DE19959958A1 - Thiazolylharnstoff-Derivate - Google Patents

Thiazolylharnstoff-Derivate

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Peter Eckenberg
Gabriele Handke
Martin Hendrix
Udo Schneider
Olaf Weber
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Axel Jensen
Joerg Keldenich
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolylharnstoff-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolylharnstoff-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Aus der Publikation C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 sind 2- Aminothiazol-5-sulfonamide bekannt. Außerdem werden in der deutschen Offen­ legungsschrift 21 01 640 N-Thiazol-2-yl-amide und -harnstoffe mit einer herbiziden Wirkung beschrieben.
Die WO 97/24343 betrifft Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen­ schaften.
Die WO 99/42455 betrifft ebenfalls Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus- Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolylharnstoff-Derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino(C1- C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stick­ stoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom besitzen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und NR7R8 besteht,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl­ aminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C19-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1- C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R6 für einen Rest der Formel
steht,
oder
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluorier­ tem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Prodrugs).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereo­ meren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen ((C1-C3)Alkyl).
Halogen (C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben defmiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydrox C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkeftiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy­ carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy­ carbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung zweck­ mäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1- C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Alkyl verwiesen. Bei­ spielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
Mono- oder Di-(C1-C6)-acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1- C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
(C1-C6)Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-S(= O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C1-C6)-lkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C1-C6)Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von C3- C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl. Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun­ den sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR9, worin R9 wie oben defmiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger gesättig­ ter oder ungesättigter, nicht aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8- gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-C10)Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin R14 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6 C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alk­ oxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluorier­ tem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen und (C1-C6)-Alkyl besteht,
und deren Salze.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für Wasserstoff, Halogen oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 5, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom besitzen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR7R8 besteht,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)- alkylaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9 enthalten kann,
worin R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)- Alkyl und (C6 C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R6 für einen Rest der Formel
steht,
oder
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten subst­ ituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Chlor oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Cyclopropyl oder Cyclopentyl stehen, oder
für (C1-C3)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, (C1-C3)-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Resten der Formel
und Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Triazolyl oder Pyrrolyl, Phenyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
R4 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C2-C3)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C3)-Acyl, (C1-C3)-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl und -NR7R8 besteht,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C3)- alkylaminocarbonyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl oder Phenyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C3)- Alkyl und Phenyl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Chlor und Fluor besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C3)- Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C4)-Alkoxy mit bis zu 5 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
Triazolyl,
Morpholino, Thiomorpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azacycloheptanyl, Azacyclobutanyl, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C3)-Alkyl, Chlor- oder Fluor(C1-C3)-alkyl und Hydroxy(C1-C4)-alkyl substituiert sein können,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)- Alkyl oder (C1-C3)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C3)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C3)-Acyl oder (C1- C3)-Alkyl bedeuten, wobei (C1-C3)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1- C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Acyl, durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genanntes Pyridyl gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Fluor und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R5 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R2 und R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R6 in den Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) eine para-substituierte Phenylengruppe, die gegebenenfalls einen weiteren Substituenten aufweisen kann. D. h. die Verbindungen weisen die Formel
auf, worin R1 bis R5 jeweils wie oben definiert sind und R21 steht für:
Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C2-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Reste der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln-OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aroma­ tischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, und Salze davon
R22 kann dabei die obige Bedeutung von R21 aufweisen und mit dieser gleich oder verschieden sein oder kann für Wasserstoff stehen, d. h. der Phenylrest ist nur in para- Stellung substituiert. R22 ist bevorzugt Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, die die folgende Formel aufweisen:
worin R1 bis R5 wie oben definiert sind und R21 für Halogen, (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Reste der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halogen- (C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
oder für Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 steht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten, und
R22 die obige Bedeutung von R21 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann oder R22 Wasserstoff ist.
R22 kann dabei die obige Bedeutung von R21 aufweisen und mit dieser gleich oder verschieden sein oder kann für Wasserstoff stehen, d. h. der Phenylrest ist nur in para- Stellung substituiert. R22 ist bevorzugt Wasserstoff.
R21 steht bevorzugt für Phenyl, (C1-C4)-Alkoxy oder einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann.
Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die die Formel (II) aufweisen:
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und A für ein Halogenatom steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    A für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
    HNR5R6 (III)
    in welcher
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs­ mittels umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Isocyanate der allgemeinen Formel (IV)
    R6-NCO (IV)
    in welcher
    R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Thiazolylaminen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Falle, dass R5 von Wasserstoff verschieden ist, eine Alkylierung nach üblichen Verfahren durchführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel­ haft erläutert werden:
Als Lösemittel für die Verfahren [A] und [B] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu ge­ hören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl­ ether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor­ methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dioxan.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorga­ nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga­ nische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethyl­ amin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor­ zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch­ geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfähren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
D für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Methyl steht,
zunächst durch eine Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R4'-J (VII)
in welcher
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R1, R2, R3, R4' und D die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Salzsäure die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R1, R2, R3 und R4' die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und abschließend mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in Ethern um­ setzt.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogen­ kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor­ ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali­ hydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy­ droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natriium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1- C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt ist Natriumhydrid.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor­ zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VI) ein.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt unter Rück­ flusstemperatur und Normaldruck.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit Chlorameisensäuretrichlormethylester eignen sich im allgemeinen Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykol­ dimethylether. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit Chlorameisen­ säuretrichlormethylester erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind an sich bekannt [vgl. DE 74 83 76] oder können nach den dort publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und (IX) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (XII)
HNR2R3 (XII)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (XIV)
HZN-R4' (XIV)
in welcher
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4' hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (XII) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa­ nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (XIII) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykol­ dimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperi­ din oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor­ zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XIII) ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) und (XIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formeln (XII) und (XIV) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind literaturbekannt.
Biphenylaminderivate der Formel (III) aus denen sich auch die entsprechenden Isocyanate (IV) herstellen lassen, lassen sich nach bekannten, übergangsmetall­ katalysierten Kupplungsreaktionen wie z. B. der Suzuki- oder Stille-Kupplung herstellen. Das folgende Reaktionsschema illustriert beispielhaft die Synthese eines Biphenylamin-Derivates durch die an sich bekannte palladiumkatalysierte Suzuki- Kupplungsreaktion eines Halogenaromaten mit der jeweiligen Boronsäure.
Die Pyridylphenylaminderivate der Formel (III) sind literaturbekannt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der 2-[(Aminocarbonyl)amino]-1,3- thiazol-5-sulfonamid-Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln. 2- [(Aminocarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-sulfbnamid-Derivate sind solche Verbindungen, die sich aus der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus 2-[(Aminocarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-sulfonamid ableiten. Bevorzugt werden die 2-[(Aminocarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-sulfonamid-Derivate zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, besonders bevorzugt zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Infektionen bei Menschen oder Tieren durch Herpes-Viren verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I etc.) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren bei Menschen oder Tieren hervorgerufen werden.
In vitro-Aktivität Viren und Zellen
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV 21274 00070 552 001000280000000200012000285912116300040 0002019959958 00004 21155-2 G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL- 81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°G und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0.05% Trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentrifugation (300 g, 10 min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24 weil Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 1012 (100µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylzellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluss wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluss gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1 × 106/ml - 1 × 108/ml.
Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well- Mikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meerkatze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zelllinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluss der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir- Natrium (Zovirax®), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikro­ molar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfasst. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zelirasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) beflillt. Nach einer Inkubationszeit von 30-­ 90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungs­ wellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen­ gefasst:
Tabelle
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle.
Die 2-[(Aminocarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-sulfonamid-Derivate der Erfindung weisen bevorzugt einen IC50 von weniger als 50 µM, bevorzugter von weniger als 25 µM und ganz besonders bevorzugt von weniger als 10 µM auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes Virus, insbesondere Herpes simplex Virus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS-Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
  • 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo-Wirkung Tiere
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion
Die Tiere wurden in einem dichten GlasgeftLß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infbktionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektions­ dosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körper­ masse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeit­ punkte festgestellt.
Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 43 z. B. eine ED50 von 30-40 mg/kg, wobei ED50 bedeutet, das bei dieser Dosis 50% der Tiere überleben.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslöse­ mittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verab­ reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Inn Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl }-N-methylacetamid
6,0 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 0,151 mol) wurden in kleinen Portionen bei 0°C zu einer Lösung aus 36,2 g (0,137 mol) N-{5-[(Dimethylamino)- sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamid in Dimethylformamid zugetropft. An­ schließend werden 21,4 g (0,151 mol) Methyliodid über eine Spritze zugetropft. Nach vollständigem Umsatz laut DC wurde der Ansatz durch Zugabe einer gesättig­ ten Ammoniumchlorid Lösung gequericht. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 16 h gerührt und abfiltriert. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurde er weiter gereinigt durch Chromato­ graphie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (15-66% Essigester) als Laufmittel. Es wurden 31,0 g eines weißen Pulvers erhalten (Rf = 0,43 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 74%).
Beispiel II
N,N,4-Trimethyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
31 g (0,111 mol) N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-me­ thylacetamid wurden in 500 ml 4 N Salzsäure suspendiert und zum Rückfluss erhitzt bis die Reaktion laut DC (Toluol/Essigester 1/2) vollständig war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, durch Zugabe von 20%-iger Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Danach wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Kohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (50-85% Essigester) als Laufmittel. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 22,9 g eines Feststoffs erhalten. (Rf = 0,37 (Toluol ssigester = 1/2), Ausbeute 87,7%).
Beispiel III
5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäure­ chlorid
15,4 g (78 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester("Diphosgen") wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 22,9 g (97 mmol) N,N,4-Trimethyl-2-(methyl­ amino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid in 360 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 29,0 g des Produktes in Form eines Öl erhalten.(Ausbeute 100%, NMR (CDCl3): 3.89 (3H), 2.81 (6H), 2.62 (3H) ppm).
Beispiel IV
2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2,81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon­ säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, Ausbeute 89,6%).
Beispiel V
2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonarnid
Zu einer Lösung aus 41 g (0,177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1, 3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man läßt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehen­ lassen fest wird (Rf = 0,43 (Toluol/Essigester = 2/l), Ausbeute 99,7%).
Beispiel VI
2-{[2-(Dimethylarnino)ethyl]amino}-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Eine Lösung von 5,0 g (22,1 mmol) 2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid, 2,92 g (33,1 mmol) 2-N,N-Dimethylaminoethylamin und 6,10 ml Triethylamin in 6,65 ml Dioxan wird 16 h bei 100°C gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 3 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die ver­ einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol als Laufmittel (0-30% Methanol) werden 3,05 g eines Öls erhalten. (Rf = 0,04 (Chloroform/5% Methanol), Ausbeute 49,7%).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N,N,4-Trimethyl-2-{methyl[4-morpholinoanilino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-5- sulfonamid
12,0 g (40,3 mmol) 5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)- carbamidsäurechlorid und 4,08 g (40,3 mmol) Triethylamin wurden in 150 ml Dioxan gelöst und 7,18 g (40,3 mmol) 4-Morpholinoanilin, gelöst in 60 ml Dioxan, zugetropft. Die Mischung wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, der ent­ standene Niederschlag abfiltriert und in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlor­ methan/Wasser (1 : 1) gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natrium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 12,4 g (70%)
Fp.: 191°C
Beispiel 2
2-{[2-(Dimethylamino)ethyl][(4-ethoxyanilino)carbonyl]amino}-N,4-dimethyl-1,3- thiazol-5-sulfonamid
1,0 g (3,59 mmol) 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5- sulfonamid und 586 mg (3,59 mmol) 4-Ethoxyphenylisocyanat werden in 30 ml Dioxan gelöst und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,19 g (75%)
Fp.: 153°C
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
In der vorstehenden Tabelle bedeutet der Rf = Wert den Retentionsindex bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit den folgenden Laufmitteln:
EE: Essigsäureethylester,
EP1: Essigsäureethylester/Petrolether (Volumenverhältnis 1 : 1),
EP2: Essigsäureethylester/Petrolether (Volumenverhältnis 2 : 1)
SMKL-N1-1 bezeichnet die folgende LC-MS-Methode.

Claims (24)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino(C1- C6)alkyl oder Halogen(C1-C6)alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stick­ stoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 5, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom besitzen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und NR7R8 besteht,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstofthaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1- C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R6 für einen Rest der Formel
steht,
oder
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Allcylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluo­ riertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alikyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituleit sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy­ carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin R14 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substiauiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen und (C1-C6)- Alkyl besteht,
und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Resten der Formel
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stick­ stoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, und
(C6 C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom besitzen kann,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyi, (C2-C6)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und -NR7R8 besteht,
worin R7 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeu­ ten, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9 enthalten kann,
worin R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstofthaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1- C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halo­ gen besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R6 für einen Rest der Formel
steht,
oder
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, (C6 C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halo­ gen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis drei­ fach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 4,
in welcher
R1 für Wasserstoff, Chlor oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Cyclopropyl oder Cyclopentyl stehen, oder
für (C1-C3)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi­ tuenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Cyclopropyl, Cyclopentyl, (C1-C3)-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Resten der Formel
und Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Triazolyl oder Pyrrolyl, Phenyl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substi­ tuiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
R4 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C2-C3)-Alkenyl steht oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C3)-Acyl, (C1-C3)-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl und NR7R8 besteht,
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C3)-alkylaminocarbonyl oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aro­ matischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R10 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl oder Phenyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C3)-Alkyl und Phenyl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Chlor und Fluor besteht,
R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Chlor, Fluor, Phenyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C3)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C4)-Alkoxy mit bis zu 5 Fluoratomen,
Resten der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
Triazolyl,
Morpholino, Thiomorpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azacyclo­ heptanyl, Azacyclobutanyl, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substi­ tuenten ausgewählt aus Oxo, Chlor, Fluor, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C3)-Alkyl, Chlor- oder Fluor(C1-C3)-alkyl und Hydroxy(C1-C4)-alkyl substituiert sein können,
und Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 besteht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C3)-Alkyl oder (C1-C3)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C3)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C3)- Acyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, wobei (C1-C3)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Acyl, durch Phenyl oder Pyridyl substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genanntes Pyridyl gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Chlor, Fluor und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 Wasserstoff ist.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 und R3 Wasserstoffoder (C1-C3)Alkyl sind.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R5 eine para-substituierte Phenylengruppe ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweisen:
worin R1 bis R5 wie oben definiert sind und R21 für Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Reste der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substitu­ enten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)acylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
oder für Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 steht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substituiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten, und
R22 die obige Bedeutung von R21 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann oder R22 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
10. Verbindungen nach Anspruch 4, die die folgende Formel aufweisen:
worin R1 bis R5 wie oben definiert sind und R21 für Halogen, (C6-C10)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1- C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
Reste der Formeln
worin R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann,
einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halogen- (C1-C6)-alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
oder für Gruppen der Formeln -OR14, -NR15R16 oder -CO-NR17R18 steht,
worin
R14 einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR19R20 substituiert ist,
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R14 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy substitlaiert ist,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten, und
R22 die obige Bedeutung von R21 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann oder R22 Wasserstoff ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 9 oder 10, worin R22 Wasserstoff ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 10 oder 11, worin R21 für Phenyl, (C1-C4)- Alkoxy oder einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebe­ nenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)-alkyl und Hydroxy- (C1-C6)-alkyl substituiert sein kann.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und A für ein Halogenatom steht.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    und
    A für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
    mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
    HNR5R6 (III)
    in welcher
    R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Isocyanate der allgemeinen Formel (IV)
    R6-NCO (IV)
    in welcher
    R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    mit Thiazolylaminen der allgemeinen Formel (V)
    in welcher
    R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Falle, dass R5 von Wasserstoff verschieden ist, eine Alkylierung nach üblichen Verfahren durchführt.
15. Verwendung von 2-[(Aminocarbonyl)amino]-1,3-thiazol-5-sulfonamid- Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren durch Herpes-Viren.
18. Verwendung nach Anspruch 16 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren durch Herpes Simplex-Viren.
19. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträg­ lichen Träger oder Exzipienten umfasst.
21. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels"
22. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
23. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes-Viren.
24. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes simplex-Viren.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US10590094B2 (en) 2016-04-06 2020-03-17 Innovative Molecules Gmbh Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
WO2019068817A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Innovative Molecules Gmbh SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
US11278534B2 (en) 2017-10-05 2022-03-22 Innovative Molecules GmbG Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
EP4209491A1 (de) 2017-10-05 2023-07-12 Innovative Molecules GmbH Enantiometer einer reihe antiviraler verbindungen

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