DE10044358A1 - Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate - Google Patents

Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate

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DE10044358A1
DE10044358A1 DE2000144358 DE10044358A DE10044358A1 DE 10044358 A1 DE10044358 A1 DE 10044358A1 DE 2000144358 DE2000144358 DE 2000144358 DE 10044358 A DE10044358 A DE 10044358A DE 10044358 A1 DE10044358 A1 DE 10044358A1
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alkoxy
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Martin Hendrix
Gerald Kleymann
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Ruediger Fischer
Gabriele Handke
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Joerg Keldenich
Udo Schneider
Olaf Weber
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel. DOLLAR F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Aus den Publikationen R. J. Cremlyn et al., J. Heterocycl. Chem.; 18; 1981; 997-1006 sowie R. Bell/Emin et al., J. Heterocycl. Chem.; 21; 1984; 1017-1021 und R. E. Olson et al.; J. Med. Chem.; 42; 7; 1999; 1178-1192 sind 2-Methyl-thiazol-5- sulfonamide bekannt.
Die WO 97/24343, WO 99/42455 und WO 00/29399 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen­ schaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thiazolylcarbonyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
worin R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom aufweisen kann,
R6 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, steht, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar­ bonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C1-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist;
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege­ benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro­ matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun­ denen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1,
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)- NR9-, NR9'-C(O)-CR4R5- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Allcenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl­ aminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
worin R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR9-2R9-3 besteht,
worin R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoff­ haltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasser­ stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon­ säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon­ säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispiels­ weise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso­ propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver­ halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo­ meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (soge­ nannte Prodrugs).
(C1-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
Halogen(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, be­ vorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, bei­ spielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy­ rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Halogen(C1-C6)alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogen­ substituiertes (C1-C6)Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen(C1-C6)alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (C1-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluor­ methoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentyl-thio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonykest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Bei­ spielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert,-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein gerad­ kettiger oder verzweigter Alkoxycarbonykest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4).
Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung zweck­ mäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Alkyl verwiesen. Bei­ spielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
Mono- oder Di- (C1-C6)acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2 N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
(C1-C6)Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C1-C6)Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge­ nannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo­ hexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (C1-C5)-Alkyl­ carbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger ge­ sättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6- gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom aufweisen kann,
R6 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen S- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, steht, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino­ carbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege­ benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro­ matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
besteht,
A für eine Gruppe der Formel -CR4'R5'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4' für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
R5' für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C6)-Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, insbesondere für (C1-C6)-Alkyl, besonders für Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4, R5, R4' und R5' jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R9 und R9' für (C1-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Pyridyl steht, das in 1,4-Stellung mit Phenyl substituiert ist
wobei zuvor genanntes Pyridyl und zuvor genanntes Phenyl gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen substituiert sind. 1,4-Stellung bezieht sich dabei auf die Stellung von Phenyl und Gruppe A (auch para-Substitution genannt) und schliesst weitere Substituenten am Pyridylring nicht aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be­ handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbe­ sondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können bei­ spielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS- Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infekfionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
  • 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschema beispiel­ haft erläutert werden:
Hierin bedeuten:
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
DMF: N,N Dimethylformamid
Die entsprechenden Ketone können durch Kupplungsreaktionen hergestellt werden, die dem Fachmann geläufig sind (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991).
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(6-Bromo-3-pyridinyl)essigsäure
500 mg (2.91 mmol) (6-Chlor-3-pyridinyl)essigsäure (vgl. Carlson et al., Acta Pharm. Suec., 9, 1972, 411, 414) werden in 10 ml 33% HBr/Eisessig vorgelegt und 18 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat verrührt, der Niederschlag abfiltriert und am Ölpumpenvakuum getrocknet. Das Produkt wird als 80/20- Gemisch (von Bromid zu Chlorid) ohne weitere Reinigung zu Beispiel II umgesetzt.
Ausbeute: 814 mg (100%)
MS (CI, NH4 +):(m/z) = 233, 235 ([M+NH4]+ 100%).
Beispiel II
(6-Bromo-3-pyridinyl)essigsäureethylester
800 mg [2.96 mmol] (6-Bromo-3-pyridinyl)essigsäure werden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 10 mg (0.06 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird nach Abkühlen mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, 2 mal mit 20 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Solvenz am Vakuum entfernt. Das Produkt wird als 80/20-Gemisch (von Bromid zu Chlorid) ohne weitere Reinigung zu Beispiel III umgesetzt.
Ausbeute: 571 mg (59%)
MS (CI, NH4 +):(m/z) = 261, 263 ([M+NH4]+, 100%).
Beispiel III
[6-(2-Fluorphenyl)-3-pyridinyl] essigsäureethylester
375 mg [1.54 mmol](6-Bromo-3-pyridinyl)essigsäureethylester werden unter Argon in 3,75 ml 1,2-Dimethoxyethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 215 mg [1.54 ­ mmol] 2-Fluorphenylboronsäure, 652 mg [3.1 mmol] Kaliumphosphat und 56 mg (0.08 mmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium (II) chlorid versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat am Vakuum eingeengt und das Produkt an 40 g Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (9 : 1) als Laufmittel gereinigt. Man erhält Beispiel III als gelbliches Öl.
Ausbeute: 225 mg (48%)
1H-NMR (300 MHz, d-CDCl3, δ/ppm): 1.28 (t, J = 7.5 Hz; 3H), 3.67 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz; 2H), 7.12-7.42 (m, 3H), 7.72 (dd, J1 = 8 Hz, J1 = 1.5 Hz; 1H), 7.78 (dd, J1 = 8 Hz, J1 = 1.25 Hz; 1H), 7.95 (td, J1 = 8 Hz, J1 = 1.5 Hz; 1H), 8.64 (d, J = 1.25 Hz; 1H).
Beispiel IV
[6-(2-Fluorphenyl)-3-pyridinyl] essigsäure
224 mg (0.86 mmol) [6-(2-Fluorphenyl)-3-pyridinyl]essigsäureethylester werden in 5 ­ ml Ethanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 1.2 ml einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 h (DC-Kontroll/E) Rühren wird mit 10 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 10 ml Diethylether gewaschen, die wässrige Phase kurz am Vakuum ankonzentriert und schließlich mit 1.2 ml 1 N HCl neutralisiert. Nach Entfernen des Wassers am Vakuum wird am Ölpumpenvakuum getrocknet. Die theoretische Menge an Natriumchlorid im Produkt von 69 mg wird zur Ausbeutebestimmung vom Produktgewicht abgezogen.
Ausbeute: 231 mg (99%)
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.78 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.30-7.62 (m; 3H), 7.82-8.04 (m; 3H), 8,67 (s, breit; 1H).
Beispiel V
2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2,81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon­ säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%, Ausbeute 89,6%).
Beispiel VI
2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 208 g (95%ig, 0,9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117,7 g (1,8 mol) einer 26%igen wässrigen Ammoniaklösung bei -10 V zugetropft. Man läßt 2 h ohne weitere Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationver­ dampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein­ gesetzt.
Beispiel VII
4-Methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
144 g (0,576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtem­ peratur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (66%)
Fp.: 194°C
Beispiel VIII
5-(sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid
1,767 g (15 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester("Diphosgen") wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 3 g (15 mmol) 4-Methyl-2-(methylamino)-1,3- thiazol-5-sulfonamid in 45 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Absaugen des Lösungsmittels, Versetzen des Rückstandes mit 100 ml abs. Toluol und Umkristallisation aus Essigester (Zusatz von Hexan bis zur Trübung) wurden 1,4 g des Produktes in Form weißer Kristalle erhalten.
(Ausbeute 37,5%, Mp. Zers.).
Beispiel IX
2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 41 g (0.177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol (2 M, 0.354 mol) bei 0°C zugegeben. Man läßt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1.8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39.93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird (Rf = 0.43 (Toluol/Essigester = 2/1), Ausbeute 99.7%)
Beispiel X
N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methylacetamid
6.0 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 0.151 mol) wurden in kleinen Portionen bei 0°C zu einer Lösung aus 36.2 g (0.137 mol) N-{5-[(Dimethyl­ amino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamid in Dimethylformamid zuge­ tropft. Anschließend werden 21.4 g (0.151 mol) Methyliodid über eine Spritze zugetropft. Nach vollständigem Umsatz laut DC wurde der Ansatz durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung gequencht. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 16 h gerührt und abfiltriert. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurde er weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (15-66% Essigester) als Laufmittel. Es wurden 31.0 g eines weißen Pulvers erhalten. (Rf = 0.43 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 74%).
Beispiel XI
N,N,4-Trimethyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
31 g (0.111 mol) N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N- methylacetamid wurden in 500 ml 4 N Salzsäure suspendiert und zum Rückfluß erhitzt bis die Reaktion laut DC (Toluol/Essigester 1/2) vollständig war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, durch Zugabe von 20%iger Natron­ lauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Danach wurde die orga­ nische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (50-85% Essigester) als Laufmittel. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 22.9 g eines Feststoffs erhalten. (Rf = 0.37 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 87.7%)
Beispiel XII
5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid
15.4 g (78 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester("Diphosgen") wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 22.9 g (97 mmol) N,N,4-Trimethyl-2-(methyl- amino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid in 360 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 29.0 g des Produktes in Form eines Öl erhalten. (Ausbeute 100%, NMR (CDCl3): 3.89 (3H), 2.81 (6H), 2.62 (3H) ppm).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[6-(2-fluorphenyl)-3- pyridinyl]-N-methylacetamid
310 mg (1.34 mmol) [6-(2-Fluorphenyl)-3-pyridinyl]essigsäure (Das Edukt [6-(2- Fluorphenyl)-3-pyridinyl]essigsäure wird in 2 ml DMF gelöst und vor der Umsetzung zu N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[6-(2-fluorphenyl)-3-pyridinyl)- N-methylacetamid vom Natriumchlorid durch Filtration befreit) und 199 mg (1.47 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 3 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. Nach 5 Minuten weiden 304 mg (1.47 mmol) N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und 45 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 278 mg (1.34 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend 3 mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 10 ­ ml 1 N HCl verrührt, der Produktniederschlag abfiltriert und anschließend 30 Minuten mit 5 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt, erneut filtriert und am Vakuum getrocknet. Man erhält Beispiel 1 in Form eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 53 mg (9%)
MS (CI, NH4 +): (m/z) = 421 ([M+H]+, 100%).

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1- C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
einem 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkcyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
stehen, worin R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom aufweisen kann,
R6 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, steht, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar­ bonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C1-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege­ benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro­ matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun­ denen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1,
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein­ bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)- NR9-, NR9'-C(O)-CR4R5- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Allcyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl­ aminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
worin R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR9-2R9-3 besteht,
worin R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6gliedrigen aroma­ tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoff­ haltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus­ gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Allcyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer­ stoffatom aufweisen kann,
R6 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, steht, der gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino­ carbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 6gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege­ benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro­ matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
besteht,
A für eine Gruppe der Formel -CR4'R5'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4' für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
R5' für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C6)-Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für (C1-C6)-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R4, R5, R4' und R5' jeweils für Wasserstoff stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R9 und R9' für (C1-C6)-Alkyl stehen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R6 für Pyridyl steht, das in 1,4-Stellung mit Phenyl substituiert ist wobei zuvor genanntes Pyridyl und zuvor genanntes Phenyl gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Halogen substituiert sind.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträg­ lichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes-Viren.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes Simplex-Viren.
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