WO2003007946A1 - Sekundäre 1,3-thiazol-5-yl sulfonamidderivate und ihre verwendung als antivirale mittel - Google Patents

Sekundäre 1,3-thiazol-5-yl sulfonamidderivate und ihre verwendung als antivirale mittel Download PDF

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WO2003007946A1
WO2003007946A1 PCT/EP2002/006697 EP0206697W WO03007946A1 WO 2003007946 A1 WO2003007946 A1 WO 2003007946A1 EP 0206697 W EP0206697 W EP 0206697W WO 03007946 A1 WO03007946 A1 WO 03007946A1
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alkyl
halogen
optionally
substituted
alkoxy
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PCT/EP2002/006697
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Rüdiger Fischer
Ulrich Betz
Martin Hendrix
Gerald Kleymann
Rudolf Schohe-Loop
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Gabriele Handke
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Udo Schneider
Olaf Weber
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new compounds, namely secondary thiazolylsulfonamides, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral medicines.
  • WO00 / 01498 relates to thiazolylureas with anti-herpes virus properties.
  • WOOO / 05114 concerns indolinyl ureas with anti-herpes virus properties.
  • 2-Aminothiazole-5-sulfonamides are known from the publication C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455.
  • German Offenlegungsschrift 2101640 describes N-thiazol-2-yl amides and hara substances with a herbicidal action.
  • WO97 / 24343 and WO99 / 42455 relate to phenylthiazole derivatives with anti-herpes virus properties.
  • the present invention relates to new compounds which are thiazolylamide derivatives of the general formula (I):
  • R 1 represents hydrogen, halogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, amino, (CrC 6) - alkyl or halo is (C ⁇ -C6) alkyl, R stands for hydrogen
  • R 3 represents (Ci -C 6 ) alkoxy or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R> 4 * represents hydrogen, (-CC 6 ) acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R 4 stands for (-CC 6 ) -alkyl, which can optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (CC 6 ) Acyl, (CC 6 ) alkoxy, carboxyl, in which R 4 represents hydrogen,
  • n 0 or 1
  • phenoxy (C 6 -C 10 ) aryl and -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (dC 6 ) -acyl,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which can optionally contain a further hetero atom from the series S or O or a radical of the formula -NR 15 and can be substituted by oxo,
  • R 15 is hydrogen or (C i -C) alkyl, or
  • R 1 1 6 0 denotes hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • R 17 and R 18 are identical or different and denote hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, the aforementioned (dC 6 ) alkyl and (C 6 -C 10 ) aryl optionally being substituted by 1 to 3 substituents can be substituted, which are selected from the group consisting of hydroxy, (dC 6 ) alkoxy and halogen,
  • R 5 for hydrogen, (dC 6 ) alkyl, halogen, amino, mono- or di (C ⁇ -C ⁇ ) -
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (-C-C 6 ) -alkoxycarbonylamino, (-C-C 6 ) - alkyl, halogen- (dC 6 ) -alkyl and hydroxy- (C 1 -C 6 ) -alkyl can be substituted, (C 2 -C 6 ) - alkenyl
  • R 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R 24 and R 25 are identical or different and denote hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (dC 6 ) acyl,
  • R 19 denotes (dC 6 ) -alkyl which is optionally mono- to trisubstituted by hydroxy and / or halogen
  • R 20 and R 21 are identical or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di- (dC 6 ) -alkylaminocarbonyl, phenyl, (-C-C 6 ) -acyl or (dC 6 ) -alkyl,
  • Alkoxy, (-CC 6 ) -acyl is substituted by phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • Heterocycle are optionally mono- to trisubstituted identically or differently by halogen and / or hydroxyl, and
  • R 22 and R 23 are identical or different and are hydrogen or (Ci-C 6 ) -alkyl
  • R can have the meaning of R and can be the same or different with it
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts which may furthermore be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example Calcium or magnesium salts) or ammonium salts, derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example Calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the scope of the invention also includes those compounds which are only converted into the actual active substances of the formula (I) in the body (so-called prodrugs).
  • (dC 6 ) - Alkyl expediently represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ) is preferred. Examples include:
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms ((C r C 3 ) alkyl) is particularly preferred.
  • Halogen (C i -C 6 ) alkyl suitably represents a (dC 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and the 1 to 3 halogen atoms, namely F, CI, Br and / or I, preferably chlorine or fluorine , has as substituents, for example trifluoromethyl, fluoromethyl etc.
  • Hydroxy (d -C 6 ) alkyl suitably represents a (dC 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and which has 1 to 3 hydroxyl groups as substituents, for example, hydroxymethyl etc.
  • Amino (C 1 -C 6 ) alkyl 1 expediently represents a (C 6 -C 6 ) alkyl group which can be defined as above and which has 1 to 3 amino groups as substituents, for example aminomethyl etc.
  • (C 6 -C 6 ) alkenyl is expediently a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Examples include: ethenyl, n-prop-2-en-l-yl and n-but-2-en-l-yl. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (-C-C 6 ) alkoxy expediently represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched is preferred
  • Alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 ) is particularly preferred.
  • -C 6 ) alkoxy expediently stands for single or multiple halogen-substituted (dC 6 ) alkoxy.
  • (-C-C ö ) alkoxy portion and the definition of halogen reference is made to the above definition.
  • halogen (-C 6 ) alkoxy includes one or more partially chlorinated and / or fluorinated or perfluorinated (dC 6 ) alkoxy such as trifluoromethoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy,
  • Partially fluorinated (dC 6 ) alkoxy with up to 6 fluorine atoms expediently stands for a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted with 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, fluorine atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • atoms and 1 to 4 fluorine atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy, each of which has one to four fluorine atoms. Particularly preferred are (1,3-difluoroprop-2-y ⁇ ) -oxy and 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy.
  • (dC 6 ) -Alkylthio expediently represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms (-CC 4 ) is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms (dC 3 ) -alkylthio is particularly preferred.
  • (C i -C 6 ) - Alkoxycarbonyl suitably represents a straight-chain or branched AKkoxycarbonylrest having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (dC) is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ) is particularly preferred.
  • Mono- or di- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl expediently stands for a carbamoyl group (H2N-CO-) in which one or both
  • Hydrogen atoms are replaced by a (dC 6 ) alkyl group.
  • (dC 6 ) alkyl group reference is made to the above explanation of (dC 6 ) alkyl. Examples include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, etc.
  • Mono- or di- (-C 6 ) -acylamino in the context of the invention expediently stands for an amino group (H2N-) in which one or both hydrogen atoms are replaced by a (d-C ⁇ J-acyl group).
  • (dC 6 ) acyl group please refer to the above explanation of (dC 6 ) acyl. Examples include (dC 6 ) alkanoyl, as mentioned in the definition of (dC 6 ) acyl.
  • (C ⁇ -C6) - alkylsulfonyl provides expedient represents a (C ⁇ -C6) alkyl-S ⁇ 2 group, the (C ⁇ -C 6) can be exhibited comparable -Alkylgrup ⁇ e to the relevant definition above with respect to.
  • (C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (-C-C 6 ) -acyl is advantageously within the scope of the invention for a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms examples include: formyl, acetyl, ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl and pentanoyl.
  • a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Acetyl and ethanoyl are particularly preferred.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the meaning of (C 3 -C 6 ) cycloalkyl is appropriately for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl.
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • (C 1 -C 6 ) alkanoyl represents formyl and (dC 5 ) alkylcarbonyl groups, (dC 5 ) alkyl can be a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example acetyl, propionyl, Butyryl, pentanoyl.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl, thiazolyl and N-triazolyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, benzimidazolyl.
  • a 5- to 6-membered saturated heterocycle bonded via a nitrogen atom which can be formed from two substituent groups together with the nitrogen atom to which they are bonded, and which may optionally be a further hetero atom from the S or O series or a radical of the formula -NR 15 , in which R 15 is as defined above, may in the context of the invention generally represent morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, methylpiperazinyl, thiomorpholinyl or pyrrolidinyl. Morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O includes, for example, the above-mentioned 5- to 6-membered groups via a nitrogen atom bound saturated heterocycles and 3-, 7- and 8-membered heterocycles, such as, for example, aziridines (for example 1-azacyclopropan-l-yl), azetidines (for example 1-azacyclobutan-l-yl) and azepines (for example 1-azepan-l -yl) a.
  • the unsaturated representatives can contain 1 to 2 double bonds in the ring.
  • the side group of a naturally occurring ⁇ -amino acid with the meaning of R 10 includes, for example: hydrogen (glycine), methyl (alanine), propan-2-yl (valine), 2-methyl-propan-l-yl (leucine), 1-methyl-propan-l-yl (isoleucine), a propane-1,3-diyl group which is connected to the nitrogen atom of the amino group (proline), a 2-hydroxypropane-1,3-diyl group which with the nitrogen atom of the
  • Amino group is linked (hydroxyproline), a group of the formula
  • thioethyl group (methionine), hydroxymethyl (serine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), 1-hydroxyethan-1-yl (threonine), mercaptomethyl (cysteine), carbamoylmethyl (asparagine), carbamoylethyl (glutamine), carboxymethyl (aspartic acid),
  • Carboxyethyl (glutamic acid), 4-aminobutan-l-yl (lysine), 3-guanidinopropan-l-yl (arginine), imidazol-4-ylmethyl (histidine), 3-ureidopropan-l-yl (citrulline), mercaptoethyl (homocysteine ), Hydroxyethyl (homoserine), 4-amino-3-hydroxybutan-1-yl (hydroxylysine), 3-amino-propan-l-yl (ornithine), etc.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, halogen, (dC 4 ) alkyl, (-C-C 4 ) alkoxy or halogen ⁇ - C 4 ) alkyl,
  • R represents hydrogen
  • R 3 represents (-C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl
  • R 4 represents hydrogen, (-CC 6 ) acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or
  • R 4 represents (-CC 6 ) - alkyl, which may optionally be substituted by 1 to
  • n 0 or 1
  • phenoxy (C 6 -C 10 ) aryl and -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are identical or different and are hydrogen, (dC 6 ) -acyl, (-C-C 6 ) - alkyl, carbamoyl, mono- or di (dC 6 ) -alkylamino-
  • (dC 6 ) alkyl mono- or di (-C-C 6 ) alkylaminocarbonyl, (C 6 - C ⁇ o) aryl or (dC 6 ) alkoxycarbonyl, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which may optionally be a further hetero atom from the S or O series or a radical of the Formula -NR 15 can contain, and can be substituted by oxo,
  • R 15 is hydrogen or (C j -C 4 ) alkyl, or
  • R, 4 stands for (-CC 6 ) - alkyl, which is substituted by a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, one containing nitrogen
  • Heterocycle can also be bound via the nitrogen atom, or by
  • R, 1'6 ° is hydrogen or (CC 6 ) alkyl
  • R 17 and R 18 are identical or different and denote hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl, the aforementioned (dC 6 ) alkyl and (C 6 -C 10 ) aryl optionally being substituted by 1 to 3 substituents can be substituted, which are selected from the group consisting of hydroxy, (dC 6 ) alkoxy and halogen, R 5 represents hydrogen, (dC 6 ) - alkyl, halogen, amino, mono- or di (-C-C 6 ) - alkylamino or (C ⁇ -C 6 ) -alkanoylamino,
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -do) aryl optionally with 1 to 3 substituents selected from (CC 6 ) alkanoyl, (dC 6 ) -alkoxy, (dC 6 ) - alkyl, halogen, (dC ö ) alkoxycarbonyl, nitro , Halogen (dC 6 ) alkyl, halogen (C] -C 6 ) alkoxy, amino, (dC 6 ) alkylthio, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di (-C-C 6 ) alkylaminocarbonyl, mono- or di (-C-C 6 ) alkanoylamino, (-C-C 6 ) alkoxycarbonylamino, (dC 6 ) - alkylsulfoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkylsulfonyl, tri (C ⁇ -C 6 ) alkylsilyloxy, a 3-8 optionally bonded via a
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms the series S, N and / or O, optionally with 1 to 3 substituents selected from (Cj-C 6 ) alkanoyl, (dC 6 ) alkoxy, (dC 6 ) - alkyl, halogen, (C ⁇ -C 6 ) Alkoxycarbonyl, nitro, halogen (-C-C 6 ) alkyl, halogen (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, amino, (C ⁇ -C 6 ) alkylthio, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di (C ⁇ -C 6 ) alkylaminocarbonyl, Mono or
  • Series S, N and / or O optionally selected from 1 to 3 substituents from oxo, halogen, hydroxy, (-C-C 6 ) alkoxycarbonyl, (dC 6 ) -alkoxycarbonylamino, (dC 6 ) - alkyl, halogen (C ⁇ -C 6 ) alkyl and hydroxy (-C-C 6 ) alkyl may be substituted,
  • R 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 , wherein R 24 and R 25 are the same or different and are hydrogen, (dC ö ) - alkyl or (dC 6 ) -acyl,
  • R 19 denotes (C I -C ⁇ ) alkyl which is optionally mono- to trisubstituted by hydroxy and / or halogen,
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di (dC 6 ) alkylaminocarbonyl, phenyl, (dC 6 ) -
  • R 22 and R 23 are identical or different and are hydrogen or (-CC 6 ) - alkyl
  • R 7 can have the meaning of R 5 and can be the same or different with it
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or (-C 6 ) alkyl, in particular methyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which R represents methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 4 is hydrogen or (dC 6 ) -alkyl, in particular methyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 5 and R 7 are hydrogen.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of - halogen,
  • (C 6 -C 10 ) aryl optionally with 1 to 3 substituents selected from (C ⁇ -C 6 ) alkanoyl, (dC 6 ) alkoxy, (dC 6 ) - alkyl, halogen, (dC ⁇ alkoxycarbonyl, nitro , Halogen (-C 6 ) alkyl, halogen (dC 6 ) alkoxy, amino, hydroxyl, mono- or di (-C 6 ) alkylamino, mono- or di (-C 6 ) alkanoylamino, (-C-Ce) alkoxycarbonylamino, and / or cyano may be substituted, and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which optionally can be substituted by 1 to 2 halogen atoms, consists.
  • the invention relates to compounds which have the following formula:
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are as defined in claim 1,
  • R »26, and R» 27 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (dC ⁇ ) - alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 6 ) -alkylthio, hydroxy, carboxyl, partially fluorinated ( -C-C ⁇ ) -alkoxy with up to 6 fluorine atoms, (-CC 6 ) -alkyl, a group of the formulas -OR 19 , -NR 20 R 21 or -CO-NR 22 R 23 , in which
  • R 19 is phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R »24 and R, 2 5 are identical or different and are hydrogen, (dC 6 ) alkyl or (-C-C 6 ) acyl, or
  • R 19 denotes (dC 6 ) -alkyl which is optionally mono- to trisubstituted by hydroxy and / or halogen
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di (-CC 6 ) alkylaminocarbonyl, phenyl, (d-C6) -acyl or (dC ö ) - alkyl,
  • R 22 and R 23 are identical or different and are hydrogen or (dC 6 ) -alkyl
  • R 28 stands for (C 6 -do) aryl, optionally with 1 to 3 substituents selected from (dC 6 ) alkanoyl, (-C-C 6 ) alkoxy, (dC 6 ) - alkyl, halogen, (dC 6 ) -alkoxycarbonyl, nitro, halogen- (-C-C 6 ) alkyl, halogen- (dC 6 ) -alkoxy, amino, (-C-C 6 ) alkylthio, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, mono- or di- ( C ⁇ -C6) -alkylaminocarbonyl, mono- or di- (C ⁇ -C6) alkanoylamino, (C ⁇ -C6) alkoxycarbonyl amino, (C I -C ⁇ ) - alkylsulfoxy, (C ⁇ - C 6 ) -alkylsulfonyl, tri- (dC 6 ) -alkyls
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) with the exception of 2- (5'-fluoro-2'-methyl-l, r-biphenyl-4-yl) -N-methyl-N - ⁇ 4-methyl-5 - [(methylamino) sulfonyl] -1,3-thiazol-2-yl ⁇ - acetamide, N-methyl-N- ⁇ 4-methyl-5 - [(methylamino) sulfonyl] -l, 3-thiazol-2-yl ⁇ -2- [4'- (trifluoromethoxy) -1, 1'-biphenyl-4-yl] acetamide, 2- (4-ethoxyphenyl) -N-methyl-N- ⁇ 4-methyl -5 - [(methylamino) sulfonyl] - 1,3-thiazol-2-yl ⁇ acetamide, N- [2- (dimethylamino) e
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I), characterized in that
  • R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above, in inert solvents, optionally in the presence of a base and / or an auxiliary, to give compounds of the formula (I ) implements
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 26 and R 27 have the meaning given above, and E is trifluoromethanesulfonate or halogen, preferably bromine or iodine, with boronic acids or stannanes of the general formula (XI):
  • Tri (-C-C6) alkylstannyl group such as a trimethylstannyl group or a boronic acid group, in inert solvents in the presence of palladium catalysts, e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), optionally in the presence of base, e.g. Potassium phosphate at temperatures of 50 - 140 ° C to compounds of formula (XIV)
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 26 and R 27 have the meaning given above, and M has the meaning given above, with trifluoromethanesulfonates or halides of the general formula (XIII): R 28 E (XIII)
  • R 28 has the meaning given above and E has the meaning given above, in inert solvents in the presence of palladium catalysts, e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), optionally in the presence of base, e.g. Potassium phosphate at temperatures of 50 - 140 ° C to compounds of formula (XIV).
  • palladium catalysts e.g. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • base e.g. Potassium phosphate at temperatures of 50 - 140 ° C to compounds of formula (XIV).
  • Suitable solvents for processes [A], [B] and [C] are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or chlorobenzene Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide (DMF) or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. DMF is preferred.
  • DMF dimethylformamide
  • inorganic or organic bases can be used as bases for process [A] according to the invention.
  • bases preferably include organic amines (trialkyl (-C-C6) amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-amine
  • auxiliaries are known dehydration or coupling reagents, such as carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide (EDC), or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfonate, or phosphorus compounds such as propanephosphonic anhydride, phosphoric acid diphenyl ester azide, benzotriazolyl-N-oxy-tris (dimethylamino) phospho - nium hexafluorophosphate (BOP), or uronium compounds such as O-benzotriazol-l-yl-NNN'.N'-te
  • the base is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (III).
  • the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from -30 ° C. to + 60 ° C.
  • the processes according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under positive or negative pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formula (II) can be prepared, for example, by compounds of the general formula (VI)
  • R 1 has the meaning given above
  • R 4 has the meaning of R 4 given above and is the same or different with it, but is not hydrogen
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under positive or negative pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the reaction with the amines of the general formula (V) are alcohols such as, for example, methanol, ethanol, propanol and isopropanol. Methanol is preferred.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reaction with the compounds of the general formula (IX) takes place in ethers such as, for example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether. Methanol is preferred.
  • inorganic or organic bases can be used as bases.
  • bases preferably include organic amines (tri (C 1 -C 6 ) alkylamines, such as triethylamine), or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
  • organic amines tri (C 1 -C 6 ) alkylamines, such as triethylamine
  • heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
  • DBU 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • the base is used in an amount of from 0.05 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (VIII).
  • the compounds of the general formula (VI) are known in some cases or can be prepared by customary methods [cf. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
  • Biphenylmethylcarboxylic acid or biphenylacetic acid derivatives of the formula (III) can be prepared in a manner known per se by transition metal-catalyzed, for example palladium-catalyzed, coupling reactions, such as, for example, the Suzuki or Stille coupling.
  • the pyridylphenylmethylcarboxylic acid derivatives of the formula (III) are known from the literature (see, for example, M. Artico et al. In Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) or can be prepared by processes known per se.
  • reaction schemes A, B, C and D exemplify the synthesis of biphenylacetic acid derivatives from the corresponding boronic acids and the synthesis of pyridylphenylacetic acid derivatives from the corresponding stannyl compounds:
  • the invention further relates to the compounds of formula (I) claim 1 for use as a medicament.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in a mixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of a compound of general formula (I) 1 for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for the treatment and / or prevention of viral infections, such as herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • a compound of general formula (I) 1 for the manufacture of a medicament, in particular a medicament for the treatment and / or prevention of viral infections, such as herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group Herpes viridae, especially against the herpes
  • Simplex viruses (HSV). They are thus for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by herpes simplex viruses.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention surprisingly have no influence on the carbonic anhydrase. They therefore have no undesirable effects associated with influencing carbonic anhydrase, such as, for example, hyperplasia or diuretic effects (urothelial hyperplasia induced by carbonic anhydrase inhibitors (CAIs) in animals and its relationship to urinary Na and pH, Durand-Cavagna G, Owen RA, Gordon LR, Peter CP, Boussiquet-Leroux C, Fundam Appl Toxicol. 1992 Jan; 18 (l): 137-43).
  • CAIs carbonic anhydrase inhibitors
  • HSV HSV-1 Walki, HSV-1F or HSV-2G
  • Vero cells ATCC CCL-81
  • the cells are grown in MI 99 medium (5% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 IU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin) grown in cell culture flasks at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • the cells are split 1: 4 twice a week.
  • the medium is removed, the cells are washed with “Hank's solution”, detached with 0.05% trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) and incubated at a density of 4 ⁇ 10 5 cells per ml under the above-mentioned conditions for 24 hours.
  • the medium is then removed and the virus solution with a moi of ⁇ 0.05 is added in a volume of 2 ml per 175 cm surface, and after incubation for one hour under the conditions mentioned, the medium is made up to a volume of 50 ml per 175 cm 2 bottle. 3 days after infection, the cultures show clear signs of a cytopathic effect.
  • the virus is cleared by freezing twice (-80 ° C) and
  • the virus titer is determined using a plaque assay. For this Vero cells are seeded in a density of 4x10 5 cells per well in 24 well plates and after
  • the virus titer is determined using a plaque viewer.
  • the virus stocks used for the experiments have a titer of 1 x 10 6 / ml - 1 x 10 8 / ml.
  • the anti-HSV effect is determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of various cell lines of neuronal, lymphoid and epithelial origin such as, for example, Vero (kidney cell line of the green monkey), MEF (murine embryonic fibroblasts), HELF (human embryonic fibroblasts), NT2 (human neuronal cell line) or Jurkat (human lymphoid T-
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect is determined in comparison to the reference substance acyclovir sodium (Zovirax R ), a clinically approved anti-He ⁇ es chemotherapy agent.
  • the substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on microtitre plates (eg 96-well MTP) in final concentrations of 250 - 0.5 ⁇ M (micromolar) in duplicate determinations (4 substances / plate). In the case of potent substances, the dilutions are continued over several plates up to 0.5 pM (picomolar). Toxic and cytostatic substance effects are also recorded.
  • a suspension of cells (1 ⁇ 10 4 cells per well) such as, for example, Vero cells in MI 99 (medium 199) with 5% fetal calf serum, 2 mM glutamine and optionally 100 IU / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin or MEF cells in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) with 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine and optionally 100 IU / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin, or HELF cells in EMEM with 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine and optionally 100 IU / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin, or NT2 and Jurkat cells in DMEM (4.5 mg / 1 glucose plus pyridoxine) with 10% fetal calf serum 2 mM glutamine
  • Streptomycin was added to each well and the cells in the relevant wells were infected with a corresponding amount of virus (HSV-1 F or HSV-2 G with a moi (multiplicity of infection) of 0.0025 for HELF, Vero and MEF cells and a moi of 0.1 for NT2 and Jurkat cells).
  • the plates are then incubated at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2 ) for several days. After this time, the cell lawn of, for example, Vero cells in the substance-free virus controls, starting from 25 infectious centers, is completely lysed or destroyed by the cytophatogenic effect of the HSV viruses (100% CPE).
  • the plates are first optically evaluated with the aid of a microscope and then analyzed with a fluorescent dye.
  • the cell culture supernatant from all the wells of the MTP is suctioned off and filled with 200 ⁇ l PBS washing solution.
  • the PBS is suctioned off again and all wells are filled with 200 ⁇ l fluorescent dye solution (fluorescein diacetate, 10 ⁇ g / ml in PBS).
  • the test plates are measured in a fluorescence measuring device at an excitation wavelength of 485 nm and an emission wavelength of 538 nm.
  • IC 50 here means the half-maximum fluorescence intensity in relation to the non-infected cell control (100% value).
  • One can the IC 5 o-value on an appropriate drug control see assay description: infected cells in the presence of a substance having anti-he ⁇ es action of suitable concentration, such as Zovirax 20 uM) relate. This drug control reaches about fluorescence intensities of 85 to 95% in relation to cell control.
  • Derivatives according to the invention are preferred whose IC 50 (HSV-1 FNero) in the above described in vitro screening test system is preferably less than 50 ⁇ M, more preferably less than 25 ⁇ M and very particularly preferably less than 10 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by He ⁇ es viruses, in particular He ⁇ es simplex viruses.
  • He ⁇ es viruses in particular He ⁇ es simplex viruses.
  • mice 6 week old female mice, strain BALB / cABom, were obtained from a commercial breeder (Bomholtgard Breeding and Research Center Ltd.).
  • the animals were anesthetized in a tight glass jar with diethyl ether (Merck).
  • infection dose 5 ⁇ 10 4 Pfu 50 ⁇ l of a dilution of the virus stock (infection dose 5 ⁇ 10 4 Pfu) was introduced into the nose of the anesthetized animals using an Eppendorf pipette. This infection dose leads to death in 90-100% of the animals due to a generalized infection with prominent respiratory and central nervous symptoms on average between 5 and 8 days.
  • the animals were treated with doses of 0.1-100 mg / kg body mass 3 times a day at 7 am, 2 pm and 7 pm over a period of 5 days.
  • the substances were pre-dissolved in DMSO and in
  • Tylose / PBS (Hoechst) resuspended (final concentration 1.5% DMSO, 0.5% tylose in PBS).
  • T.H. Maren, C.W. Conroy, A. Bar-Ilan, Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 2058-2062 can be measured on the basis of human starting material.
  • Carbonic Anhydrase Assay A test protocol for measuring carbonic anhydrase enzyme activity
  • Indicator solution (20mg / liter) incubated.
  • An enzyme unit (EU) is defined as the one that doubles the uncatalyzed rate.
  • the reaction is initiated by adding 100 ⁇ l 0.5M bicarbonate buffer (0.3M Na 2 CO 3 ; 0.2 M NaHCO 3 ) and then passing CO 2 through a needle (0.7 x 30 mm; 22G x 1.25) into the assay solution at 10 ml gas volume minute. The time until the color changes (pH 7.2) is measured with a stopwatch.
  • the percentage inhibition is calculated as follows:
  • IC 50 values reflect the molar amount of inhibitor which in the assay reduces EU activity by 50%.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • Body weight to achieve effective results, and with oral application the dosage is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 20 mg / kg body weight. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight or the type of route of administration, on the individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the
  • Administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
  • the compounds of the invention can be pharmaceutical as follows
  • Composition 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg
  • Corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (mm) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a pressure force of 15 kN is used as a guideline for the compression. - 49 -
  • Example VII is obtained as a colorless oil after silica gel chromatography (toluene / ethyl acetate gradient 5: 1 - 1: 1).
  • the dimethylformamide is largely removed in a high vacuum at 50 ° C., the residue is stirred 3 times with 50 ml of water, filtered off, stirred with 50 ml of isopropanol and filtered off again. After removing the solvent in a vacuum, the
  • Example 11 (comparative example) ⁇ - [5- (aminosulfonyl) -4-methyl-l, 3-thiazol-2-yl] - ⁇ -methyl-2- [4- (2-pyridinyl) phenyl] acetamide

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich sekundäre Thiazolylsulfonamide, der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

SEKUNDARE 1 , 3 -THIAZOL- 5-Y SULFONAMIDDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ANTIVIRALE MITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich sekundäre Thia- zolylsulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Die WO00/01498 betrifft Thiazolylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die WOOO/05114 betrifft Indolinylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Aus der Publikation C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 sind 2- Aminothiazol-5-sulfonamide bekannt. Außerdem werden in der deutschen Offen- legungsschrift 2101640 N-Thiazol-2-yl-amide und -harastoffe mit einer herbiziden Wirkung beschrieben.
Die WO97/24343 und WO99/42455 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thia- zolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(CrC6)- alkyl oder Halogen-(Cι-C6)-alkyl steht, R für Wasserstoff steht
R3 für (Ci -C6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3- C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri- (CrC6)-alkylsilyloxy,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
besteht,
R >4* für Wasserstoff, (Cι-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C C6)Acyl, (C C6)-Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000005_0001
, worin R4 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
woπn
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-Acyl,
(CrC6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
bonyl, (C6-Cι0)-Aryl oder (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein wie- teres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (C i -C )- Alkyl bedeutet, oder
R >4 für (d-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger
Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000006_0001
oder -O-C-NR17R18 substituiert ist,
O
woπn
R , 1160 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (d-C6)- Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-Cβ)-
Alkylamino oder für (Cι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 fiir Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (d-Cö^Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-alkyl, Halogen- (d-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (CJ-CÖ)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(d-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (d-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)- Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
Figure imgf000007_0001
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d- C6)-Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C C6)- alkyl, Halogen-(d-C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (CrC6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl,
(Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen-(d-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann, (C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23 ,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin besteht,
worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
wonn
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (d-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist, R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(d-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (Cι-C6)-Acyl oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (d-C6)- Alkyl gegebenenfalls durch (d-C6)-
Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer
Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci- C6)- Alkyl bedeuten,
und R die Bedeutung von R aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopro- pylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephen- amin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (soge- nannte Prodrugs).
(d-C6)- Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((CrC3)- Alkyl).
Halogen(C i -C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (d-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, CI, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc. Hydroxy(d -C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (d-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
Amino-(C ι -C6)-alky 1 steht zweckmäßig für eine (Cι-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Aminogruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Aminomethyl etc.
(C -C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(d-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen-(C ι -C3) .
Halogen-(C|-C6)-alkoxy steht zweckmäßig fiir einfach oder mehrfach halogensubstituiertes (d-C6)-Alkoxy. Bezüglich des (Cι-Cö)-Alkoxy- Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen-(Cι-C6)-alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (d-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy,
Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
Partiell fluoriertes (d-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig fiir einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (l,3-Difluorprop-2-yι)-oxy und 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethoxy.
(d-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cι-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (d-C3)-Alkylthio.
(C i -C6)- Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten AJkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(d-C ). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(Cι-C4).
Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl zweckmäßig steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide
Wasserstoffatome durch eine (d-C6)-Alkylgruρpe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (d-C6)-Alkylgrupρe sei auf die obigen Erläuterung von (d-C6)- Alkyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylamino- carbonyl etc.
Mono- oder Di- (Cι-C6)-acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig fiir eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (d-CβJ-Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (d-C6)-Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (d-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (d-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (d-C6)Acyl erwähnt.
(C ι -Cβ)- Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (d-C6)-Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (d-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C ι -C6)- Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (Cι-C6)-Alkyl-Sθ2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (Cι-C6)-Alkylgrupρe auf die diesbezügliche obige Definition ver- wiesen werden kann.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cι-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)-Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo- hexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor. (C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (d-C5)- Alkylcarbonylgruppen, (d-C5)- Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und
Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger gesättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z.B. die oben genannten 5- bis 6- gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z.B. Aziridine (z.B. 1-Azacyclopropan-l-yl), Azetidine (z.B. 1-Azacyclobutan-l-yl) und Azepine (z.B. 1-Azepan-l-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten. Die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure in der Bedeutung von R10 schließt beispielsweise ein: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan- 2-yl (Valin), 2-Methyl-propan-l-yl (Leucin), 1-Methyl-propan-l-yl (Isoleucin), eine Propan-l,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Prolin), eine 2-Hydroxypropan-l,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der
Aminogruppe verbunden ist (Hydroxyprolin), eine Gruppe der Formel
(Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methyl-
Figure imgf000015_0001
thioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1- Hydroxy-ethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure),
Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxy- butan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Amino-propan-l-yl (Ornithin), etc.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher R1 für Wasserstoff, Halogen, (d-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy oder Halogen^- C4)alkyl steht,
R für Wasserstoff steht,
R3 für (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (Cι-C6)-Alkoxy und Hydroxy besteht,
R4 für Wasserstoff, (Cι-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis
3 Substituenten, die aus. der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (d-C6)Acyl, (d-C6)Alkoxy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
woπn
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (Cι-C6)- Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)-alkylamino-
(d-C6)alkyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6- Cιo)-Aryl oder (d-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
woπn
R15 Wasserstoff oder (C j -C4)- Alkyl bedeutet, oder
R ,4 für (Cι-C6)- Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger
Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
Figure imgf000017_0001
oder -O-C-NR17R18 substituiert ist,
O
woπn
R , 1'6° Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (d-C6)- Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-C6)-Alkoxy und Halogen besteht, R5 für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)- Alkylamino oder für (Cι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-do)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, aus- gewählt aus (C C6)Alkanoyl, (d-C6)-Aikoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-Cö)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(d-C6)alkyl, Halo- gen(C]-C6)alkoxy, Amino, (d-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkanoylamino, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)Alkylsulfonyl, Tri(Cι-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, - (d-C6)-Alkoxy,
(C i -C6)- Alkoxycarbonyl,
(d-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl, - partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(d-C6)- Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000018_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cj-C6)Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(Cι-C6)alkyl, Halogen(Cι-C6)alkoxy, Amino, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder
Di(Cι-C6)alkanoylamino, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder
Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist, worin R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-Cö)- Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (CI-CÖ)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)-
Acyl oder (d-Cö)- Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl gegebenenfalls durch
(d-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl, insbesondere für Methyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausfiihrungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R fiir Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl, insbeson- dere für Methyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 und R7 fiir Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus - Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C^Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(Cι-C6)alkyl, Halo- gen(d-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(Cι-C6)alkyl- amino, Mono- oder Di(Cι-C6)-Alkanoylamino, (Cι-Ce)Alkoxy- carbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogen- atome substituiert sein kann, besteht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, die die folgende Formel aufweisen:
Figure imgf000022_0001
woπn
R1, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R »26 , und R »27 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (d-Cό)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (Cι-Cό)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 stehen, worin
R 19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
woπn
R »24 und R ,25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (Cι-C6)-Acyl bedeuten, oder
R 19 (d-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist, R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)-Acyl oder (d-Cö)- Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (d-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (d-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
R28 für (C6-do)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(Cι-C6)- alkyl, Halogen-(d-C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C-ι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C-ι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (CI-CÖ)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(d-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (Cι-C6)-Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxy, (d- C6)-Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- alkyl, Halogen-C!-C6)-alkoxy, Amino, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (d-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebe- nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind z.B. die Verbindungen N-{5-[(Methylamino)sulfonyl]-4- methyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl } -N-methyl-2- [4-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)phenyl] acetamid, N- [5 - (cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)- phenyl] acetamid und N-[5-(methylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N- methyl-2- [4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Ausnahme von 2-(5'-Fluor-2'-methyl-l,r-bi- phenyl-4-yl)-N-methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} - acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-2-[4'- (trifluormethoxy)- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl] acetamid, 2-(4-Ethoxyphenyl)-N-methyl-N- {4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid, N-[2-(Dimethyl- amino)ethyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thia- zol-2-yl} acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N- {4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-
1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N- {4-methyl-5-[(methylamino)- sulfonyl]-l ,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N-cyclopropyl-N- {4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)- N-{4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-N-(3-pyridinylmethyl)- acetamid, 2-(l , l'-Biphenyl-4-yl)-N- {4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-l ,3-thia- zol-2-yl} -N-[3-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)-propyl]acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N- {4- methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -N-[2-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)- ethyl] acetamid, 2-(l,r-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]-sulfonyl}-4- methyl-1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-( 1 , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N-(5- {[(3- methoxypropyl)-amino]sulfonyl}-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2- (l,r-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl-l,3-thiazol-
2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-(l,r-Biρhenyl-4-yl)-N-(3-ethoxyproρyl)-N-(5-{[(3- ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid, 2-(2'-Fluor-l, - biphenyl-4-yl)-N-methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} - acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-2-[2'- (trifluormethoxy)- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl] acetamid, 2-(2'-Formyl- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)-N- methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-acetamid, 2-(2'- Amino- 1 , 1 '-biphenyl-4-yl)-N-methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3- thiazol-2-yl} -acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3- thiazol-2-yl}-2-(2*-nitro-l,l,-biρhenyl-4-yl)-acetamid, N-(3-Ethoxypropyl)-N-(5- {[(3-ethoxypropyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(3'-methoxy-l, - biphenyl-4-yl)acetamid, N-(5- { [(3-Ethoxypropyl)amino]sulfonyl} -4-methyl- 1,3- thiazol-2-yl)-2-(3'-methoxy-l , 1 '-biphenyl-4-yl)-N-methylacetamid, N-Methyl-N- {4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[3'-(trifluormethoxy)-l , 1 '-bi- phenyl-4-yl]acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3- thiazol-2-yl} -2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methyl- amino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- acetamid-Hydrochlorid, N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-l,3-thia- zol-2-yl)-2-(4-ethoxyphenyl)-N-methylacetamid, 2-(4-Bromphenyl)-N-methyl-N-{4- methyl-5-[(methyl-amino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4- yl)-N-methyl-N-{4-memyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-propanamid, tert-Butyl 2-((l , 1 '-biphenyl-4-ylacetyl) {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1,3- thiazol-2-yl} amino)-ethylcarbamat, 2-(l , 1 '-Biphenyl-4-yl)-N-ethyl-N-(4-methyl-5- { [(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl} - 1 ,3-thiazol-2-yl)-acetamid, 2-( 1 , 1 '-Biphenyl- 4-yl)-N-methyl-N-(4-methyl-5-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-l,3-thiazol-2- yl)-acetamid, 2-(l ,1 '-Biphenyl-4-yl)-N-(4-methyl-5- {[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]- sulfonyl}-l,3-thiazol-2-yl)-N-propylacetamid, 2-[4-(3-Amino-2-pyridinyl)phenyl]- N-methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l ,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-[4- (2-Amino-5-methyl-3-pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)- sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-[4-(3-Amino-2-pyridinyl)phenyl]-N-methyl- N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid-Hydrochlorid, 2-
[4-(5-Cyano-3-pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1,3- thiazol-2-yl} -2-[4-(4-methyl-3-pyridinyl)phenyl]-acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl- 5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[2,-(trifluormethyl)- 1 , 1 '-biphenyl-4- yl]acetamid, 2-(3'-Fluor- 1 , 1 *-biρhenyl-4-yl)-N-methyl-N- {4-methyl-5-[(methyl- amino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl} acetamid, 2-(4-Butoxyphenyl)-N-(5-{[(2-ethoxy- ethyl)amino]-sulfonyl} -4-methyl- 1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-(4-Diben- zo[b,d]furan-4-ylphenyl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3- thiazol-2-yl} acetamid, N5-(l , 1 '-Biphenyl-4-ylacetyl)-N2-(tert-butoxy-carbonyl)-N5- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} ornithin, 4-((l , 1 '-Biphenyl-4- ylacetyl) {4-methyl-5-[(methyl-amino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} amino)-2-[(tert- butoxycarbonyl)amino]butansäure, 2-(l,l'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-[4-methyl-5- ({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}sulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid, 2-(4-Ethoxy- phenyl)-N-methyl-N-[4-methyl-5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}sulfonyl)-l,3- thiazol-2-yl] acetamid, N-(5 - { [(2- Aminoethyl)amino] sulfonyl } -4-methyl- 1 , 3 -thiazol-
2-yl)-2-(l , 1 '-biphenyl-4-yl)-N-methyl-acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methyl- amino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2- {4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]phenyl} - acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-2-[4- (5 -pyrimidinyl)phenyl] -acetamid, 2-(l,r-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-hydroxyethyl)- amino]sulfonyl} -4-methyl- 1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid, 2-[4-(3-Hydroxy-2- pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2- yl}acetamid, 2-(l , l'-Biphenyl-4-yl)-N-(5- {[(2- {[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy} - ethyl)amino]sulfonyl} -4-methyl- 1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2-pyrazinyl)phenyl]- acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}-2-[4- (2-pyridinyl)phenyl]acetamid-Hydrochlorid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methyl- amino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[4-(2-pyrimidinyl)phenyl]-acetamid, N-Methyl- N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1 ,3-thiazol-2-yl} -2-[4-(lH-pyrazol- 1 - yl)phenyl]-acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l ,3-thiazol- 2-yl} -2-[4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)phenyl]-acetamid, 2- {4-[2-(Methyl {4-methyl-5- [(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2-yl}amino)-2-oxoethyl]phenyl}-isonicotin- amid, N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl- 1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid und N-(5- {[(2- Hydroxyethyl)amino]sulfonyl} -4-methyl- 1 ,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyri- dinyl)phenyl]-acetamid.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000027_0001
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000028_0001
in welcher
für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht, und R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000028_0002
woπn
R1, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):
R28M (XI)
woπn »28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine
Tri(Cι-C6)alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z.B. Tetrakis(triphenylphosphan)palla- dium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z.B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50 - 140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000029_0001
umsetzt, und
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000029_0002
woπn
R1, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII): R28E (XIII)
woπn
R 28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z.B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z.B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50 - 140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Hierin bedeuten:
HOBt: 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HC1
DMF: N.N-Dimethylformamid Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann auch durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Das erfindungsgemäße Verfahren [B] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
Hierin bedeutet:
DMF: N,N-Dimethylformamid Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
"Ouυci-
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Hierin bedeutet:
DMF: N,N-Dimethylformamid
Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga- nische Amine (Trialkyl(Cι-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-
Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Ν-Methylmorpholin oder Ν-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin. Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl- chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxa- zolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium- Verbindungen wie O-Benzotriazol- l-yl-N.N.N'.N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HBTU), oder Methan- sulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie Ν-Hydroxy- succinimid oder Ν-Hydroxybenzotriazol.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor- zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000033_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000034_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
HNR2R3 (V)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (NIII)
Figure imgf000034_0002
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IX)
H2N-R4 (IX)
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht Wasserstoff ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa- nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen
Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri(C1-C6)alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üb- liehen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Amine der allgemeinen Formeln (V) und (IX) sind bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Biphenylmethylcarbonsäure- bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z.B. der Suzuki- oder Stille- Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt (siehe z.B. M. Artico et al. in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata A, B, C und D illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren sowie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannyl- verbindungen:
A:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
D:
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0004
Verbindungen der Formel (III), in denen R5 und R7 zum Beispiel Fluor ist, lassen sich nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren herstellen:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Die Fluorierung mit DAST (N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid) erfolgt dabei gemäß J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver- bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes
Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen überraschenderweise keine Beeinflussung der Carboanhydrase auf. Sie weisen daher keine unerwünschten Wirkungen auf, die mit der Beeinflussung der Carboanhydrase verbunden sind, wie z.B. Hyperplasien oder diuretische Wirkung (Urothelial hyperplasia induced by carbonic anhydrase inhibitors (CAIs) in animals and its relationship to urinary Na and pH, Durand-Cavagna G, Owen RA, Gordon LR, Peter CP, Boussiquet-Leroux C, Fundam Appl Toxicol. 1992 Jan;18(l):137-43).
In vitro- Aktivität
Viren und Zellen:
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wird auf Vero-Zellen (ATCC CCL-81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen werden in Ml 99 Medium (5 % fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5 % CO2 gezüchtet. Die Zellen werden zweimal pro Woche jeweils 1 :4 gesplittet. Für die Infektion wird das Medium abgenommen, die Zellen mit „Hank's solution" gewaschen, mit 0.05 %Trypsin, 0.02 %EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4xl05 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wird das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wird das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2 - Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigen die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wird durch zweimaliges Frieren (-80°C) und
Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wird durch Zentrifugation (300g, 10min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wird über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür werden Verozellen in einer Dichte von 4xl05 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach
24 Stunden Inkubation (37°C, 5 % C02) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10"2 bis 10"12 (lOOμl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wird das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylcellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 5 % fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Ear s Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 4 %
Formalin fiir 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluss gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque- viewer wird der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks haben einen Titer von 1 x 106/ml - l x 108/ml.
Die Anti-HSV- Wirkung wird in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meerkatze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T-
Zellinie) bestimmt. Der Einfluss der Substanzen auf die Ausbreitung des cyto- pathogenen Effektes wird im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natrium (ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Heφes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titeφlatten (z.B. 96- Well MTP) in Endkonzentrationen von 250 - 0,5 μM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (pico- molar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfasst. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikro- titeφlatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (lxl 04 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in Ml 99 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Strepto- mycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/1 Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml
Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden an- schließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5 % CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z.B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 μl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 μl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 μg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30- 90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungs- Wellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle 1 zusammen- gefasst.
Tabelle 1
Figure imgf000044_0001
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100 % Wert). Man kann den IC5o-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart von einer Substanz mit anti-heφes Wirkung geeigneter Konzentration, wie z.B. Zovirax 20 μM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzintensitäten von 85 bis 95 % mit Bezug zur Zellkontrolle.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Derivate, deren IC50 (HSV-1 FNero) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 μM, bevorzugter weniger als 25 μM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 μM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Heφes-Viren, insbesondere Heφes Simplex- Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes
Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Heφes labialis, Heφes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
2) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z.B. ALDS-
Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
3) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
4) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen und Heφes-, insbesondere Heφes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo-Wirkung
Tiere:
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion:
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert.
50 μl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5xl04 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100 % der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode. Behandlung und Auswertung:
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Köφer- masse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in
Tylose/PBS(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5 % DMSO, 0,5 % Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeit- punkte festgestellt.
Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 9 z.B eine ED50 von etwa 2 mg/kg für HSV-2 und für die Verbindung des Beispiels 11 eine ED50 von etwa 0,5 mg/kg, wobei ED50 bedeutet, das bei dieser Dosis 50 % der Tiere überleben.
Die Inhibition der Carboanhydraseaktivität kann entsprechend der Publikation „Synthesis and Physicochemical Properties of Thiadiazolol[3,2-a]pyrimi- dinesulfonamides and Thiadiazolol[3,2-a]triazinesulfonamides as Candidates for Topically Effective Carbonic Anhydrase Inhibitors", A.R. Katritzky, K.C. Caster,
T.H. Maren, C.W. Conroy, A. Bar-Ilan, Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 2058-2062 auf der Grundlage von humanen Ausgangsmaterial gemessen werden.
Carboanhydrase Assay Ein Versuchsprotokoll zur Messung der Carboanhydrase-Enzymaktivität bei
Raumtemperatur mittels der pH Indikatormethode lautet wie folgt:
1 μL Inhibitor (50mM) Lösung in DMSO, finale Testkonzentration lOOmM bis InM oder 1 μM Wasser in Kontrollexperimenten werden für 2 Minuten mit 0,5 bis 2 EU menschlicher Carboanhydrase I (180 U/mg) in 400 μl Wasser und 200 μl Phenolrot
Indikatorlösung (20mg/Liter) inkubiert. Eine Enzymeinheit (EU) wird definiert als diejenige, die die unkatalysierte Rate verdoppelt. Die Reaktion wird initiiert durch Zugabe von 100 μl 0,5M Bicarbonatpuffer (0,3M Na2C03; 0,2M NaHCO3) und nachfolgendes Durchleiten von CO2 durch eine Nadel (0,7 x 30mm; 22G x 1,25) in die Assay-Lösung bei 10 ml Gasvolumen Minute. Die Zeit bis zum Farbumschlag (pH 7,2) wird mit einer Stoppuhr gemessen.
Die prozentuale Inhibition wird folgendermaßen berechnet:
(Zeit bis zum Farbumschlag ohne Enzym - Zeit bis zum Farbumschlag mit Enzym und Inhibitor) / Zeit bis zum Farbumschlag ohne Enzym - Zeit zum
Farbumschlag mit Enzym).
IC50-Werte (inhibitorische Konzentration) geben die molare Menge von Inhibitor wieder, die in dem Assay die EU-Aktivität um 50 % reduzieren.
Im Versuch zeigten dabei die Verbindungen von Beispiel 1 und 2 sowie 3 und 4 keine Carboanhydraseaktivität, während für die Verbindung von Beispiel 7 eine Carboanhydraseaktivität von 1-3 μM (IC 50) nachweisbar war.
Weitere Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2
Figure imgf000048_0001
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg
Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Köφergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische
Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg
Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Veφressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet. - 49 -
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonylchIorid
Figure imgf000050_0001
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2.81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon- säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 1 Eiswasser gegeben und mit 4 x 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,.5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC
98,1 %, Ausbeute 89,6 %).
Beispiel II
2-Chlor-N,4-dimethyl-l ,3-thiazol-5-suIfonamid
Figure imgf000050_0002
Zu einer Lösung aus 41 g (0,177mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol
(2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man lässt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 1 - 50 -
Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird (Rf = 0,43 (Toluol / Essigester = 2/1), Ausbeute 99,7 %)
Beispiel III
2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonamid
Figure imgf000051_0001
Zu einer Lösung aus 41 g (0,177mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Cyclopropylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man lässt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 1 Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel IV
N-Cyclopropyl-4-methyl-2-(methylamino)-1 -thiazoI-5-sulfonamid
Figure imgf000051_0002
- 51 -
144 g (0.57 mol) 2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtemperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147g (1,9 mol) einer 40 %igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (55%), Fp.: 198°C
Beispiel V
[4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester
Figure imgf000052_0001
7,85 g (34,3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in
95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,97 g (61,7 mmol) Diiso- propylethylamin, 9,50 g (37,7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0,4 g (0,3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml IN Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasseφhase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5:1 - 1:1) als farbloses Öl.
Ausbeute: 1,6 g (19 %) 52 -
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2 H), 8,67 (d, J = 4.2 Hz, breit; 1H).
Beispiel VIII
[4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure
Figure imgf000053_0001
700 mg (3,11 mol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetra- hydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6,2 ml einer IM Kaliumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure ein pH- Wert von ca. 5 eingestellt. Zweimalige Extraction der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel VITJ in Form eines Feststoffs. Ausbeute: 300 mg (46 %)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J, = 7.7 Hz, J2 = 1.9Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J! - 4.0 Hz, J2 = 0.9Hz; 1H).
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die folgenden Verbindungen hergestellt: - 53 -
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyI-l,3-thiazoI-2-yl}-N-methyl-2-[4- (lH-pyrazol-l-yl)phenyl] acetamid
Figure imgf000054_0001
1.0 g (4.95 mmol) 4-Pyrazolylphenylessigsäure (Artico, M; Silvestri, R; Stefancich, G; Avigliano, L; Giulio, A Di; et al.; Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.; 27; 3; 1992; 219-
228) und 1.05 g (5.50 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid werden in 10 ml Acetonitril bei Raumtemperatur vorgelegt. 1.36 g (5.50 mmol) N- Cyclopropyl-4-methyl-2-(methylamino)-l,3-thiazol-5-sulfonamid und 0.67 g (4.95 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol (12-17% Wasser, Fluka) werden zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 96:4 als Laufmittel weiter gereinigt. Man erhält einen gelben Feststoff, der aus Methyl-tert.-butylether umkristallisiert wird. Ausbeute: 0.53 g (22.4 %, HPLC: 100%) Fp.: 206°C
MS (ESI, m/z): 432 (100%, [M+H]+ - 54 -
Beispiel 2
N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4- (lH-pyrazol-l-yl)phenyl] acetamid Hydrochlorid
Figure imgf000055_0001
50 mg (0,12 mmol) N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl}- N-methyl-2-[4-(lH-pyrazol-l-yl)phenyl]acetamid werden in 4 ml Aceton gelöst und mit 4.23 mg (0.12 mmol) einer IN Salzsäurelösung versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 41 mg (76%) Fp.: 207°C
Beispiel 3 N-{5-[(Methylamino)sulfonyl]-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(lH- pyrazol-l-yl)phenyl]acetamid
Beispiel 4
N-{5-[(Methylamino)suIfonyl]-4-methyI-l,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(lH- pyrazol-l-yl)phenyl]acetamid Hydrochlorid
Fp.: 168-170°C - 55 -
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-2-[l,l'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid
Figure imgf000056_0001
138,2 mg (0,65 mmol) 4-Biphenylessigsäure und 99,7 mg (0,65 mmol) 1-Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat werden in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 150 mg (0,72 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonamid und 138,7 mg (0,72 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz abgesaugt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff. Ausbeute: 240 mg (83,0 %) Fp.: 191°C
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 2.47 (s, 3H; teilweise unter DMSO Signal), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32 - 7.70 (m, 11H).
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die folgenden Verbindungen hergestellt: - 56
Beispiel 6
N-[5-(Methylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-2-[l,l'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid
Figure imgf000057_0001
Mp. 180°C
Beispiel 7 (Nergleichsbeispiel)
Ν-{5-[aminosulfonyl]-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl}-Ν-methyl-2-[4-(lH-pyrazol-l- yl)phenyl] acetamid
Figure imgf000057_0002
0,100 g (0,48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonamid werden in 10ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,110 g
(0,53 mmol) [4-(lH-Pyrazol-l-yl)phenyl]essigsäure, 0,070 g (0,53 mmol) 1-Hy- droxy-lH-benzotriazol und 0,070 g (0,53 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18- Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) feingereinigt. - 57 -
Ausbeute: 0,l l g (59 %)
MS(ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.55 (t,
J=2Hz; 1H), 7.38 (d, J=7Hz; 2H), 7.65 (s, 2H), 7.75 (d, J=2Hz; 1H), 7.82 (d, J=7Hz;
2H), 8.49 (d, J=2Hz; 1H).
Beispiel 8 (NergleichsbeispieQ
Ν-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazoI-2-yl]-2-(2',5'-difluor-l,l'-biphenyl-
4-yl)-N-methylacetamid
Figure imgf000058_0001
1,00 g (4,0 mmol) (2',5'-Difluor[l, -biphenyl]-4-yl)essigsäure und 0,54 g (4,0 mmol) 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol Hydrat werden in 15 ml Dimethylformamid bei Raum- temperatur vorgelegt. 0,84 g (4,0 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-l,3-thiazol-5- sulfonamid und 0,77 g (4.0 mmol) N'-(3-Dimet ylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Hochvakuum bei 50°C weitgehend entfernt, der Rückstand 3 mal mit je 50 ml Wasser ausgerührt, abfiltriert, mit 50 ml Isopropanol verrührt und erneut abfiltriert. Man erhält nach Entfernen des Solvenz am Vakuum die
Verbindung von Beispiel 87 in Form eines schwach gelb gefärbten Feststoffs.
Ausbeute: 0,83 g (47,3 %)
Fp.: 184°C
1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.22 -
7.46 (m, 3H) ,7.38 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H). - 58 -
Beispiel 9
N-[5-(cyclopropyIaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yI]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl] acetamid
Figure imgf000059_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure. Ausbeute: 75%; Fp.: 210°C MS (ESI, m/z): 443 (M+H)+
Beispiel 10
N-[5-(methylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N-methyI-2-[4-(2- py ridiny l)pheny 1] acetamid
Rf 0.11 (CH2C12/ MeOH 96:4) Schmp.: 187°- 193°C
IH-NMR (200 MHz, d6-DMSO, d /ppm): 2.4 (2s, 6H; unter DMSO Signal), 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.3 - 7.5 (m, 3H), 7.7 (bs, 1H), 7.8 - 8.1 (m, 4H), 8.7 (m; 1H).
Beispiel 11 (Nergleichsbeispiel) Ν-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-Ν-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)- phenyl] acetamid
Figure imgf000059_0002
- 59 -
300 mg (1,41 mmol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl] essigsaure und 190 mg (1,41 mmol) 1- Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat werden in 4 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 307 mg (1,48 mmol) 2-Methylantino-4-methyl-l,3-thiazol-5- sulfonamid und 284 mg (1 ,48 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird am Vakuum vom Solvenz befreit, der Rückstand in Toluol aufgenommen und das Solvenz erneut am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser und 3 ml Methanol verrührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml Dichlormethan nachextrahiert. Feststoff und Dichlormethanphase werden vereinigt und das Solvenz am Vakuum entfernt. Man erhält die Verbindung von Beispiel 38 in Form eines weißen Feststoffs. Ausbeute: 440 mg (74,0 %) Fp.: 188 - 192°C MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]4)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 2.38 (s, 3H; unter DMSO Signal), 3.64 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H) ,7.32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7.58 (s, 2H), 7.82 - 7.96 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz; 2H), 8,61 (m; 1H).
Beispiel 12
N-[5-Cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazoI-3-yl]-N-methyl-2-[4-2- pyridinyl] phenyl] acetamid methansulfonat
Figure imgf000060_0001
50 mg (0.11 mmol) Verbindung aus Beispiel 9 werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 12 mg (0.12 mmol) Methansulfonsäure bei Raumtemperatur versetzt. 60
Nach Rühren über Nacht wird der ausgefallenen Feststoff abfiltriert, mit wenig Tefrahydrofuran nachgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 45 mg farblosen Feststoff, Fp.: 225°C.
IH-NMR (300 MHz, d3-Methanol, δ in ppm): 0.50 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.60 (AA'-Teil eines AA'BB', 2H), 7.85 - 8.05 (m, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.8 (m, 1H)
Beispiel 13
N-[5-Cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-3-yl]-N-methyl-2-[4-2- pyridinyl] phenyl] acetamid (4-methy lphenyl)sulfonat
Figure imgf000061_0001
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 12 mit p-Toluolsulfonsäure. Ausbeute: 55 mg, Fp. 213°C
IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ in ppm): 0.40-0.55 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), ca. 2.40 (s, verdeckt durch DMSO-Signal)3.75 (s, 3H, teilweise unter HO- Signal), 4.25 (s, 2H), 7.05 (AA'-Teil eines AA'BB', 2H), 7.40 - 7.60 (m, 5H), 7.95 - 8.05 (m, 5H), 8.70 (m, 1H)
- 61 -
Beispiel 14
N-[5-methylaminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-3-yl]-N-methyl-2-[4-(2- py ridinyl)pheny 1] acetamid hydrochlorid
Figure imgf000062_0001
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 2 aus Beispiel 10 (mit etherischer Salzsäure in Dioxan). Ausbeute: 64%, Fp.: 235°C
IH-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ in ppm): 2.47 (s, 3H, teilweise unter DMSO- Signal), 3.71 (s, 3H), 4.2o (s, 2H), 7.45 und 8.05 (AA'BB', 4H), 7.5 - 7.7 (m, 2H), 8.1 (m, 2H), 8.7 (m, 1H)
Beispiel 15
N-[5-(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyl-4-methyl-l,3-thiazol-3-yl]-N-methyl-2-[4- 2-py ridiny 1] phenyl] acetamid
Figure imgf000062_0002
Analog zu Beispiel 1 wurde N-(2-Hydroxy)ethyl-4-methyl-2-(methylamino)-l,3- thiazol-5-sulfonamid (erhältlich analog zu Beispiel IN, Fp. 77°C) umgesetzt. Man erhält 55% Zielverbindung, Fp.: 197°C MS (ESI, m z): 447 (M+H)+ 62 -
Beispiel 16
N-[5-(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyI-4-methyl-l,3-thiazol-3-yl]-2-[l,l'-bi- phenyl] -N-methy lacetamid
Figure imgf000063_0001
Analog zu Beispiel 15 erhältlich Fp.: 167°C

Claims

- 63 -
Patentansprtiche
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000064_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (d-C6)- Alkyl, (C C6)- Alkoxy, Amino-(C1 C6)-alkyl oder Halogen-(C i -C6)-alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
R3 für (Cι-C6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
fiir (Cι-C6)- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C ! -C6)-alkylsilyloxy,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und - 64 -
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C6)- Alkoxy substituiert sein kann,
besteht,
R4 für Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (Ci-Cβ)- Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cι-C6)Acyl, (d-C6)- Alkoxy, Carboxyl,
Figure imgf000065_0001
, worin R4 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-
Acyl, (Cι-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C C6)-alkyl- amino(Cι-C6)alkyl, Mono- oder Di(Cι-C6)-alkylaminocar- bonyl, (C6-Cιo)-Aryl oder (d-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen - 65 -
Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
woπn
R15 Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, oder
für (d-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
Figure imgf000066_0001
oder -O-C-NR17R18 substituiert ist,
O
woπn
R16 Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)
Alkyl oder (C6-do)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (Cι-C6)- Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (d-Cö)- Alkoxy und Halogen besteht, - 66 -
R5 für Wasserstoff, (d-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(d- C6)-Alkylamino oder für (C-ι-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-
Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d- C6)-alkyl, Halogen-(d-C6)-lkoxy, Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-Ce)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (d-C6)-
Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(d-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, - Carboxyl, partiell fluoriertem (d-Cό)- Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
Figure imgf000067_0001
- 67 -
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)- Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxy, (CI-CÖ)- Alkyl, Halogen, (d-C6)-
Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)-alkyl, Halogen-(d- C6)-alkoxy, Amino, (CrC6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(d-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-
Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (d-C6)- Alkoxycarbonylamino, (d-C6)-Alkyl, Halogen-(d-C6)-alkyl und Hydroxy-(Cι-Cό)-alkyl substituiert sein kann, - (C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR19, - -NR20R21 oder -CO-NR22R23 ,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen, - 68 -
Xanthen oder 9, 10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (Cj-Cö)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)-Acyl oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (d-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (Cι-C6)- Alkoxy, (Cι-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und - 69 -
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (d- C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, Halogen, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy oder Halogen(d-C4)alkyl steht,
•y
R für Wasserstoff steht,
R3 für (C ! -C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (d-C6)- Alkoxy und Hydroxy besteht,
R4 für Wasserstoff, (C C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (d-Cö)- Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)Acyl, (CrC6) Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-
Aryl und -NR13R14 besteht, - 70 -
woπn
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-Cö)- Acyl, (d-C6)- Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-
C6)-alkylamino(Cι-C6)alkyl, Mono- oder Di(d-C6)- alkylaminocarbonyl, (C6-C1o)-Aryl oder (d-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
wonn
R15 Wasserstoff oder (C i -C4)-Alkyl bedeutet, oder
R ,4 für (d-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
- 71 -
Figure imgf000072_0001
oder -O-C-NR17R18 substituiert ist,
woπn
R16 Wasserstoff oder (d -C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6) Alkyl oder (C6-do)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (d-C6)-Alkyl und (Cό-C1o)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Hydroxy, (d-C6)- Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(d-C6)-Alkylamino oder für (d-C^-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, - (C6-do)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(d- C6)alkyl, Halogen(d-C6)alkoxy, Amino, (d-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-Ce)alkyl- aminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkanoylamino, (Ci-Cβ)- - 72 -
Alkoxycarbonylamino, (Cι-C6) Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkyl- sulfonyl, Tri(Cι-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicycli- 5 sehen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,
N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, (d-C6)-Alkoxy, (C ι -C6)- Alkoxycarbonyl, (d-C6)-Alkylthio, 10 - Hydroxy,
Carboxyl, partiell fluoriertem (Cι-C6)- Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Ci-Cβ)- Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel O- substituiert ist,
15 einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-
20 Alkanoyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (Ci-Ce)-
Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(d-C6)alkyl, Halogen(d-C6)- alkoxy, Amino, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkanoylamino, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino,
25 (d-Cö)Alkylsulfoxy, (d-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
30 - 73 -
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenen- 5 falls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen,
Hydroxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (Cι-C6)- Alkyl, Halogen(d-C6)alkyl und Hydroxy(d- C6)-alkyl substituiert sein kann,
10 und Gruppen der Formeln
-OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht, 15 worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist, worin
20 R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-
C6)- Alkyl oder (Cι-C6)-Acyl bedeuten,
oder
25 R19 (Cι-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 30 Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkyl- - 74 -
aminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)-Acyl oder (Cι-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (Cι-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (d-C6)- Alkoxy, (d-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(d-C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder d bis C6- Alkyl steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 für Wasserstoff oder d bis C6-Alkyl steht. 75 -
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 und R7 •für Wasserstoff stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxy, (d-Cö)- Alkyl, Halogen, (d-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(d- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino, Mono- oder Di(Cι-C6)-Alkanoyl- amino, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann,
besteht.
Verbindungen nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweisen:
Figure imgf000076_0001
- 76 -
woπn
R1, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (d- C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (d-C6)- Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)- Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 stehen, worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
wonn
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten, oder
R19 (d-C6)- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)- Acyl oder (d-C6)- Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (d-Cö)- Alkyl gegebenenfalls durch (CI-CÖ)- Alkoxy, (d-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, - 77 -
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (d-C6)- Alkyl bedeuten,
R für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxy, (d-
C6)- Alkyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d-C6)- alkyl, Halogen-(d-C6)-alkoxy, Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (d-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder
R für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)-Alkanoyl, (d-C6)- Alkoxy,
(Cι-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(d- C6)-alkyl, Halogen-d-C6)-alkoxy, Amino, (d-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkylamino- carbonyl, Mono- oder Di-(Cι-C6)-alkanoylamino, (Cι-C6)-Alkoxy- carbonylamino, (Cι-C6)- Alkylsulfoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- glie- - 78 -
drigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
und deren Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder
Exzipienten.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes- Viren.
13. Verwendung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes Simplex-Viren.
14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten
15. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe viraler Infektionen. - 79 -
16. Verfahren zur Bekämpfung viraler Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528948A (ja) * 2011-09-26 2014-10-30 アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー．カーゲー Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物
US9889124B2 (en) * 2011-09-26 2018-02-13 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Crystalline N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mono mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range for use in pharmaceutical formulations
WO2019068817A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Innovative Molecules Gmbh SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
US10590094B2 (en) 2016-04-06 2020-03-17 Innovative Molecules Gmbh Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
WO2023135303A1 (en) 2022-01-17 2023-07-20 Innovative Molecules Gmbh Solid crystalline forms of helicase-primase inhibitors and process of preparation thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129714A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Topische Anwendung von Thiazolylamiden
DE102005014248A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053591A1 (de) * 1999-03-08 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
WO2001047904A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylamid-derivate
WO2002020014A1 (de) * 2000-09-07 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Unkompetitive inhibitoren der helikase-primase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053591A1 (de) * 1999-03-08 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
WO2001047904A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylamid-derivate
WO2002020014A1 (de) * 2000-09-07 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Unkompetitive inhibitoren der helikase-primase

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014528948A (ja) * 2011-09-26 2014-10-30 アイクリス ゲーエムベーハー ウント コー．カーゲー Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物
US9889124B2 (en) * 2011-09-26 2018-02-13 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Crystalline N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mono mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range for use in pharmaceutical formulations
US10137117B2 (en) 2011-09-26 2018-11-27 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Crystalline N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mono mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range for use in pharmaceutical formulations
USRE49697E1 (en) 2011-09-26 2023-10-17 Aicuris Anti-Infective Cures Ag Crystalline N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mono mesylate monohydrate having a specific particle size distribution range and a specific surface area range for use in pharmaceutical formulations
US10590094B2 (en) 2016-04-06 2020-03-17 Innovative Molecules Gmbh Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
WO2019068817A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Innovative Molecules Gmbh SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
US11278534B2 (en) 2017-10-05 2022-03-22 Innovative Molecules GmbG Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
EP4209491A1 (de) 2017-10-05 2023-07-12 Innovative Molecules GmbH Enantiometer einer reihe antiviraler verbindungen
WO2023135303A1 (en) 2022-01-17 2023-07-20 Innovative Molecules Gmbh Solid crystalline forms of helicase-primase inhibitors and process of preparation thereof

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