KR20080090381A - 테라뮤틴 조절물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 내인성 단백질의 변이체 형태의 억제제 또는 활성제, 및 이러한 변이체를 확인하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 돌연변이된 유전자에 의하여 암호화된 내인성 단백질 변이체의 억제제 및 활성제에 관한 것이며, 여기서 상기 변이체는 해당 돌연변이되지 않은 내인성 단백질의 억제제 또는 활성제인 것으로 공지된 화학 물질에 대한 노출 후 종종 초래되거나 또는 초래된 것으로 적어도 최초 확인된다.

Description

테라뮤틴 조절물질{THERAMUTEIN MODULATORS}
본 발명은 테라뮤틴 조절물질에 관한 것이다.
본 출원은 2005년 5월 23일자로 출원된 PCT 국제 출원 PCT/US2OO5/18412의 연속 일부 출원(CIP)이며, 2005년 8월 29일자 출원된 미국 연속 번호 60/712,742, 2005년 11월 23일자로 출원된 미국 연속 번호 60/739,477, 2005년 9월 9일자로 출원된 미국 연속 번호 60/715,517, 2005년 11월 23일자로 출원된 미국 연속 번호 60/739,476, 2005년 12월 2일자로 출원된 미국 연속 번호 60/741,767, 2005년 12월16일자로 출원된 미국 연속 번호 60/751,030, 2006년 3월 13일자로 출원된 미국 연속 번호 60/783,106, 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 연속 번호 60/785,904, 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 연속 번호 60/785,817, 및 2006년 4월 4일자로 출원된 미국 연속 번호 60/789,379를 우선권 주장의 기초 출원으로 한다.
환자에게서의 약물 내성의 점진적 발달은 다수 부류의 약물을 사용한 만성적 치료, 특히 암 및 감염성 질환의 치료 분야에서 그러한 만성적 치료의 특징이 되고 있다. 특정 유형의 약물 내성 현상을 매개하는 분자 기전이 확인되고 있으나, 기타의 경우 획득 내성(acquired resistance)뿐 아니라 신내성(de novo resistance)의 기전이 오늘날까지도 여전히 알려져 지지 않고 있다
최초 암 치료법 분야에서 관련이 있는 것으로 고려되는 유발된(획득된) 약물 내성의 한 기전은 P-당단백질(P-gp)로서 공지된 단백질의 증가된 발현을 포함한다. P-gp는 세포막에 존재하며, 약물 유출 펌프로서 작용한다. 그 단백질은 다수의 통상적인 항암 약물을 비롯한 독성 화학 제제를 세포 밖으로 펌핑할 수 있다. 결론적으로, P-당단백질의 상향조절(upregulation)은 일반적으로 다중 약물에 대한 내성을 결과로 초래한다. 종양 세포에서의 P-당단백질의 상향조절은 독성 화학 제제로부터의 손상을 예방하기 위하여 포유동물 세포중에서 발생되는 방어 기전을 나타낼 수 있다. 기타의 관련된 약물 내성 단백질은, 현재 MRP 1 및 ABCG2와 같은 다중약물 내성 관련 단백질 부류 구성원을 비롯하여, P-gp에 대한 유사한 작용을 갖는 것으로 확인되고 있다. 임의의 경우에서, 소정의 표적 단백질에 대하여 특이을을 지니고 독성이 적은 화합물의 개발의 도래함에 따라, 임상적으로 유의적인 약물 내성에서의 P-당단백질 및 관련 ATP 결합 카세트(ABC) 전달체 단백질의 중요성은 줄어들고 있다.
획득된 약물 내성의 또다른 가능한 분자 기전은, 초기 약물이 그 표적에 대하여 여전히 유효하더라도 또다른 신호 경로가 세포의 지속된 생존 및 대사에 관련이 있다는 것이다. 또한, 약물의 세포내 대사에서의 변형은 마찬가지로 치료 효능의 손실을 초래할 수 있다. 또한, 유전자 발현 및 유전자 증폭 이벤트에서의 변경이 발생할 수 있으며, 이는 결과적으로 소정의 표적 단백질의 증가 또는 감소된 발현을 초래하며, 빈번하게 동일한 효과를 유지하기 위하여 약물의 투여량을 증가시킬 것을 요구하고 있다.(Adcock and Lane, 2003)
돌연변이 유발된 약물 내성은 감염성 질환 분야에서 빈번하게 발생하는 이벤트이다. 예를 들면, 사람 면역결핍(HIV) 바이러스 게놈에서 암호화된 바이러스 프로테아제 또는 바이러스 역전사효소를 억제하는 몇몇 약물이 개발되어 있다. 문헌에서는 예를 들면 역전사효소 억제제를 사용하는 HIV 감염된 AIDS 환자의 반복된 치료가, 궁극적으로는 약물에 대한 감소된 민감성을 갖는 바이러스의 돌연변이 형태를 초래하는 것으로 잘 입증되어 있다. 역전사효소를 암호화하는 유전자에서 발생되는 돌연변이는 효소의 돌연변이 형태가 약물에 의하여 덜 영향을 받도록 한다.
HIV 치료의 과정중의 약물 내성의 출현은 HIV 게놈 내로 오류가 도입되는 속도를 고려한다면 그리 놀라운 일도 아니다. HIV 역전사효소 효소는 염기쌍 1 개당 복제 주기 1회당 약 3.4×10-5 돌연변이의 정방향 돌연변이와 속도로, 특히 오류를 쉽게 발생시키는 경향이 있는 것으로 알려져 있다[Mansky et al., J. Virol. 69: 5087-94 (1995)]. 그러나, 포유동물 세포에서 암호화된 내인성 유전자에 대한 유사한 돌연변이 속도는 거의 10 배 이상의 정도로 더 낮다.
새로운 증거는 약물 내성이 또한 약물 표적을 암호화하는 유전자를 포함하는 돌연변이 이벤트로부터 발생할 수 있다는 것을 입증해 보여준다. [Gorre et al., Science, 2001; PCT/US02/18729]. 이러한 경우, 특이성 POI(protein-of-interest)( 또는 "표적" 단백질)을 표적으로 하는 소정의 암 약물과 같은 특이성 치료 물질에 환자가 노출될 수 있고, 이어서 치료 물질의 표적이 되는 단백질을 암호화하는 유 전자에서 발생하는 돌연변이를 보유하는 세포군이 성장될 수 있다. 이러한 세포의 모집단의 성장이 약물 내성 POI를 야기하는 돌연변이를 이미 보유하고 있는 환자에게서 작은 비율의 기존의 세포로부터 초래되는지, 또는 이러한 돌연변이가 상기 POI를 활성화하거나 또는 억제할 수 있는 치료제에 대한 동물 또는 사람의 노출 동안에 또는 노출 후에 새로이 발생하는지의 여부는 현재까지 알려져 있지 않다. 이들 경우에서, 그러한 돌연변이 이벤트는 결과적으로 상기 치료 물질에 의하여 영향을 덜 받거나 아마도 전혀 영향을 받지 않는 돌연변이된 단백질(이하에서는 테라뮤틴으로 정의함)을 야기할 수 있다.
만성 골수성 백혈병(CML)은 질환의 안정하거나 또는 만성인 단계 동안 분화 성능을 보유하는 골수양 선조체의 과도한 증식을 특징으로 한다. 복수 계열의 증거는 CML의 특정 형태에서의 원인성 종양유전자서 Abl 티로신 키나제의 탈 조절(deregulation)을 입증하고 있다. 그 탈조절은 필라델피아 염색체(Ph)로서 알려진 염색체 전위와 통상적으로 관련이 있으며, 이는 결과적으로 Abelson 티로신 키나제에 융합되는 BCR 유전자 생성물로 이루어진 융합 단백질의 발현을 초래하므로, 그리하여 티로신 키나제 활성을 갖는 p210Bcr - Abl 을 형성한다. p190Bcr - Abl로 지칭되는 관련 융합 단백질은 BCR 유전자에서의 상이한 구분점(breakpoint)으로부터 생성되는 것으로, 필라델피아 염색체 양성 (Ph+) 급성 림프아구성 백혈병(ALL)을 갖는 환자에게서 발생하는 것으로 밝혀졌다[Melo, 1994; Ravandi et al., 1999]. 형질전환은 RAS, MYC 및 JUN을 포함하는 것들을 비롯하여 다수의 신호 경로의 활성화로부터 초래되는 것으로 보인다. 이마티닙 메실레이트("STI-571" 또는 "글리벡(등록상표)")는 Abl의 키나제 도메인의 ATP 결합 부위를 표적으로 하는 2-페닐아미노 피리미딘이다[Druker et al, NEJM 2001, p. 1038]. 이후, 그것은 기타의 방법에 의해 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) β 수용체의 억제제 및 키트 티로신 키나제인 것으로 밝혀졌으며, 키트 티로신 키나제는 위장관 기질 종양의 발달에 관련이 있다(하기 참조).
최근까지, 소정의 내인성 세포 단백질의 특이성 억제제를 사용한 치료중에 해당 내인성 유전자에서의 돌연변이는 세포 작용이 억제제에 대하여 내성을 갖는 단백질 변이체의 발현을 야기할 수 있는 것으로 관찰되지 않고 있다. Charles Sawyers 및 공동 연구자의 연구[Gorre et al., Science 293: 876-80 (2001); PCT/US02/18729]는 p210Bcr - Abl 티로신 키나제을 억제할 수 있는 약물(즉, STI-571)을 사용한 환자의 치료에 이어서, Abelson 티로신 키나제 도메인을 포함하는 p210Bcr-Abl 암 유발 표적 단백질을 암호화하는 유전자에서의 돌연변이를 보유하는 상기 환자에게서 세포의 임상적으로 유의적인 모집단의 출현이 나타날 수 있는 것으로 최초로 입증하였다. 이와 같은 다양한 돌연변이는 초기 암 유발 변형에서보다 글리벡 치료에 대하여 덜 반응하는 p210Bcr - Abl의 돌연변이 형태를 초래한다. 특히, 그 출현된 돌연변이는, 돌연변이 단백질 키나제의 특정한 정도의 초기 기질 특이성을 유지하면서, 단백질 키나제 억제제 약물의 효과에 대한 상대적 내성을 돌연변이 단백질에게 제공하였다. Gorre et al.의 연구 이전에, 일반적으로 STI-571과 같은 Abelson 단 백질 키나제를 억제하는 화합물에 노출된 환자에게서 관찰되는 내성의 유형은 상기에 제시된 약물 내성의 기타 기전 중 1 이상 기전으로부터 초래되거나 또는 아직 규명되지 않은 기타 기전 중 일부에 의하여 초래되지만, 어떠한 경우에도 상기 내성은 약물의 표적 POI와는 구별되는 표적(단백질 등)을 수반하는 것으로 당업자들에 의하여 밝혀져 있다.
따라서, 현존하는 치료법의 표적과는 다른 단백질의 임상적 관련 내성 돌연변이 형태를 치료하는 능력은 매우 유용하다. 이와 같이 돌연변이된 단백질(이하에서 테라뮤틴으로 정의함)은 재발되는 암에서의 중요한 표적으로 인식 및 이해되기 시작하고 있으며, 다른 질환에서도 마찬가지로 중요하게 되고 있다. 정상적으로 유효한 약물 요법 이전에, 도중에 또는 이후에 발생할 수 있는 그러한 세포 단백질의 약물 내성 변이체 형태에 대하여 활성인 치료제에 대한 수요가 여전히 존재하고 있다. 본 발명의 핵심 목적은 내인성 발생 단백질에서의 돌연변이 유발 약물 내성을 극복하는데 유용한 잠재적 치료제로서 작용할 수 있는 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 내인성 단백질의 변이체 형태의 억제제 또는 활성제인 제제에 관한 것이다. 특히, 돌연변이된 유전자에 의하여 암호화되는 내인성 단백질 변이체의 억제제 및 활성제가 중요하며, 이러한 변이체는 해당 돌연변이되지 않은 내인성 단백질의 억제제 또는 활성제인 것으로 공지된 화학 제제에 대한 노출후에 종종 초래되거나 또는 초래된 것으로 적어도 최초 확인되고 있다. 이러한 단백질 변이체(돌연변이 단백질)는 본 명세서에서 "테라뮤틴(theramutein)"으로 명명하며, 이는 유기체중에서 자발적으로 발생할 수 있거나(그리고 특정의 경우에서는 이미 존재하는 돌연변이가 될 수 있음), 또는 상기 돌연변이는 상기 테라뮤틴의 돌연변이가 발생하지 않은 형태(본 명세서에서 "프로토테라뮤틴(protheramutein)"으로 명명함)를 억제할 수 있는 소정의 화학 제제를 사용하여 유기체를 치료할 경우 발생하는 선택적인 압력의 결과로서 초래될 수 있다. 일부 경우에서, 프로토테라뮤틴은 POI(예, 부조절(disregulation)로 인한 질환을 야기하는 단백질)의 "야생형" 형태가 될 수 있다. 기타의 경우에서, 프로토테라뮤틴은 이미 돌연변이가 발생하여 상기 사전의 돌연변이의 결과로서의 질환 상태의 발달에 기여하는 "야생형" 단백질의 질환 유발 변이체가 된다. 후자의 유형의 프로토테라뮤틴의 일례로는 P21OBCR - ABL 종양 단백질이 있으며, 위치 315에서 트레오닌(T)을 이소류신(I) 돌연변이에 보유하는 그러한 단백질의 돌연변이 형태는 p210Bcr - Abl - T315I로 명명하며, 테라뮤틴의 일례가 된다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 표기 "p210BCR - ABL"은 용어 "p21OBcr - Abl", "야생형 Bcr-Abl 단백질" 등과 동의어이다.
테라뮤틴은 돌연변이가 형성되지 않은 대응부를 치료적으로 유효한 방식으로 억제 또는 활성화하는 것으로 알려진 약물에 대하여 내인성 단백질이 내성을 갖도록 하는 돌연변이를 보유하는 희귀한 부류의 내인성 단백질이다. 몇가지 그러한 단백질을 암호화하는 내인성 유전자는 현재 특정의 환경하에서 이와 같은 돌연변이를 나타내는 것으로 공지되어 있다. 본 발명은 만성 골수성 백혈병의 형성에 관여하는, 문헌에서 초기에 P210-Bcr-Abl로 명명한 Abelson 티로신 키나제 단백질의 특정의 약물 내성 돌연변이(테라뮤틴)을 억제하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 테라뮤틴의 특이성 억제제 또는 특이성 활성제의 확인에 관한 것이다. 용어 "억제제" 또는 "활성제"(하기 정의 참조)의 문맥에서의 용어 "특이성"의 사용은 상기 억제제 또는 활성제가 테라뮤틴에 결합되어 그 테라뮤틴의 세포 작용을 억제하거나 활성화하고, 또한 동시에 세포에서의 다양한 기타의 단백질 또는 비단백질 표적에 결합되어 그 표적을 활성화 또는 억제하지 않는다는 것을 의미한다. 당업자인 연구개발자들은, 단백질의 억제제 또는 활성제의 작용을 논의할 때 특이성 억제제 또는 특이성 활성제의 개념 및 표적 단백질 "특이성"의 관련 개념과 관련하여 의학 서적에서의 특정 정도의 생육성이 존재한다는 것을 주지하고 있다. 따라서, 본 발명의 목적에 있어서, 테라뮤틴 또는 이의 해당 프로토테라뮤틴을 실질적으로 발현시키지 않는 해당 대조군 세포의 표현형반응(만일 있다면)에 대하여 동일한 소정 농도에서 상당하게 영향을 미치는 일 없이, 적절한 방식으로 해당 표현형반응이 조절되도록 임의의 물질이 소정 농도에서 상기 테라뮤틴을 억제 또는 활성화시킬 수 있으면, 그 물질은 소정 테라뮤틴의 특이성 억제제 또는 특이성 활성제가 된다.
특정의 구체예에서, 임의의 물질은 프로토테라뮤틴뿐 아니라, 테라뮤틴의 조절물질이 된다. 기타의 구체예에서, 프로토테라뮤틴 및 테라뮤틴의 조절물질 이외에도, 또한 임의의 물질은 유사한 작용을 갖는 단백질의 활성을 조절할 수 있다. 상기에서 논의한 바와 같이, p210Bcr - Abl 티로신 키나제를 억제하는 것 이외에, 이마티닙 메실레이트는 또한 특정의 위장관 기질 종양에서 과발현되는 c-kit 종양유전자 생성물(또한 티로신 키나제)뿐 아니라, 특정의 만성 골수단구성 백혈병(CMML)에서 발현되는 PDGF β 수용체(또는 티로신 키나제)를 억제시킬 수 있다. 이러한 화합물을 때때로 "적절한 특이성" 억제제로서 명명한다.
또한, 본 발명은 테라뮤틴의 해당 "야생형" 형태를 억제할 수 있는 공지의 약물 물질과 동일한 정도로, 바람직하게는 그 공지의 약물 물질보다 훨씬 더 큰 정도로 그 단백질을 활성화 또는 억제하는 물질을 확인하는데 이용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다. (그러나, 당업자는 상기 그러한 단백질의 "야생형" 형태가, 상기 단백질이 참여하는 해당 질환을 야기하는 과정중에서 이미 돌연변이를 형성할 수 있는 것으로 주지하고 있다).
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008022907169-PCT00001
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qR11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴, 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R2는 -CR21 a-, -NR22 b- 및 -(C=R23)-로부터 선택되며;
각각의 R21은 독립적으로 H, 할로, -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -O-(C1-C3 알킬), OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R23은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
R3은 -CR31 c-, -NR32 d-, -SO2-, 및 -(C=R33)-로부터 선택되며;
각각의 R31기는 H, 할로, -NH2, -N(H)(R0), -N(R0)2, -O-R0, OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R32기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R33은 0, S, N-R34 및 N-OR0으로부터 선택되며;
R34는 H, N02, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R4는 -CR4l e-, -NR42 f-, -(C=R43)-, -SO2- 및 -0-로부터 선택되며;
각각의 R41은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R42기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R43은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
단, R2가 -NR22 b-이고 R4가 -NR42 f-인 경우, R3는 -NR32 d-가 아니며; R3 및 R4 모두는 각각 -(C=R33)- 및 -(C=R43)-로부터 동시에 선택되지 않으며; R3 및 R4는 -SO2-로부터 동시에 선택되지 않으며;
R5는 -Y-R6 및 -Z-R7로부터 선택되며;
Y는 화학 결합, 0, NR0로부터 선택되며;
R6는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Z는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 OR0로 임의로 치환된 탄화수소 사슬이고;
R7은 H이거나 또는 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
a는 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
c는 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이다.
본 발명은 기본적으로 암 및 기타 질환을 치료하는 새로운 방식을 제공하며, 이 방식에서는 어떠한 기전에 의해서든지 간에 현존하는 약물 화합물을 사용한 치료를 실시하고, 이어서 테라뮤틴이 야기되거나 또는 야기되는 것으로 확인 되었을 때[문헌(Wakai et al., 2004)에는 테라뮤틴이 진행중인 치료 섭생의 과정 동안 발생할 수 있는 경우의 예가 보고되어 있음]에 또는 우선적으로 테라뮤틴 발현 세포의 임상적 유의적인 모집단이 성장하기 이전에, 투여될 수 있는 대체 약물을 제공함으로써, 확인가능한(임상적으로 유의적인) 테라뮤틴 매개 약물 내성을 수반하게 된다. 또한, 특정의 질환에 대한 약물 치료가 약물이 표적으로 하는 단백질의 특정의 테라뮤틴을 발현시키는 개개의 서브세트에서 효과가 적을 경우, 본 발명은 테라뮤틴에 대하여 유효한 대체 약물을 제공하여 개체에 맞도록 치료법을 변경시킬 수 있다.
본 발명은 공지의 물질이 해당 프로토테라뮤틴의 조절물질인 경우, 화학 제제가 세포에서의 테라뮤틴의 조절물질로서 적어도 유효한 지를 결정하는 방법을 제공한다. 이러한 방법의 한 구체예는 프로토테라뮤틴을 발현시키고, 반응성 표현형 특징(세포중에서의 프로토테라뮤틴의 작용과 관련된 것)을 나타낼 수 있는 대조군 세포를 프로토테라뮤틴의 공지의 조절물질과 접촉시키는 단계, 테라뮤틴을 발현시키고 또한 반응성 표현형 특징(세포중에서 테라뮤틴의 작용과 관련된 것)을 나타낼 수 있는 테스트 세포를 화학 제제와 접촉시키는 단계, 및 치료한 테스트 세포의 반응을 치료한 대조군 세포의 반응과 비교하여 공지의 물질이 프로토테라뮤틴의 조절물질인 경우 화학 제제가 테라뮤틴의 조절물질로서 적어도 유효한 지를 결정하는 단계를 포함한다. 기타 특정 구체예에서, 하나의 유형의 대조군 세포는 프로토테라뮤틴을 전혀 발현시킬 수 없다. 또다른 구체예에서, 그 대조군 세포는, 테스트 세포가 테라뮤틴을 발현시키는 것과 거의 동일한 함량의 프로토테라뮤틴을 발현시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 대조군 세포는 특정의 조건하에서 테스트 세포와 거의 동일한 정도로 반응성 표현형 특징을 나타낼 수 있다.
특히 유용한 본 발명의 테라뮤틴은 효소, 단백질 키나제, 티로신 키나제, 수용체 티로신 키나제, 세린 트레오닌 단백질 키나제, 이중 특이성 단백질 키나제, 프로테아제, 기질 금속단백분해효소, 인산분해효소, 세포 주기 조절 단백질, 도킹 단백질, 예컨대 IRS 구성원, 세포 표면 수용체, G-단백질, 이온 채널, DNA- 및 RNA-결합 단백질, 폴리머라제 등과 같은 조절 작용에 관여하는 것들이다. 본 발명에 사용될 수 있는 테라뮤틴의 유형에는 특별한 제한은 없다. 현재까지는 3 가지의 테라뮤틴, 즉 BCR-ABL, c-Kit 및 EGFR이 공지되어 있다.
세포에서의 테라뮤틴 (또는 프로토테라뮤틴)의 존재와 관련될 수 있는 임의의 반응형 표현형 특징은, 예를 들면 본 명세서에서 상세하게 정의 및 논의된 바와 같이, 성장 또는 배양 특성, 테라뮤틴의 기질의 인산화 상태(또는 기타의 변형) 및 세포의 일시적 특징의 임의 종류를 비롯하여, 방법에서의 용도에 이용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 "야생형" p210Bcr-Abl (p210Bcr-Abl-wt로 표기함)을 발현시키는 Ba/F3 세포 및, p21OBcr - Abl - T315I 약물 내성 돌연변이를 발현시키는 Ba/F3 세포뿐 아니라, 형질변환되지 않은 벡터 대조군 Ba/F3 세포(이는 IL-3 의존성임)에 대한 화합물 2(C2)의 상이한 농도에서의 성장 및 생육성에 대한 효과를 도시한 것이다. 세포 계수 및 생육성은 명세서에서 상세하게 설명한 바와 같이 자동화 세포 계수기로 측정한다. 세포 계수는 입체 색상 막대로 나타내고, 세포 생육성은 빗금친 막대로 나타낸다. STI-571은 P210 세포주(회색 막대)의 성장을 유효하게 억제하고, 반면에 10 μM 농도에서조차 T315I 세포주 (백색 막대)의 성장을 억제할 수 없다는 점을 유의해야 한다. 500 nM C2는 이와 같은 투여량-반응 시리즈에서의 최대의 특이성 갭을 나타낸다. T315I 세포주(흰색 막대)에 대하여 10 μM에서의 STI-571을 500 nM에서의 C2와 비교한다. 약어: DMSO: 디메틸설폭시드(약물 용해를 위하여 사용한 용매).
도 2는 형질변환되지 않은 벡터 대조군 Ba/F3 세포뿐 아니라 p210Bcr - Abl - T315I 약물 내성 돌연변이를 발현시키는 Ba/F3 세포에 대한 화합물 6(C6)의 상이한 농도에서의 성장 및 생육성에 대한 효과를 도시한 것이다. 기타 세부 사항은 도 1에 제시한 바와 같다.
도 3은 프로토테라뮤틴- 및 테라뮤틴-발현 세포주에 미치는 효과의 측면에서 스크린 방법에서 확인된 각종 화합물의 효과를 비교하여 특이성(특이적) 갭의 다양한 측정을 도시한 것이다. 화합물 3(C3)은 해당 프로토테라뮤틴보다 테라뮤틴에서훨씬 더 효과를 나타내는 화합물을 확인할 수 있는 방법의 능력의 최선의 예를 나타낸다(패널 E). 패널 A: 대조용 DMSO 처리; B: 음성 이종 특이성 갭; C: 약간 양성 이종 특이성 갭; D: 큰 양성 동종 특이성 갭; E: 양성 이종 특이성 갭. 설명에 관해서는 텍스트를 참조할 수 있다.
도 4는 자동인산화 활성에 대하여 분석한 재조합 P210 Bcr-Abl 야생형 및 T315I 돌연변이 키나제 도메인의 자가방사선상을 도시한 것이다. 200 ng의 단백질을 표준 자동인산화 반응 조건하에서 10 분간 테스트 물질과 함께 예비배양시키고, 이어서 방사능표지화된 ATP를 첨가하고, 반응을 30 분간 30℃에서 지속한 후, 샘플을 SDS-PAGE로 분리한다. 겔을 은-염색시키고, 진공하에서 건조시키고, X선 필름에 노출시킨다. 10 μM STI 571은 야생형 P210 Bcr-Abl에 대하여 유효하기는 하나, 그것은 실질적으로 100 μM 이하의 농도에서조차 T315I 키나제 도메인에 대하여 실질적으로 유효하지 않는다는 점을 유의해야 한다. C2 및 C6은 확인된 화합물 중 가장 우수한 2가지 화합물이며, 그 다음으로는 C5, C7 및 C4가 있다. 테스트 결과, 모든 화합물은 어느 정도로는 양성이다. "P210 세포주"는 p210 BCR-ABL-wt를 발현시키는 세포로 지칭한다. "T315I 세포주"는 p210Bcr - Abl - T315I를 발현시키는 세포를 지칭한다.
도 5는 본 발명의 대표적 화합물의 화학 구조식을 도시한 것들이다.
도 6은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 7은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 8은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 9는 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 10은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 11은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 12는 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
도 13은 본 발명의 대표 화합물의 화학 구조식을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환 및 비치환된, 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함한다. 추가로, 알킬 기는 할로, CN, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 치환 및 비치환된 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 단일 고리를 갖는 것들이며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 기타 시클로알킬 기는 C7-C10 이중고리계 또는 C9-C14 삼중고리계로부터 선택될 수 있다. 추가로, 시클로알킬 기는 할로, CN, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 치환 및 비치환된 직쇄형 및 분지쇄형 알켄 라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 것들이다. 추가로, 알케닐 기는 할로, CN, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 치환 및 비치환된, 직쇄형 및 분지쇄형 알킨 라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 것들이다. 추가로, 알키닐 기는 할로, CN, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬"은 치환체로서 방향족 기를 갖는 알킬 기를 의미하며, 상기 방향족기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아르알킬 기는 할로, CN, CF3, NR2, 환형-아미노, N02, OR, CF3, -(CH2)xR, -(CH2)xC(O)(CH2)yR, -(CH2)xC(O)N(R')(R"), -(CH2)xC(O)O(CH2)yR, -(CH2)xN(R')(R"), -N(R)SO2R, -O(CH2)xC(O)N(R')(R"), -SO2N(R')(R"), -(CH2)xN(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-O-(CH2)y-R, -(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xC(O)N(R)-(CH2)y-R, -0-(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환된 알케닐, 치환 및 비치환된 알키닐, 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리로부터 선택된 1 이상의 치환체로 아릴상에 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴 및 치환된 복소환 고리는 1 이상의 할로, CN, CF3, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "복소환 기" 또는 "복소환 고리"는 고리 구성원으로서 1 이상의 이종원자를 갖는 방향족 및 비-방향족 고리형 라디칼을 의미한다. 바람직한 복소환 기는 1 이상의 이종원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 포함하는 것들이며, 고리형 아민, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 등 및 고리형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 포함한다. "헤테로아릴" 기로 지칭한 방향족 복소환 기는 1 내지 3 개의 이종원자를 포함할 수 있는 단일환 헤테로방향족 기, 예를 들면 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 의미한다. 용어 헤테로아릴은 또한 2 개의 원자가 2 개의 인접한 고리에 공유 결합되어 있는 2 이상의 고리(고리들이 "융합됨")을 갖는 다중고리형 헤테로방향족계를 포함하며, 여기서 고리의 1 이상은 헤테로 아릴이고, 예를 들면 나머지 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 복소환 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 이러한 다중고리형 헤테로방향족계는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 푸린, 이미다조피리딘, 벤조트리아졸 등을 포함한다. 추가로, 복소환 기는 할로, CN, CF3, NR2, 환형-아미노, NO2, OR, CF3, -(CH2)xC(O)(CH2)yR, -(CH2)xC(O)N(R')(R"), -(CH2)xC(O)O(CH2)yR, -(CH2)xN(R')(R"), -N(R)SO2R, -O(CH2)xC(O)N(R')(R"), -SO2N(R')(R"), -(CH2)xN(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-O-(CH2)y-R, -(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xC(O)N(R)-(CH2)y-R, -0-(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환된 알케닐, 치환 및 비치환된 알키닐, 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴 및 치환된 복소환 고리는 1 이상의 할로, CN, CF3, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "환형-아미노"는 고리 구성원으로서 하나 이상의 질소를 갖는 방향족 및 비방향족 환형 라디칼을 의미한다. 바람직한 환형-아미노기는 하나 이상의 질소를 포함하고 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 것들이며, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 환형-아미노는 할로, CN, CF3, NR2, NO2, OR, CF3, 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환된 알케닐, 치환 및 비치환된 알키닐, 치환 및 비치환된 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 및 치환된 복소환 고리는 할로, CN, CF3, CO2R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, NO2, 및 OR 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 또는 "방향족 기"는 단일고리 방향족 기(예를 들면 페닐, 피리딜, 피라졸 등) 및 다중고리형 고리계 (나프틸, 퀴놀린 등)를 의미한다. 다중고리형 고리는 2 개의 원자가 2 개의 인접한 고리에 공유 결합되어 있는 2 이상의 고리(고리들은 "융합됨")를 가질 수 있으며, 여기서 고리중 1 이상은 방향족이며, 예를 들면 나머지 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 복소환 및/또는 헤테로아릴일 수 있다. 추가로, 아릴 기는 할로, CN, CF3, NR2, 환형-아미노, N02, OR, CF3, -(CH2)xC(O)(CH2)yR, -(CH2)xC(O)N(R')(R"), -(CH2)xC(O)O(CH2)yR, -(CH2)xN(R')(R"), -N(R)SO2R, -O(CH2)xC(O)N(R')(R"), -SO2N(R')(R"), -(CH2)xN(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-(CH2)y-R, -(CH2)xN(R)-C(O)-O-(CH2)y-R, -(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, -(CH2)xC(O)N(R)-(CH2)y-R, -O-(CH2)x-C(O)-N(R)-(CH2)y-R, 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환된 알케닐, 치환 및 비치환된 알키닐, 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리로부터 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴 및 치환된 복소환 고리는 1 이상의 할로, CN, CF3, C02R, C(O)R, C(O)NR2, NR2, 환형-아미노, N02 및 OR로 치환될 수 있다.
용어 "이종원자", 특히 고리 이종원자로서 N, 0 및 S를 지칭한다.
각각의 R은 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리로부터 선택되며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴 및 치환된 복소환 고리는 1 이상의 할로, CN, CF3, OH, C02H, N02, C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로 치환될 수 있다. 각각의 R' 및 R"은 독립적으로 H, 또는 치환 및 비치환된 알킬, 치환 및 비치환된 시클로알킬, 치환 및 비치환된 아르알킬, 치환 및 비치환 아릴, 및 치환 및 비치환된 복소환 고리로부터 선택되며, 여기서 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴 및 치환된 복소환 고리는 1 이상의 할로, CN, CF3, OH, C02H, N02, C1-C6 알킬, -0-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)2로 치환될 수 있거나; 또는 R' 및 R"은 이들이 결합된 질소와 함께 3 개 이하의 추가의 이종원자를 임의로 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다. 각각의 x 및 각각의 y는 독립적으로 0 내지 4로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008022907169-PCT00002
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴, 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R2는 -CR21 a-, -NR22 b- 및 -(C=R23)-로부터 선택되며;
각각의 R21은 독립적으로 H, 할로, -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -O-(C1-C3 알킬), OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R23은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
R3은 -CR31 c-, -NR32 d-, -SO2- 및 -(C=R33)-로부터 선택되며;
각각의 R31기는 H, 할로, -NH2, -N(H)(R0), -N(R0)2, -O-R0, OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R32기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R33은 0, S, N-R34 및 N-OR0으로부터 선택되며;
R34는 H, N02, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R4는 -CR4l e-, -NR42 f-, -(C=R43)-, -SO2- 및 -0-로부터 선택되며;
각각의 R41은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R42기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R43은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
단, R2가 -NR22 b-이고 R4가 -NR42 f-인 경우, R3는 -NR32 d-가 아니며; R3 및 R4 모두는 각각 -(C=R33)- 및 -(C=R43)-로부터 동시에 선택되지 않으며; R3 및 R4는 -SO2-로부터 동시에 선택되지 않으며;
R5는 -Y-R6 및 -Z-R7로부터 선택되며;
Y는 화학 결합, 0, NR0로부터 선택되며;
R6는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Z는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 OR0로 임의로 치환된 탄화수소 사슬이고;
R7은 H이거나 또는 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
a는 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
c는 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 중요한 성분 및 개념적 교시내용은 본 발명의 화합물의 R2 또는 R3 위치가 모두 임의의 방향족 또는 비-방향족 고리 구조의 구성원이 아니라는 점이다. 본 출원인은 임의의 방향족 또는 비-방향족 고리 구조의 구성원으로서 R2 및/또는 R3 위치를 갖는 화합물이 T315I 테라뮤틴을 유효하게 억제하지 못하는 반면, 기타의 바람직한 화학기를 갖는 것 이외에, 이들 위치에 상기 고리 성분이 없는 본 발명의 화합물은 T315I 테라뮤틴의 유효한 억제제가 된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 고리 A는 방향족 고리이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, X1 또는 X2는 N이다. 또다른 바람직한 구체예에서, X1 및 X2는 모두 N이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 고리 A는 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리이다. 추가로 바람직한 구체예에서, 고리 A는 하기의 구조식들로부터 선택된다:
Figure 112008022907169-PCT00003
본 발명의 바람직한 구체예에서, R5는 하기 화학식을 갖는 기이며;
Figure 112008022907169-PCT00004
식 중에서,
X3은 N 또는 CH이고;
R61은 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Q는 화학 결합 또는 화학식 -O-, -(CH2)i-, -(CH2)iC(O)(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)(CH2)j-, -(CH2)iC(O)-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)O(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)C(O)-(CH2)j-, -(CH2)iOC(O)N(R62)-(CH2)j-, 및 -O-(CH2)i-C(O)N(R62)-(CH2)j- 갖는 기로부터 선택되고;
R62는 H, 알킬, 아릴 및 복소환 고리 중에서 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
h는 0 내지 4이며;
i은 0 내지 4이고;
j는 0 내지 4이다.
본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, R5는 하기 화학식을 갖는 기이고;
Figure 112008022907169-PCT00005
식 중에서,
X3은 N 또는 CH이고;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH- 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되며;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3로부터 선택되고;
각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르아킬 및 복소환 고리로부터 선택되며; 그리고
k는 0 내지 4이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R5는 하기 화학식을 갖는 기이고;
Figure 112008022907169-PCT00006
식 중에서,
X3은 N 또는 CH이며;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH- 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3로부터 선택되며; 그리고
각각의 R77은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 다음 중 하나 이상을 선택한다: Q1은 -NH-이며; X3은 N이고; 각각의 R71은 독립적으로 H, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고, 바람직하게는 R71은 메틸이며; 그리고/또는 R70은 OH, OCH3, 할로 및 CF3으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, R2 또는 R4가 각각 -NR22 b- 또는 -NR42-가 되도록 선택되는 경우, R31은 할로, -NH2, -N(H)(R0), -N(R0)2, -O-R0 또는 OH로부터 선택되지 않는다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112008022907169-PCT00007
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴, 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R3은 -CR31 c-, -NR32 d-, -SO2- 및 -(C=R33)-로부터 선택되며;
각각의 R31기는 H, 할로, -NH2, -N(H)(R0), -N(R0)2, -O-R0, OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R32기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R33은 0, S, N-R34 및 N-OR0으로부터 선택되며;
R34는 H, N02, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R4는 -CR4l e-, -NR42 f-, -(C=R43)-, -SO2- 및 -0-로부터 선택되며;
각각의 R41은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R42기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R43은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
단, R4가 -NR42 f-인 경우, R3은 -NR32 d-가 아니며; R3 및 R4 모두는 각각 -(C=R33)- 및 -(C=R43)-로부터 동시에 선택되지 않으며; R3 및 R4는 -SO2-로부터 동시에 선택되지 않으며;
R5는 -Y-R6 및 -Z-R7로부터 선택되며;
Y는 화학 결합, 0, N-R0로부터 선택되며;
R6는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Z는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 OR0로 임의로 치환된 탄화수소 사슬이고;
R7은 H이거나 또는 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
a는 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
c는 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure 112008022907169-PCT00008
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, C02R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
각각의 R32기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R4는 -CR4l e-, -(C=R43)- 및 -0-로부터 선택되며;
각각의 R41은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R43은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
R5는 -Y-R6 및 -Z-R7로부터 선택되며;
Y는 화학 결합, 0, N-R0로부터 선택되며;
R6는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Z는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 OR0로 임의로 치환된 탄화수소 사슬이고;
R7은 H이거나 또는 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
a는 1 또는 2이고;
b는 0 또는 1이고;
c는 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이고;
e는 1 또는 2이고;
f는 0 또는 1이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure 112008022907169-PCT00009
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)OR0, 할로, 아릴, 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
X3은 N, CH 또는 C-R2이며;
각각의 R2는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR21, -(CH2)rC(O)(CH2)sR21, -(CH2)rC(O)N(R22)(R23), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR21, -(CH2)rN(R21)C(O)R21, -(CH2)rN(R22)(R23), -N(R21)SO2R21, -OC(O)N(R22)(R23), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R2 기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
R21은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R22 및 R23은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R22 및 R23은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 취하여 추가의 이종원자를 임의로 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5-원 내지 7-원 환은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
r는 0 내지 4이고;
s는 0 내지 4이며;
m은 0 내지 4이고;
R4는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
a는 0 내지 4이고;
X는
Figure 112008022907169-PCT00010
로부터 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 H, -N(R0)2, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R3'은 H, -N(R0)2, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 R2, R3 및 R4는 하기 화학기를 부여하도록 선택된다:
Figure 112008022907169-PCT00011
Figure 112008022907169-PCT00012
화학식 I의 R2, R3 및 R4에 대한 특히 바람직한 기는 하기의 것들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00013
추가의 바람직한 구체예에서, R6 또는 R7은 임의로 치환될 수 있는 아릴기이다. 특히 바람직한 아릴 기는 치환된 또는 비치환된 페닐 및 피리딜을 포함한다. 추가적 또는 대안적 구체예에서, 치환체 R21 및 R22는 독립적으로 작은 입체적 벌크를 지닌 기로부터 선택되며, 바람직하게는 H 및 CH3로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 H이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 P210BCR-ABL-T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112008022907169-PCT00014
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
R9은 -Y-R6 및 -Z-R7로부터 선택되며;
Y는 화학 결합, 0, N-R0로부터 선택되며;
R6는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Z는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 OR0로 임의로 치환된 탄화수소 사슬이고;
R7은 H이거나 또는 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIa]
Figure 112008022907169-PCT00015
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
X3은 N, CH 또는 C-R50이고;
각각의 R50은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(O)(CH2)sR51, -(CH2)rC(O)N(R52)(R53), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(O)R51, -(CH2)rN(R52)(R53), -N(R51)SO2R51, -OC(O)N(R52)(R53), -SO2N(R52)(R53), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R50기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
R51은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R52 및 R53은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R52 및 R53은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
r은 0 내지 4이고;
s은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIb]
Figure 112008022907169-PCT00016
상기 식 중,
R14는 H 및 F로부터 선택되며;
R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
X3은 N, CH 또는 C-R60이고;
각각의 R60은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
R61은 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Q는 화학 결합 또는 화학식 -0-, -(CH2)i-, -(CH2)iC(O)(CH2)j-, -(CH2)i-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)O(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)C(O)-(CH2)j-, -(CH2)iOC(O)N(R62)-(CH2)j- 및 -O-(CH2)i-C(O)N(R62)-(CH2)j-의 기로부터 선택되며;
R62는 H, 알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
h는 0 내지 4이고;
i는 0 내지 4이고;
j은 0 내지 4이다.
화학식 IIb의 화합물의 바람직한 구체예에서, R60은 할로, CF3 및 OH로부터 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, R8은 H 및 CH3으로부터 선택된다.
화학식 IIb의 화합물의 바람직한 구체예에서, X3은 N이다. 추가의 바람직한 구체예에서, Q는 -(CH2)i-N(R62)-(CH2)j-이 되도록 선택되고, 특히 바람직한 구체예에서, Q는 -N(R62)-이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIc의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIc]
Figure 112008022907169-PCT00017
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R8은 H 및 메틸로부터 선택되며;
X3은 N 또는 CH이고;
R51은 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Q는 화학 결합 또는 화학식 -O-, -(CH2)i-, -(CH2)iC(O)(CH2)j-, -(CH2)i-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)0(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)C(O)-(CH2)j-, -(CH2)iOC(O)N(R62)-(CH2)j- 및 -O-(CH2)i-C(O)N(R62)-(CH2)j-를 갖는 기로부터 선택되고;
R52는 H, 알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
h는 0 내지 4이고;
i는 0 내지 4이며;
j는 0 내지 4이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IId의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IId]
Figure 112008022907169-PCT00018
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X3은 N 또는 CH이고;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
k는 0 내지 4이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIe의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIe]
Figure 112008022907169-PCT00019
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X3은 N 또는 CH이고;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H 및 알킬로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIf의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIf]
Figure 112008022907169-PCT00020
상기 식 중,
R14는 H 및 F로부터 선택되고;
R8은 H 및 CH3으로부터 선택되며;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
k는 0 내지 4이다.
화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe 또는 화학식 IIf의 예시적 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00021
Figure 112008022907169-PCT00022
Figure 112008022907169-PCT00023
Figure 112008022907169-PCT00024
Figure 112008022907169-PCT00025
Figure 112008022907169-PCT00026
Figure 112008022907169-PCT00027
Figure 112008022907169-PCT00028
Figure 112008022907169-PCT00029
Figure 112008022907169-PCT00030
Figure 112008022907169-PCT00031
Figure 112008022907169-PCT00032
Figure 112008022907169-PCT00033
Figure 112008022907169-PCT00034
Figure 112008022907169-PCT00035
Figure 112008022907169-PCT00036
Figure 112008022907169-PCT00037
Figure 112008022907169-PCT00038
Figure 112008022907169-PCT00039
Figure 112008022907169-PCT00040
Figure 112008022907169-PCT00041
Figure 112008022907169-PCT00042
Figure 112008022907169-PCT00043
Figure 112008022907169-PCT00044
Figure 112008022907169-PCT00045
Figure 112008022907169-PCT00046
Figure 112008022907169-PCT00047
Figure 112008022907169-PCT00048
Figure 112008022907169-PCT00049
Figure 112008022907169-PCT00050
Figure 112008022907169-PCT00051
Figure 112008022907169-PCT00052
Figure 112008022907169-PCT00053
Figure 112008022907169-PCT00054
Figure 112008022907169-PCT00055
Figure 112008022907169-PCT00056
Figure 112008022907169-PCT00057
Figure 112008022907169-PCT00058
Figure 112008022907169-PCT00059
Figure 112008022907169-PCT00060
Figure 112008022907169-PCT00061
Figure 112008022907169-PCT00062
Figure 112008022907169-PCT00063
Figure 112008022907169-PCT00064
Figure 112008022907169-PCT00065
Figure 112008022907169-PCT00066
Figure 112008022907169-PCT00067
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112008022907169-PCT00068
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R10은 -Y'-R18로부터 선택되며;
Y'은 화학 결합, 0, NR0- 및, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 또는 OR0으로 임의로 치환된 탄화수소 사슬로부터 선택되며;
R18은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CF3, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIa의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112008022907169-PCT00069
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
X3은 N, CH 또는 C-R50이고;
각각의 R50은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(O)(CH2)sR51, -(CH2)rC(O)N(R52)(R53), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(O)R51, -(CH2)rN(R52)(R53), -N(R51)SO2R51, -OC(O)N(R52)(R53), -SO2N(R52)(R53), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R50기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
R51은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R52 및 R53은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R52 및 R53은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
r은 0 내지 4이고;
s은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIb의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure 112008022907169-PCT00070
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
X3은 N 또는 CH이고;
R61은 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Q는 화학 결합 또는 화학식 -O-, -(CH2)i-, -(CH2)iC(O)(CH2)j-, -(CH2)i-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)0(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)C(O)-(CH2)j-, -(CH2)iOC(O)N(R62)-(CH2)j- 및 -O-(CH2)i-C(O)N(R62)-(CH2)j-를 갖는 기로부터 선택되고;
R62는 H, 알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
h는 0 내지 4이고;
i는 0 내지 4이며;
j는 0 내지 4이다.
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIc의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIIc]
Figure 112008022907169-PCT00071
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
X3은 N 또는 CH이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
k는 0 내지 4이다.
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIId의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIId]
Figure 112008022907169-PCT00072
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X3은 N 또는 CH이고;
Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H 및 알킬로부터 선택된다.
추가로 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIe의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IIIe]
Figure 112008022907169-PCT00073
상기 식 중,
R14는 H 및 F로부터 선택되고;
각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
k는 0 내지 4이다.
화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc, 화학식 IIId, 또는 화학식 IIIe의 예시적 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00074
Figure 112008022907169-PCT00075
Figure 112008022907169-PCT00076
Figure 112008022907169-PCT00077
Figure 112008022907169-PCT00078
Figure 112008022907169-PCT00079
Figure 112008022907169-PCT00080
Figure 112008022907169-PCT00081
Figure 112008022907169-PCT00082
Figure 112008022907169-PCT00083
Figure 112008022907169-PCT00084
Figure 112008022907169-PCT00085
Figure 112008022907169-PCT00086
Figure 112008022907169-PCT00087
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112008022907169-PCT00088
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R34는 H, N02, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R44는 H, 알킬, 시클로알킬, -(C=O)R0, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R45는 -Y"-R19-로부터 선택되며;
Y"는 화학 결합, 0, NR0- 및, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 또는 OR0으로 임의로 치환된 탄화수소 사슬로부터 선택되며;
R19는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CF3, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
화학식 IV의 예시적 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00089
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 V]
Figure 112008022907169-PCT00090
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
R34는 H, NO2, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R55는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R56은 -Y"-R19로부터 선택되며;
Y"는 화학 결합, 0, NR0- 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 또는 OR0으로 임의로 치환된 탄화수소 사슬로부터 선택되며;
R19는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CF3, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Va의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 Va]
Figure 112008022907169-PCT00091
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R55는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
X3은 N 또는 C-R50이고;
각각의 R50은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(O)(CH2)sR51, -(CH2)rC(O)N(R52)(R53), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(O)R51, -(CH2)rN(R52)(R53), -N(R51)SO2R51, -OC(O)N(R52)(R53), -SO2N(R52)(R53), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R50기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
R51은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R52 및 R53은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R52 및 R53은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
r은 0 내지 4이고;
s은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
화학식 V 또는 화학식 Va의 예시적 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00092
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 P210BCR-ABL-T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 VI]
Figure 112008022907169-PCT00093
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R55는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R56은 -Y"-R19로부터 선택되고;
Y"는 화학 결합, 0, NR0- 및 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며 그리고 1 이상의 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, CN, CF3, N(R0)2, N02 및 또는 OR0으로 임의로 치환된 탄화수소 사슬로부터 선택되며;
R19는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CF3, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VIa의 p210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 VIa]
Figure 112008022907169-PCT00094
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
R55는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
X3은 N 또는 C-R50이고;
각각의 R50은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(O)(CH2)sR51, -(CH2)rC(O)N(R52)(R53), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(O)R51, -(CH2)rN(R52)(R53), -N(R51)SO2R51, -OC(O)N(R52)(R53), -SO2N(R52)(R53), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R50기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
R51은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
R52 및 R53은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R52 및 R53은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
r은 0 내지 4이고;
s은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 4이고;
각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 화학식 VIa의 예시적인 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00095
Figure 112008022907169-PCT00096
추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 P210BCR - ABL - T315I 테라뮤틴의 억제제를 제공한다:
[화학식 VII]
Figure 112008022907169-PCT00097
상기 식 중,
고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
n은 0 내지 6이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 0 내지 4이고;
q는 0 내지 4이고;
고리 B는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬기 및 1 내지 3개의 이종원자를 포함하고 있고 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 복소환 기로부터 선택되며;
각각의 R50은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(O)(CH2)sR51, -(CH2)rC(O)N(R52)(R53), -(CH2)rC(O)O(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(O)R51, -(CH2)rN(R52)(R53), -N(R51)SO2R51, -OC(O)N(R52)(R53), -SO2N(R52)(R53), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R50기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R51은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
각각의 R52 및 R53은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R52 및 R53은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고;
r는 0 내지 4이며;
s는 0 내지 4이고;
m은 0 내지 4이며;
각각의 R0는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택된다.
화학식 VII의 예시적인 화합물은 하기 구조식들을 포함한다:
Figure 112008022907169-PCT00098
Figure 112008022907169-PCT00099
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 각각의 표현, 예컨대 알킬, m, n, R, R' 등의 정의는, 각 표현이 임의의 구조식에서 1회보다 많이 사용될 경우, 동일한 구조식의 다른 곳에서의 정의와 독립적으로 사용하고자 한다.
상기 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 등의 화합물의 설명 각각에 대하여, 용어 할로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 복소환 기 또는 복소환 고리의 각각의 인용은 그러한 섹션의 개시부에서 제공된 바와 같은 그 용어의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 제공된 화학 구조식은, 치환이 치환된 원자 및 치환체(들)의 허용된 원자가와 일치하게 존재하며, 그 치환이 예를 들면 전환, 예컨대 재배치, 고리화, 제거 등을 동시에 실시하지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 조건을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
1 이상의 키랄 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 경우, 화합물의 개별 이성체들 및 이들의 혼합물(예, 라세메이트 등)을 본 명세서에 도시된 화학식에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
1 이상의 이중 결합이 본 발명의 화합물에 존재할 경우, cis- 및 trans- 이성체 모두를 본 명세서에 도시된 화학식에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화학식(예, 화학식 II, IIa, V, Va, VI 및 VIa)이 cis 또는 trans 배열로 본 명세서에서 도시되어 있지만, 이들 배열 모두는 각각의 화학식에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다수의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 도시된 화학 구조식은 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 그리고 공지의 화학 기법으로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 구체예는 하기와 같이 합성할 수 있다. 의학 및 합성 화학의 당업자라면 하기에 제시된 합성 접근법을 실시하는데 필수적인 절차 및 기법을 용이하게 이용할 수 있을 것이다.
화학식 II의 화합물은 문헌[Gineinah, et al., Arch. Pharm . Med . Chem. 2002, 11, 556-562]의 제562면에 기재된 것과 유사한 조건하에서 적절한 히드라진 화합물, 예컨대 화합물 A와 적절한 알데히드, 예컨대 화합물 B의 반응에 의하여 제조할 수 있다:
Figure 112008022907169-PCT00100
예를 들면, 화합물 A를 1.1 당량의 화합물 B와 함께 1 내지 24 시간 동안 양성자성 용매, 예컨대 C1-C6 알콜중에서 가열한 후, 냉각 및 침전물을 수집하여 화합물 C를 얻는다. 대안으로, 생성물 C는 용매의 증발 및 실리카 겔, 알루미나 또는 C4-C18 역상 매체를 사용한 크로마토그래피에 의한 정제에 의하여 분리할 수 있다. 유사한 방법론을 "아릴"을 R5에 대하여 정의된 기타의 기로 치환시키는 경우에 적용할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 적절한 히드라진 화합물, 예컨대 화합물 D와 활성화된 카르복실산, 예컨대 화합물 E(여기서 LG는 이탈기, 예컨대 할로, 1-옥시벤즈트리아졸, 펜타플루오로펜옥시, p-니트로펜옥시 등임)의 반응에 의하여 제조할 수 있거나 또는, 화합물 E는 대칭 카르복실산 무수물이 될 수 있으며, 문헌[Nair and Mehta, Indian J. Chem. 1967 5, 403-408]의 제408면에 기재된 것과 유사한 조건을 사용할 수 있다.
Figure 112008022907169-PCT00101
예를 들면, 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 임의로 염기, 예컨대 피리딘 또는 기타 3차 아민의 존재하에, 그리고 임의로 촉매, 예컨대 4-N,N-디메틸아미도피리딘의 존재하에, 0℃ 내지 용매의 비점의 적절한 온도에서 화합물 D를 활성 에스테르, 예컨대 아릴-C(O)-OC6F5로 처리하여 화합물 F를 얻으며, 이는 용매의 증발후 실리카 겔, 알루미나 또는 C4-C18 역상 매체를 사용한 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있다. 화합물 E의 활성 에스테르 예는 축합제로서 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 해당 카르복실산 및 펜타플루오로페놀로부터 용이하게 제조한다.
전구체, 예컨대 A 및 D는 질소 원자에 이웃한 위치에서 할로 치환체를 갖는 헤테로방향족 화합물과 적절한 친핵체, 예를 들면 히드라진 유도체의 반응에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Wu, et al., J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 1559-1563], 문헌[Breshears, et al., J. Am. Chem . Soc. 1959, 81, 3789-3792] 또는 문헌[Gineinah, et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 11, 556-562]에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하면 화합물 A 및 D의 예는 예를 들면, 2,4-디할로피리미딘 유도체를 출발 물질로 하여 제조할 수 있으며, 상기 출발 물질 대부분은 입수 가능하거나 또는 당업자에 의하여 용이하게 제조한다. 그래서, 임의로 첨가된 염기의 존재하에서 적절한 2,4-디할로피리미딘 유도체 G를 아민 또는 기타의 친핵체(Z)로 처리하여 피리미딘 고리상에서의 4-할로 치환체를 선택적으로 치환시킨다. 그후, 임의로 용매, 예컨대 C1-C6 알콜중에서 그리고 임의로 첨가된 염기의 존재하에서 생성물을 제2 친핵성 시약, 예컨대 히드라진 또는 히드라진 유도체로 처리하여 피리미딘 고리상의 2-할로 치환체를 치환시킴으로써 상기 구조식 A 및 D의 예인 화합물을 얻는다.
Figure 112008022907169-PCT00102
R2가 -NR22이고 R3이 -C(=R33)인 구체예는 예를 들면 하기와 같은 방법 또는 이의 직접적인 변경 방법에 의하여 합성할 수 있다. 그 합성은 필수 고리 질소에 이웃한 이탈기(LG)를 갖는 적절한 고리 A 유도체 J를 출발 물질로 하여 실시할 수 있다. 상기에서 예시한 바와 같이 상기 구조식 G 및, 구조식 G와 친핵체 Z의 반응 생성물은 적절한 고리 A 유도체 J의 예가 된다. 적절한 LG'의 기는 할로, 알킬티오, 알킬설포닐, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트이다. 구조식 J를 아민 R12NH2로 처리하여 LG'를 치환시키고, 그리하여 중간체 K를 얻는다. R12가 H이고 LG'가 CH3SO2-인 이와 같은 화학 전환의 예는 문헌[Capps, et al., J. Agric . Food Chem. 1993, 41, 2411-2415]에 보고되어 있으며, R12가 H이고 LG'가 Cl인 예는 문헌[Marshall, et al., J. Chem . Soc. 1951, 1004-1015]에 보고되어 있다.
Figure 112008022907169-PCT00103
구조식 K의 중간체를 R3, R4 및 R5의 동시적 또는 순차적인 도입에 의하여 본 발명의 화합물로 전환시킨다. 예를 들면, 구조식 K의 중간체를 각각의 이소시아네이트 R6-N=C=O로 처리하여 본 발명의 화합물로서 R2 = -NR22-, R3 = -C=O- , R4 = -NH- 및 R5 = -화학 결합-R6인 구조식 M의 화합물을 단일 단계로 제공한다. 구조식 K의 화합물을 구조식 M의 화합물로 전환시키는 대안적인 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 그 방법에서는 이탈기(예를 들면 p-니트로펜옥시 또는 클로로)와 함께 R3를 우선 도입한 후, 예를 들면 아민 R6-NH2에 의하여 이탈기를 치환하여 R5 및 R6를 도입한다.
Figure 112008022907169-PCT00104
대안으로, 통상적으로 가열 조건하에서 임의로 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디옥산중의 산의 존재하에서 구조식 K의 중간체를 시약, 예컨대 시안아미드(NH2-CN)로 처리하여 중간체 N을 얻는다. 시안아미드의 대안으로는 니트로구아니딘 또는 아미디노설폰산(NH2-C(=NH)-S03H)이 있다. 그와 같이 시안아미드를 사용한 전환의 예는 문헌[Latham et al., J. Org . Chem. 1950, 15, 884]에 기재되어 있다. 니트로구아니딘을 사용한 예는 문헌[Davis, Proc . Natl . Acad . Sci. USA 1925, 11, 72]에 보고되어 있다. 아미디노설폰산의 사용은 문헌[Shearer, et al., Bioorg . Med. Chem . Lett. 1997, 7, 1763]에 보고되어 있다.
Figure 112008022907169-PCT00105
중간체 A 또는 D를 C 또는 F로 나타낸 구체예로 전환시키는 것과 유사하게, 중간체 K는 각각 본 발명의 추가의 구체예가 되는 P 또는 Q로 나타낸 화합물로 전환시킨다.
Figure 112008022907169-PCT00106
A 또는 K를, 상기 반응식에서의 알데히드 B 대신에 케톤 S(여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같음)으로 처리하여 각각 본 발명의 추가의 구체예인 구조식 T 또는 U의 화합물을 얻는다.
Figure 112008022907169-PCT00107
구조식 U의 비-구아니디노 탄소-질소 이중 결합은 적절한 환원제, 예컨대 금속(붕소, 알루미늄, 규소 등) 수소화물 시약, 바람직하게는 염기성을 갖는 것으로 선택적으로 환원시켜 본 발명의 화합물 V를 얻을 수 있다.
Figure 112008022907169-PCT00108
R2 = CO, R3 = -NR32-, R4 = N- 및 R5 = ZR7(여기서 Z는 탄화수소 사슬이고, R7은 상기에서 정의한 바와 같음)인 본 발명의 구체예는 하기와 같이 제조할 수 있다. R32 = H인 경우, 고리 A-유도된 카르복실산 W는 해당 산 염화물로의 전환에 의하여, 또는 대안으로 활성 에스테르, 또는 유사한 활성화된 유도체로 전환시켜 활성화되며, 이들 대부분은 당업계에 공지되어 있다. 활성화된 카르복실산을 히드라진으로 처리하여 해당 히드라지드 Y를 얻는다. Y를 알데히드 또는 케톤으로 (필요할 경우 가열 및/또는 온화한 산 촉매 작용의 조건하에서) 처리하여 소정의 최종 생성물 Z를 얻는다.
Figure 112008022907169-PCT00109
고리 A-유도된 카르복실산 W를 입수할 수 없을 경우, 이는 상기 출발 물질 J를 시아나이드 이온으로, 임의로 가열 또는 전이 금속 촉매 작용으로 처리하여 이탈기 LG'를 시아노 잔기로 대체함으로써 제조할 수 있다. 시아노기의 염기성 또는 산성 가수분해에 의하여 소정의 카르복실산 중간체 W를 얻는다.
R32가 H가 아닌 경우, 단일치환된 히드라진의 보호된 형태를 상기 반응식에서 히드라진 대신에 사용할 수 있다. 그리하여, W로부터의 활성화된 카르복실산을 R32NHNH-PG(여기서 PG는 질소 보호기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 또는 t-부틸옥시카르보닐임)로 처리한 후, 탈보호 처리하고, 상기에서와 같이 적절한 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 본 발명의 추가의 구체예인 Z'을 얻는다.
Figure 112008022907169-PCT00110
상기에서 예시된 반응 공정은 예시된 공정의 논리적 확대에 해당하는 더 광의의 방법의 대표예가 된다는 것은 유기 분자 합성 분야의 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서, 본 발명에서 청구하는 R2, R3, R4 및 R5에서의 추가의 변형을 포함시킨 본 발명의 추가의 구체예는 상기의 공정의 명백한 변형에 의해 제조된다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 최종 생성물을 얻는 데 있어서 임시 보호기를 사용하는 것이 이로울 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "보호기"는 원치 않는 화학 변환으로부터 보호하는 잠재적 반응성 작용기의 임시 변형을 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르 및, 각각 알데히드와 케톤의 아세탈 및 케탈 등이 있다. 보호기 화학 분야에 관해서는 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다.
"뮤테인"은 해당 유전자에서 발생하는 돌연변이의 결과로서 변형된 아미노산 서열을 갖는 단백질이다(Weigel et al, 1989). 이러한 돌연변이는 암호화된 단백질의 1 이상의 특징에서의 변경을 초래할 수 있다. 예를 들면, 1 이상의 아미노산에서의 변경으로부터의 촉매 활성이 변경된 효소 변이체가 뮤테인이다.
본 발명은 생성된 뮤테인이 치료제에 대한 상기 단백질의 비돌연변이된 변형의 감도에 대하여 (돌연변이의 결과로서) 공지의 치료제에 대한 내성을 갖게 되도록 1 이상의 아미노산 잔기의 변형(용어 "아미노산 서열 변경" 또는 "아미노산 서열 변형"은 1 이상의 아미노산 잔기의 변경, 결실 또는 추가 또는 이러한 결실, 추가, 변경의 임의의 조합을 포함함)을 보유하는 단백질에 관한 것이다. 이와 같이 특수화된 유형의 뮤테인을 이하에서는 테라뮤테인으로 지칭하며, 돌연변이가 결여된 해당 단백질을 프로토테라뮤테인으로 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "프로토테라뮤테인"은 단백질을 억제 또는 활성화시키는 치료 화합물에 상대적 불감도(즉, 내성)를 부여하는 돌연변이가 생성되기 쉬운 세포에서의 내인적 발생 단백질을 지칭한다. 따라서, "테라뮤테인"은 단백질의 내인성 형태에 대한 1 이상의 아미노산 서열 변형을 포함하는 세포에서의 내인적 발생 단백질 또는 단백질의 일부를 지칭하며, 여기서 아미노산 서열 변경은 확인되거나 또는 확인되었거나 또는 확인 가능하게 되며, 프로토테라뮤테인을 억제 또는 활성화시키는 것으로 알려진 물질에 1인 이상의 인간을 노출시킨 후, 소정의 질환의 발생 또는 진행에 대하여 임상적으로 유의적인 것으로 나타나거나 또는 나타났었다. 상기 문장을 정의하기 위한 목적만으로, 물질을, 테라뮤테인의 존재를 우선 정의하기 위하여 화학제로 한정해서는 아니된다. 그러므로, 정의에 의하면, 테라뮤테인은 이의 해당 내인성 유전자에서의 돌연변이를 보유하는 단백질이며, 여기서 상기 돌연변이는 일반적으로 비돌연변이 단백질을 활성화 또는 억제할 수 있는 약물에 대한 환자의 임상적 내성의 형성과 관련되어 있다. 소정의 테라뮤테인에 관하여, 용어 "해당 프로토테라뮤테인"은 돌연변이에 의해 상기 테라뮤테인을 발생시키는 프로토테라뮤테인을 지칭한다. 유사하게, 소정의 프로토테라뮤테인에 관하여, "해당 테라뮤테인"은 상기 프로토테라뮤테인으로부터의 돌연변이에 의해 야기되는 테라뮤테인을 지칭한다.
따라서, 테라뮤테인을 암호화하는 유전자가 내인적 발생 유전자에 한정되므로, 테라뮤테인의 정의는 질환 유발 감염원, 예컨대 바이러스 및 박테리아에 의해 암호화되는 단백질은 제외한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "내인성 유전자"는 시초부터 적어도 이의 비돌연변이 형태로 유기체의 염색체에 존재하는 유전자를 지칭한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "세포"는 유기체 내에서 또는 유기체 외부의 적절한 실험실 조직 또는 장기 배양 조건 하에 유지되는 생존 진핵 세포를 지칭한다.
본 발명의 일 양태에서, 테라뮤테인은 단백질의 일반적으로 발생하는 "야생형" 형태(즉, 프로토테라뮤테인)에 대하여 최초로 변형된 단백질이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 테라뮤테인은 그 자체가 이미 뮤테인인 단백질(프로토테라뮤테인)의 변이체이다. 또 다른 구체예에서, 테라뮤테인은 이미 존재하는 테라뮤테인에 비하여 더 돌연변이될 수 있다. 이와 같은 경우, 제1의 테라뮤테인[예컨대 p210 BCR-ABL의 T315I 돌연변이(하기 참조)]은 "1차" 테라뮤테인으로 간주할 수 있으며, (이미 돌연변이된) T315I 변이체의 후속 돌연변이는 2차 테라뮤테인, 3차 테라뮤테인 등으로 지칭할 수 있다. 하기에서 예시한 바와 같이, 본 발명의 뮤테인은 "야생형" Bcr-Abl의 억제제에 의한 억제를 회피하는 Bcr-Abl 티로신 키나제의 변이체이다. 이와 같은 Bcr-Abl 뮤테인은 단백질의 성질이 변형되도록 Bcr-Abl의 보다 일반적인 또는 "야생형" 형태에 대하여 변형된다(이 또한 마찬가지로 뮤테인임).
1차 해당 뮤테인은 이의 프로토테라뮤테인에 비하여 동일한, 증가된 또는 감소된 특이적 활성을 지닐 수 있는 테라뮤테인이며, 프로토테라뮤테인을 억제할 수 있는 제제에 의해 억제되지 않거나 또는 불량하게 억제되는 것으로 이해하여야 한다. 마찬가지로, 또 다른 1차 해당 테라뮤테인은 (이의 프로토테라뮤테인에 대하여) 동일한, 증가된 또는 감소된 특이적 활성을 갖고, 프로토테라뮤테인을 활성화시킬 수 있는 제제에 의해 활성화되지 않거나 또는 불량하게 활성화되는 것이다. 그 밖의 변형예는 당업자에게 명백하다. 또한 테라뮤테인은 단백질의 자연 발생 또는 일반적으로 관찰되는 변이체, 예를 들면 특정 유전자의 각종 대립유전자로부터 발현된 변이체를 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 일부 경우, 이와 같은 변이체는 이들의 정상적 세포 기능에 대하여 두드러지지 않을 수 있으며, 기능상의 차이는 변이체의 세포 기능을 차별적으로 억제 또는 활성화시키는 제제의 존재 하에서만 명백하게 된다. 예를 들면, 특정 효소의 자연 발생 변이체는 실질적으로 상이하지 않은 활성 프로파일을 지닐 수 있으나, 어느 하나를 조정하는 치료제가 다른 것을 조정하는 데 있어서 효과적이지 않을 수 있다.
본 발명의 일 양태가 소정 질환에 대한 치료 전 또는 중에 (임의의 기전에 의해) 발생하거나 또는 우세하게 되는 테라뮤테인에 대하여 활성을 갖는 제제의 확인에 관한 것인 반면, 또 다른 양태는 비질환 개체의 집단 내에서 일반적으로 나타나는 뮤테인에 대하여 활성인 제제의 확인에 관한 것이나, 상기 뮤테인은 승인된 약물에 의한 조정에 대해서는 덜 민감하며, 뮤테인의 활성 프로파일에서의 편차는 그렇지 않으면 비정상적으로 조절되는 신호 전달 과정에서 과발현되거나 또는 이에 참여하는 질환 상태에서 중요해진다(따라서 테라뮤테인인 것으로 1차로 확인됨). 예를 들면, 종양 질환은 테라뮤테인 또는 이의 프로토테라뮤테인을 제외한 세포 성분의 비정상적인 조절에 의해 야기될 수 있으며, 여전히 프로토테라뮤테인의 억제제를 사용하여 치료 가능한 반면, 테라뮤테인이 존재하는 동일한 치료는 덜 효과적이거나 또는 효과적이지 않다. 이는 항암제에 대한 특정 종양 유형의 반응이, 항암제가 지향하는 효소의 다양한 변이체를 발현시키는 개체 간에 달라지는 것이 관찰되는 것에 관한 문제가 될 수 있다(Lynch et al., 2004). 여기서, 변이체는 질환의 치료 중에 발생하거나 또는 우세하게 되지 않을 수 있으나, 건강한 집단에서는 이미 존재하며, 기존의 치료 처치의 특정한 과정에 대한 이들의 변형된 반응에 의해서만 검출된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단백질의 "작용물질"이란 용어와 "활성제"이란 용어를 번갈아 사용하였다. 활성제(작용물질)는, 소정의 단백질에 결합하여 그 기능을 활성화시키는 물질로 정의한다. 달리 명시하지 않는 한, "활성제", "작용물질" 및 "단백질의 활성제"는 동일한 의미를 갖는다. 활성제에 의한 활성화는 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 마찬가지로, 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 단백질의 "길항물질"이란 용어와 "억제제"란 용어를 번갈아 사용하였다. 억제제(길항물질)는 소정의 단백질에 결합하여 그 기능을 억제하는 물질로 정의한다. 물질이 단백질을 "억제한다"라는 것은 물질이 단백질에 결합하여, 세포 내에서의 단백질의 양을 실질적으로 감소시키지 않으면서 세포에서의 단백질의 활성을 감소시키는 것을 의미한다. 유사하게, 물질이 단백질, 예컨대 프로토테라뮤테인 또는 테라뮤테인을 "활성화시킨다"라는 것은 물질이 세포 내에서의 단백질의 수준을 실질적으로 변화시키지 않으면서 세포 내의 단백질의 정의된 기능을 증가시키는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "억제제", "길항물질" 및 "단백질의 억제제"는 동의어이다. 억제제에 의한 억제는 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 조절물질은 활성제 또는 억제제이다. 예를 들면, "PKCβ1의 활성제"는 PKCβ1에 결합하여 이를 활성화시키는 물질을 의미하는 것으로 간주하여야 한다. 유사하게, "p210Bcr - Abl의 억제제"는 p210Bcr-Abl에 결합하여 그 기능을 억제하는 물질이다. 물질이 "단백질을 억제한다"라는 것은 억제 효과를 발휘하도록 물질이 단백질에 결합될 것을 요구한다. 유사하게, 물질이 "단백질 X를 활성화시킨다"라는 것은 물질이 단백질 X에 결합하여 이를 활성화시키는 것을 의미한다. 용어 "결합한다", "결합한" "∼에 결합하는"은 생화학 분야에서 2 가지 물질(예, 효소-기질, 단백질-DNA, 수용체-리간드 등) 사이의 상호작용을 서술하는 통상의 의미를 지닌다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "∼에 결합하는"은 물질 및 이의 해당 표적 단백질 사이의 관계를 서술하는 것에서 "∼와 상호작용하는"과 동의어이다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 물질이 단백질에 "작용하다", 단백질에 "영향을 미치다", 단백질에 "효과를 나타내다" 등 및 이들과 관련된 용어는 모두 (당업자에게 주지되어 있는 바와 같이) 상기 물질이 상기 단백질을 활성화 또는 억제한다는 것을 의미한다.
해당 비돌연변이 대응 단백질보다 더 큰 정도로의 내인성 단백질의 돌연변이된 형태의 억제 또는 활성화의 개념을 최초로 정의하였으며, 본 명세서에서는 이를 양성 "특이성 갭"으로 지칭한다. 일반적인 용어로, 그리고 예로서 억제제를 사용한 경우에서 "특이성 갭"은, 하기의 어느 하나와 비교하여, 유사한 조건 하에 세포계 분석 시스템에서 테라뮤테인을 억제하는 소정 물질의 능력 간의 차이를 지칭한다:
a) 유사한 조건 하에 프로토테라뮤테인을 억제하는 동일한 물질의 능력, 또는
b) 유사한 조건 하에 테라뮤테인을 억제하는 제2의 물질(일반적으로 프로토테라뮤테인의 공지의 억제제)의 능력 또는
c) 유사한 조건 하에 프로토테라뮤테인을 억제하는 제2의 물질의 능력.
테라뮤테인 단독에 대한 2 가지의 상이한 물질의 효과를 비교할 경우(개별적으로 테스트함), 그 결과는 동종 특이성 갭 측정으로 지칭한다.
대안으로, 2 가지의 별개의 물질의 효과를 하나는 테라뮤테인에 대하여 다른 하나는 프로토테라뮤테인에 대하여 테스트하여 비교할 경우(일반적으로 항상 그런 것은 아니나), 결과를 이종 특이성 갭(SG) 측정으로 지칭한다. 따라서, 상기에서 제시한 (a) 및 (c)는 이종 특이성 갭(SG) 측정의 예가 되나[(a)는 두 가지 경우 모두에서 동일한 물질을 사용하기는 하였으나], (b)는 동종 특이성 갭 측정의 예가 된다.
도 3은 이러한 개념을 이해 및 규명하는 데 유익하다.
활성제의 경우에서도 유사하게 적용한다. 용어 "유사한 조건"은 예를 들면 동일한 농도에서 2 가지의 상이한 화합물을 테스트하고(예컨대 상대적 효과를 측정하기 위하여 2 개의 밀접한 관련이 있는 화합물을 비교하고) 또는 해당 프로토테라뮤테인 및 테라뮤테인에 대한 각각의 IC50 값에서 테스트한 2 가지의 상이한 화합물의 효과를 비교하는 것을 포함한다는 것이 당업자에게 자명하다. 당업자는 다른 유용한 변형 및 유사한 조건을 쉽게 이해하고 있을 것이다.
따라서, 이러한 접근의 적용예의 한 구체예에서, 테라뮤테인에 대한 효과가 더 큰 물질은 "양성 특이성 갭"을 갖는다. "0, 무효의 또는 전혀 없는" 특이성 갭은 프로토테라뮤테인에 대한 효과와 비교하여 테라뮤테인에 대한 물질의 효과 사이에 측정 가능한 유의적인 차이가 존재하지 않는다는 것을 나타내며(그러나, 이러한 화합물은 테라뮤테인 및 이의 해당 프로토테라뮤테인 모두를 억제 또는 활성화시키는 능력에서 유용할 수 있음), "음성 특이성 갭"은 소정의 농도에서 해당 프로토테라뮤테인의 한 형태 또는 테라뮤테인의 다른 비교 형태(예컨대 상이한 돌연변이를 보유할 수 있는 것)에 대한 것보다 소정의 테라뮤테인에 대한 효과가 더 적은 물질을 나타낸다. 화합물이 유효하여 테라뮤테인에 대하여 상대적으로 더 적은 효과가 각각의 치료 효능의 예상과 실질적으로 관련이 없는 경우를 제외하고, 후자의 카테고리는 일반적으로 화합물의 전자의 카테고리보다 덜 중요하다. 당업자는 당업자의 요구에 맞추어 조절되는 방식으로 특이성 갭 할당을 정량화하는 다양한 접근법을 쉽게 이해할 것이다.
또한, 본 발명은 소정의 특이성 갭을 나타내는 화합물을 확인하는 수단을 제공한다. 이러한 화합물은 확인할 수 있으며, 단백질의 돌연변이된 내인성 형태의 세포 기능에 대한 물질의 효과를 단백질의 비돌연변이 내인성 형태의 세포 기능에 대한 동일한 약물의 효과와 비교하는 시험관내 세포계 분석 시스템을 사용하여 테라뮤테인을 억제 또는 활성화시키는 능력을 측정한다.
따라서, 이러한 시스템은 테라뮤테인에 결합될 수 있고 이의 해당 프로토테라뮤테인보다 상기 테라뮤테인의 세포 기능에 대하여 더 큰 조절 효과를 나타내는 화합물을 발견할 수 있다. 또한, 이러한 시스템은 테라뮤테인에 결합되고, 테라뮤테인의 세포 기능에 대하여 적어도 이미 공지된 화합물 정도로 크거나 또는 이미 공지된 화합물보다 더 큰 조절 효과를 나타낼 수 있는 화합물의 발견이 해당 프로토테라뮤테인에 대하여 나타날 수 있도록 한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 1) 초기 약물이 프로토테라뮤테인에 대한 것인 정도로 테라뮤테인에 대하여 적어도 유효하며, 2) 테라뮤테인 정도로 프로토테라뮤테인에 대하여 유사하게 유효한(즉, 특이성 갭이 작거나 또는 거의 0으로 나타남) 화합물을 스크리닝하고 확인할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 해당 테라뮤테인을 과발현시키는 세포를 사용하여 적어도 선택된 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제인(즉, 결합하여 억제하거나 또는 결합하여 활성화시키는) 화학제를 확인하는 데 사용된다. 또한, 화학제는 프로토테라뮤테인 또는 심지어는 동일한 프로토테라뮤테인의 다른 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제가 될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "화학제"란 용어와 "화합물"이란 용어를 번갈아 사용하였으며, 이들 두 용어는 최대 2,000 원자 질량 단위(달톤)이나 2,000 달톤은 포함하지 않는 분자량을 갖는 물질만을 지칭한다. 이러한 물질을 종종 "소분자"로 지칭한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 용어 "물질"이라는 것은 화학제/화합물만을 언급하며, "생물학적 제제"를 지칭하지는 않는다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "생물학적 제제"는 단백질, 폴리펩티드 및 핵산을 포함하는 분자이며, 이는 2,000 원자 질량 단위(달톤) 이상의 분자량을 갖는다.
본 발명의 한 구체예에 있어서, 테라뮤테인을 선택하여 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제인 제제를 확인하도록 설계한 본 발명의 표현형 반응계 세포 분석 시스템에 사용한다. 동일한 프로토테라뮤테인으로부터 유래하는 2 이상의 상이한 테라뮤테인이 공지된 경우, 분석 시스템에 사용하기 위하여 이용 가능한 내성이 가장 큰 테라뮤테인을 선택하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 소정의 화학제에 대한 테라뮤테인의 내성의 정도는, 1차로 투여되고 프로토테라뮤테인을 억제 또는 활성화시키는 것으로 알려져 있고 그에 대해 테라뮤테인이 "발생했던" 약물을 사용한 이의 비돌연변이 대응부(프로토테라뮤테인)에 대하여 측정한다. 예를 들면 IC50 또는 AC50 값의 분석에 의해 상기 내성의 정도를 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 표준 방법에 해당하므로, 본 명세서에서는 언급하지 않았다. 그러나, 소정의 치료제 자체를 사용한 환자의 치료와 차후의 테라뮤테인의 출현 사이에는 통상의 관계가 필요하지 않거나 또는 이를 추론하지 않아야 한다. 그 대신, 본 발명을 실시하기 위하여 필요한 것은 진정한 테라뮤테인을 본 명세서에서의 교시에 의해 적절하게 선택하는 것이다.
따라서, 예를 들면, 실험실에서는 생성되나 임상적 관련성은 나타나지 않은 공지의 단백질의 무작위적으로 생성된 부위 지향 돌연변이는 본 발명의 범위 내에서 사용하기에 적절한 뮤테인이 아니다. 이러한 뮤테인은 물론 테라뮤테인으로서 적절히 분류하지 않아야 한다.
예를 들면, p210Bcr - Abl의 돌연변이의 잠재적 억제제를 얻기 위한 일환으로서, Huron 등의 문헌(2003)에서는 재조합 c-abl 제제를 사용하였으며, c-src 티로신 키나제 활성을 억제하는 것으로 공지된 일련의 화합물을 스크리닝하였다. 저자는 이들 화합물에 대한 c-abl 키나제 분석을 실시하였으며, 가장 유효한 화합물이 c-abl에 대하여 8 nM 억제제인 것으로 확인하였다. 그러나, 이러한 화합물(PD166326)을 각종 p210Bcr - Abl 테라뮤테인에 대하여 테스트할 경우, 일부 돌연변이, 예컨대 p210Bcr-Abl-E255K에 대한 활성을 나타내나, p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인은 10 배 이상 더 큰 내성을 유지하는 것으로 밝혀졌다(Huron et al. 2003, 표 3). 추가로, 각각의 경우에서, 화합물은 야생형 p210Bcr - Abl에 대한 것보다 p210Bcr - Abl 테라뮤테인에 대하여 훨씬 덜 유효하다. 화합물을 p210Bcr - Abl - T315I 돌연변이 활성에 대하여 테스트할 경우, 이는 임의의 상당한 정도로 활성을 억제할 수 없다(p. 1270, 좌측 컬럼, 두번째 단락; 또한 도 4를 참조함). 이와 같이, 개시된 화합물은 STI-571에 대하여 부분적으로 내성을 갖는 테라뮤테인을 억제할 수 있으나, 이미 당시에는 STI-571에 대하여 내성이 가장 큰 테라뮤테인인 것으로 공지되었던 Bcr-Abl의 T315I 돌연변이에 대하여 활성을 나타내지 않았다. 따라서, 순수하게 그리고 단순하게는 Huron의 방법은p210Bcr-Abl-T315I 테라뮤테인의 유효한 억제제를 확인하는 데 실패하였다.
사실상, 본 명세서에서 최초로 개시한 상세한 방법뿐 아니라 본 명세서에서 제공된 조성물을 비롯한 본 발명의 개시 이전에는 세계 어느 곳에서도 STI-571 정도이거나 또는 이보다 더 큰 정도로 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인을 효과적으로 억제하는 화학제를 확인할 수 있는 방법이 야생형 p210Bcr - Abl 단백질에 대해서도 가능하다는 것은 물론이거니와 화학제를 성공적으로 확인하지는 못하였었다[Shah et al., Science, August, 2004; O'Hare et al., Blood, 2004; Tipping et al., Leukemia, 2004; Weisberg et al., Leukemia, 2004].
현재 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인-매개 이마티닙 메실레이트-내성 상태로 진행된 환자에게는 대안이 없기 때문에 이러한 화합물이 매우 유용하다는 것은 아무리 강조하여도 지나치지 않다. 일단 환자가 이러한 내성을 진행시키면, 이용 가능한 또 다른 유효한 대안이 존재하지 않으며, 사망은 불가피하게 된다. 본 명세서에 기재된 방법은 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인의 유효한 억제제를 확인하고, 약학적으로 특성화하고 그리고 화학적으로 합성하기 위한 최초로 보고된 접근법을 제공한다. 또한, 당업자는 임의의 높은 약물 내성 테라뮤테인으로의 이와 같은 접근법의 적용 가능성 및 일반성 검증을 즉시 인지할 것이다.
본 발명에서, 적절한 조건 하에 세포 내의 특정 해당 테라뮤테인(TOI)의 존재 및 기능적 활성에 관련된, 주의해 선택한 표현형 특징(하기에서 정의됨)을 나타내는 테스트 세포를 사용하였다. 이는 프로토테라뮤테인을 발현시키는 세포에 의해 나타나는 표현형 특징과 정성적으로 동일하여야 한다. 표현형 특징(즉, 세포의 비-유전자형 특징)은 본 명세서에서 설명한 바와 같은 분석 방법에서의 차후의 사용에 대하여 관찰(측정) 선택 및/또는 정의된 성질이 된다. 표현형 특징의 발현은 세포에서의 테라뮤테인의 총 활성에 대하여 반응하며, 이는 절대적인 양의 테라뮤테인 및 이의 특이적 활성의 결과가 된다. 종종, 표현형 특징은 테라뮤테인 활성의 증가된 레벨의 결과로서 관찰될 수 있으며, 낮은 함량의 테라뮤테인 또는 낮은 함량의 이의 해당 프로토테라뮤테인을 발현시키는 세포에서는 나타나지 않는다. 추가로, 당업자가 이와 같은 프로젝트를 수행할 당시에는 TOI의 억제제 또는 활성제가 항상 입수 가능한 것이 아니기 때문에 이러한 경우가 항상 해당되지는 않기는 하나, 종종 표현형 특징은 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제를 사용하여 테라뮤테인의 특이적 활성을 조정하여 표현형 특징을 조정하는 것을 입증할 수 있다. 따라서, 분석 목적을 위한 소정의 테스트 세포를 사용하여 차후에 사용하고자 하는 표현형 특징을 정의하기 위하여, 당업자는 테라젠의 발현을 증가 또는 감소시킬 수 있는 물질을 사용할 수 있으며, 이는 해당 테라뮤테인의 레벨을 증가 또는 감소시키게 된다. 이는 당업자가 유용한 세포 분석 시스템을 차후에 설정하기 위하여 적절한 표현형 특징을 개선시키기 위해 실제로 상기 화합물로의 접근 없이 테라뮤테인의 특정 유형의 활성제 또는 억제제(예컨대 영구적으로 불활성이 되도록 하는, 비가역적으로 결합하여 TOI를 공유 변형시키는 화학제의 유형인 테라뮤테인의 자살 억제제)의 효능을 모의실험하도록 하였다. 이러한 목적에 유용한, 당업자에게 공지된 예로는 안티센스 DNA 올리고뉴클레오티드, 소형 간섭 RNA, 기타 RNA 간섭계 방법 및 유도성 프로모터 시스템을 포함하는 벡터 작제물 등이 있다. 이러한 방법에서, 선택한 표현형 특징은 테스트 세포에서의 테라뮤테인의 활성과 관련이 있다. 특히, 테라뮤테인의 경우, 선택한 표현형 특징은 일반적으로 프로토테라뮤테인을 과발현시키고 표현형 특징은 프로토테라뮤테인의 공지의 억제제 또는 활성제에 의해 조절되는 세포에 의해 나타난다.
표현형 특징은 단순히 세포의 유전자형 특징을 제외한 세포의 특징이 된다. 본 발명의 특정 구체예의 교시에 의한 유용한 세포 분석 시스템을 생성하기 위하여 본 명세서에서 개시한 바와 같이 적절하게 정의된 표현형 특징의 특이성 요건을 제외하고, 본 발명을 적절하게 그리고 효과적으로 실시하기 위하여 임의의 유형 또는 성질을 갖는 용어 표현형 특징에 대한 다른 한정은 의도하지 않았거나 또는 적절하지 않다. 사실상, 당업자는 당업자의 요구를 위한 적절한 세포계 분석을 설정하는 유용성을 최대화하는 세포의 임의의 특징을 선택할 수 있어야만 한다. 표현형 특징은 정량적 또는 정성적이고 그리고 직접 측정 가능 또는 관찰 가능할 수 있으나(예, 육안으로 또는 현미경을 사용하여 관찰 가능함), 그러나 가장 흔하게는 특징은 당업자에게 공지된 표준 자동화 실험실 장치 및 분석 절차를 사용하여 특징을 간접적으로 측정한다. 용어 "관찰 가능한"이라는 것은 입수 가능한 임의의 유형의 실험실 장치를 사용하는 것을 비롯한 임의의 수단에 의해 적절한 조건 하에 특징을 측정할 수 있거나 또는 검출 가능하다는 것을 의미한다. 용어 "검출 가능한"은 "검출한"과는 동일하지 않다. 특징은 분석 시스템을 설계하기 위하여 당업자가 선택한 방법에 따라서 임의의 소정의 시간에서는 검출되지 않으면서 당업자에게 검출 가능할 수 있다. 예를 들면, 프로토테라뮤테인(또는 테라뮤테인)의 활성제를 조사하는 데 있어서, POI를 활성화시킬 수 있는 공지의 활성제 또는 테스트 물질을 첨가한 후에만 검출된 관련 표현형 특징을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이는 분석에서의 테스트 세포에 의해 생성되는 신호의 강도를 최대로 할 수 있는 능력을 제공한다.
표현형 특징에는 성장 특징, 형질전환 상태, 분화 상태, 기질 인산화 상태, 촉매 활성, 세포막을 통한 이온 흐름(칼슘, 나트륨, 염화물, 칼륨, 수소 이온 등), pH 변화, 2차 메신저 분자 또는 다른 새포내 화학종, 예컨대 cAMP, 포스포이노시티드, 고리형 뉴클레오티드, 유전자 발현의 조정 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 세포의 특징은 연속적으로(예, 세포의 성장 속도) 또는 소정의 시간 후(예, 세포 배양액의 최종 농도) 또는 일시적으로(예, 뮤테인의 조정이 뮤테인의 기질의 인산화에서의 일시적 변경 또는, 막을 통한 이온 흐름에서의 일시적 흐름 또는 세포 내 cAMP 수준에서의 증가 또는 감소) 관찰 가능 또는 측정 가능할 수 있다. 특정 구체예에서, 선택된 표현형 특징은 프로토테라뮤테인 또는 테라뮤테인의 조절물질의 존재 하에서만 검출될 수 있다. 측정을 위하여 선택될 수 있는 특징에 대해서는 한정하지 않고자 한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "세포의 특징" 및 "표현형 특징" 및 단순히 "특징"을 테스트 세포를 물질로 처리한 후 세포의 하위 세포 분획 또는 무상해 세포의 특정 측정 가능한 성질을 지칭하기 위하여 사용할 경우, 이들은 동일하다. 예를 들면, 표현형 특징은 특정 단백질을 과발현시키는 세포가 단백질 활성제의 존재 하에 배양될 경우 관찰 가능하게 되는 포커스 형성이 될 수 있거나 또는, 세포 내 대사물 또는 이온, 예컨대 cAMP, 칼슘, 나트륨, 염화물, 칼륨, 리튬, 포스파티딜이노시톨, cGMP, 중탄산염 등의 농도의 일시적 증가 또는 감소가 될 수 있다. 세포를 테스트 물질에 노출시킨 후, 측정된(분석된) 특징은 세포의 하위 세포 분획에서 측정될 수 있다는 것은 당업자에게는 자명하다. 그러나, 세포를 물질로 초기 처리하고 따라서 물질이 세포와 접촉하게 되는 것은 하위 세포 분획이 아니라 무상해 세포에서 실시되어야만 한다.
세포 내에서의 측정을 위해 선택된 특징은 테라뮤테인 또는 프로토테라뮤테인 자체의 고유의 물리적 또는 화학적 성질(예컨대 세포의 단백질 내부의 단순한 함량(중량))이 되어서는 아니되며, 그보다는 세포의 내부에서 테라뮤테인의 활성으로부터 생성된 특징이 되어야만 하며, 따라서 상기에서 상세하게 설명한 바와 같이 테라뮤테인 자체와는 구별되는 세포의 특징에 영향을 주어야만 한다. 예를 들면 효소가 그 자체상에서의 ATP로부터 말단 인산염 기를 전달하여 자체의 인산화를 촉진할 수 있는 과정인 자동인산화로 테라뮤테인이 처리될 수 있는 단백질 키나제인 경우, 이는 측정을 위한 세포의 적절한 표현형 특징으로서 TOI의 인산화 상태를 선택하는 것이 적절하지는 않다. 이와 같은 특징이 기타 세포 성분에 대한 TOI의 활성을 반영하지 않기 때문이다. 당업자가 인지하고 있는 바와 같이, 자동인산화로 처리되기에 충분한 효소 활성을 유지하는 단백질 키나제의 돌연변이가 공지되어 있으나 세포 내에서의 신호 전달 사건에 참여할 수 있는 가능성을 상실하였기 때문에, 자동인산화는 세포에서의 단백질 키나제의 활성을 반드시 나타낼 필요는 없다. 문헌[White et al. (1988)]의 전통적인 논문은 이와 같은 점에서 교육적이며 주목할만하다.
용어 "반응성 표현형 특징"은 소정의 단백질 (프로토테라뮤테인 또는 테라뮤테인)의 억제제 또는 활성제에 대하여 반응성인 세포의 특징을 의미한다. 용어 "공지의 치료제"는 전세계 국가에서 질환의 치료를 위하여 인간에게 투여하여 온 임의의 제제로서 정의된다.
p210Bcr - Abl 및 이의 테라뮤테인과 관련하여 본 명세서에 예시되어 있는 바와 같이 유용한 표현형 특징은 세포 성장 및 증식의 부조절이다. 동일하거나 또는 유사한 분석은 다수의 상이한 해당 단백질과 함께 사용하기에 적절할 수 있는 것에 유의한다. 예를 들면, 성장, 증식 및/또는 분화의 부조절은 각종의 상이한 세포 단백질의 과발현으로부터 생성될 수 있는 공통의 표현형 특징이 된다. 이와 같은 표현형 특징의 출현을 야기하기 위하여 선택된 단백질을 과발현시켜, 특징이 적절한 조건 하에 특정 단백질의 존재, 함량 및 특이적 활성과 관련되며, 이러한 관련은 당업자로 하여금 필요할 경우 해당 테라뮤테인(TOI)의 억제제 또는 활성제를 확인하도록 한다. 따라서, 표현형 특징은 선택된 단백질의 수준 및/또는 특이적 활성에서의 변화에 반응한다. 이러한 반응성 표현형 특징을 본 명세서에서 "표현형 반응"으로 지칭하며, 이와 같은 세포의 매우 유용한 특성에 관한 개념과 이해는 세포계 분석의 일반적 분야에 있어서의 본 출원인의 이전의 초기 연구 결과(미국 특허 제4,490,281호; 제5,266,464호; 제5,688,655호; 제5,877,007호)를 비롯하여 선행 기술에 비해 상당히 진보한 것 중 하나를 대표한다. 표현형 반응의 확인 및 선별은, 당업자에게, TOI의 억제제 또는 활성제를 확인할 수 있는 성능에 있어서 감도가 매우 커서, 선행 기술에 개시된 임의의 다른 관련 분석법보다 훨씬 더 높은 정도의 확실성으로 그러한 화학제를 확인할 수 있는 세포 분석 시스템을 제공한다.
반드시 항상 그러한 것은 아니나, 높은 수준의 테라뮤테인을 발현시키는 세포를 사용하고 그리고 테라뮤테인의 과발현으로부터 생성된 표현형 특징을 선택하는 것이 이로울 수 있다. 이는 일반적으로 테라뮤테인이 더 큰 정도로 과발현될 때, 테라뮤테인의 기능에 관련된 표현형 특징이 더욱 식별 가능해지기(측정이 더욱 용이해지기) 때문이다. 또한, 테라뮤테인의 조절물질에 대한 반응에서 관찰되는 표현형 반응은 종종 테라뮤테인의 기능 수준이 증가됨에 따라 증폭된다. 발현된 또 다른 방법으로, 테라뮤테인을 과발현시키는 세포에서 관찰되는 선택된 표현형 반응은 테라뮤테인의 조절물질에 대하여 특히 민감하다.
테라뮤테인은 테스트 세포 내에서 안정하게 발현되는 것이 바람직하다. 안정한 발현은 분석 중에 비교적 불변을 유지하는 세포에서의 테라뮤테인의 수준을 초래한다. 예를 들면 신호 전달 경로의 성분의 자극 또는 활성화에 이어서, 성분의 하향조절로 인하여 신호가 억제되는 불응기가 수반될 수 있다. 본 발명의 테라뮤테인의 경우, 이와 같은 하향조절은 일반적으로 테라뮤테인을 인공으로 과발현시켜 충분하게 극복된다. 또 다른 방법으로 발현될 때, 테라뮤테인의 하향조절이 차후에 발생하더라도, 그 발현은 충분하게 유지되어 분석중에 관찰된 표현형 특징에서의 변화가, 이의 수준에서의 변화보다는, 주로 테라뮤테인의 억제 또는 활성으로 인한 것이다. 이러한 이유로 인하여, 테라뮤테인의 안정한 발현이 바람직하기는 하더라도, 테라뮤테인의 형질감염에 이어서 일시적 발현을 사용할 수 있으며, 단 선택된 표현형 특징이 측정 가능하며, 분석 시스템의 기간은 시간 경과에 따라 이러한 시스템에서 기대되는 일시적 발현된 테라뮤테인의 레벨에서의 점진적인 저하에 비하여 짧다. 이러한 이유에 대하여 안정하게 발현된 세포주가 바람직하다(미국 특허 제4,980,281호).
본 발명의 바람직한 약물 스크리닝 방법은 하기를 포함한다:
1) 신규한 억제제 또는 활성제가 요구되는 테라뮤테인의 확인. 적절한 테라뮤테인의 확인은 표준 기법[Gorre et al., Science, 2001; PCT/US02/18729]을 사용하여 실시할 수 있다. 간단하게, 공지의 또는 의심이 되는 프로토테라뮤테인의 활성제 또는 억제제를 사용한 치료적으로 유효한 치료의 과정을 경험하고, 질환 재발과 일치하는 임상적 징후 및 증상을 차후에 나타내는 환자를 확인하고, 이러한 환자로부터 유래한 세포 또는 조직 샘플을 얻는다. 표준 실험실 기법, 예컨대 RT-PCR을 사용하여 프로토테라뮤테인의 서열을 측정하고, 이를 공지의 프로토테라뮤테인 유전자의 이미 결정된 핵산 서열 또는 cDNA 서열과 비교하였다. 돌연변이가 존재할 경우, 이를 확인하고, 다시 표준 방법을 사용하여 세포계에서 또는, 보다 통상적으로는 무세포 분석 시스템에서의 프로토테라뮤테인 기능의 기능적 내성과 상관관계를 갖는다. 일단 내성 유발 돌연변이가 확인되면, 상기 1 이상의 확인된 돌연변이는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 차후의 방법에 사용될 수 있는 정의된 테라뮤테인을 포함한다.
2) 해당 테라뮤테인을 발현시키고 그리고, 테라뮤테인 또는, 보다 통사적으로는 해당 프로토테라뮤테인의 억제제 또는 활성제에 대하여 반응성인 것으로 이미 나타난 관찰 가능한(측정 가능한) 표현형 특징을 나타내는 테스트 세포의 준비. 해당 테라뮤테인(TOI) 및/또는 해당 프로토테라뮤테인(pTOI)의 억제제 또는 활성제에 대하여 반응성인 것으로 이미 나타난 상기 특이성 표현형 특징을 "표현형 반응"으로서 본 명세서에서 최초로 정의한다. 본 발명의 한 구체예는 TOI의 억제제 또는 활성제가 될 것 같은 화합물을 확인하기 위하여 표현형 반응의 최종적인 사용에 관한 것이다. 이는 소정의 TOI를 과생산하는 세포주를 사용한 고처리량 스크린의 사용에 의해 달성되며, 적절한 표현형 반응을 확인하고 특성화하였다. 대안으로, (본 명세서의 교시에 의한 표현형 반응으로서 칭하지 않은) 세포주의 더욱 일반적 표현형 특징을 사용한 고처리량 1차 스크린을 사용할 수 있으며, 그 후 해당 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제가 아닌 가짜 양성 화합물로부터, 진짜 양성 "히트(hit)", 즉 해당 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제인 화합물간의 구별을 위하여 본 명세서의 교시에 의한 2차 스크린을 사용한다. 한 구체예에서, 당업자에게 자명한 적절한 배양 조건 하에 반응성 표현형 특징이 존재하도록 테라뮤테인을 천연으로 발현시키는 세포를 선택한다. 다른 구체예에서, 테라뮤테인은 특정 경우에서 테라뮤테인을 전혀 발현시키지 않는 숙주 세포에서 과발현된다. 이는 일반적으로 테라뮤테인이 적절한 숙주 세포로 도입될 수 있고 표준 벡터 시스템 및 방법을 사용하여 과발현될 수 있는 발현 벡터의 구성을 포함한다[Gorre et al., 2001; Housey et al., 1988]. 한 구체예에서, 과발현은 세포 내에 일반적으로 존재하는 단백질 함량의 약 3 배 이상인 테라뮤테인의 농도를 산출한다. 대안으로, 상기 함량은 세포 내에 일반적으로 존재하는 함량의 약 10 배 이상이다. 또 다른 구체예에서, 상기 함량은 세포 내에 일반적으로 존재하는 함량의 약 20 배 이상 또는 더욱 바람직하게는 약 50 배 이상이다.
3) 해당 테라뮤테인에 상응하는 해당 프로토테라뮤테인을 발현시키는 대조군 세포의 준비. 본 명세서에서 설명한 일부의 뮤테인은 효소이기 때문에, 이들은 일반적으로 촉매 활성을 보유하며, 따라서 대조군 세포는 일반적으로 테스트 세포와 실질적으로 동일한 표현형 특징을 나타낸다. 그러나, 표현형 특징은 세포 모두에서 정량적으로 유사할 필요는 없다. 예를 들면, 프로토테라뮤테인의 재활성화를 초래하는 돌연변이는 세포에서의 이의 1 이상의 기질에 대하여 이의 특이적 활성을 증가, 감소 또는 영향을 미칠 수 있다. 그 결과, 이는 대부분 선택한 표현형 특징을 나타낼 수 있다. 따라서, 테스트 및 대조군 세포가 대략 동일한 정도로 표현형 특징을 나타내도록 특정 경우에서 프로토테라뮤테인 또는 테라뮤테인 또는 이들 모두의 발현을 조절하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 모두 표준 방법을 이용하여, 예를 들면 존재하는 유도인자의 함량을 조절하여 그 활성을 조절할 수 있는 프로모터로부터 단백질을 발현시켜 수행할 수 있다[예를 들면, Sambrook 등의 문헌(1989 및 2001) 참조].
적절히 정의된 표현형 반응은 테라뮤테인 및 이의 해당 프로토테라뮤테인 사이의 특이적 활성(존재할 경우)에서의 차이의 결과로서 프로토테라뮤테인 및 테라뮤테인 발현 세포주 사이에서의 정량적 차이가 존재할 수 있다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다. 테라뮤테인 유도 돌연변이는 해당 프로토테라뮤테인에 대한 상기 테라뮤테인의 특이적 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 테라뮤테인 발현 세포주를 프로토테라뮤테인 발현 세포주와 비교할 경우, 선택된 표현형 반응은 세포 유형 모두에서 정성적으로 동일하다. 따라서, 당업자는 프로토테라뮤테인 발현 세포주에 대한 테라뮤테인 발현 세포주의 활성 또는 그 반대의 활성을 정규화시키도록 선택할 수 있다. 이러한 정규화 방법은 당업계에서의 표준법에 해당한다. 예를 들면, 문헌[Bolstad et al. (2003)]을 참고한다.
대안으로, 당업자는 특정 실험 절차에 대한 대조군 세포로서만 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포 또는 비형질전환 숙주 세포를 사용하고자 할 수 있다. (숙주 세포는 테스트 세포를 생성하기 위하여 테라뮤테인을 암호화하는 발현 벡터를 도입한 세포이다). 이는 당업자가 상기 화합물이 해당 프로토테라뮤테인(pTOI)에 대하여 유효한지 여부에 관계없이 해당 테라뮤테인의 특이적 억제제 또는 활성제를 확인하는 데에만 관심이 있는 경우가 될 수 있다.
4) 그 후, 테스트 및 대조군 세포를 표현형 반응이 발현 및 분석될 수 있도록 적절한 조건 하에 성장 배지에서(또는 심지어 무상해 동물에서) 유지 또는 증식한다(반드시 동시에 발생하지는 않지만). 프로토테라뮤테인을 발현시키는 대조군 세포는 공지된 프로토테라뮤테인의 조절물질 또는 테스트 물질을 사용하여 처리할 수 있거나 또는 테스트 세포를 테스트 화합물로 처리하여, 상기 물질이 예상한 방식으로 표현형 반응을 조절할 수 있는 능력에 의해 측정한 바와 같이, 테라뮤테인에 대하여 활성인지를 결정한다. 대안으로, 또한 프로토테라뮤테인을 발현시키지 않는 대조군 세포는 당업자가 실험을 위하여 선택한 특정 표현형 반응에 따라 치환될 수도 있다. 그 후, 물질을 테스트 세포에 대해 그리고 임의로 대조군 세포에 대해 동시에 또는 다른 시간에서 분석할 수 있으며, 그 후 결과를 비교하였다.
본 발명의 한 구체예에서, 테스트 세포에 대하여 활성인 물질은, 예를 들면 프로토테라뮤테인의 공지의 조절물질이 프로토테라뮤테인 발현 대조군 세포의 표현형 반응을 변경시키는 것과 동일한 방법으로 테스트 세포의 표현형 반응을 조절하는 능력에 의해 신속이 확인할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 활성 물질은 비형질전환 (프로토테라뮤테인 및/또는 테라뮤테인 비발현) 대조군 세포에 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않으면서 테스트 세포 내의 테라뮤테인의 활성을 조절하는 능력에 의해 확인할 수 있다. 당업자는 예를 들면 테라뮤테인에 대하여 효능이 더 크거나 또는, 프로토테라뮤테인 및 1 이상의 해당 특이성 테라뮤테인 모두에 대하여 동등한 효능을 갖는 조절물질을 확인하는 데 사용할 수 있는 이와 같은 방법에서의 다수의 변형을 당업자는 쉽게 이해할 것이다.
다른 표현형 반응을 관찰 및/또는 측정할 수 있으며, 예를 들면 테라뮤테인의 활성에 의해 조절되는 유전자 발현 변화의 검출 및 프로토테라뮤테인의 기질의 검출 등이 있다. 가장 단순한 용어에서, 당업자가 테라뮤테인의 기능적 활성과 이미 상관 관계를 입증한 세포의 임의의 특징이 이와 같은 방법과 함께 사용하기에 적절할 수 있다. 그러나, 소정의 특징을 선택하는 데 있어서, 당업자는 상기 특징이 본 명세서에서 상세하게 제시된 바와 같은 교시 내용에 의해 표현형 반응이 되는 기준을 충족하는지를 우선 입증하여야만 한다. 또한, 당업자는 프로토테라뮤테인 발현 세포에 대하여 테라뮤테인 발현 세포와의 표현형 반응을 정규화시키고자 할 것이다.
검출에 적절한 특징은 당업자에게 공지된 각종 방법에 의해 측정할 수 있다. 이러한 방법의 예로는 적절하게 표지된 단백질의 형광 검출(FACS), 단백질 발현 검출을 위한 면역조직화학(IHC), 경쟁적 방사성 리간드 결합 분석, 고체 매트릭스 블롯팅 기법, 예컨대 세포 추출물의 노던, 서던 및 웨스턴 블롯, 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), 효소 관련 면역흡착 분석(ELISA), 인산화 분석, 겔 지연 분석, 막 전위 변동 등이 있다. 관련 표현형 특징은 테스트 물질을 사용한 처리후 무상해 세포에서 또는, 대안으로 테스트 물질을 사용한 무상해 세포의 처리후 세포의 하위 세포 분획에서 검출할 수 있다.
일단 화합물이 테라뮤테인 발현 테스트 세포에 대한 소정의 효과를 갖는 것으로 확인되면, 확인된 화합물이 직접 결합 기전을 통하여 테라뮤테인에 대한 그 효과를 나타내는, 즉 화합물이 본 발명의 교시 내용에 의한 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제(필요할 경우)가 되는 기준을 충족시키는지를 독립적으로 입증하는 것이 바람직할 수 있다(반드시 그러한 것은 아님).(상기에서 제시한 바와 같은 용어 "활성제" 및 "억제제"의 정의를 참조한다). 이는 음향 과학 방법에 의해 나타난 바와 같은 적절한 대조군과 함께 적절한 프로토테라뮤테인 또는 테라뮤테인으로 형질감염된 세포를 사용한 무상해 세포 결합 분석 또는 정제된 단백질 샘플을 비롯한 당업자에게 공지된 다수의 표준 결합 분석으로 실시할 수 있다. 이러한 방법은 당업계에 널리 보편화되어 있으므로, 본 명세서에서는 다시 설명하지는 않겠다. 다수의 참조 문헌은 이러한 기법에 대하여 상세히 설명하고 있다. 예를 들면, 문헌[Foreman 및 Johansen, 2002; Enna S. J. et al. (1991) Current Protocols in Pharmacology, Wiley & Sons, Incorporated; Bonifacino, J. S. et al., (1999) Current Protocols in Cell Biology, Wiley & Sons, Incorporated]을 참조한다. 또한, 문헌[Housey, G.M. 1988, Chapter 4] 및 문헌[Horowitz et al., 1981]을 참조한다.
본 발명의 특정 구체예에서, p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인의 억제제인 물질을 확인하는 데 상기 방법을 사용한다. 프로토테라뮤테인 및 테라뮤테인을 표준 방법으로 Ba/F3(쥐) 세포에서 발현시키고, 관찰된 표현현반응은 성장 특징(인터루킨-3(IL-3)의 부재 하에서 조심스럽게 정의한 세포 배양 및 성장에 대한 최종 세포 밀도)이 된다. 비형질전환 숙주 세포, 또는 발현 벡터 단독으로 또는 모두 포함하는 숙주 세포를 임의로 사용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 테스트 세포 단독을, 공지의 억제제 또는 활성제를 참조하여 또는 참조하지 않고 사용할 수 있다.
또 다른 유용한 분석은 p210Bcr - Abl - T315I의 직접 기질의 인산화 상태를 측정하는 것이다. 이와 같은 하나의 기질은 Bcr-Abl과 Ras의 사이의 연결을 매개하는 어댑터 단백질인 Crkl[Gorre et al., Science 293:876-80 (2001)]이다. CRKL의 인산화 상태는 세포에서의 p210Bcr - Abl의 신호 활성을 대표한다. 또 다른 하류 기질에는 p62DOK가 있다. 물론 상기 기질의 인산화가 세포 내부에서 발생되는 것으로 나타났으며, 단순히 상기에서 설명한 바와 같이 TOI 또는 PTOI의 자동인산화 사건가 되지 않는 한, 이와 같은 임의의 기질은 이러한 목적에 충분하다. 또한, src계 키나제, STAT5, PI3 키나제, raf 키나제, RAS, MEK, ERK1 및 ERK2, JNK1, 2 및 3, MLK1, 2 및 3, MKK4, MKK7, AKT, mTOR, HSP90 등을 비롯한 기타의 신호 전달 연속단계 성분를 모니터할 수 있다.
본 명세서에서 예시한 바와 같이, T315I 테라뮤테인의 억제제를 확인하였다. 또한, 이러한 억제제는 야생형 프로토테라뮤테인 p210Bcr - Abl -wt에 대하여 상이한 정도의 활성을 갖는다.
본 발명에 의하면, p210Bcr - Abl 테라뮤테인의 기능적 활성을 조정하는 치료적 유효량의 1 이상의 화합물을 치료를 요하는 포유동물에게 투여한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "투여한"은 원하는 결과를 달성할 수 있는 임의의 방법에 의해 본 발명의 화합물을 포유동물에게 전달하는 것을 의미한다. 이들은 예를 들면 경구, 비경구(정맥내 또는 근육내), 국소, 경피 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "포유동물"은 인간, 실험실 동물, 애완 동물 및 가축 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. "치료적 유효량"이라는 것은 포유동물에게 투여할 경우 소정의 치료 효능, 예컨대 키나제 활성의 억제, 암 세포 성장 및 분할을 억제하는 효능을 얻는 데 유효한 화합물의 함량을 의미한다.
본 발명은 유효량의 테라뮤테인 조절물질을 포유동물에게 투여하여 포유동물에서의 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 의해 치료하고자 하는 질환의 적절한 예로는 이전에 투여된 약물에 대하여 내성을 갖게 된 종양 또는 기타의 증식 질병의 재발 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 또한, 이러한 방법은 치료 표적중에서 대립유전자 차이로부터 생성된 약물 치료에 대한 감수성에 대하여 개개인에게서의 편차를 극복하는 데 유용하다. 예를 들면, CML에서의 p210Bcr - Abl 티로신 키나제 신호의 역할은 광범위하게 입증되어 왔는데, 이는 CML의 약물 내성 재발에서의 p210Bcr - Abl의 테라뮤테인의 역할을 갖기 때문이다. 또한, p210Bcr - Abl의 상이한 뮤테인은 p210Bcr - Abl의 억제제에 대한 다양한 감도를 나타낸다. 일부의 테라뮤테인이 약물 치료 중에 발생되기는 하나, 기타의 것들은 집단 내에 이미 존재할 수 있다. 이와 같이 이미 존재하는 경우는, 질환 상태가 발생하며, 공지 유형의 치료제로 치료할 때까지 테라뮤테인으로서 인지되지 않았다. 상기 치료 후에만 이와 같이 이미 존재하는 테라뮤테인이 테라뮤테인을 보유한 환자에게서의 질환의 진행을 초래하는 비교적 비반응성인 면에서 임상학적으로 유의적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 구체예에서, 테라뮤테인 조절물질을 1 이상의 기타의 항종양제와 병행하여 투여한다. 임의의 적절한 항종양제, 예컨대 화학치료제, 방사선 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다. 항종양제는 알킬화제 또는 항대사물질이 될 수 있다. 알킬화제의 예로는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 다카르바진 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 항대사물질의 예로는 독소루비신, 다우노루비신 및 팍리탁셀, 겜시타빈 및 토포이소머라제 억제제 이리노테칸(CPT-11), 아미노캄프토테신, 캄프토테신, DX-8951f, 토포테칸(토포이소머라제 I 억제제) 및 에토포시드(VP-16; 토포이소머라제 II 억제제) 및 테니포시드(VM-26; 토포이소머라제 II 억제제) 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 항종양제가 방사선인 경우, 방사선의 공급원은 치료하고자 하는 환자를 기준으로 하여 외부(외부 빔 방사선 치료-EBRT) 또는 내부(방사선 근접 치료-BT)가 될 수 있다. 투여된 항종양제의 투여량은 여러 요인, 예를 들면 제제의 유형, 치료하고자 하는 종양의 유형 및 경중도 및, 제제의 투여 경로 등에 따라 결정된다. 그러나, 본 발명은 테라뮤테인 조절물질의 투여와 병행하는 화학요법제 또는 기타의 치료 섭생의 조합, 투여 경로, 임의의 특정 투여량에 한정되지 않음에 유의해야 한다.
당분야에서 현재 공지되거나 또는 평가된 항종양제는, 예를 들면 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 중격 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 항생존제, 생물학적 반응 변형제, 항호르몬제 및 항혈관형성제를 비롯한 각종 유형으로 분류할 수 있으며, 이들 모두는 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제와 함께 투여될 수 있다.
테라뮤테인의 조절물질은 종양 성장에 관여하는 기타의 수용체를 중화시키는 항체와 함께 투여될 수 있다. 또한, 테라뮤테인의 조절물질은 신호 전달 경로의 성분을 조절하는 화합물, 바람직하게는 테라뮤테인이 활성이며, 1 이상의 기타 신호 전달 경로에 대하여 공통인 신호 전달 경로의 성분과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 테라뮤테인 조절물질은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대하여 특이적으로 결합하는 수용체 길항물질과 함께 사용된다. EGFR의 세포외 도메인에 결합하며 1 이상의 이의 리간드의 결합을 차단하며 및/또는 EGFR의 리간드 유도된 활성화를 중성화하는 항원-결합 단백질이 특히 바람직하다. EGFR 길항물질은 EGFR 또는 EGFR의 리간드에 결합되고, EGFR이 이의 리간드에 결합되는 것을 억제하는 항체가 될 수 있다. EGFR에 대한 리간드의 예로는 EGF, TGF-α, 앰피레굴린, 헤파린 결합 EGF(HB-EGF) 및 베타셀룰린 등이 있다. TGF-α가 혈관형성을 촉진하는 데 더 유효한 것으로 밝혀지기는 하였으나, EGF 및 TGF-α는 EGFR-매개 자극을 초래하는 주요한 내인성 리간드가 될 수 있을 것으로 생각된다. EGFR 길항물질은 리간드의 결합을 억제할 수 있거나 또는 억제할 수 없는 EGFR의 세포외 부분에 외적으로 결합할 수 있거나 또는 화학제의 경우 티로신 키나제 도메인에 내적으로 결합될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. EGFR을 결합시키는 EGFR 길항물질의 예로는 생물학적 제제, 예컨대 EGFR에 대하여 특이성을 갖는 항체(및 이의 기능적 등가물) 및 화학제(소분자), 예컨대 EGFR의 세포질 도메인에 직접 작용하는 합성 키나제 억제제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
종양형성에 관여하는 성장 인자 수용체의 기타의 예는 혈관 내피 성장 인자(VDGFR-1 및 VEGFR-2), 혈소판 유래 성장 인자(PDGFR), 신경 성장 인자(NGFR), 섬유모세포 성장 인자(FGFR) 등에 대한 수용체이다.
병행 치료에서는, 테라뮤테인 억제제가 기타의 제제뿐 아니라 이의 임의의 조합과 함께 개시 이전, 도중 또는 이후에 투여하며, 즉 항종양제 치료 개시의 이전 및 도중, 이전 및 이후, 도중 및 이후, 또는 이전 도중 및 이후에 투여한다. 예를 들면, 테라뮤테인 억제제는 방사선 치료 개시 1 일 내지 30 일 이전, 바람직하게는 3 일 내지 20 일 이전, 더욱 바람직하게는 5 일 내지 12 일 이전에 투여한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학요법은 항체 치료 이전에, 동시에 또는 더욱 바람직하게는 이후에 투여한다.
본 발명에서, 임의의 적절한 방법 또는 경로를 사용하여 본 발명의 테라뮤테인 억제제를 투여하고 그리고 임의로 항종양제 및/또는 기타의 수용체의 길항물질을 동시투여할 수 있다. 본 발명에 의해 사용된 항종양제 섭생은 환자의 종양 상태의 치료에 최적으로 적절한 것으로 판단되는 임의의 섭생을 포함한다. 각종 악성종양은 특이성 항종양 항체 및 특이성 항종양제의 사용을 필요로 할 수 있으며, 이는 환자마다 달리하여 결정한다. 투여 경로는 예를 들면 경구, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여 등이 있다. 투여되는 길항물질의 투여량은 예를 들면 길항물질의 유형, 치료하고자 하는 종양의 유형 및 경중도 그리고 길항물질의 투여 경로 등에 따라 다르다. 그러나, 본 발명은 특정 임의의 투여 방법 또는 경로에 한정되는 것이 아님을 강조하고자 한다.
적절한 담체의 예로는 1 이상의 물, 염수, 인산염 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올뿐 아니라 이들의 조합 등이 있다. 담체는 활성 성분으로서 테라뮤테인 조절물질의 저장 수명 또는 유효성을 개선시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 방부제, 또는 완충제를 더 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 주지되어 있는 바와 같이 포유동물에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지효성 또는 지연 방출을 제공하도록 배합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 각종 형태가 될 수 있다. 이의 예로는 고형, 반고형 및 액체형 투여 제형, 예컨대 정제, 환제, 분말, 액제, 분산액 또는 현탁액, 리포좀, 좌제, 주사 가능 및 주입 가능 액제 등이 있다. 바람직한 제형은 의도하는 투여 형식 및 치료 적용예에 따라 달라진다.
이와 같은 본 발명의 조성물은 약학 분야에서 주지된 방법으로 제조된다. 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나 또는 담체로 희석되거나 및/또는, 예를 들면 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타의 용기의 형태가 될 수 있는 담체 내에 봉입된다. 담체가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분에 대한 비이클, 부형제 또는 매체로서 작용하는, 고형, 반고형 또는 액체 물질이 될 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 로젠지제, 향낭제, 카세제, 엘릭서제, 현탁제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매체 중에), 예를 들면 활성 화합물 10 중량% 이하를 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 주사 액제, 현탁제, 무균 포장된 분말제 및 국소 패치의 형태가 될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 임의의 적절한 포유동물, 예컨대 토끼, 래트 또는 마우스에게 투여할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 포유동물은 인간인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명의 명세서에서는 약학적 허용 염이 바람직하다. 약학적 허용 염이라는 것은 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하는 것으로서, 생성된 반대 이온은 당분야에서 약학적 용도에 일반적으로 허용 가능한 것으로 밝혀졌다. 약학적 허용 염은 본 발명에 의한 화합물과 무기 또는 유기 산의 염이 될 수 있다. 무기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염 또는, 유기 카르복실산 또는 설폰산, 예컨대 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 구연산, 주석산, 락트산, 벤조산 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 페닐설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌디설폰산과의 염이 바람직하다. 또한, 약학적 허용 염은 본 발명에 의한 화합물의 금속 또는 암모늄 염이 될 수 있다. 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 그리고, 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민으로부터 유도된 암모늄염 등이 바람직하다[Berge et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1-19].
본원 전반에 걸쳐서, 각종 공보, 참고 문헌, 참고서, 기술 매뉴얼, 특허 및 특허 출원을 언급하였다. 이들 공보, 특허, 특허 출원 및 기타의 문헌의 교시 내용 및 개시 내용은 본 명세서에서 본 발명이 속하는 분야를 완전하게 설명하기 위해 그 전체를 본 출원에 참고로 인용한 것이다.
본 명세서에서 개시된 발명의 원리에 있어서의 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해 및 예상되어야 하며, 이러한 변형을 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
하기의 예는 본 발명을 추가로 예시하나, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 통상의 방법, 예컨대 벡터 및 플라스미드의 구성, 이러한 벡터 및 플라스미드로의 폴리펩티드를 암호화하는 유전자의 삽입, 숙주 세포로의 플라스미드의 도입, 유전자 및 유전자 생성물의 발현 및 이의 측정에 이용되는 것의 상세한 설명은 문헌[Sambrook, J et al., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press; Coligan, J. et al. (1994) Current Protocols in Immunology, Wiley & Sons, Incorporated; Enna, S. J. et al. (1991) Current Protocols in Pharmacology, Wiley & Sons, Bonifacino, J. S. et al. (1999) Current Protocols in Cell Biology, Wiley & Sons] 및 미국 특허 제4,980,281호를 비롯한 다양한 문헌으로부터 얻을 수 있다. 본 명세서에서 언급한 모든 문헌은 참고로 인용한다.
당업자라면 본원에 개시된 본 발명의 원리에 변형을 가할 수 있음이 이해되고 예상될 것이며, 그러한 변형을 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
후술하는 본 발명의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된 것으로, 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1: 테라뮤테인 조절물질의 확인
p210Bcr - Abl - T315I는 이마티닙 메실레이트(글리벡, STI-571)에 의한 억제에 대하여 내성을 갖는 p210Bcr - Abl 단백질 (p210Bcr - Abl)의 테라뮤테인이다. 315번 위치에서의 돌연변이는 트레오닌이 이소류신 잔기로 전환되며, 내성 또는 재발된 환자에게 관찰되는 여러 돌연변이 중 하나이다. 그러나, 이와 같은 특정 돌연변이는 이와 같이 확인된 테라뮤테인에 대한 내성이 가장 크다.
표현형 반응은 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인을 과발현시키도록 조작된 Ba/F3 세포주에 대하여 측정한다. 표현형 반응은 비형질전환 Ba/F3 세포 및, p210Bcr - Abl -wt 프로토테라뮤테인을 발현시키는 Ba/F3 세포에 대하여 측정하였다. 표현형 반응은 T315I 돌연변이가 대조군 비형질전환 Ba/F3 세포주와 비교하여 유사한 배양 조건 하에 더 높은 세포 포화 밀도로 성장되며, 대조군 비형질전환 Ba/F3 세포주의 유지 에 필요한 인터루킨-3(IL-3)의 부재 하에 성장되는 능력이다. 표현형 반응은 상기에 제시된 교시 내용에 의해 정의 및 특징화된다.
사용된 검출 시스템은, 세포의 3 ㎕ 샘플 부피를 5 ㎕ 광학 마이크로셀을 퉁하여 순차적으로 주입하고, 디지탈 영상을 얻고, 전자적으로 저장하고, 스캔하고 그 후 계수하는 고속 세포 영상화 및 계수 시스템이며, 여기서 이들 모두는 마이크로컴퓨터계 조절 시스템 하에서 실시한다. 이 시스템은 500 ㎕ 정도로 작은 배양액으로부터의 샘플에 대한 직접 세포 계수를 실시하는 능력을 지니며, 12,500 개의 세포 정도를 포함하는 배양 샘플로부터의 통계적으로 유의적인 총 세포 계수를 제공한다. 세포 계수 및 생존성 분석을 나타내는 모든 수치는 데이타 수집 및 분석에 대한 이와 같은 시스템을 사용한다. 실시한 세포 계수와 동시에, 이러한 시스템은 트립판 블루 염료를 흡수한 세포("비생존성" 세포로서 계수함)로부터 트립판 블루를 배제시킨 계수하고 영상화한 세포("생존성" 세포로서 계수함)를 구별하여 전체 세포 생존성을 결정할 수 있다. 세포 샘플에 트립판 블루를 주입하는 것은, 샘플을 동시의 세포 계수 및 영상화에 대한 마이크로셀에 순차적으로 주입하기 직전에 실시한다.
시스템은 대사 생존성에 기초한 분석, 예컨대 XTT 또는 Alamar 블루의 혼동이 덜한 효과 및 신뢰성 있는 민감하고 정확한 세포 계수 및 세포 생존성 분석 시스템을 제공하는 고처리량 스크리닝 장치의 작업에 통합시킬 수 있다.
초기에, 약 113,000 개의 화합물을 일반적으로 10 내지 20 μM의 농도에서 스크리닝하여 임의의 수단에 의해 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인을 과발현시키는 Ba/F3 세포(Ba/F3 T315I 세포)의 성장에 영향을 미칠 수 있는 서브세트를 확인한다.
전체 약 11,760 개의 화합물은 약 4,500 개의 특징적인 화학 유형에 해당하는 것으로 판단되는 50% 초과의 성장 억제율을 나타낸다. 동일한 세포주를 사용하여 이들 화합물을 다시 테스트하여 화합물 반응성의 데이타를 산출하고, 이를 분류하고, 가장 높은 전체 성장 억제를 나타내는 화합물에 의해 순서를 매겼다. 이와 같이 순서를 매긴 데이타베이스로부터, 가장 높은 점수를 받은 130 개의 화합물(화합물을 테스트한 최저 농도에서 관찰된 최고의 성장 억제 정도에 기초함)을 본 발명의 방법에 의한 대조 세포로서 야생형 Ba/F3 그리고 테스트 세포로서 Ba/F3 T315I를 사용한 한정된 세포계 분석 시스템으로 다시 스크리닝하였다. 해당 화합물은 비형질전환 야생형 Ba/F3 세포에 대한 p210Bcr - Abl - T315I 테라뮤테인을 발현시키는 Ba/F3 세포의 성장을 차동적으로 억제하는 것이다. 소정의 기준을 충족하는 6 개의 화합물을 확인하고, 이들 화합물의 일부를 마찬가지로 Ba/F3 p210Bcr - Abl -wt 세포주 (Ba/F3 P210 세포)를 사용하여 보다 상세하게 분석하였다. 한 화합물의 경우, 화합물 공급업자로부터의 추가의 물질의 입수가 불가하여 추가의 테스트를 실시할 수 없었다. 나머지 5 개의 화합물을 전술한 세포주를 사용한 추가의 세포계 분석으로 그리고 야생형 p210Bcr - Abl뿐 아니라, P210 T315I 돌연변이 키나제 도메인 모두로부터 분리된 인간 재조합 생성된 120 Kd 키나제 도메인 분절을 사용한 무세포 정제된 단 백질 키나제 분석으로 독립적으로 평가하였다.
5 개 화합물 모두는 도 4에 도시한 바와 같이 자동인산화 활성의 억제를 측정하여 p210Bcr - Abl - T315I 120 Kd 활성을 억제하였다. 따라서, 113,000 개 이상의 화합물중에서 최고 점수를 받은 6 개의 화합물을 스크리닝하고, 6 개 중 5 개 이상의 화합물이 p210Bcr - Abl - T315I 돌연변이를 직접 억제하였다. 화합물 5는 SDS PAGE 겔에서 재조합 단백질 밴드를 확산시키는 것으로 나타났다는 것이 중요하다. 이는 은 염색 겔(데이타는 도시하지 않음) 상에서 뚜렷하였다. 이러한 화합물은 실제로 이의 활성을 영구하게 억제하기 위하여 POI를 공유 가교시킬 수 있는 "자살" 억제제가 될 수 있으나, 이는 추가의 실험을 필요로 하지는 않는다.
종합해 볼때, 본 명세서에 기재된 교시 내용 및 결과는 이러한 시스템이 선택한 테라뮤테인의 억제제 또는 활성제를 확인할 수 있는 결정적인 증거를 제공하며, 당업자는 이러한 시스템이 단지 명백한 소수의 변형을 가한 임의의 기타의 테라뮤테인에도 용이하게 적용할 수 있다는 것을 즉시 인지할 수 있을 것이다.
야생형의 비형질전환 Ba/F3 세포에 대한 Ba/F3 T315I 세포주의 성장을 선택적으로 억제하는 것을 예시하는 세포에 기초한 분석 결과의 대표적인 예를 도 1 및 도 2에 도시하였다. 이러한 화합물은 야생형 Ba/F3 비형질전환 세포(p210Bcr - Abl -wt 또는 p210Bcr - Abl - T315I를 발현시키지 않음)의 성장 및 생존성이 비교적 영향을 받지 않는 농도에서 T315I 테라뮤테인을 발현시키는 세포의 생존성을 감소시키고 성장을 억제 하는 반면, 프로토테라뮤테인뿐 아니라 테라뮤테인 모두를 발현시키는 세포는 실질적으로 억제된다. 특정 경우에서, T315I 발현 세포는 P210 프로토테라뮤테인 발현 세포보다 더 큰 정도로 억제된다(예를 들면, 도 3, 우측, P210 및 T315I 세포에 대한 화합물 3의 결과를 참조한다).
요컨대, 본 명세서에서 제시한 방법은 임의의 소정의 테라뮤테인의 조절물질을 생성 또는 확인하기 위한 일반화된 접근법의 형태로 기초적인 진보를 제공한다. 결과는 특정 환자 집단에서 고르게 치명적이며, 현재에는 치료가 불가한 후천성 약물 내성의 특이성 유형을 극복하기 위하여 임계적으로 요구되는 화합물을 확인하기 위한 방법의 능력을 예시한다. 또한, 당업자에게는 본 명세서에 기재한 기법 및 방법은 명백한 변형을 이용하여 임상적 유의성을 갖는 임의의 잠재 테라뮤테인에 대하여 일반화될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
가장 효능이 큰 성장 억제 물질을 본 명세서에서 상세하게 설명한 방법을 사용하여 다시 스크리닝할 경우, 약 10,000 개의 화합물이 일정 정도의 성장 억제를 나타내는 100,000 개 이상의 화합물의 1차 스크린으로부터, 6 개의 특징적인 화합물이 확인되었으며, 그 후 테스트한 화합물 모두는 T315I 돌연변이를 사용한 무세포의 정제된 단백질 키나제 분석에서 억제 활성을 나타내었음(한 화합물은 추가 테스트에 이용할 수 없었음)이 주목할 만하다. 이러한 주목할 만한 결과에 기초하여, 이러한 방법이 상기에 제시된 부분 및 본 명세서에 참고로 인용된 문헌에서의 교시 내용에 의해 표현형 반응의 적절한 선택 및 정의에 기초하여 임의의 테라뮤테인에서의 억제제 또는 활성제의 확인에 대하여 효과적으로 적용될 수 있다는 것은 당업 자에게는 명백할 것이다. 예를 들면, 전술한 내용에 의하면, 당업자는 약물 내성을 부여하는 돌연변이를 나타내는 것으로 알려진 다른 프로토테라뮤테인으로부터 유도된 테라뮤테인의 억제제, 예컨대 c-kit 유전자 생성물 또는 표피 성장 인자(EGF) 수용체(EGFR), 또는 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF) 수용체 α 및 β를 확인하기 위한 이러한 분석 시스템을 용이하게 설계할 수 있을 것이다. 해당 표현형 반응을 검출할 수 있는 임의의 포유동물 세포 유형에서 발현된 임의의 소정의 테라뮤테인과 함께 이용될 수 있는 능력에 대하여 발명의 용도를 추론하는 것에는 어떠한 제한도 부가되지 않는다.
상기에 기재된 다양한 화학식에 해당하는 본 발명의 대표 화합물들을 본 명세서에 기재된 세포 분석 시스템(실시예 1 참조)으로 테스트하여 하기 표 1에 기재된 바와 같이 활성 카테고리를 할당하였다. 할당된 활성 카테고리는 하기 명칭으로 표시하였으며, 이때 특정 세포주에 대한 IC50은 특정 화합물이 세포 분석 시스템에서 그 세포주의 성장을 50% 억제하는 농도이다. < 300 nM(300 나노몰 미만)인 IC50 값을 나타낸 특정 세포주에 대해 테스트한 화합물을 카테고리 "A" 화합물로 명명하였다. < 1 μM(1 마이크로몰 미만)인 IC50 값을 나타낸 특정 세포주에 대해 테스트한 화합물을 카테고리 "B" 화합물로 명명하였다. < 10 μM(10 마이크로몰 미만)인 IC50 값을 나타낸 특정 세포주에 대해 테스트한 화합물을 카테고리 "C" 화합물로 명명하였다. ≥ 10 μM(10 마이크로몰 이상)인 IC50 값을 나타낸 특정 세포주에 대해 테스트한 화합물을 카테고리 "D" 화합물로 명명하였다.
[표 1]
Figure 112008022907169-PCT00111
Figure 112008022907169-PCT00112
Figure 112008022907169-PCT00113
Figure 112008022907169-PCT00114
Figure 112008022907169-PCT00115
Figure 112008022907169-PCT00116
Figure 112008022907169-PCT00117
실시예 2:
1. 화합물 2의 합성:
Figure 112008022907169-PCT00118
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00119
실험에 관한 상세 설명: POCl3(110 mL) 중 화합물 1(25 g)과 N,N-디메틸아닐린(24.2 g)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 증발로 POCl3를 제거하고 잔류물을 빙수(500 g)에 조심스럽게 부어 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하여 화합물 2를 황색 고체로서 수득하였다.
2. 화합물 3의 합성:
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00120
실험에 관한 상세 설명: 에탄올 15 ml 중 화합물 2(1.04 g)의 용액에 -10℃에서 15 분 동안 몰핀 1.08 g(2 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 50℃에서 15 분 동안 가열하였다. 냉각시키고 물(50 ml)로 희석한 후, 여과한 뒤 황색 고체 분말로서 화합물 3을 수득하였다.
3. 화합물 4의 합성:
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00121
실험에 관한 상세 설명: 화합물 3 1.1 g에 NH2NH2ㆍH2O 8 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 여과한 뒤 미정제 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 순수한 화합물 4를 수득하였다.
4. 화합물 6의 합성:
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00122
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 20 mL 중 화합물 5(1.0 g, 1.0 당량) 및 DMF(0.05 g, 촉매량)의 용액에 (COCl)2(0.81 g, 1.1 당량)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 농축하여 화합물 6의 미정제 생성물 1.2 g을 수득하였으며, 이것을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
5. 화합물 7의 합성:
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00123
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 20 mL 중 화합물 6의 미정제 생성물(1.2 g, 1.0 당량)에 3-트리플루오로메틸-페닐아민(0.94 g, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.71 g, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 N NaOH 용액, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 모아 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 화합물 7의 미정제 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물 7 1.1 g을 수득하였다.
6. 화합물 8의 합성:
반응식:
Figure 112008022907169-PCT00124
실험에 관한 상세 설명: 화합물 7(0.3 g, 1.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 3 mL의 혼합물에 헥사메틸렌테트라아민(0.53 g, 4.0 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 즉시 밀폐하고 20 시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 1 N NaOH 용액을 사용하여 pH 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 건조시킨 후 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 분취용 TLC로 정제하여 황색 고체로서 화합물 8을 수득하였다.
7. 최종 화합물의 합성:
Figure 112008022907169-PCT00125
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 5 mL 중 화합물 4(30 mg, 1.0 당량) 및 화합물 8(19 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 모아 디클로로메탄으로 철저히 세척하고 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 3:
Figure 112008022907169-PCT00126
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00127
실험에 관한 상세 설명: 디옥산 15 mL 중 화합물 1(1.0 g, 1.0 당량), 화합물 2(0.92 g, 1.0 당량), Na2CO3(0.77 g, 1.5 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.56 g, 0.1 당량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 N2 하에 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 이 혼합물을 여과하고 여과물을 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00128
실험에 관한 상세 설명: 화합물 3(0.3 g, 1.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 3 mL의 혼합물에 헥사메틸렌테트라아민(0.62 g, 4.0 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 즉시 밀폐하고 20 시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 이 반응 혼합물을 1 N NaOH 용액을 사용하여 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 분취용 TLC로 정제하여 황색 고체로서 화합물 4를 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00129
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 15 mL 중 화합물 4(30 mg, 1.0 당량) 및 화합물 5(19 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 모아 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112008022907169-PCT00130
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00131
실험에 관한 상세 설명: 메탄올 10 mL 중 화합물 1(0.6 g, 1.0 당량)의 용액에 1 N NaOH 용액 4 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5% 시트르산을 사용하여 pH 6으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 화합물 2를 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00132
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 10 mL 중 화합물 2(0.4 g, 1.0 당량), 트리플루오로메틸 페닐아민(0.39 g, 1.0 당량), EDC(0.71 g, 1.5 당량), HOBt(33 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1 N NaOH 용액, 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00133
실험에 관한 상세 설명: 디옥산 10 mL 중 화합물 3(0.2 g, 1.0 당량)의 용액을 1 N HCl 4 mL로 처리하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00134
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 5 mL 중 화합물 4(40 mg, 1.0 당량) 및 화합물 5(30 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 5
Figure 112008022907169-PCT00135
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00136
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 10 mL 중 화합물 2(0.3 g, 1.0 당량), 2-클로로-6-메틸-페닐아민(0.26 g, 1.0 당량), EDC(0.53 g, 1.5 당량), HOBt(25 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 1 N NaOH 용액, 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00137
실험에 관한 상세 설명: 디옥산 10 mL 중 화합물 3(0.2 g, 1.0 당량)의 용액을 1 N HCl 4 mL로 처리하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00138
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 15 mL 중 화합물 4(40 mg, 1.0 당량) 및 화합물 5(30 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 6
Figure 112008022907169-PCT00139
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00140
실험에 관한 상세 설명: 톨루엔 100 ml 중 5-브로모-2-시아노피리딘 1 g(5.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 0.97 g(6.05 mmol, 1.1 당량)의 용액에 t-BuONa 3 당량, BINAP 0.2 당량 및 Pd2(dba)3 0.1 당량을 첨가하였다. 그 후 이 용액 을 밤새 가열 환류시켰다. 반응을 LC/MS로 모니터하였다. 감압 하에 휘발물을 제거하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00141
실험에 관한 상세 설명: 화합물 2 250 mg(0.95 mmol)를 진한 HCl 20 mL에 첨가하고, 그 후 출발 물질이 소실될 때까지 이 용액을 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여 정제하지 않고 황색 고체로서 화합물 3을 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00142
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄 3 mL 중 화합물 3 50 mg(0.18 mmol)의 용액을 티오닐 디클로라이드 0.5 mL에 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 화합물 4를 수득하였으며 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00143
실험에 관한 상세 설명: DCM 5 mL 중 화합물 4 50 mg 및 히드라진 43 mg(1.2 당량)의 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 7
Figure 112008022907169-PCT00144
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00145
실험에 관한 상세 설명: 아세트산(1200 mL) 중 화합물 1(25 g, 0.145 mol) 및 SeO2(27.5 g, 0.247 mol)의 현탁액을 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해하고 K2CO3를 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EA(100 mL×3)로 추출하였다. 합한 EA를 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물 2를 얻었으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00146
실험에 관한 상세 설명: 에탄올 트리에틸 오르토포르메이트(10 mL) 중 상기 와 같이 제조된 화합물 2의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 생성물 3을 오일로서 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00147
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 톨루엔(15 mL) 중 화합물 3(73 mg, 0.28 mmol), 화합물 4(50 mg, 0.28 mmol), tBuONa(27 mg, 0.56 mmol) 및 BINAP(70.4 mg, 1.12 mol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dba)3(26 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 5를 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00148
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 -30℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 5(335 mg, 0.1 mmol)의 용액을 BBr3(146 mg, 0.6 mmol)로 처리하고, 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고 그 후 Na2CO3를 첨가하여 pH를 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 합한 유 기층을 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 6을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00149
실험에 관한 상세 설명: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물 6(27.74 mg, 0.1 mmol) 및 화합물 7(21 mg, 0.1 mmol)의 용액을 환류 하에 6 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 분리하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112008022907169-PCT00150
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00151
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 DMF(50 mL) 및 Na2CO3 수용액(20 mL, 2 M) 중 화합물 1(5 g, 25 mmol) 및 화합물 2(3.4 g, 27 mmol)의 교반 및 탈기 혼 합물에 Pd2(dbbf)3(26 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 고체를 여과한 후, 여과물을 EA(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 3을 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00152
실험에 관한 상세 설명: 메탄올(80 mL) 및 H2O(20 mL) 중 화합물 3(2 g, 0.1 mol) 및 Na2S2O4(5.2 g, 0.3 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 후 EA(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축하여 생성물 4를 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00153
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 톨루엔(25 mL) 중 화합물 5(228 mg, 88 mmol), 화합물 4(150 mg, 88 mmol), tBuONa(170 mg, 176 mmol) 및 BINAP(210 mg, 176 mmol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dba)3(79 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 6을 수득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00154
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 -3O℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 화합물 6(140 mg, 4 mmol)의 용액을 BBr3(600 mg, 10.6 mmol)로 처리하고, 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 그 후 Na2CO3를 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7을 수득하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00155
실험에 관한 상세 설명: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물 7(98 mg, 0.36 mmol) 및 화합물 8(64 mg, 0.3 mmol)의 용액을 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 분리하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 9
Figure 112008022907169-PCT00156
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00157
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 DMF(50 mL) 및 Na2CO3 수용액(20 mL, 2 M) 중 화합물 1(5.9 g, 25 mmol) 및 화합물 2(3.3 g, 27 mmol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dbbf)3(26 mg, 0.028 mmol)를 첨가하여 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 고체를 여과한 후, 여과물을 EA(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물 3을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00158
실험에 관한 상세 설명: 에탄올(200 mL) 중 화합물 3(6.5 g, 27.9 mmol) 및 Pd(OH)2(10%, 0.5 g)의 혼합물을 수소 분위기(20 psi) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 하에 제거하여 생성물 4를 무색 오일 로서 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00159
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 톨루엔(25 mL) 중 화합물 4(406 mg, 20 mmol), 화합물 5(520 mg, 20 mmol), tBuONa(170 mg, 176 mmol) 및 BINAP(210 mg, 176 mmol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dba)3(79 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 6을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00160
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 -3O℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 화합물 6(383 mg, 10 mmol)의 용액을 BBr3(600 mg, 10.6 mmol)로 처리하고, 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고 그 후 Na2CO3를 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7을 수득하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00161
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 7(60 mg, 0.22 mmol), 니코틴알데히드(33 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 10
Figure 112008022907169-PCT00162
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00163
실험에 관한 상세 설명: tBuOH(200 mL) 중 DMAP(9.3 g, 0.077 mol), 화합물 1(10 g, 0.051 mol) 및 Boc2O(12 g, 0.051 mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 10:1) 화합물 2를 무색 오일로서 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00164
실험에 관한 상세 설명: 에탄올(200 mL) 중 화합물 2(6.17 g, 27.9 mmol) 및 Pd(OH)2(10%, 1 g)의 혼합물을 수소 분위기(50 psi) 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 하에 제거하여 생성물 3을 무색 오일로서 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00165
실험에 관한 상세 설명: 무수 톨루엔(50 mL) 중 화합물 3(2.65 g, 12 mmol), 화합물 4(2.6 g, 10 mmol), tBuONa(1.34 g, 14 mmol), Pd2(dba)3(46.5 mg, 50 mmol) 및 DCHPB(70 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80∼90℃로 24 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 진공 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 10:1) 화합물 5를 황색 오일로서 수득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00166
실험에 관한 상세 설명: O℃에서 CHCl3(50 mL) 중 화합물 5(0.9 g, 2.24 mmol)의 용액에 CF3COOH(40 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 건조시켰다. 에테르로부터 잔류물을 재결정화하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 암모니아(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 1 M HCl를 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하고 침전시켰다. 침전물을 모아 냉수(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 6을 진한 색 고체로서 수득하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00167
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 6(60 mg, 0.22 mmol), 니코틴알데히드(33 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 11
Figure 112008022907169-PCT00168
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00169
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 DMF(50 mL) 및 Na2CO3 수용액(20 mL, 2 M) 중 화합물 1(6.7 g, 25 mmol) 및 화합물 2(4.1 g, 27 mmol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dbbf)3(26 mg, 0.028 mmol)를 첨가하여 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 고체를 여과한 후, 여과물을 EA(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 미정제 생성물 3을 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00170
실험에 관한 상세 설명: 에탄올(200 mL) 중 화합물 3(3.2 g, 10 mmol) 및 Pd(OH)2(10%, 0.5 g)의 혼합물을 수소 분위기(20 psi) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공 하에 제거하여 생성물 4를 무색 오일 로서 수득하였다.
3. 반응식:
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 톨루엔(25 mL) 중 화합물 4(297 mg, 10 mmol), 화합물 5(259 mg, 10 mmol), tBuONa(170 mg, 17.6 mmol) 및 BINAP(210 mg, 17.6 mmol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dba)3(79 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 6을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00172
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 -30℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 화합물 6(446 mg, 10 mmol)의 용액을 BBr3(600 mg, 10.6 mmol)로 처리하고, 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 후 Na2CO3를 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 7을 수득하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00173
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 7(67 mg, 0.15 mmol), 니코틴알데히드(33 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
Figure 112008022907169-PCT00174
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00175
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 무수 THF(100 mL) 중 화합물 1(3 g, 0.02 mol), 화합물 2(3.4 g, 0.02 mol), KOH(5.28 g, 0.1 mol) 및 TBBA(6.44 g, 0.02 mol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd(PPh3)4(2.31 g, 2 mmol)를 첨가하고 12 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물 을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3을 수득하였으며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00176
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 톨루엔(60 mL) 중 화합물 3(334 mg, 1.7 mmol), 화합물 4(434 mg, 1.7 mmol), t-BuONa(322 mg, 3.4 mmol) 및 BINAP(420 mg, 0.67 mol)의 교반 및 탈기 혼합물에 Pd2(dba)3(156 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5를 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00177
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에 -30℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 BBr3(393 mg, 0.6 mmol)로 처리한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 후, Na2CO3를 첨가하여 pH를 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. Na2SO4를 여과한 후, 여과물을 농축하여 미정제 생성물 6을 수 득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00178
실험에 관한 상세 설명: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 6(39 mg, 0.13 mmol), 니코틴알데히드(29 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
Figure 112008022907169-PCT00179
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00180
실험에 관한 상세 설명: 10℃에서, 아세트산(4O mL) 중 화합물 1(1.0 g, 5.9 mmol)의 용액에 파라포름알데히드(1.8 g, 59.3 mmol)를 첨가하고, 이어서NaCNBH3(1.8 g, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 그 용액을 빙수(100 mL)에 붓고, 진한 NaOH로 pH를 10으로 조절하였다. 이 용액을 DCM(3 ×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 화합물 2를 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00181
실험에 관한 상세 설명: 화합물 2 0.84 g(4.3 mmol)을 Pd/C를 사용하여 1 atm 수소 하에 16 시간 동안 수소화하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 추가 정제하지 않고 화합물 3을 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00182
실험에 관한 상세 설명: 1,4-디옥산 10 mL 중 화합물 3 250 mg(1.51 mmol), BINAP 0.2 당량, Pd2(dba)3 O.1 당량, Cs2CO3 3 당량 및 5-브로모-2-디에톡시메틸-피리딘(0.783 g, 3.01 mmol)의 용액을 마이크로파 하에 150℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응을 LC-MS로 모니터하였다. 이 혼합물을 농축하였고 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00183
실험에 관한 상세 설명: DCM 5 mL 중 화합물 4 300 mg(0.55 mmol)의 용액에 TFA 4 mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 첨가하고 NaHCO3를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고 DCM(15 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 5를 수득하였다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00184
실험에 관한 상세 설명: DCM 10 mL 중 화합물 5 80 mg(0.295 mmol) 및 (5-플루오로-4-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일)-히드라진(125 mg, 0.59 mmol)의 용액을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 6을 수득하였다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00185
실험에 관한 상세 설명: 0℃에서 무수 DCM(5 mL) 중 화합물 6(40 mg, 0.086 mmol)의 용액에 BBr(22 mg, 0.258 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭하고, 이 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 14
Figure 112008022907169-PCT00186
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00187
실험에 관한 상세 설명: N2 분위기 하에, 톨루엔 30 ml 중 3-브로모아닐린(0.86 g)의 교반 용액에, Pd(PPh3)4 0.1 당량, 포화 Na2CO3 수용액 5 ml 및 EtOH 10 ml 중 3-메톡시페닐 보론산(0.75 g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 격렬히 교반하고 냉각시킨 후 H2O 10 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(20 ml ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE/EA = 10:1) 순수한 화합물 2를 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00188
반응에 관한 상세 설명: 디옥산(2 ml) 중 화합물 2(59.5 mg), 5-브로모-2-디에톡시메틸-피리딘(116.7 mg), t-BuONa(86.4 mg), BINAP(36.7 mg) 및 Pd2(dba)3(27.4 mg)의 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00189
반응에 관한 상세 설명: DCM 5 ml 중 화합물 3(120 mg)의 용액에 BBr3 1 ml를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이 혼합물에 H2O 5 ml를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00190
실험에 관한 상세 설명: DCM 5 ml 중 화합물 4 43.5 mg 및 히드라진 32 mg의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 15
Figure 112008022907169-PCT00191
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00192
실험에 관한 상세 설명: 무수 톨루엔 20 ml 중 화합물 1 2.0 g(16.2 mmol, 1.0 당량), BINAP 0.05 당량, Pd2(dba)3 0.05 당량, t-BuONa 1.2 당량 및 1-브로모-3-니트로-벤젠(3.28 g, 16.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 10O℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응을 LC-MS로 모니터하였다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00193
실험 상세 사항: 2.5 g의 화합물(2)을, 1기압의 수소 하에 Pd/C(0.25 g)로 16시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 추가의 정제 없이 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00194
실험 상세 사항: 10 mL의 톨루엔 중 500 mg(2.33 mmol)의 화합물(3), 5-브로모-2-디에톡시메틸피리딘(607 mg, 2.33 mmol), 0.05 당량의 잔트포스, 0.05 당량의 Pd2(dba)3 및 1.5 당량의 t-BuONa의 용액을 100℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00195
실험 상세 사항: 100 mg의 화합물(4)을 1 mL의 HCl(1 N 수용액) 및 10 mL의 디옥산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 0.5 N NaOH 용액 으로 pH를 8~9로 조절하였다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 화합물(5)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00196
실험 상세 사항: 5 mL의 DCM 중 50 mg(0.16 mmol)의 화합물(5) 및 (5-플루오로-4-모르폴린-4-일피리미딘-2-일)-히드라진(50 mg, 0.23 mmol)의 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물(6)을 얻었다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00197
실험 상세 사항: 무수 DCM(5 mL) 중 화합물(6)(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 BBr3(20 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 퀀칭하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 16.
Figure 112008022907169-PCT00198
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00199
실험 상세 사항: 100 ㎖의 DMSO 중 10 g(70.92 mmol)의 3-플루오로-니트로벤젠, 1 당량 이미다졸 및 2 당량 K2CO3의 용액을 13O℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 이어서 50O mL의 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 건조하여, 추가의 정제 없이 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00200
실험 상세 사항: 5 g(31.4 mmol)의 화합물(2)을 1기압 수소 하에 Pd/C로 0.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 추가의 정제 없이 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00201
실험 상세 사항: 1O mL의 톨루엔 중 500 mg(3.14 mmol)의 화합물(3), 0.1 당량의 잔트포스, 0.1 당량의 Pd2(dba)3 및 1.5 당량의 t-BuONa의 용액을 130℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하고, 물로 세정하고, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔류물을 분취 TLC로 정제하여, 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00202
실험 상세 사항: 5 mL의 1,4-디옥산 중 200 mg의 화합물(4)의 용액에 8 mL의 4 N HCl을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH로 ph=10까지 염기화하고, DCM(15 mL × 3)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 250 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취 TLC로 정제하여, 화합물(5)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00203
실험 상세 사항: 5 mL의 DCM 중 80 mg의 화합물(5) 및 1 당량의 화합물(6)의 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 17.
Figure 112008022907169-PCT00204
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00205
실험 상세 사항: 2O mL의 톨루엔 중 1.5O g의 1-브로모-3-메틸-5-니트로-벤젠 및 1.6O g(1.2 당량)의 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액, 0.1 당량의 잔트포스, 0.1 당량의 Pd2(dba)3 및 1.5 당량의 t-BuONa를 130℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하고, 물로 세정하고, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10:1 PA:EA를 용리제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 배합하고, 감압 하에 농축하여, 중간체(1)를 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00206
실험 상세 사항: 1.6 g의 1의 중간체를 1기압 수소 하에 레이니/Ni로 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 추가의 정제 없이 중간체(2)를 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00207
실험 상세 사항: 2O mL의 톨루엔 중 1.2O g의 2의 중간체 및 1.30 g(1.20 당량)의 5-브로모-2-디에톡시메틸-피리딘의 용액, 0.1 당량의 잔트포스, 0.1 당량의 Pd2(dba)3 및 1.5 당량의 t-BuONa를 130℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하고, 물로 세정하고, EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 4:1 PA:EA를 용리제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 배합하고, 감압 하에 농축하여 중간체(3)를 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00208
실험 상세 사항: 200 mg의 중간체(3)를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 130 mg의 TFA를 반응 혼합물 용액에 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중성이 될 때까지 염기화하고, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 220 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취 TLC로 정제하여, 중간체(4)를 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00209
실험 상세 사항: 5 mL의 DCM 중 50 mg의 중간체(4) 및 1.O 당량의 (5-플루오로-4-모르폴린-4-일피리미딘-2-일)-히드라진의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 이를 농축하여 잔류물을 얻고, 분취 HPLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 18.
Figure 112008022907169-PCT00210
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00211
실험 상세 사항: 15 mL의 1 M BH3/THF를 20 mL의 THF 중 3 g(13.95 mmol)의 4-브로모-2-메틸-벤조산의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에 도달하게 1시간 동안 두고, 50 mL의 50% 수성 THF를 적가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 Na2CO3로 처리하고, 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 건조하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00212
실험 상세 사항: 20 mL의 DCM 중 2.4 g(11.9 mmol)의 화합물(2)의 용액을 60 mL의 DCM 중 5.1 g(23.8 mmol)의 PCC의 슬러리에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 300 mL의 Et2O로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00213
실험 상세 사항: 2.1 g(14 mmol)의 용액을 1.9 g(9.55 mmol)의 화합물(3)을 함유하는 에탄올의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 환류로 가열한 다음, 농축하였다. 고체를 NaHCO3로 세정하고, 아세트산 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하여 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00214
실험 상세 사항: 0.7 g의 화합물(4), 0.41 g의 3-트리플루오로메틸-페닐아민, 0.32 g의 Pd2(dba)3, 0.21 g의 BINAP 및 0.02 g의 t-BuONa를 35 mL의 톨루엔에 첨가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 환류로 가열하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1:1)로 정제하여, 화합물(5)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00215
실험 상세 사항: 10 mL의 디옥산 중 화합물(5)(0.2 g, 1.0 당량)의 용액을 4 mL의 1 N HCl로 처리하고, 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(6)을 얻었다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00216
실험 상세 사항: 5 mL의 DCM 중 80 mg의 화합물(6) 및 1 당량의 화합물(7)의 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 19.
Figure 112008022907169-PCT00217
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00218
실험 상세 사항: 15 mL의 디옥산 중 화합물(1)(0.5 g, 1.0 당량), 3-트리플루오로메틸 페닐 보론산(0.63 g, 1.0 당량), Na2CO3(0.46 g, 1.5 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.33 g, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 환류 시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조할 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00219
실험 상세 사항: 10 mL의 아세트산 중 화합물(2)(0.2 g, 1.0 당량)과 SeO2(0.19 g, 2.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00220
실험 상세 사항: 5 mL의 디클로로메탄 중 화합물(3)(30 mg, 1.0 당량)과 화합물(4)(19 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 건조할 때까지 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 20.
Figure 112008022907169-PCT00221
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00222
실험 상세 사항: 15 mL의 디클로로메탄 중 화합물(1)(0.5 g, 1.0 당량), 트리플루오로메틸 페닐아민(0.58 g, 1.0 당량), EDC(1.05 g, 1.5 당량), HOBt(50 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조할 때까지 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00223
실험 상세 사항: 10 mL의 아세트산 중 화합물(2)(0.2 g, 1.0 당량)과 SeO2(0.16 g, 2.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 6으로 조절 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00224
실험 상세 사항: 5 mL의 디클로로메탄 중 화합물(3)(40 mg, 1.0 당량)과 화합물(4)(30 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 수거하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 하에 건조하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 21.
Figure 112008022907169-PCT00225
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00226
실험 상세 사항: 10 mL의 EtOH 중 화합물(1)(3.0 g, 1.0 당량) 및 2 mL 98% H2SO4의 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 건조할 때까지 증발시키고, 물로 희석하고, NaHCO3로 pH를 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였 다. 유기층울 건조하고, 농축하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00227
실험 상세 사항: 80 mL의 아세트산 중 화합물(2)(1.7 g, 1.0 당량) 및 SeO2(2.29 g, 2.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물 물에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00228
실험 상세 사항: 20 mL의 에탄올 중 화합물(3)(1.1 g, 1.0 당량), 디에톡시메톡시-에탄(2.3 g, 2.5 당량) 및 TsOH·H2O(0.12 g, 0.1 당량)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜, 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00229
실험 상세 사항: 10 mL의 메탄올 중 화합물(4)(0.6 g, 1.0 당량)의 용액에 4 mL의 1 N NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 5% 시트르산을 이용하여 pH 6으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여, 화합물(5)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00230
실험 상세 사항: 10 mL의 디클로로메탄 중 화합물(5)(0.4 g, 1.0 당량), 트리플루오로메틸 페닐아민(0.29 g, 1.0 당량), EDC(0.51 g, 1.5 당량) 및 HOBt(25 mg, 0.1 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조할 때까지 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(6)을 얻었다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00231
실험 상세 사항: 10 mL의 디옥산 중 화합물(6)(0.2 g, 1.0 당량)의 용액을 4 mL의 1 N HCl로 처리하고, 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(7)을 얻었다.
7. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00232
실험 상세 사항: 5 mL의 디클로로메탄 중 화합물(7)(30 mg, 1.0 당량)과 화합물(8)(19 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 수거하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 하에 건조하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 22.
Figure 112008022907169-PCT00233
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00234
실험 상세 사항: 80 mL의 아세트산 중 화합물(1)(2.0 g, 1.0 당량) 및 SeO2(2.6 g, 2.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 36시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00235
실험 상세 사항: 8 mL의 에탄올 중 화합물(2)(0.5 g, 1.0 당량), 디에톡시메톡시-에탄(1.0 g, 2.5 당량) 및 TsOH·H2O(0.05 g, 0.1 당량)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층울 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00236
실험 상세 사항: 15 mL의 톨루엔 중 화합물(3)(0.6 g, 1.0 당량), 3-트리플루오로메틸-페닐아민(0.37 g, 1.0 당량) 및 t-BuONa(0.26 g, 1.2 당량)의 혼합물에, N2 하에 Pd2(dba)3(42 mg, 0.02 당량) 및 잔트포스(28 mg, 0.02 당량)를 첨가하 였다. 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00237
실험 상세 사항: 10 mL의 디옥산 중 화합물(4)(0.25 g, 1.0 당량)의 용액을 4 mL의 1 N HCl로 처리하고, 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, NaHCO3를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(5)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00238
실험 상세 사항: 5 mL의 디클로로메탄 중 화합물(5)(30 mg, 1.0 당량)과 화합물(6)(19 mg, 1.0 당량)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 수거하고 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 하에 건조하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 23.
Figure 112008022907169-PCT00239
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00240
실험 상세 사항: 수성 HBr(30 mL) 중 화합물(1)(14 g, 0.1 몰)의 용액에 H2O(10 mL) 중 NaNO2(8.3 g 0.15 몰)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 60분간 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 HBr(16 mL) 중 CuBr(14 g, 0.1 몰)의 용액에 80℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하였다. Na2SO4를 여과로 분리한 후, 여과액을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 생성물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00241
실험 상세 사항: 화합물(2)(4.11 g, 0.02 몰)과 화합물(3)(4.74 g, 0.02 몰 ), 그리고 무수 THF(100 mL) 중 KOH(5.28 g, 0.1 몰) 및 TBBA(6.44 g, 0.02 몰)의 교반 및 탈기된 혼합물에 Pd(PPh3)4(2.31 g, 2 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 분리한 후, 여과액을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 생성물(4)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00242
실험 상세 사항: 디클로로메탄(10 mL) 중 4(1 g, 3 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 처리한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 생성물(5)을 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00243
실험 상세 사항: 톨루엔(60 mL) 중 화합물(5)(619 mg, 2.4 mmol)과 화합물(6)(520 mg, 2.4 mmol), 그리고 tBuONa(460 mg, 4.8 mmol) 및 BINAP(599 mg, 6.9 몰)의 교반 및 탈기된 혼합물에 Pd2(dba)3(221 mg, 0.024 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 후, 여과액을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 생성물(7)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00244
실험 상세 사항: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물(7)(396 mg, 0.1 mmol)의 용액을 -30℃에서 N2 분위기 하에 BBr3(146 mg, 0.6 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 다음, Na2CO3를 첨가한다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL × 3)으로 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. Na2SO4를 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하여, 미정제 생성물(8)을 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00245
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(8)(32.2 mg, 0.1 mmol) 및 화합물(9)(21 mg, 0.1 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 24.
Figure 112008022907169-PCT00246
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00247
실험 상세 사항: N,N-디메틸아닐린(70 mL) 중 5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온(113 g, 0.5 몰)의 용액을 POCl3(500 mL)로 처리한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정한 다음, 염수로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00248
실험 상세 사항: 에탄올(300 mL) 중 화합물(2)(20.8 g, 0.194 몰)의 용액에 모르폴린(21.6 g, 0.25 몰)을 -10℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 50℃까지 15분간 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 물로 희석한 후, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하여 수거하고, 물로 세정하 여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00249
실험 상세 사항: 에탄올(40 mL) 중 3(4.6 g, 17.5 mmol) 및 히드라진(8.75 g, 87.5 mmol)의 용액을 환류로 6시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(4)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00250
실험 상세 사항: 무수 THF(100 mL) 중 화합물(5)(14 g, 50 mmol)의 용액을, -15℃에서 N2 분위기 하에 BuMgCl(37.5 mL, 60 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 DMF(0.54 g, 75 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온까지 1시간 동안 가온하였다. 2 M HCl(80 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 분리하여, 화합물(6)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00251
실험 상세 사항: 트리에틸 오르토포르메이트(15 mL) 중 화합물(6)(4.5 g, 22.5 mmol)의 용액을 미량의 TsOH 존재 하에 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 5% Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 농축하여, 화합물(7)을 얻었다.
6. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00252
실험 상세 사항: 톨루엔(60 mL) 중 화합물(7)(1.3 g, 5 mmol) 및 화합물(8)(0.97 g, 6 mmol), 그리고 tBuONa(0.7 g, 7 mmol) 및 P(t-Bu)3(15 mg)의 교반 및 탈기된 혼합물에 Pd2(dba)3(23 mgl)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 후, 여과액을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 생성물(9)을 얻었다.
7. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00253
실험 상세 사항: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물(9)(200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 -30℃에서 N2 분위기 하에 BBr3(146 mg, 0.6 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 다음, Na2CO3를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL × 3)으로 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. Na2SO4를 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하여, 미정제 생성물(10)을 얻었다.
8. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00254
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(10)(48.7 mg, 0.2 mmol) 및 화합물(4)(63 mg, 0.2 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 25.
Figure 112008022907169-PCT00255
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00256
실험 상세 사항: 에탄올(40 mL) 중 3(2.4 g, 11 mmol) 및 메틸히드라진(2 g, 45 mmol)의 용액을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00257
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(2)(28 mg, 0.1 mmol) 및 화합물(3)(37 mg, 0.1 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 26.
Figure 112008022907169-PCT00258
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00259
실험 상세 사항: 무수 THF(100 mL) 중 1(2 g, 0.011 몰)의 용액을, -20℃에서 MeMgCl(15 mL, 0.038 몰)로 처리하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 화합물(2)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00260
실험 상세 사항: 아닐린(100 mL) 중 화합물(2)(2 g, 0.01 몰) 및 에틸렌 글리콜(3 g, 0.048 몰)의 용액을, 미량의 TsOH의 존재 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 5% Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 농축하여, 화합물(3)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00261
실험 상세 사항: 톨루엔(30 mL) 중 화합물(3)(0.4 g, 1.6 mmol) 및 화합물(4)(0.3 g, 1.9 mmol), 그리고 tBuONa(0.22 g, 2 mmol) 및 P(t-Bu)3(59 mg)의 교반 및 탈기된 혼합물에 Pd2(dba)3(29 mgl)를 N2 분위기 하에 첨가하고, 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거한 후, 여과액을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 생성물(5)을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00262
실험 상세 사항: 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물(5)(100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 -30℃에서 N2 분위기 하에 BBr3(146 mg, 0.6 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부은 다음, Na2CO3를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(25 mL × 3)으로 추출하고, 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. Na2SO4를 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하여, 미정제 생성물(6)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00263
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(6)(64 mg, 0.2 mmol) 및 화합물(7)(45 mg, 0.2 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 27.
Figure 112008022907169-PCT00264
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00265
실험 상세 사항: 2 M Na2CO3 및 톨루엔(40 mL)의 수용액(25 mL) 중 1(5.2 g, 22 mmol)과 2(2.44 g, 20 mmol)의 혼합물을 Pd(PPh3)4(0.57 g, 0.05 mmol)와 함께 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 3을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00266
실험 상세 사항: 무수 톨루엔(50 mL) 중 화합물(3)(0.78 g, 3.3 mmol) 및 트 리이소프로필 보레이트(1 mL, 4 mmol)의 용액을 -60℃에서 N2 분위기 하에 n-BuLi(1.5 mL, 3.75 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 2 M HCl 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, 톨루엔으로 세정하였다. Na2CO3를 첨가하여 수성층의 pH를 8로 조절한 다음, 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 분리하여, 4를 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00267
실험 상세 사항: 2 M Na2CO3(250 mL) 및 톨루엔(40 mL)의 수용액 중 화합물(4)(2.8 g, 14 mmol)과 화합물(5)(7 g, 42 mmol)의 교반 및 탈기된 혼합물을 Pd(PPh3)4(0.57 g, 0.05 mmol)와 함께, 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 분리하여, 6을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00268
실험 상세 사항: 에탄올(50 mL) 중 6(0.53 g, 1.9 mmol) 및 히드라진(0.52 g, 8.8 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(7)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00269
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(7)(53 mg, 0.13 mmol) 및 화합물(8)(79 mg, 0.13 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 28.
Figure 112008022907169-PCT00270
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00271
실험 상세 사항: 2 M Na2CO3(15 mL) 및 톨루엔(30 mL)의 수용액 중 1(3.1 g, 13 mmol)과 2(1 g, 12 mmpl)의 혼합물을 Pd(PPh3)4(0.4 g, 0.029 mmol)와 함께 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 분리하여, 3을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00272
실험 상세 사항: 무수 톨루엔( 50 mL) 중 화합물(3)(2.0 g, 10 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트(7 mL, 30 mmol)의 용액을, -60℃에서 N2 분위기 하에 n-BuLi(12 mL, 30 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 M HCl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 톨루엔으로 세정하였다. Na2CO3를 첨가하여 수성층의 pH를 8로 조절한 다음, 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 분리하여, 4를 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00273
실험 상세 사항: 2 M Na2CO3(3.5 mL) 및 톨루엔(40 mL)의 수용액 중 화합물(4)(0.5 g, 3 mmol)과 화합물(5)(1.5 g, 9 mmol)의 교반 및 탈기된 혼합물을 Pd(PPh3)4(94 mg, 0.003 mmol)와 함께 환류 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였다. 용매를 건조할 때까지 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여, 6을 얻었다.
4. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00274
실험 상세 사항: 에탄올(50 mL) 중 6(0.24 g, 1 mmol) 및 히드라진(0.3g, 4.7 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(7)을 얻었다.
5. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00275
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(7)(70 mg, 0.29 mmol) 및 화합물(8)(83 mg, 0.3 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 정제하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 29.
Figure 112008022907169-PCT00276
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00277
실험 상세 사항: 에탄올(100 mL) 중 화합물(2)(0.83 g, 5 mmol)의 용액에 벤질아민(0.54 g, 5 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매을 농축하여, 화합물(3)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00278
실험 상세 사항: 에탄올(40 mL) 중 3(1.18 g, 5 mmol) 및 히드라진(5 ml)의 용액을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(4)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00279
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(4)(48.7 mg, 2 mmol) 및 화합물(5)(63 mg, 0.2 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
실시예 30.
Figure 112008022907169-PCT00280
1. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00281
실험 상세 사항: 에탄올(100 mL) 중 화합물(2)(0.83 g, 5 mmol)의 용액에 화합물(2)(0.35 g, 5 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 농축하여, 화합물(3)을 얻었다.
2. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00282
실험 상세 사항: 에탄올(40 mL) 중 3(1.0 g, 5 mmol) 및 히드라진(5 mL)의 용액을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키고 침전시킨 후, 침전물을 여과로 수거하고, 에탄올로 세정하여, 화합물(4)을 얻었다.
3. 반응식:
Figure 112008022907169-PCT00283
실험 상세 사항: 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 화합물(4)(480 mg, 2 mmol) 및 화합물(5)(60 mg, 0.2 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 TLC로 분리하여, 소정의 화합물을 얻었다.
임의의 공보, 특허, 또는 기타 인용문에 관한 모든 참고 문헌이 본원에 참고로 인용되어 있다.
참고 문헌
Figure 112008022907169-PCT00284
Figure 112008022907169-PCT00285
Figure 112008022907169-PCT00286
Figure 112008022907169-PCT00287

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112008022907169-PCT00288
    상기 식 중,
    고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
    X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    R2는 -CR21 a-, -NR22 b- 및 -(C=R23)-로부터 선택되며;
    각각의 R21은 독립적으로 H, 할로, -NH2, -N(H)(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -O-(C1-C3 알킬), OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R22는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
    R23은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
    R3은 -CR31 c-, -NR32 d-, -SO2- 및 -(C=R33)-로부터 선택되며;
    각각의 R31기는 H, 할로, -NH2, -N(H)(R0), -N(R0)2, -O-R0, OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
    각각의 R32기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, C02R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    R33은 0, S, N-R34 및 N-OR0으로부터 선택되며;
    R34는 H, N02, CN, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    R4는 -CR4l e-, -NR42 f-, -(C=R43)-, -SO2- 및 -0-로부터 선택되며;
    각각의 R41은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, C02R0, C(O)R0, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R42기는 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CO2R0, C(O)R0, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R43은 0, S, N-R0 및 N-OR0로부터 선택되며;
    단, R2가 -NR22 b-이고 R4는 -NR42 f-인 경우, R3는 -NR32 d-가 아니며; R3 및 R4 모두는 각각 -(C=R33)- 및 -(C=R43)-로부터 동시에 선택되지 않으며; R3 및 R4는 -SO2-로부터 동시에 선택되지 않으며;
    R5는 하기 화학식을 갖는 기이고;
    Figure 112008022907169-PCT00289
    여기서,
    X3은 N 또는 CH이며;
    Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
    R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
    각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
    a는 1 또는 2이고;
    b는 0 또는 1이고;
    c는 1 또는 2이고;
    d는 0 또는 1이고;
    e는 1 또는 2이고;
    f는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 구조식들로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Figure 112008022907169-PCT00290
    식 중에서,
    R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIe을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가 능한 염 또는 수화물:
    [화학식 IIe]
    Figure 112008022907169-PCT00291
    상기 식 중,
    고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
    X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    X2는 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH- C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
    각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
    각각의 R71은 H 및 알킬로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 IIIb를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 IIIb]
    Figure 112008022907169-PCT00292
    상기 식 중,
    고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
    X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    R61은 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    Q는 화학 결합 또는 화학식 -O-, -(CH2)i-, -(CH2)iC(O)(CH2)j-, -(CH2)i-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)-N(R62)-(CH2)j-, -(CH2)iC(O)0(CH2)j-, -(CH2)iN(R62)C(O)-(CH2)j-, -(CH2)iOC(O)N(R62)-(CH2)j- 및 -O-(CH2)i-C(O)N(R62)-(CH2)j-를 갖는 기로부터 선택되고;
    R62는 H, 알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되고;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    h는 0 내지 4이고;
    i는 0 내지 4이며;
    j는 0 내지 4이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IIIc를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 IIIc]
    Figure 112008022907169-PCT00293
    상기 식 중,
    고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
    X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
    각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부 터 선택되고;
    각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    k는 0 내지 4이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 IIId를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 IIId]
    Figure 112008022907169-PCT00294
    상기 식 중,
    고리 A는 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 7- 내지 12-원 융합된 이중환 고리이고;
    X1은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    X2은 N, N-R0 또는 C-R1로부터 선택되며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(O)(CH2)qR11, -(CH2)pC(O)N(R12)(R13), -(CH2)pC(O)O(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(O)R11, -(CH2)pN(R12)(R13), -N(R11)SO2R11, -OC(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), 할로, 아릴 및 복소환 고리로 구성된 군으로부터 선택되며, 부가적으로 또는 대안적으로, 인접한 고리 원자상의 2 개의 R1기는 0 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 융합된 고리를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고리로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있으며, 그 5- 내지 7-원 고리는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, CN, CF3, NO2, OR0, CO2R0, C(O)R0, 할로, 아릴 및 복소환 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 0 내지 4이고;
    q는 0 내지 4이고;
    각각의 R0은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴 및 복소환 고 리로부터 선택되며;
    R8은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    Q1은 화학 결합 또는 화학식 -O-, -CH2-, -NH-, -C(O)-NH-, -C(O)O-, -NH-C(O)-, -OC(O)NH-, 및 -O-C(O)NH-를 갖는 기로부터 선택되고;
    각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
    각각의 R71은 H 및 알킬로부터 선택된다.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IIIe를 갖는 화합물. 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 수화물:
    [화학식 IIIe]
    Figure 112008022907169-PCT00295
    상기 식 중,
    R14는 H 및 F로부터 선택되고;
    각각의 R70은 할로, 알킬, CN, N(R71)2, 환형-아미노, NO2, OR71, 및 CF3으로부터 선택되고;
    각각의 R71은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 복소환 고리로부터 선택되며;
    k는 0 내지 4이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인간에 있어 신생물형성성 질환 또는 증식성 질병을 치료하는 방법.
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