub stannanami o wzorze ogólnym (XI) R 28M (XI),
PL 208 707 B1 w którym
R28 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i M może oznaczać np. grupę tri-(C1-C6)alkilostannylową taką jak grupa trimetylostannylowa, lub grupę kwasu boronowego, w rozpuszczalnikach oboję tnych w obecnoś ci katalizatorów palladowych, np. tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), jeśli to właściwe w obecności zasady, np. fosforanu potasu, w temperaturach 50-140°C, z wytworzeniem związków o wzorze (XIV)
i [D] związki o wzorze ogólnym (XH) w którym
znaczenia każdego z podstawników R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26 i R27 są takie jak zdefiniowano powyżej i M ma znaczenie zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji z trifluorometanosulfonianami lub halogenkami o wzorze ogólnym (XIII): (XIII), R28E w którym
R28 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i E ma znaczenie zdefiniowane powyżej, prowadzonej w rozpuszczalnikach obojętnych w obecności katalizatorów palladowych, np. tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), jeśli to właściwe w obecności zasady, np. fosforan potasu, w temperaturach 50-140°C, z wytworzeniem związków o wzorze (XIV).
Sposób [C] można przykładowo zilustrować następującym równaniem chemicznym:
Skróty oznaczają:
DMF: N,N-dimetyloformamid
Sposób [D] można przykładowo zilustrować następującym równaniem chemicznym:
PL 208 707 B1
Skróty oznaczają:
DMF: N,N-dimetyloformamid
Odpowiednimi rozpuszczalnikami do syntez w sposobach [A], [B], [C] i [D] są typowe rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianom w warunkach reakcji. Do korzystnych rozpuszczalników należą etery takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu, lub węglowodory takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje oleju mineralnego, lub chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorek węgla, dichloroetylen, trichloroetylen lub chlorobenzen, lub octan etylu, sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid (DMF) lub acetonitryl. Możliwe jest też stosowanie mieszanin wymienionych rozpuszczalników. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest DMF.
Odpowiednimi zasadami do zastosowania w sposobie [A] według wynalazku są, generalnie, nieorganiczne lub organiczne zasady. Do korzystnych zasad należą aminy organiczne (trialkilo(C1-C6)aminy) takie jak trietyloamina, lub heterocykle takie jak 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), pirydyna, diaminopirydyna, N-metylomorfolina lub N-metylopiperydyna lub morfolina. Korzystną zasadą jest trietyloamina.
Odpowiedni środkami pomocniczymi (wspomagającymi) są dobrze znane reagenty odwadniające lub sprzęgające takie jak np. karbodiimidy takie jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid (EDC), lub związki karbonylowe takie jak karbonylodiimidazol (CDI) lub chloromrówczan izobutylu, lub związki 1,2-oksazoliowe takie jak 3'-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy, lub związki fosforu takie jak bezwodnik kwasu propanofosforowego, azydek difenylofosforylu, heksafluorofosfóran benzotriazolilo-N-oksy-tris(dimetyloamino) fosfoniowy (BOP), lub związki uroniowe takie jak heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (HBTU), lub chlorek metanosulfonylu, jeśli to właściwe w obecności środków wspomagających takich jak N-hydroksysukcynoimid lub N-hydroksybenzotriazol.
Generalnie, zasadę stosuje się w ilości od 0,05 mola do 10 moli, korzystnie od 1 mola do 2 moli licząc na 1 mol związku o wzorze (III).
Reakcje generalnie prowadzi się w temperaturze z zakresu od -50°C do +100°C, korzystnie od
-30°C do +60°C.
Reakcje generalnie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. Możliwe jest jednak przeprowadzanie tych reakcji także pod zwiększonym ciśnieniem lub pod zmniejszonym ciśnieniem (np. w zakresie od 0,5 do 5 bara).
Związki o wzorze ogólnym (II) wytwarza się przykładowo przekształcając związki o wzorze ogólnym (VI)
w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej w reakcji z układem kwas chlorosulfonowy/SOCl2 w związki o wzorze ogólnym (VII)
PL 208 707 B1
a nastę pnie, w reakcji z aminami o wzorze ogólnym (V)
HNR2R3 (V) w którym znaczenia każ dego z podstawników R2 i R3 są takie jak zdefiniowano powyżej prowadzonej w rozpuszczalnikach obojętnych, wytwarza się związki o wzorze ogólnym (VIII)
w którym znaczenia każ dego z podstawników R1, R2 i R3 są takie jak zdefiniowano powyżej i, w ostatnim etapie, przeprowadza się reakcję z aminami o wzorze ogólnym (IX)
H2N-R4' (IX) w którym znaczenie R4' jest takie jak podano powyżej dla R4 i jest identyczne lub różne od R4, lecz nie oznacza atomu wodoru, w rozpuszczalnikach oboję tnych i w obecnoś ci zasady.
Reakcję z układem kwas chlorosulfonowy/SO2Cl prowadzi się początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia eteru użytego w reakcji.
Reakcja zwykle prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. Jednakże, możliwe jest też przeprowadzenie procesu pod zwiększonym ciśnieniem lub pod zmniejszonym ciśnieniem (np. w zakresie od 0,5 do 5 barów).
Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla reakcji z aminami o wzorze ogólnym (V) są alkohole takie jak np. metanol, etanol, propanol i izopropanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol.
Reakcję z aminami o wzorze ogólnym (V) prowadzi się początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze wrzenia eteru uż ytego w reakcji.
Reakcję zwykle prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. Jednakże, możliwe jest też przeprowadzenie procesu pod zwiększonym ciśnieniem lub pod zmniejszonym ciśnieniem (np. w zakresie od 0,5 do 5 bara).
Reakcję ze związkami o wzorze ogólnym (IX) prowadzi się w eterach takich jak np. eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran lub eter dimetylowy glikolu. Korzystnym jest metanol.
Odpowiednimi stosowanymi zasadami są na ogół zasady nieorganiczne lub organiczne. Do korzystnych zasad należą aminy organiczne (tri(C1-C6)alkiloaminy takie jak trietyloamina), lub heterocykle takie jak 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU), pirydyna, diaminopirydyna, metylopiperydyna lub morfolina. Korzystną zasadą jest trietyloamina.
Generalnie, zasadę stosuje się w ilości od 0,05 do 10 mola, korzystnie od 1 mola do 2 moli licząc na 1 mol związku o wzorze (VIII).
Pewne ze związków o wzorze ogólnym (VI) są znane, lub można je wytworzyć typowymi metodami [porównaj Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Związki o wzorach ogólnych (VII) i (VIII) wytwarza się tak jak opisano powyżej.
Aminy o wzorach ogólnych (V) i (IX) są znane.
Związki o wzorze ogólnym (III) są znane lub wytwarza się metodami znanymi z literatury.
Pochodne kwasu bifenylometylokarboksylowego lub kwasu bifenylooctowego o wzorze (III) wytwarza się dobrze znanym sposobem w reakcjach sprzęgania katalizowanych metalem przejściowym np. palladem, np. w reakcji sprzęgania Suzuki lub Stille'a. Pochodne kwasu pirydylofenylometylokarboksylowego o wzorze (III) są znane z literatury (patrz, np. M. Artico i in. w Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228), lub wytwarza się znanymi metodami. Poniższe schematy A, B, C i D ilustrują, przykładowo, syntezę pochodnych kwasu bifenylooctowego z odpowiednich kwasów boronowych i syntezę pochodnych kwasu pirydylofenylooctowego z odpowiednich związków stannylowych (związków cyny):
PL 208 707 B1 'COOMe
COOH •COOMe
COOMe •COOH
COOMe
LiOH (Ph3P)2PdCI2 NajCOj ' (Ph3P)2PdCI2
Na2CO3
PL 208 707 B1
Związki o wzorze (III), w którym R5 i R7 oznaczają fluor, wytwarza się np. metodą przedstawioną na poniższym schemacie reakcji:
PL 208 707 B1
Fluorowanie odczynnikiem DAST (trifluorkiem N,N-dietyloaminosiarki) prowadzi się zgodnie z pracą zamieszczoną w J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków o wzorze (I) jako leków.
Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek o wzorze ogólnym (I) w mieszaninie z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o wzorze ogólnym (I) do wytwarzania leku, w szczególnoś ci leku do leczenia i/lub zapobiegania zakaż eniom wirusowym, takim jak zakaż enia wirusami opryszczki, w szczególności wirusami Herpes simplex.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamidu, korzystnie pochodnych N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-fenyloacetamidu, korzystniej pochodnych N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-[1,1'-bifenyl]-4-yloacetamidu, do wytwarzania leków, w szczególności zastosowania wymienionych pochodnych do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub zapobiegania zakażeniom wirusowym u ludzi lub zwierząt, takim jak zakażenia spowodowane przez wirusy opryszczki, w szczególności przez wirusy Herpes simplex. Należy rozumieć, że pochodne N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamidu, pochodne N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-fenyloacetamid i pochodne N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-[1,1'-bifenyl]-4-yloacetamid oznaczają tutaj te związki wywodzące się z N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamidu, N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-fenyloacetamidu i N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]-2-[1,1'-bifenyl]-4-yloacetamidu przez podstawienia jednego lub więcej atomów wodoru.
Związki o wzorze ogólnym (I) według wynalazku wykazują nie dający się przewidzieć, nieoczekiwany zakres działania. Wykazują one działanie przeciwwirusowe przeciw przedstawicielom grupy Herpesviridae, szczególnie przeciw wirusom Herpes simplex (HSV). Są więc odpowiednie do leczenia i profilaktyki zaburzeń spowodowanych przez wirusy opryszczki, w szczególności zaburzeń spowodowanych przez wirusy Herpes simplex.
Aktywność in vitro
Wirusy i komórki:
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F lub HSV-2G) hodowano na komórkach Vero (ATCC CCL-81) w następujących warunkach: komórki hodowano w ośrodku M199 (5% płodowa surowica cielęca, 2 mM glutaminy, 100 IU/ml penicyliny, 100/xg/ml streptomycyny) w butelkach do hodowli komórek w temperaturze 37°C i 5% CO2. Komórki rozdzielano dwa razy w tygodniu, w każdym przypadku 1:4. Dla celów zakażenia ośrodek usunięto, komórki przemyto roztworem Hank'a, oddzielono stosując 0,05% trypsynę, 0,02% EDTA (Seromed L2143) i inkubowano w gęstości 4 x 105 komórek na ml w wyżej wymienionych warunkach przez 24 godziny. Następnie ośrodek usunięto i dodano roztwór wirusa o wartości m.o.i (liczebność infekcji) < 0,05 w objętości 2 ml na 175 cm2 powierzchni. Ośrodek inkubowano w wymienionych warunkach przez jedną godzinę i następnie rozcieńczono do objętości 50 ml na butelkę 175 cm2. 3 dni po zakażeniu, hodowle wykazały wyraźne oznaki efektu cytopatycznego. Wirus uwalniano przez dwukrotne zamrażanie (-80°C) i rozmrażanie (37°C) hodowli. Szczątki komórek usunięto metodą odwirowania (300 g, 10 minut, 4°C) i sklarowaną ciecz zamrożono w próbkach w temperaturze -80°C.
Miano wirusa określono stosując test łysinkowy. W tym celu, komórki Vero posiano na 24-studzienkowych płytkach w gęstości 4 x 105 komórek na studzienkę i, po upływie 24 godzin inkubacji (37°C, 5% CO2) zainfekowano rozcieńczeniami zapasu wirusa od 10-2 do 10-12 (inoculum 100 μΐ). 1 godzinę po zakażeniu ośrodek usunięto i komórki pokryto 1 ml ośrodkiem pokrywającym (0,5% metyloceluloza, 0,22% roztwór wodorowęglanu sodu, 2 mM glutaminy, 100 IU/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny, 5% płodowa surowica cielęca w ośrodku MEM-Eagle z solą Earl'a) i inkubowano przez 3 dni.
Następnie komórki utrwalono stosując 4% formalinę przez 1 godzinę, przemyto wodą, barwiono odczynnikiem Giemzy (Merck) przez 30 minut a następnie przemyto i osuszono. Stosując przeglądarkę łysinek określono miano wirusa. Zapasy wirusa stosowane w doświadczeniu miały miano 1 x 106/ml 1 x 108/ml.
Działanie anty-HSV określono systemem testu klasyfikowania w 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania stosując różne linie komórkowe pochodzenia neuronalnego, limfoidalnego i nabłonkowego, takie jak np. Vero (linia komórek nerki zielonej małpki), MEF (mysie fibroblasty embrionalne), HELF (ludzkie fibroblasty embrionalne), NT2 (linia ludzkich komórek neuronalnych) lub Jurkat (linia ludzkich limfoidalnych komórek T). Wpływ substancji na rozprzestrzenianie się efektu
PL 208 707 B1 cytopatogennego określono w porównaniu do substancji wzorcowej soli sodowej acyklowiru (ZoviraxR), klinicznie zatwierdzonego chemioterapeutyku przeciw opryszczce.
Substancje (50 mM), rozpuszczone w DMSO (sulfotlenek dimetylu), bada się na płytkach do mikromiareczkowania (np. 96-studzienkowe MTP) w końcowych stężeniach 250-0,5 μΜ (mikromoli) w dwóch powtórzeniach (4 substancje/płytkę). W przypadku silnych substancji, rozcieńczenia prowadzi się dalej jeszcze na kilku płytkach aż do 0,5 pM (pikomoli). Bada się także toksyczny i cytostatyczny wpływ substancji. Po odpowiednim rozcieńczeniu substancji (1:2). na płytce, do mikromiareczkowania w ośrodku, do każdej studzienki dodaje się zawiesinę komórek (1 x 104 komórek na studzienkę) takich jak np. komórek Vero w M199 (ośrodek 199) z 5% płodową surowicą cielęcą, 2 mM glutaminy ewentualnie 100 RJ/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny lub komórek MEF w EMEM (minimalny zasadniczy ośrodek Eagle'a) z 10% płodową surowicą cielęcą, 2 mM glutaminy i ewentualnie 100 IU/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny, lub komórek POMAGA w EMEM z 10% płodową surowicą cielęcą, 2 mM glutaminy i ewentualnie 100 IU/ml penicyliny i 100 μg/ml treptomycyny, lub komórek NT2 i Jurkat w DMEM (4,5 mg/l glukozy plus pirydoksyna) z 10% płodową surowicą cielęcą, mM glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu, endogenne (niezasadnicze) aminokwasy i ewentualnie 100 IU/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny, i komórki w stosownych studzienkach infekuje się odpowiednią ilością wirusa (HSV-1 F lub HSV-2 G mającego m.o.i (liczebność infekcji) równą 0,0025 dla komórek HELF, Vero i MEF i m.o.i (liczebność infekcji) równą 0,1 dla komórek NT2 i Jurkat). Następnie płytki inkubuje się w temperaturze 37°C w inkubatorze CO2 (5% CO2) przez kilka dni. Po tym czasie, warstwa komórek np. komórek Vero w kontrolach wirusa nie zawierających substancji, zaczynając od 25 centrów infekcji, zostaje całkowicie zniszczona lub ulega lizie przez efekt cytopatogenny wirusów HSV (100% CPE). Płytki początkowo ocenia się wizualnie stosując mikroskop, a następnie analizuje stosując barwnik fluorescencyjny. W tym celu, nadsącz komórkowy ze wszystkich studzienek MTP aspiruje się i studzienki wypełnia się 200 μl roztworu PBS do przemywania. Następnie PBS aspiruje się i wszystkie studzienki wypełnia się 200 μl roztworu barwnika, fluorescencyjnego (dioctan fluoresceiny, 10 μg/ml w PBS). Po 30-90 minutach inkubacji, płytki testowe odczytuje się w detektorze fluorescencyjnym przy długości fali wzbudzenia 485 nm i długości fali emisji 538 nm.
Wyniki dla pewnych związków podsumowano w poniższej Tabeli.
T a b e l a
| Przykład | IC50 HSV-1 F/Vero | IC50 HSV-2 G-Vero |
| 14 | 0,1 μM | 0,75 μM |
| 57 | < 0,01 μM | < 0,01 μM |
| 8 | 0,1 μM | 0,1 μM |
| 23 | 0,03 μM | 0,1 μM |
| 38 | 0,05 μM | 0,016 μM |
| 87 | < 0,01 μM | < 0,01 μM |
| 126 | 0,01 μM | 0,1 μM |
| Zovirax (sól sodowa acyklowiru) | 1 μM | 3 μM |
Wielkość IC50 oznacza tutaj połowę maksymalnego natężenia fluorescencji w stosunku do kontroli nie zainfekowanych komórek (wartość 100%). Wartość IC50 można także odnieść do kontroli odpowiedniego związku aktywnego (patrz opis testu: zainfekowane komórki w obecności odpowiedniego stężenia substancji mającej działanie przeciwopryszczkowe, takiej jak np. Zovirax 20 μM). Kontrola tego związku aktywnego osiąga natężenia fluorescencji około 85 do 95% w stosunku do komórek kontrolnych.
Preferowane są pochodne N-[5-(aminosulfonylo)-1,3-tiazol-2-ilo]acetamidu według wynalazku, których IC50 (HSV-1 F/Vero) w systemie testu przesiewowego in vitro opisanego powyżej wynosi korzystnie poniżej 50 μM, korzystniej poniżej 25 μM i szczególnie korzystnie poniżej 10 μM.
Związki według wynalazku są więc związkami aktywnymi przydatnymi w leczeniu i profilaktyce zaburzeń spowodowanych przez wirusy opryszczki, w szczególności wirusy Herpes simplex. Można wymienić przykłady wskazań z następujących obszarów:
PL 208 707 B1
1) Leczenie i profilaktyka zakażeń opryszczką, w szczególności zakażeń Herpes simplex u pacjentów przejawiających takie objawy jak opryszczka wargowa, opryszczka narządów płciowych i zapalenie rogówki związane z HSV, zapalenie mózgu, zapalenie płuc, zapalenie wątroby itp.
2) Leczenie i profilaktyka zakażeń opryszczką, w szczególności zakażeń Herpes simplex, u pacjentów z supresją układu immunologicznego (np. pacjenci z AIDS, pacjenci z rakiem, pacjenci mający genetycznie uwarunkowany niedobór odporności, pacjenci z przeszczepem)
3) Leczenie i profilaktyka zakażeń opryszczką, w szczególności zakażeń Herpes simplex, u noworodków i niemowląt
4) Leczenie i profilaktyka zakażeń opryszczką, w szczególności zakażeń Herpes simplex, i u pacjentów Herpes-dodatnich, w szczególnoś ci pacjentów Herpes-simplex-dodatnich, w celu powstrzymania nawrotów (leczenie supresyjne)
Działanie in vivo
Zwierzęta:
6-tygodniowe myszy płci żeńskiej, szczep BALB/cABom otrzymano od przemysłowego hodowcy (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.).
Zakażenie:
Zwierzęta znieczulono eterem dietylowym (Merck) w uszczelnionym naczyniu szklanym. 50 μΐ rozcieńczenia zapasu wirusa (dawka infekcyjna 5 x104 Pfu) wprowadza się do nosa znieczulonych zwierząt stosując pipetę Eppendorfa. U 90-100% zwierząt, ta dawka infekcyjna powoduje śmierć przez uogólnioną infekcję z wybitnymi objawami oddechowymi i z ośrodkowego układu nerwowego średnio po 5 do 8 dniach.
Leczenie i ocena:
godzin po zakażeniu, zwierzęta potraktowano dawkami 0,1-100 mg/kg wagi ciała, 3 razy dziennie, o 7 rano, 2 po południu i 7 wieczorem, przez 5 dni. Substancje wstępnie rozpuszczono w DMSO i ponownie zawieszono w tylozie/PBS (Hoechst) (końcowe stężenie 1,5% DMSO, 0,5% tylozy w PBS).
Po ostatnim podaniu, zwierzęta dalej monitorowano i określono czas śmierci.
Porównanie krzywych przeżycia wykazało np. dla związku z Przykładu 57 ED50 około 0,7 mg/kg dla HSV-2, gdzie ED50 oznacza, że 50% zwierząt przeżywa przy tej dawce.
Nowe aktywne związki można przekształcić w znany sposób do zwykłych preparatów, takich jak tabletki, tabletki pokryte cukrem, pigułki, granulki, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosując obojętne, nietoksyczne, farmaceutycznie odpowiednie nośniki i rozpuszczalniki. Tutaj, terapeutycznie aktywny związek powinien w każdym przypadku występować w stężeniu około 0,5 do 90% wagowo całkowitej mieszaniny, tj. w ilościach, które wystarczają do osiągnięcia wskazanego zakresu dawkowania.
Preparaty wytwarza się np. przez rozcieńczanie aktywnych związków rozpuszczalnikami i/lub rozczynnikami, jeśli to odpowiednie stosując emulgatory i/lub dyspergatory, z możliwością, jeśli np. użytym rozcieńczalnikiem jest woda, zastosowania, jeśli to odpowiednie, rozpuszczalników organicznych jako rozpuszczalników pomocniczych.
Podawanie prowadzi się w zwykły sposób, korzystnie doustnie, pozajelitowo lub miejscowo, w szczególności na język lub dożylnie.
W przypadku podawania pozajelitowego, można stosować roztwory aktywnych związków stosując odpowiednie ciekłe materiały nośnikowe.
Na ogół, w celu osiągnięcia skutecznych wyników, okazało się korzystne w przypadku dożylnego podawania stosowanie leku w ilościach od w przybliżeniu 0,001 do 20 mg/kg, korzystnie w przybliżeniu 0,01 do 10 mg/kg wagi ciała, i w przypadku doustnego podawania dawka wynosi w przybliżeniu 0,01 do 30 mg/kg, korzystnie 0,1 do 20 mg/kg wagi ciała.
Pomimo tego, może być konieczne, jeśli to odpowiednie, odejście od wymienionych ilości, mianowicie zależnie od wagi ciała lub drogi podawania, odpowiedzi pacjenta na lek, sposobu jego przygotowania i czasu lub przedziału czasu, w którym ma miejsce podawanie. Tak więc, w pewnych przypadkach może być odpowiednie umiejętne postępowanie z ilością mniejszą niż wyżej wspomniana ilość minimalna, podczas gdy w innych przypadkach wymieniona górna granica musi zostać przekroczona. W przypadku podawania względnie dużych ilości, może być celowe podzielenie ich na kilka pojedynczych dawek w ciągu dnia.
Jeśli to odpowiednie, przydatne może być łączenie związków według wynalazku z innymi aktywnymi substancjami, w szczególności substancjami wykazującymi aktywność przeciwwirusową.
PL 208 707 B1
Substancje wyjściowe
P r z y k ł a d I
Chlorek 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonylu
150 g (1,12 mola) 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolu wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 331 g (2,81 mola) chlorku tionylu w 653 g (5,61 mola) kwasu chlorosulfonowego. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Następnie mieszaninę wylewa się do 3 l wody z lodem i ekstrahuje się 4 x 400 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2,5 l wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Po destylacji surowego produktu otrzymuje się 233,7 g produktu w postaci oleju. (Temp. wrz. 87-96°C, 0,7 mbara, GC 98,1%, wydajność 89,6%).
P r z y k ł a d II
2-Chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamid
W temperaturze -10°C wkrapla się 117,7 g (1,8 mola) wodnego roztworu amoniaku o stężeniu 26% do roztworu 208 g (stężenie 95%, 0,9 mola) chlorku 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonylu w 1000 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się bez dalszego ozię bienia przez 2 godziny i następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się stosując wyparkę obrotową. Surowy produkt stosuje się w nastę pnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d III
4-Metylo-2-(metyloamino)-1,3-tiazolo-5-sulfonoamid
Najpierw 144 g (0,576 mola) 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu dodaje się w temperaturze pokojowej do 600 ml acetonitrylu, po czym w temperaturze pokojowej dodaje się 147 g (1,9 mola) 40% wodnego roztworu metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 50°C przez 6 godzin i następnie zatęża stosując wyparkę obrotową. Pozostałość miesza się z wodą, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 78 g (66%). Temperatura topnienia: 194°C
P r z y k ł a d IV
Kwas 2-fluorofenyloboronowy
155 g (0,86 mola) 2-fluorobromobenzenu umieszcza się najpierw, w atmosferze argonu, w 732 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i, w temperaturze -78°C, miesza powoli z 600 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny. Następnie wkrapla się w temperaturze -78°C 298 ml (1,28 mola) trimetyloboranu. Po 1 godzinie usuwa się oziębianie i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc podnosząc temperaturę do temperatuPL 208 707 B1 ry pokojowej. Przy obróbce mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C z 346 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, pH doprowadza się do 6 dodając 1N HCl i fazę wodną ekstrahuje się 3 razy po 250 ml chlorku metylenu.
Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Produkt z Przykładu IV uzyskuje się w postaci beżowego osadu.
Wydajność: 60,0 g (48%). MS (El, m/z): 140 (80%, [M]+), 96 (100%, [C6H5F]+)
P r z y k ł a d V (2'-Fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)octan metylu
47,6 g (0,21 mola) 4-bromofenylooctan metylu umieszcza się najpierw, w atmosferze argonu, w 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i, w temperaturze pokojowej, miesza z 320 ml 1M roztworu węglanu sodu i 40 g (0,28 mola) kwasu 2-fluorofenyloboronowego. Następnie dodaje się 7,0 g (0,01 mola) chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II), po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę rozcieńcza się 500 ml wody i ekstrahuje trzy razy w każdym przypadku po 300 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się porcjami po 400 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt z Przykł adu V otrzymuje się po sączeniu przez ż el krzemionkowy (eter naftowy/octan etylu 10:1) w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 46,0 g (94%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,18-7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J=8,3
Hz; 2H), 7,56 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,7 Hz; 2H).
P r z y k ł a d VI
Kwas(2'-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)octowy
26,5 g (0,11 mola) (2'-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)octanu metylu umieszcza się najpierw w 50 ml etanolu i, w temperaturze pokojowej, po czym miesza się z roztworem 12,8 g (0,19 mola) peletek wodorotlenku potasu w 25 ml wody. Mieszaninę następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu, surową mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszcza się w 100 ml wody i zakwasza stężonym kwasem solnym. Odsącza się osad i przemywa wielokrotnie wodą, po czym osad suszy się. Związek z Przykładu VI otrzymuje się w postaci białych kryształów. Wydajność: 22,7 g (91%)
Temperatura topnienia: 102°C.
1H-NMR (500 MHz, CDCh, δ/ppm): 3,74 (s, 2H), 7,18-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,57 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,6 Hz; 2H).
P r z y k ł a d VII
[4-(2-Pirydynylo)fenylo]octan metylu
PL 208 707 B1
7,85 g (34,3 mmola) 4-bromofenylooctanu metylu umieszcza się najpierw w 95 ml toluenu, w atmosferze argonu, i miesza w temperaturze pokojowej z 7,97 g (61,7 mmola) diizopropyloetyloaminy, 9,50 g (37,7 mmola) 2-trimetylostannylopirydyny i 0,4 g (0,3 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0). Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę przemywa się 100 ml porcjami 1N kwasu solnego i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odrzuca się. Kwasową i zasadową fazę wodną zobojętnia się i ekstrahuje się 100 ml porcjami dichlorometanu; połączone fazy organiczne osusza się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek z Przykł adu VII otrzymuje się po przeprowadzeniu chromatografii na ż elu krzemionkowym (w gradiencie toluen/octan etylu 5:1-1:1) w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 1,6 g (19%) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,39 (d, J =
8,2 Hz; 2 H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,0, Hz; 1H), 8,05 (d, J = 82 Hz; 2.H), 8,67 (d, J = 4,2 Hz, szeroki; 1H).
P r z y k ł a d VIII
Kwas t 4-(2-pirydynylo)fenylo]octowy
700 mg (3,11 mola) [4-(2-pirydynylo)fenylo]octanu metylu umieszcza się najpierw w 5 ml tetrahydrofuranu i, w temperaturze pokojowej miesza z 6,2 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, większość rozpuszczalnika usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w 10 ml wody i doprowadza do pH około 5 dodając 2N kwas solny. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie, za każdym razem 10 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek z Przykładu VIII w postaci stałego osadu. Wydajność: 300 mg (46%) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3,76 (s, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz; 2H), 8,00 (td, J1 = 7,7 Hz, J2 = 1,9 Hz; 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz; 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J1 = 4,0 Hz, J2 = 0,9 Hz; 1H).
Przykłady wytwarzań związków wynalazku
P r z y k ł a d 15
N-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-2-[1,1'-bifenyl]-4-ylo-N-metyloacetamid
138,2 mg (0,65 mmola) kwasu 4-bifenylooctowego i 99,7 mg (0,65 mmola) hydratu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu umieszcza się najpierw w temperaturze pokojowej w 5 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 150 mg (0,72 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu i 138,7 mg (0,72 mmola) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie odsącza się i pozostałość krystalizuje z 2-propanolu. Otrzymuje się biały osad. Wydajność: 240 mg (83,0%).
Temperatura topnienia: 191°C 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2,47 (s, 3H; częściowo w sygnale DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H).
P r z y k ł a d 38
N-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-N-metylo-2-[4-(2-pirydynylo)fenylo]acetamid
PL 208 707 B1
W temperaturze pokojowej, 300 mg (1,41 mmola) kwasu [4-(2-pirydynylo)fenylo]octowego i 190 mg (1,41 mmola) hydratu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu umieszcza się najpierw w 4 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 307 mg (1,48 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu i 284 mg (1,48 mmola) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w toluenie i rozpuszczalnik ponownie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 15 ml wody i 3 ml metanolu i następnie przesącza; przesącz ekstrahuje się ponownie 20 ml dichlorometanu. Osad i fazę dichlorometanu łączy się i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się związek z Przykładu 38 w postaci białego osadu. Wydajność: 440 mg (74,0%). Temperatura topnienia: 188-192°C. MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2,38 (s, 3H; underczęściowo w sygnale DMSO DMSO sygnał), 3,64 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz; 2H), 8,61 (m; 1H).
P r z y k ł a d 57
N-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-2-(2'-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)-N-metyloacetamid
W temperaturze pokojowej, 17,33 g (73,3 mmola) kwasu (2'-fluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)octowego i 9,9 g (73,3 mmola) hydratu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu umieszcza się najpierw w 600 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 16,84 g (81,4 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu i 15,58 g (81,4 mmola) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Większość dimetyloformamidu usuwa się w temperaturze 50°C pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszcza się w 400 ml dichlorometanu i następnie przemywa 350 ml porcjami wody i 10% roztworu kwasu cytrynowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek z Przykładu 57 w postaci białego osadu. Wydajność: 23,2 g (76,0%). Temperatura topnienia: 211°C 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,13-7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz; 2H), 7,56 (d, szeroki, J = 8,1 Hz; 2H).
P r z y k ł a d 87
N-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenylo-4-ylo)-N-metyloacetamid
PL 208 707 B1
W temperaturze pokojowej, 4,00 g (4,0 mmola) kwasu (2',5'-difluoro[1,1'-bifenyl]-4-ylo)octowego i 0,54 g (4,0 mmola) hydratu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu umieszcza się najpierw w 15 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 0,84 g (4,0 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu i 0,77 g (4,0 mmola) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu, i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Większość dimetyloformamidu usuwa się w temperaturze 50°C pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość miesza się trzy razy za każdym razem z 50 ml wody i przesącza, miesza z 50 ml izopropanolu i przesącza ponownie. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek z Przykładu 87 w postaci lekko żółtego osadu. Wydajność: 0,83 g (47,3%)
Temperatura topnienia: 184°C 1H-NMR (400MHz, DMSO, δ/ppm): 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 3H),
7,38 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H).
P r z y k ł a d 126
N-[5-(aminosulfonylo)-4-metylo-13-tiazol-2-ilo]-N-metylo-2-[4-(1H-pirazol-1-ilo)fenylo]acetamid
0,100 g (0,48 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonoamidu rozpuszcza się w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i, w temperaturze pokojowej, miesza z 0,110 g (0,53 mmola) kwasu [4-(1H-pirazol-1-ilo)fenylo]octowego, 0,070 g (0,53 mmola) 1-hydroksy-1H-benzotriazolu i 0,070 g (0,53 mmola) N,N'-diizopropylokarbodiimidu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez noc.
Następnie mieszaninę wylewa się do wody i fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt poddaje się dokładnemu oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii HPLC (kolumna RP18; faza ruchoma: gradient acetonitryl/woda). Wydajność: 0,11 g (59%)
LC-MS (Metoda: SMKL-N1-1 niska objętość HCl): czas retencji : 3,65
MS (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,55 (t, J = 2Hz; 1H), 7,38 (d, J = 7Hz; 2H), 7,65 (s, 2H), 7,75 (d, J = 2Hz; 1H), 7,82 (d, J = 7Hz; 2H), 8,49 (d, J = 2Hz; 1H).
Wyszczególnione w poniższej Tabeli związki wytwarza się analogicznie podaną powyżej metodą:
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
Przykład
Nr
Budowa związku temp.topn. wartość R£ Rf [min] [°C] metoda
NH
190
192
193
201
74-75
125-127
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
Przykład
Nr ku
Budowa zwi temp topn wa toda me
0.38 (CH2CI2/
MeOH
100:3)
225
225
208
234
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
PL 208 707 B1
Przykład Budowa związku temp.topn. wartość Rf R, [min]
o
PL 208 707 B1
Przykład
Nr
Budowa związku temp.topn. wartość R.. R. [mml
[’C] metoda
0.14 (CH2CI2/
MeOH
100:5)
132
130
130
175
NH
W powyż szej tabeli wartość Rf oznacza czas retencji w chromatografii cienkowarstwowej na ż elu krzemionkowym. Skrót SMKL-N1-1 oznacza metodę chromatografii cieczowej omówioną poniżej.
Metoda: SMKL-N1 widma MS, typ Finnigan MAT 900S przyrządu: Typ jonizacji: elektrospraj (ESI) dodatni
| HPLC | typ przy-TSP: P4000, AS3000, UV3000HR |
| rządu: | |
| Głowica pompy: | zwykła |
PL 208 707 B1
| Kolumna: | Symmetry C 18 |
| 150 mm x 2,1 mm 5 μιτι. | |
| Źródło: | Waters |
| UV detektor DAD: | 210 nm |
| Temp. pieca: | 40°C |
| Gradient: | Czas | A:% | B:% | C:% | D:% | Przepływ |
| 0 | 10,0 | 45 | 45 | -- | 0,6 | |
| 4 | 90 | 5 | 5 | -- | 0,6 | |
| 9 | 90 | 5 | 5 | -- | 0,6 | |
| 9,5 | 10,0 | 45 | 45 | -- | 0,8 | |
| 11,5 | 10,0 | 45 | 45 | -- | 0,8 | |
| 12 | 10,0 | 45 | 45 | -- | 0,6 |
| A: | CH3CN |
| B: | HCl 0,01n |
| C: | H2O |
| D: | -- |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (17)
1. Związki o wzorze ogólnym (I):
w którym
R1 oznacza (C1-C6)alkil,
R2 i R3 są identyczne albo różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkoksy, albo oznaczają (C1-C6)alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy, atom fluorowca, hydroksy, amino, tri(C1-C6)alkilosililoksy, rodnik o wzorze w którym R2' oznacza atom wodoru albo (C1-C4)alkil lub morfolinę,
R4 oznacza atom wodoru, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cykloalkil, albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C3-C8)cykloalkil, (C1-C6)alkoksy, karboksy,
PL 208 707 B1 w którym R4 oznacza atom wodoru,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, w którym n oznacza 0 albo 1 i fenyl albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który jest podstawiony przez pirydynę albo który jest podstawiony przez rodniki o wzorze
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoiloamino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy, pirolidynę
- (C1-C6)alkoksy,
- 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl, wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, karboksy, karbamoil, aminokarbonyl, i/albo cyjano,
- (C2-C6)-alkenyl
- dibenzofuran i R7 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, i ich sole.
2. Związki według zastrz. 1 o wzorze ogólnym (I):
w którym:
R1 oznacza (C1-C6)alkil,
R2 i R3 są identyczne albo różne i oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkoksy albo oznaczają (C1-C6)alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy, atom fluorowca, hydroksy, amino, lub morfolinę R4 oznacza atom wodoru, (C2-C6)alkenyl, (C3-C8)cykloalkil albo
R4 oznacza (C1-C6)alkil, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkoksy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, w którym n oznacza 0 albo 1 i fenyl albo
R4 oznacza (C1-Cg)alkil, który jest podstawiony przez pirydynę albo który jest podstawiony przez rodnik o wzorze
PL 208 707 B1
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoilamino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy albo pirolidynę
- 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, karbamoil i/albo cyjano,
- (C2-C6)alkenyl i R7 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, i ich sole.
2
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze ogólnym (I), w którym każdy z podstawników R2 3 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze ogólnym (I), w którym R4 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze ogólnym (I), w którym:
R6 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej
- atom fluorowca,
- fenyl, który ewentualnie moż e być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, mono- albo di-(C1-C6)alkanoilamino, i/albo cyjano,
- 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu.
6. Związki według zastrz. 1 o następującym wzorze:
w zastrz. 1,
R26 i R27 oznaczają atom wodoru,
R28 oznacza fenyl, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksy, (C1-C6)alkil, atom fluorowca, nitro, halogeno-(C1-C6)alkil, halogeno-(C1-C6)alkoksy, amino, tri-(C1-C6)alkilosililoksy, albo pirolidynę albo
R28 oznacza 5- albo 6-członowy aromatyczny heterocykl wybrany z grupy składającej się z pirydyny, pirazolu, pirymidyny izooksazolu, pirazyny i triazolu, który ewentualnie może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, atom fluorowca, halogeno-(C1-C6)alkil, amino, hydroksy, i/albo cyjano, i ich sole.
7. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
PL 208 707 B1
8. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
9. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
10. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
11. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że [A] związki o wzorze ogólnym (II) w którym znaczenia każdego z podstawników R1, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym (III) ί ii
R6—C—C—A (Π1),
R5 w którym
A oznacza grupę opuszczającą, i znaczenia każdego z podstawników R5, R6 i R7 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1,
PL 208 707 B1 w obojętnych rozpuszczalnikach, jeś li to właściwe w obecnoś ci zasady i/albo substancji pomocniczej, takiej jak reagent odwadniający lub sprzęgający.
13. Związki określone w zastrz. 1 do zastosowania jako leki.
14. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozczynnikiem.
15. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych.
16. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych wywołanych wirusami opryszczki.
17. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji wirusowych wywołanych wirusami Herpes simplex.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19962532A DE19962532A1 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Thiazolylamid-Derivate |
| DE10039265A DE10039265A1 (de) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Thiazolylamid-Derivate |
| PCT/EP2000/012564 WO2001047904A1 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-12 | Thiazolylamid-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356484A1 PL356484A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL208707B1 true PL208707B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=26006669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356484A PL208707B1 (pl) | 1999-12-23 | 2000-12-12 | Pochodne tiazoliloamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7105553B2 (pl) |
| EP (1) | EP1244641B1 (pl) |
| JP (1) | JP4726175B2 (pl) |
| KR (1) | KR100768361B1 (pl) |
| CN (1) | CN1235890C (pl) |
| AR (1) | AR029210A1 (pl) |
| AT (1) | ATE293104T1 (pl) |
| AU (1) | AU784286B2 (pl) |
| BR (1) | BR0017030B8 (pl) |
| CA (1) | CA2396720C (pl) |
| CO (1) | CO5261491A1 (pl) |
| DE (1) | DE50010060D1 (pl) |
| DK (1) | DK1244641T3 (pl) |
| DO (1) | DOP2000000109A (pl) |
| ES (1) | ES2240233T3 (pl) |
| HK (1) | HK1057552A1 (pl) |
| IL (2) | IL149897A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006243A (pl) |
| MY (1) | MY134880A (pl) |
| NZ (1) | NZ519701A (pl) |
| PE (1) | PE20010964A1 (pl) |
| PL (1) | PL208707B1 (pl) |
| PT (1) | PT1244641E (pl) |
| SV (1) | SV2002000249A (pl) |
| TW (1) | TWI256951B (pl) |
| UY (1) | UY26495A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001047904A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001096874A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for identifying compounds with anti-herpes activity |
| DE10129714A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Topische Anwendung von Thiazolylamiden |
| DE10131128A1 (de) * | 2001-06-28 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Sekundäre Sulfonamide |
| AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| WO2006027698A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg. | Decreasing potential iatrogenic risks associated with influenza vaccines |
| DE102005014248A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
| BRPI0611187A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| WO2007019397A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Genelabs Technologies, Inc. | 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus |
| KR20080090381A (ko) * | 2005-08-29 | 2008-10-08 | 제라드 엠. 하우지 | 테라뮤틴 조절물질 |
| JP5548869B2 (ja) * | 2006-03-17 | 2014-07-16 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン | 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 |
| WO2008140583A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-11-20 | The Regents Of The University Of California | Functionalized boron nitride nanotubes |
| EP2573086A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
| EP2573085A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(aminosulfonyl)-4methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range |
| CN105101963A (zh) | 2013-02-12 | 2015-11-25 | 艾库里斯有限及两合公司 | 用于阿兹海默氏病治疗方法中的解旋酶-引发酶抑制剂 |
| EP4342545A3 (en) * | 2014-07-07 | 2024-06-26 | Elian LLC | Viral prophylaxis treatment methods and pre-exposure prophylaxis kits |
| AU2017245679B2 (en) * | 2016-04-06 | 2021-07-01 | Innovative Molecules Gmbh | Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents |
| HUE054845T2 (hu) * | 2016-11-28 | 2021-10-28 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Az N-[5-(amino-szulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamid szabad bázis maleát sója, gyógyászati készítmények, elõállítási eljárások és Herpes vírusok kezelésére történõ alkalmazások |
| TW201825095A (zh) | 2016-11-28 | 2018-07-16 | 德商艾庫里斯抗感染治療有限公司 | 包含n-[5-(胺基磺醯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙醯胺之局部醫藥調配物 |
| CN109996798B (zh) | 2016-11-28 | 2023-05-05 | 艾库里斯有限及两合公司 | N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]-乙酰胺游离碱半水合物、其制造方法和用途 |
| CN110225781B (zh) * | 2017-01-09 | 2022-05-17 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 噻唑衍生物及其应用 |
| EP4209491A1 (en) | 2017-10-05 | 2023-07-12 | Innovative Molecules GmbH | Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds |
| CN112384512B (zh) * | 2018-07-06 | 2022-03-29 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 噻唑类化合物的晶型及其应用 |
| EP4096632A1 (en) | 2020-03-26 | 2022-12-07 | AiCuris GmbH & Co. KG | Ophthalmic formulation comprising n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide hemihydrate |
| EP3925595A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-22 | AiCuris GmbH & Co. KG | Ophthalmic formulation comprising n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide hemihydrate |
| WO2022090409A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Innovative Molecules Gmbh | Deuterated aminothiazole compounds as antiviral compounds |
| IL314188A (en) | 2022-01-17 | 2024-09-01 | Innovative Molecules Gmbh | Solid crystalline forms of helicase-primase inhibitors and a process for their preparation |
| WO2024047507A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | A novel crystalline form of pritelivir |
| WO2024049760A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic urea thiazolyl compounds for treatment of hsv |
| WO2024047506A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | A novel crystalline form of pritelivir |
| WO2024047508A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions for herpes virus |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7100497A (pl) * | 1970-01-16 | 1971-07-20 | ||
| US3658830A (en) | 1970-01-16 | 1972-04-25 | Shell Oil Co | 5-(substituted mercapto sulfiny sulfonyl or sulfamoyl) |
| US3717651A (en) | 1970-04-20 | 1973-02-20 | Shell Oil Co | Thiazoles |
| US3847588A (en) | 1970-04-20 | 1974-11-12 | Shell Oil Co | Thiazoles herbicidal |
| DK0871619T3 (da) | 1995-12-29 | 2003-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber |
| US5705344A (en) | 1996-03-14 | 1998-01-06 | Tularik, Inc. | High-throughput screening assay for inhibitors of nucleic acid helicases |
| GB2311069A (en) | 1996-03-14 | 1997-09-17 | Merck & Co Inc | Primase isolated from human cytomegalovirus (HCMV) |
| GB2311068A (en) | 1996-03-14 | 1997-09-17 | Merck & Co Inc | Helicase isolated from human cytomegalovirus (HCMV) |
| CA2223032A1 (en) | 1997-02-21 | 1998-08-21 | Smithkline Beecham Corporation | Use of hsv-1 ul-15 and vp5 in identifying anti-viral agents |
| DE19802437A1 (de) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe |
| WO1999042455A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Tularik Inc. | Antiviral agents |
| ATE229945T1 (de) | 1998-03-19 | 2003-01-15 | Upjohn Co | Zur behandlung von cmv infektionen geeignete 1,3, 4-thiadiazole |
| US6500817B1 (en) * | 1999-03-08 | 2002-12-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents |
-
2000
- 2000-12-05 DO DO2000000109A patent/DOP2000000109A/es unknown
- 2000-12-12 NZ NZ519701A patent/NZ519701A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 BR BRPI0017030A patent/BR0017030B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 AT AT00991169T patent/ATE293104T1/de active
- 2000-12-12 EP EP00991169A patent/EP1244641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 PL PL356484A patent/PL208707B1/pl unknown
- 2000-12-12 JP JP2001549375A patent/JP4726175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 CA CA002396720A patent/CA2396720C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 CN CNB008189676A patent/CN1235890C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 ES ES00991169T patent/ES2240233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 PT PT00991169T patent/PT1244641E/pt unknown
- 2000-12-12 US US10/168,197 patent/US7105553B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 DE DE50010060T patent/DE50010060D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 MX MXPA02006243A patent/MXPA02006243A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 IL IL14989700A patent/IL149897A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-12 WO PCT/EP2000/012564 patent/WO2001047904A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-12 KR KR1020027008155A patent/KR100768361B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-12 DK DK00991169T patent/DK1244641T3/da active
- 2000-12-12 AU AU31574/01A patent/AU784286B2/en not_active Expired
- 2000-12-20 AR ARP000106789A patent/AR029210A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 UY UY26495A patent/UY26495A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 MY MYPI20006089A patent/MY134880A/en unknown
- 2000-12-22 TW TW089127599A patent/TWI256951B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 PE PE2000001387A patent/PE20010964A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-22 CO CO00097414A patent/CO5261491A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-22 SV SV2000000249A patent/SV2002000249A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-28 IL IL149897A patent/IL149897A/en unknown
-
2004
- 2004-01-19 HK HK04100401A patent/HK1057552A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208707B1 (pl) | Pochodne tiazoliloamidowe, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i ich zastosowanie | |
| US6500817B1 (en) | Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents | |
| KR102354411B1 (ko) | 항바이러스제로서 유용한 아미노티아졸 유도체 | |
| Winterbottom et al. | Studies in Chemotherapy. XV. Amides of Pantoyltaurine1 | |
| US20220152008A1 (en) | Enantiomers Of Substituted Thiazoles As Antiviral Compounds | |
| US10196411B2 (en) | Tizoxanide phosphate and alkane sulfonate and pharmaceutical applications thereof | |
| KR20070100833A (ko) | 포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제 | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO2003007946A1 (de) | Sekundäre 1,3-thiazol-5-yl sulfonamidderivate und ihre verwendung als antivirale mittel | |
| US20020119995A1 (en) | Inverse thiazolylamide derivatives | |
| US20040235916A1 (en) | Thiazolyl amides and their use as antiviral drugs | |
| WO2003095435A1 (fr) | Derives d'amides | |
| DE10039265A1 (de) | Thiazolylamid-Derivate | |
| GB1568542A (en) | 2-(amino or acylamino)-1-(2-thiazolin-2-yl)benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |