JP6104877B2 - タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 - Google Patents
タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 Download PDFInfo
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Description
本願は、2005年5月23日に出願されたPCT/US2005/18412の一部継続出願である、2006年8月29日に出願された特許協力条約に基づく国際出願PCT/US06/33890の一部継続出願であり、2005年11月23日出願の米国特許出願番号60/739,477、2005年11月23日出願の米国特許出願番号60/739,476、2005年12月2日出願の米国特許出願番号60/741,767、2005年12月16日出願の米国特許出願番号60/751,030、2006年3月13日出願の米国特許出願番号60/783,106、2006年3月23日出願の米国特許出願番号60/785,904、2006年3月23日出願の米国特許出願番号60/785,817、および、2006年4月4日出願の米国特許出願番号60/789,379への優先権を主張するものである。
本発明は、自然発生的内因性タンパク質ならびに内因性タンパク質の一部変異形態の両方を含むタンパク質の抑制剤または活性化剤である化合物を同定、合成、最適化および解析する方法群、およびかかる変異体を同定する新規の方法群に関する。該方法は、ヒット同定、リード最適化、生物学的解析、および毒性化合物の急速排除における改善を通して、薬剤発見および作製プロセスの単純化により、治療効果のある薬剤として期待される化合物の同定および開発を推進する。実現することによって、効率性が増進することから、薬剤発見のプロセスにおける全体的なコスト削減につながる。
ヒト細胞に存在する選択されたタンパク質標的に関する現代新薬剤の発見/作製方法の重要な構成要素は以下を含む。
1.選択された標的タンパク質を抑制あるいは活性する「ヒット」化合物の同定(これらの目的におけるヒットとは、所与のアッセイにおいて陽性結果が得られ、研究者が望む効果および薬理学的特性の一部を有する化合物と定義される。しかしながら、現代の薬学研究において、ヒットは実質上のさらなる修飾無くして、事実上最終的な臨床候補になることはない。)
2.さらなる研究および初期のヒット化合物の改良のための基礎となるリード化合物の選択
3.主に、標的タンパク質に対するリード化合物の抑制あるいは活性化特性を改善することを目的とするが、ならびにバイオアベイラビリティ、血中濃度半減期を改善し、あるいは毒性を減少させるような一連の化学修飾を実施することによる、リード化合物の最適化(その化学構造は、最初のヒット化合物に関連するか、あるいは一致する)
4.一部が標的タンパク質自体に緊密に関連する(タンパク質ファミリーのその他の構成員など)その他の非標的タンパク質と比較して、選択された標的タンパク質の関連特異性および選択性を決定するために、所与リード化合物(最適化リードを含む)の生物活性のスペクトルを解析
5.用量範囲、発癌性、吸収、分布、代謝、排出、薬物動態、経口バイオアベイラビリティ(所望される場合)、薬力学、毒性、および関連パラメーターを評価するようにデザインされたin−vitroおよびin−vivo動物研究
6.有志で構成された健康な被験者および可能性のある治療上の処置が有益である疾病に罹患する患者を対象にした臨床試験
本明細書に記載される手法は、熟練研究者が、人間が罹患する疾病に重要な特異的タンパク質を標的とする新薬剤を作製するために必要なツールを提供する予測可能かつ信頼性のある手法を発明すると同時に、薬剤発見/開発プロセスにかかる時間および莫大なコストを削減することで、「薬剤の発見」プロセスを1つ以上の的確な意味で「医薬品作製」プロセスとして説明することのできるプロセスに転換する、高度で新規の製薬技術を開発する集中的な取り組みの一貫として開発されてきた。
患者における薬剤耐性の進行は、あらゆる種の薬剤を用いた慢性治療、特に癌や感染症の治療領域において、最も重要である。ある種の薬剤耐性現象を媒介する分子機序が明らかにされているが、その他の場合では獲得耐性も初回耐性の仕組みも現在のところまだ解明されていない。
HIV治療中に薬剤耐性が現れることは、HIVゲノムに誤りが導入される率を考えれば、驚くに価しない。HIV逆転写酵素は、特に誤りが起こりやすい傾向があるとして知られており、その正突然変異率は、複製サイクル1回あたりの塩基ペアあたり約3.4 x 10−5回である(Manskyら,J.Virol.69:5087−94(1995))。しかし、哺乳類の細胞にコード化されている内因性遺伝子の類似突然変異率は、累乗数で1つ分低い。
慢性骨髄性白血病(CML)は、当該疾患の安定期および慢性期に細胞分化の能力を保持する骨髄性始原細胞の過剰増殖を特徴とする。多くの証拠により、Ablチロシンキナーゼの不調整が、ある型のCMLにおいて、原因となる発癌遺伝子であることがわかっている。Ablチロシンキナーゼの不調整は一般的に、フィラデルフィア染色体(Ph)として知られる染色体の転座と関連しており、この転座の結果として、アベルソンチロシンキナーゼに融合したBCR遺伝子生成物から成る融合タンパク質の発現が起こり、チロシンキナーゼ活性を有するp210Bcr−Ablを形成する。当該BCR遺伝子の異なる切断点から発生するp190Bcr−Ablと名づけられた関連融合タンパク質は、フィラデルフィア染色体が陽性(Ph+)の急性リンパ性白血病(ALL)患者に起こることが報告されている(Melo,1994、Ravandiら,1999)*1。転換は、RAS、MYC、およびJUNに関連するシグナル経路を含む複数のシグナル経路の活性化に起因すると思われる。イマチニブメシレート(「STI−571」あるいは「グリベック(登録商標)」)は、AblのキナーゼドメインのATP結合部位を標的とする2−フェニルアミノピリミジンである(Drukerら,NEJM 2001,p.1038)。次いで、その他の方法により、このイマチニブメシレートは、血小板由来成長因子(PDGF)β受容体およびキットチロシンキナーゼの抑制剤であることが発見され、後者は消化管間質腫瘍の発生に関連している(下記を参照せよ)。
本明細書に記載される方法は、選択された標的タンパク質を活性あるいは抑制する所与化合物(化学物質、モジュレーター)の能力を測定する手段として、フェノレスポンス[phenoresponse]と称される細胞が持つ定義された規定の特性の調節を利用する、細胞反応性に基づく薬剤の発見および作製システムを構築する。このプロセスを反復して適用することで、本明細書に記載される手法は、タンパク質モジュレーター(本明細書に定義されている通り)を同定し、かかるモジュレーターのリード最適化を実施し、さらにかかるモジュレーターの標的タンパク質特異性および選択性を生物学的に解析するために活用することができる。
承認薬を含む化合物の治療効果の改善は、薬学研究において、重要な再発問題である。広く一般的に使用されているアプローチとして、まず公知の化学構造から始め、その有効性、(標的タンパク質に対する)特異性、あるいは患者の治療効力に関連する他のパラメーターの改善を目的として、その構造に付随的化学修飾を実施する。一部の場合、出発構造は、公知薬剤であってもよい。その他の場合において、無細胞あるいは一次細胞性スクリーニングアッセイのどちらかを利用して同定される、単に初期スクリーニングヒットであってもよい。さらに別の場合において、化合物は、スクリーニングヒットあるいはその他のモデル構造に基づく最小限の性質により定義され、しばしば「骨格」と称される初期化学構造であってもよい。本発明の目的において、骨格は、同一骨格を共有する代表的な化合物と比較して、1つ以上の側鎖あるいは環置換基が除去されている化学構造として定義される。一例として、表4の第3の化合物は、骨格と考えられてもよい。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−(CH2)pN(R11)(CH2)qR11、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7−員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており、
各R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており、
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、−SO2−、および−(C=R33)−から選択されており、
各R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OH、およびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており、
各R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており、
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、−SO2−および−O−から選択されており、
各R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でないという条件、R3およびR4が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件、および、R3およびR4が−SO2−から同時に選択されていないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており、
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており、
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており、
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており、
R7は、Hであるか、あるいはアリールおよび複素環から選択されており、
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
aは、1あるいは2であり、
bは、0あるいは1であり、
cは、1あるいは2であり、
dは、0あるいは1であり、
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
細胞内のタンパク質(例えば、セラムテインあるいはプロトセラムテインを含む)の存在に関連付けることができるいかなる反応性の表現型の特徴も、本方法で利用することができ、その例には、例えば、成長または培養特性、セラムテインの基質のリン酸化状態(あるいはその他の改変)、および細胞の移行的特徴の全種類が挙げられ、それらは詳細に定義されまた検討される。
「ハロ」または「ハロゲン」という語は、本明細書で使用されているように、フッ素、塩素、臭素および沃素を含む。
「アルキル」という語は、本明細書で使用されているように、1個から6個の炭素原子を有する、置換または非置換の、直鎖または枝分れ鎖のアルキル基を意味する。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどが含まれる。さらに、アルキル基は、任意に、ハロ、CN、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、環状アミノ、NO2、およびORから選択された1個あるいはそれ以上の置換基群と置換されてもよい。
各Rは、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からそれぞれ独立して選択されており、ここで、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アラルキル、置換アリール、および置換複素環は、ハロ、CN、CF3、OH、CO2H、NO2、C1−6アルキル、−O−(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)2の1個あるいはそれ以上と置換されていてもよい。それぞれのR’およびR”は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アラルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換複素環からそれぞれ独立して選択されており、ここで、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アラルキル、置換アリール、および置換複素環は、ハロ、CN、CF3、OH、CO2H、NO2、C1−6aアルキル、−O−(C1−6アルキル)、−NH2、−NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)2の1個あるいはそれ以上と置換されていてもよく、あるいは、R’およびR”は、それらが結合している窒素と共に選択され、最大でさらにもう3個のヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、ヘテロ原子はC1−6アルキルで置換されてもよい。。それぞれのxおよびそれぞれのyは、独立して0から4から選択される。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R2は、−CR21 a−、−NR22 b−、および−(C=R23)−から選択されており、
各R21は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O−(C1−3アルキル)、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
R23は、O、S、N−R0、およびN−OR0から選択されており、
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、−SO2−、および−(C=R33)−から選択されており、
各R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており、
各R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており、
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、−SO2−、および−O−から選択されており、
各R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R43は、R2が−NR22 b−でありR4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でないという条件、R3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件、また、R3およびR4が−SO2−から同時に選択されていないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており、
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており、
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており、
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており、
R7は、Hであるか、あるいはアリールおよび複素環から選択されており、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
aは、1あるいは2であり、
bは、0あるいは1であり、
cは、1あるいは2であり、
dは、0あるいは1であり、
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
本発明の好ましい実施例では、X1あるいはX2がNである。また別の好ましい実施例では、X1とX2の双方がNである。本発明の特に好ましい実施例では、A環はピリジン環あるいはピリミジン環である。なお一層さらに好ましい実施例では、A環は下記の構造群から選択される。
X3は、NあるいはCHであり、
R61は、アリールおよび複素環から選択されており、
Qは、化学結合、あるいは、−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式を有する基であり、
R62は、H、アルキル、アリール、および複素環から選択されており、
各R0は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
hは、0から4であり、
iは、0から4であり、さらに
jは、0から4である。
X3は、NあるいはCHであり、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択されており、
kは、0から4である。
X3は、NあるいはCHであり、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択されている。
とりわけ好ましい実施例では、以下のうちの1つ以上の選択がなされる。
Q1は、−NH−、X3は、N、各R71は、H、メチル、およびエチルから独立して選択され、好ましくは、各R71は、メチル、および/または、R70は、OH、OCH3、ハロ、およびCF3から選択される。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
各R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
R3は、−CR31 c−、−NR32 d−、,−SO2−、および−(C=R33)−から選択されており、
各R31基は、H、ハロ、−NH2、−N(H)(R0)、−N(R0)2、−O−R0、OHおよびC1−3アルキルからそれぞれ選択されており、
各R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
R33は、O、S、N−R34、およびN−OR0から選択されており、
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R4は、−CR41 e−、−NR42 f−、−(C=R43)−、−SO2−、および−O−から選択されており、
各R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R42基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R43は、R4が−NR42 f−であればR3は−NR32 d−でないという条件、また、R3およびR4の双方が−(C=R33)−と−(C=R43)−とからそれぞれ同時に選択されているのではないという条件、さらに、R3およびR4が、−SO2−から同時に選択されているのではないという条件で、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており、
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており、
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており、
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており、
R7は、Hであるか、あるいはアリールおよび複素環から選択されており、
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
aは、1あるいは2であり、
bは、0あるいは1であり、
cは、1あるいは2であり、dは、0あるいは1であり、eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
各R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R32基は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
R4は、−CR41 e−、−(C=R43)−、−SO2−、および−O−から選択されており、
各R41は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ選択されており、
各R43は、O、S、N−R0、およびN−OR0からそれぞれ選択されており、
R5は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており、
Yは、化学結合、O、N−R0から選択されており、R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており、
R7は、Hであるか、あるいはアリールおよび複素環から選択されており、
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
aは、1あるいは2であり、
bは、0あるいは1であり、
cは、1あるいは2であり、dは、0あるいは1であり、
eは、1あるいは2であり、さらに
fは、0あるいは1である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)(CH2)qC(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5、から7、員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
X3はNであり,CHあるいはC−R2であり、
各R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR21、−(CH2)rC(O)(CH2)sR21、−(CH2)rC(O)N(R22)(R23)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR21、−(CH2)rN(R21)C(O)R21、−(CH2)rN(R22)(R23)、−N(R21)SO2R21、−OC(O)N(R22)(R23)、−SO2N(R22)(R23)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR2基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R21は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
各R22およびR23は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されており、あるいはR22およびR23は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、
R4は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、アリール、および複素環から選択されており、
aは、0あるいは1であり、
X4は、下式から選択されている。
R3’は、H、−N(R0)2、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からなる群から選択されており、各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されている。
−N(R22)−N=C(R41)−、
−N(R22)−N(R32)−C(=O)−、
−N(R22)−N(R32)−C(R41)(R41)−、
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−、
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(=O)−、
−N=N−C(R41)(R41)−、
−C(R21)=C=C(R41)−、
−C(R21)=C(R31)−C(=O)−、
−C(R21)=C(R31)−C(R41)(R41)−、
−C(R21)(R21)−C(R31)=C(R41)−、
−C(R21)(R21)−C(R31)(R31)−C(=O)−、
−C(R21)(R21)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−、
−C(R21)(R21)−N(R32)−C(=O)−、
−C(R21)(R21)−N(R32)−C(R41)(R41)−、
−N(R22)−C(=O)−C(R41)(R41)−、
−N(R22)−C(=O)−N(R41)−、
−N(R22)−C(=O)−O−、
−C(R21)(R21)−C(=O)−C(R41)(R41)−、
−C(R21)(R21)−C(=O)−N(R42)−、
−N(R22)−C(=NR34)−N(R42)−、
−C(=O)−N(R32)−N(R42)、
R2、R3およびR4の特に好ましい化学基には、以下の化学基が含まれる:
−N(R22)−N=C(R41)−、
−N(R22)−N(R32)−C(=O)−、
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(R41)(R41)−、
−N(R22)−C(R31)(R31)−C(=O)−、
−C(R21)(R21)−C(=O)−C(R41)(R41)−、
−C(R21)(R21)−C(=O)−N(R42)−、
−N(R22)−C(=NR34)−N(R42)−、
−C(=O)−N(R32)−N(R42)。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5〜7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環から成る群から選択されており、
R9は、−Y−R6および−Z−R7から選択されており、
Yは、化学結合、O、NR0から選択されており、
R6は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
Zは、1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、任意に1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0と置換されており、
R7は、Hであるか、あるいはアリールおよび複素環から選択されており、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
は0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5〜7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環から成る群から選択されており、
X3は、N、CHあるいはC−R50であり、
各R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5−から7−員環を形成し、前記5〜7−員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
R14は、HおよびFから選択されており、
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CO2R0、C(O)R0、アラルキル、アリール、および複素環から成る群から選択されており、
X3は、N、CHあるいはC−R50であり、
各R60は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、
R61は、アリールおよび複素環から選択されており、
Qは、化学結合、あるいは、−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式を有する基から選択されており、
R62は、H、アルキル、アリール、および複素環から選択されており、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
hは、0から4であり、
iは、0から4であり、さらに
jは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R8は、H、およびメチルから選択されており、
X3は、N、あるいはCHであり、
R61は、アリールおよび複素環から選択されており、
Qは、化学結合、あるいは、−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式を有する基から選択されており、
R62は、H、アルキル、アリール、および複素環から選択されており、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
hは、0から4であり、
iは、0から4であり、さらに
jは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されており、
R8は、H、およびCH3から選択されており、
X3は、N、あるいはCHであり、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択され、さらに
kは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されており、
R8は、H、およびCH3から選択されており、
X3は、N、あるいはCHであり、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、さらに、
各R71は、H、およびアルキルから選択されている。
R14は、HおよびFから選択されており、
R8は、HおよびCH3から選択されており、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択されており、さらに、
kは、0から4である。
構造式II、IIa、IIb、IIc,、IId、IIe、あるいはIIfの典型的化合物群は、以下の構造を含む。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R10は、−Y’−R18から選択されており、
Y’は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており、
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
X3は、N、CHあるいはC−R50であり、
各R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、さらに
R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5〜7−員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
X3は、N、あるいはCHであり、
R61は、アリールおよび複素環から選択されており、
Qは、化学結合、あるいは、−O−、−(CH2)i−、−(CH2)iC(O)(CH2)j−、−(CH2)i−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)−N(R62)−(CH2)j−、−(CH2)iC(O)O(CH2)j−、−(CH2)iN(R62)C(O)−(CH2)j−、−(CH2)iOC(O)N(R62)−(CH2)j−、および−O−(CH2)i−C(O)N(R62)−(CH2)j−の化学式を有する基であり、
R62は、H、アルキル、アリール、および複素環から選択されており、
各R0は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
hは、0から4であり、
iは、0から4であり、さらに
jは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5〜7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
X3は、N、あるいはCHであり、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されており、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択されており、さらに
kは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、前記5から7員環は、任意に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR0、CO2R0、C(O)R0、ハロ、アリール、および複素環から独立して選択される1個から3個の置換基によって置換することができ、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環から独立して選択されており、
各R8は、H、およびCH3から選択されており、
X3は、N、あるいはCHであり、
Q1は、化学結合、あるいは、−O−、−CH2−、−NH−、−C(O)−NH−、−C(O)O−、−NH−C(O)−、−OC(O)NH−、および−O−C(O)NH−の化学式を有する基であり、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、およびアルキルから選択されている。
R14は、H、およびFから選択されており、
各R70は、ハロ、アルキル、CN、N(R71)2、環状アミノ、NO2、OR71、およびCF3から選択されており、
各R71は、H、アルキル、アリール、アラルキル、および複素環から選択されており、さらに、
kは、0から4である。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R22は、HおよびC1−3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R44は、H、アルキル、シクロアルキル、−(C=O)R0、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R45は、−Y”−R19から選択されており、
Y”は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており、
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリール、および複素環から成る群から選択されており、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R22は、HおよびC1−3アルキルから選択されており、
R34は、H、NO2、CN、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R56は、−Y”−R19から選択されており、
Y”は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており、
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリール、および複素環から成る群から選択されており、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
X3は、NあるいはC−R50であり、
各R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R56は、−Y”−R19から選択されており、
Y”は、化学結合、O、NR0−、および1個から4個の炭素原子を有する炭化水素鎖から選択されており、さらに任意に、1個あるいはそれ以上のハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CO2R0、C(O)R0、C(O)N(R0)2、CN、CF3、N(R0)2、NO2、およびOR0により置換されており、
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CF3、アリール、および複素環から成る群から選択されており、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
各R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
R55は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
X3は、NあるいはC−R50であり、
各R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
A環は、5、6、または7員環、あるいは7から12員の融合二環式環であり、
X1は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
X2は、N、N−R0あるいはC−R1から選択されており、
破線は任意の二重結合を表しており、
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR11、−(CH2)pC(O)(CH2)qR11、−(CH2)pC(O)N(R12)(R13)、−(CH2)pC(O)O(CH2)qR11、−(CH2)pN(R11)C(O)R11、−(CH2)pN(R12)(R13)、−N(R11)SO2R11、−OC(O)N(R12)(R13)、−SO2N(R12)(R13)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR1基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
nは0から6であり、
各R11は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されており、
各R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
pは、0から4であり、
qは、0から4であり、
B環は、5個、あるいは6個の環原子を有するシクロアルキル基、および、5個、あるいは6個の環原子を有し、そのうちに1個から3個のヘテロ原子を含む複素環基から選択されており、
各R50は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、CN、CF3、NO2、OR51、−(CH2)rC(O)(CH2)sR51、−(CH2)rC(O)N(R52)(R53)、−(CH2)rC(O)O(CH2)sR51、−(CH2)rN(R51)C(O)R51、−(CH2)rN(R52)(R53)、−N(R51)SO2R51、−OC(O)N(R52)(R53)、−SO2N(R52)(R53)、ハロ、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、さらに付加的にあるいは二者択一的に、隣り合わせた環の原子上の2つのR50基が、0個から3個のヘテロ原子を含む5または6員の融合環を形成しており、
R51は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から選択されており、
R52およびR53は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、および複素環から成る群からそれぞれ独立して選択されており、あるいはR52およびR53は、それらが結合している窒素と共に選択され、さらなるヘテロ原子を任意に含む5から7員環を形成し、
rは、0から4であり、
sは、0から4であり、
mは、0から4であり、さらに
各R0は、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、および複素環からそれぞれ独立して選択されている。
I、Ia、Ib、II、IIaなどの構造を有する化合物群の上記説明のそれぞれについて、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環式基あるいは複素環という語句は、本項の冒頭に記載してあるこれらの語句の定義から、それぞれ独立して選択されている。
当業者に認識されているように、最終産物を得る過程において一時的な保護基を用いると有利である。「保護基」という語は、本明細書で使用されているように、潜在的反応性官能基の一時的な改変を意味し、望ましくない化学変態から当該潜在的反応性官能基を保護する。そのような保護基の例には、それぞれ、カルボン酸類のエステル類、アルコール類のシリルエーテル類、およびアルデヒド類およびケトン類のアセタール類およびケタール類が挙げられる。保護基化学は、再検討されている(Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.、Wiley:New York,1991)。
本発明の一実施形態は、前記タンパク質の抑制剤または活性化剤として化合物を同定および/または最適化することに関心を持つ熟練研究者によって選択される内因的に発生する哺乳類標的タンパク質のいずれかに関する。一般的に、かかる選択されたタンパク質は、人間が罹患する疾病の病因あるいは病原に関わりがあると既に公知されている。別の実施形態において、本発明はまた、かかる哺乳類タンパク質の突然変異形態に関する。「ムテイン」は、対応する遺伝子の突然変異の結果として改変されたアミノ酸配列を有するタンパク質であり、当該突然変異は当該タンパク質の対応遺伝子内で起こる(Weigelら,1989)。そのような突然変異は、コード化されたタンパク質の特徴の1つあるいはそれ以上に変化をもたらす可能性がある。例えば、1個あるいはそれ以上のアミノ酸内の変化に起因する改変された触媒活性を有する酵素変異体は、ムテインである。
本発明は、少なくとも1個のアミノ酸残基の改変を有するタンパク質に関し(「アミノ酸配列の変化」あるいは「アミノ酸配列の改変」という語は、少なくとも1個のアミノ酸残基の変化、削除、付加、あるいは変化、削除、付加の全ての組み合わせを含む)、前記タンパク質の非突然変異バージョンの既知の治療用薬剤の対する感受性と比較して、得られたムテインが当該の既知の治療用薬剤に対し(突然変異の結果として)耐性を有するようになる。本明細書でこれ以降、この特別な種類のムテインを、セラムテイン[theramutein]と呼び、突然変異を持たないその対応タンパク質を、プロトセラムテイン[prototheramutein]と呼ぶ。
従って、セラムテインをコード化する遺伝子が内因的に起こる遺伝子に限定されるのであるから、セラムテインの定義からウィルスやバクテリアなどの疾患を起こす感染源によりコード化されるタンパク質が除外されているということは、当業者には明白である。本明細書で使用されているように、「内因性遺伝子」という語は、初めから少なくとも当該遺伝子の非突然変異形態においてその生物の染色体に存在している遺伝子を意味する。「細胞」という語は、本明細書で使用されているように、生きている真核細胞を意味し、当該真核細胞は、生物内にあっても、適切な実験用組織内で保持されていても、あるいは生物の体外の器官培養にあってもよい。
a) 類似した条件下において、プロトセラムテインを抑制する同一の物質の能力、あるいは
b) 類似した条件下において、セラムテインを抑制する第二の物質(通常プロトセラムテインの既知の抑制剤)の能力、あるいは
c) 類似した条件下において、プロトセラムテインを抑制する第二の物質の能力。
活性化剤についても類似事項が当てはまる。「類似した条件」という語句は、2個の異なった化合物を、例えば、同じ濃度でテストすることを含み、その例には、(2個の密接に関連した化合物を比較して相対的力価を定量すること)、あるいは当該プロトセラムテインまたはセラムテインに対する2個の異なった化合物の効果を当該化合物のそれぞれのIC50値で比較することがあるということは、当業者には即座に明白であろう。熟練研究者は、その他の有用な改変および類似した条件を容易に認識するであろう。
このように、このアプローチを応用した一実施例では、セラムテインに対しより効果的である物質は、「正の特異性の差」を有する。「ゼロ、無あるいはなし」の特異性の差は、ある物質のセラムテインに対する効果がその物質のプロトセラムテインに対する効果に比較して有意な測定可能な差異がないということを意味し(尤も、そのような化合物は、セラムテインおよびその対応するプロトセラムテインの双方を抑制または活性化する能力においては、きわめて有用であることもあるのだが)、「負の特異性の差」は、所与の濃度において、対応するプロトセラムテイン形態あるいはその他の類似したセラムテイン形態(異なった突然変異を有するもの)に対する効果に比較して、当該セラムテインに対する効果が低い物質を意味する。後者の化合物の種類は、前者の化合物の種類に比べ、当該化合物の力値が非常に高く当該のセラムテインに対する比較的低い効果が治療目的の効能という観点からみて問題にならない場合を除いて、一般的に関心度が低い。熟練研究者は、自分のニーズに合わせて特異性の差を定量する多様なアプローチを容易に認識することができる。かかる分析により、熟練の研究者は、かかる化合物のさらなるリード最適化あるいは生物学的解析の際に役立つように、種々の化合物を個別カテゴリーに分類することが容易になる。
無細胞アッセイ系を用いて、仮設化合物およびその対応するIC50値を示す以下の表を考慮する。この実施例は、標的タンパク質としてタンパク質キナーゼを使用する。当該技術分野の熟練研究者が、次の前臨床(動物)および臨床研究に使用する可能性のある最適化されたリード候補化合物を同定することを目的とした、選択された化合物あるいは化合物群にリード最適化を実施する際に生じる問題に対処するとき、日々向き合わなければならない状況である。
さらに、一部の場合、1つ以上のキナーゼを標的にする化合物は、単一の標的タンパク質のみに高い特異性を有する化合物と比較して、さらなる治療効果を有するとの議論がある。イマチニブについて、この論理の正確性を認める証拠があり、本明細書において前述される通り、イマチニブのc−kitとの交差反応性により、小腸の癌腫のある組織型を罹患する患者に有益な効果をもたらす。しかし、c−kitとの交差反応性に関わらず、イマチニブは、本発明のアッセイ系で高い細胞特異性を呈し、それは、治療開始から3年以内に高い臨床効果および比較的抑えられた副作用と一致する。しかしながら、所与化合物の特異性が、本発明の細胞系において減少すると、その他のタンパク質キナーゼファミリーの構成員などその他の標的との交差反応性の増加により、患者への有害な副作用が生じる可能性がある。これについては、下記に詳細に記載する。
本発明のある実施例においては、本方法を使用してp210Bcr−Abl−T315Iセラムテインの抑制剤群である物質群を同定している。プロトセラムテインおよびセラムテインが、標準方法によりそれぞれBa/F3(ネズミ)細胞で発現されており、観察されたフェノレスポンスは、成長特性である{慎重に定義された細胞培養の末端細胞密度、およびインターロイキン−3(IL−3)の不存在下での成長}。未修飾の宿主細胞、あるいは発現ベクターを含む宿主細胞、あるいはそれらの双方を、任意に使用してよい。また別の実施例では、被験細胞のみを、既知の抑制剤または活性化剤を考慮し、あるいはまた既知の抑制剤または活性化剤を考慮せずに、使用してもよい。
本発明は、セラムテインのモジュレーターの効果的な量を哺乳動物に投与することにより、哺乳動物を治療する方法を提供する。本発明に従って治療することができる適切な疾患には、先に投与された薬剤に対し耐性を有するに至った再発性の腫瘍性あるいはその他の増殖性の疾患群が含まれるがそれらに限定されるものではない。本方法はまた、治療対象間における対立遺伝子差異に起因する薬剤治療に対する感受性に関し、個体間の変異を克服するのにも有用である。例えば、CMLにおけるp210Bcr−Ablチロシンキナーゼシグナリングの役割は、CMLの薬剤耐性再発におけるp210Bcr−Ablのセラムテインの役割をも有するとして、幅広く実証されている。さらに、p210Bcr−Ablの異なったムテインは、p210Bcr−Ablの抑制剤群に対する異なった感受性を呈示している。セラムテインには薬剤治療中に発生するものもあるが、対象集団に既存のものもある。これらの後者の例は、当該疾患が続きその後既知の種類の治療剤により治療が施される時まで、セラムテインとして認識されない。前記の治療の後初めて、そのような既存のセラムテインが、当該セラムテインを有する患者の疾患の進行につながる相対的非反応性の観点から、臨床的に重要であると明らかになる。
本発明による化合物群は、塩類として存在してもよい。本発明の文脈において、好ましい塩類は、薬学的に許容可能な塩類である。薬学的に許容可能な塩類とは、本発明の化合物の酸性付加塩または塩基性付加塩を意味し、そのような塩類で得られる対イオンは当業において一般的に薬学的用途に使用可能であると理解されている。薬学的に許容可能な塩類は、無機酸または有機酸を含む本発明の化合物群の塩類であってよい。好ましい塩類は、塩酸、臭化水素酸、リン酸あるいは硫酸のような無機酸との塩類、あるいは酢酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、のような有機カルボン酸、あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、あるいはナフタリンスルホン酸などの有機スルホン酸を含む塩類である。薬学的に許容可能な塩類は、本発明による化合物群の金属塩類またはアンモニウム塩類であってもよい。特に好ましい塩類は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカリシウム塩類であり、さらにアンモアまたは有機アミンに由来するアンモニウム塩類であり、アンモニウム塩類の例には、エチルアミン、ジ−エチルアミンまたはトリ−エチルアミン、ジ−エタノールアミンまたはトリ−エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンあるいは2−フェニルエチルアミンがある(Berge et al.J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照せよ)。
本明細書に開示されている本発明の原理の改変は、当業者により行なわれてよく、そのような改変は本発明の範囲内に含められるように意図されているということが、理解され予測されるべきである。
本明細書に開示されている本発明の原理の改変は、当業者により行なわれてよく、そのような改変は本発明の範囲内に含められるように意図されているということが、理解され予測されるべきである。
p210Bcr−Abl−T315Iは、イマチニブメシレート(商品名グリベック、STI−571)による抑制に対し耐性を有するp210Bcr−Ablタンパク質(p210Bcr−Abl)のセラムテインである。部位315における突然変異は、スレオニン残基をイソロイシン残基に変換する突然変異であり、耐性を有する患者または疾患が再発した患者に観察されるいくつかの突然変異のうちの1つの突然変異である。しかし、この突然変異は、いままで同定されたそのようなセラムテインで最も耐性が強い。
本発明の教示および本明細書に記載されている結果を一緒にすれば、当該のシステムが、選択されたセラムテインの抑制剤または活性化剤を同定する能力を有するという決定的な証拠が提供され、熟練研究者は、そのようなシステムをその他のいかなるセラムテインあるいはたんぱく質にも簡単且つ微小な改変をすることにより容易に応用することができるということを即座に認識するであろう。
該実施例において、本明細書に記載されている教示に従って、先に同定されている化合物を、選択された標的タンパク質に対して活性を有するように最適化する。しかしながら、従来技術で典型的に使用されている方法とは違って、本明細書の最適化プロセスは、全てフェノレスポンス[phenoresponse]に基づく細胞性アッセイ系を利用して実施される。完全性を得、改良方法の能力を示すために、組み換え技術によって作られた標的酵素を利用した無細胞アッセイ系はまた、フェノレスポンス[phenoresponse]に基づく細胞性アッセイで陽性結果を有する化合物が、当該技術分野において標準であり、組み換え技術によって作られた標的酵素を利用する無細胞アッセイ系でも陽性結果を出すことを独立して示すためにも、使用される。
本発明のフェノレスポンス[phenoresponse]に基づくアッセイ系は、異なる複数の標的タンパク質を異なる程度に抑制あるいは活性する能力に関して、所与化合物の生物活性を解析するために使用することができる。例えば、ある場合、熟練当業者は、追加タンパク質は異なるが、標的POIに非常に関連していると公知されている場合、所与標的タンパク質のモジュレーターを同定あるいは最適化することに関心を持つこともある。そのようなタンパク質ファミリーは、DNAおよびアミノ酸配列レベルの両方で高い同族性を共有する2つ以上の構成員から構成されるかもしれないが、該ファミリーの構成員は、細胞内で異なる機能を有する可能性がある。本明細書に記載されるフェノレスポンス[phenoresponse]に基づくアッセイ系を繰り返し適用することで、異なるファミリーの構成員をそれぞれ発現する個別被検細胞を作製し、1つの特異ファミリーの構成員に選択された化合物を同定あるいは最適化するために、対応する定義されたフェノレスポンス[phenoresponse]と3あるいは4あるいはそれ以上の異なる披見細胞株を活用することがるであろう。
Claims (13)
- タンパク質の抑制剤であり、当該の選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、対応する表現型の特徴を調節する第一の化合物と比較して、改良された細胞特異性を有する化合物を同定する方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 前記第1の化合物で処理を施した被検細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
b) 前記第1の化合物で処理を施した対照細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
c) 被検化合物で処理を施した前記被検細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
d) 前記被検化合物で処理を施した前記対照細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
e) 前記第1の化合物の前記細胞特異性の差、および前記被検化合物の前記細胞特異性の差を決定するステップと、
f) 前記被検化合物の前記細胞特異性の差が、前記第1の化合物の前記細胞特異性の差よりも大きい場合、改善された細胞特異性を有するとして、前記被検化合物を同定するステップと、を含む、方法。 - 前記細胞特異性の差は、前記対照細胞のIC50を、前記被検細胞のIC50で割ることで決定される、請求項1に記載の方法。
- タンパク質の活性化剤であり、当該の選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、対応する表現型の特徴を調節する第一の化合物と比較して、改良された細胞特異性を有する化合物を同定する方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 前記第1の化合物で処理を施した被検細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
b) 前記第1の化合物で処理を施した対照細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
c) 被検化合物で処理を施した前記被検細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
d) 前記被検化合物で処理を施した前記対照細胞の検知可能な表現型の特徴の調節を測定するステップと、
e) 前記第1の化合物の前記細胞特異性の差、および前記被検化合物の前記細胞特異性の差を決定するステップと、
f) 前記被検化合物の前記細胞特異性の差が、前記第1の化合物の前記細胞特異性の差よりも大きい場合、改善された細胞特異性を有するとして、前記被検化合物を同定するステップと、を含む、方法。 - 前記細胞特異性の差は、前記被検細胞のAC50を、前記対照細胞のAC50で割ることで決定される、請求項3に記載の方法。
- タンパク質の抑制剤であり、当該の選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、対応する表現型の特徴を調節する第一の化合物の最適化を改善する方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 被検細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物のIC50を測定するステップと、
b) 対照細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物のIC50を測定するステップと、
c) 前記被検細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物と同一骨格を共有する被検化合物のIC50を測定するステップと、
d) 前記対照細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記被検化合物のIC50を測定するステップと、
e) 前記被検化合物の前記細胞特異性の差が、前記第1の化合物の前記細胞特異性の差よりも大きい場合、前記第1の化合物の改良型として、前記被検化合物を同定するステップと、を含む、方法。 - 前記タンパク質は、対応するアミノ酸位において、対応するスレオニンからイソロイシンへの突然変異を含む、P210Bcr−Abl−T315Iまたはp190Bcr−Ablである、請求項5に記載の方法。
- タンパク質の活性化剤であり、当該の選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、対応する表現型の特徴を調節する第一の化合物の最適化を改善する方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 被検細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物のAC50を測定するステップと、
b) 対照細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物のAC50を測定するステップと、
c) 前記被検細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記第1の化合物と同一骨格を共有する被検化合物のAC50を測定するステップと、
d) 前記対照細胞の検知可能な表現型の特徴における、前記被検化合物のAC50を測定するステップと、
e) 前記被検化合物の前記細胞特異性の差が、前記第1の化合物の前記細胞特異性の差よりも大きい場合、前記第1の化合物の改良型として、前記被検化合物を同定するステップと、を含む、方法。 - ステップ(e)の前記最適化された化合物を選択するステップと、ステップ(a)〜(d)を繰り返すステップと、を含む、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質はセラムテインである、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検化合物は、前記第1化合物に比べ、より高いIC50またはAC50値を有する、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検化合物は、前記第1化合物に比べ、より低いIC50またはAC50値を有する、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 物質が、選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、検知可能な表現型の特徴を誘発することができる、タンパク質の特異的抑制剤であるかどうかを決定するための方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 前記タンパク質を発現し、前記細胞内の前記タンパク質の存在および機能的活性と関連づけられる検知可能な表現型の特徴を誘発することができる被検細胞を、前記物質で培養するステップと、
b) 前記タンパク質を低レベルで発現するか、または前記タンパク質を発現せず、前記細胞内の前記タンパク質の存在および機能的活性と関連づけられる検知可能な表現型の特徴をより低い程度で誘発することができる、あるいは全く誘発しない対照細胞を培養するステップと、
c) 前記物質で処理を施した前記被検細胞の前記検知可能な表現型の特徴と、前記物質で処理を施した前記対照細胞の前記検知可能な表現型の特徴を比較するステップと、
d) 前記物質が、前記被検細胞の前記検知可能な表現型の特徴を、前記対照細胞より大きい程度で調節することができる場合、前記物質は前記タンパク質の特異的抑制剤であることを決定するステップと、を含む、方法。 - 物質が、選択されたタンパク質のレベルおよび/または特異的活性に対し反応性を有する、検知可能な表現型の特徴を誘発することができる、タンパク質の特異的活性化剤であるかどうかを決定するための方法であって、前記反応性表現型の特徴が、POIの既知のモジュレーターに対し、反応性を有することが示されており、前記反応性表現型の特徴が、検知可能なものであり、
a) 前記タンパク質を発現し、前記細胞内の前記タンパク質の存在および機能的活性と関連づけられる検知可能な表現型の特徴を誘発することができる被検細胞を、前記物質で培養するステップと、
b) 前記タンパク質を低レベルで発現するか、または前記タンパク質を発現せず、前記細胞内の前記タンパク質の存在および機能的活性と関連づけられる検知可能な表現型の特徴をより低い程度で誘発することができる、あるいは全く誘発しない対照細胞を培養するステップと、
c) 前記物質で処理を施した前記被検細胞の前記検知可能な表現型の特徴と、前記物質で処理を施した前記対照細胞の前記検知可能な表現型の特徴を比較するステップと、
d) 前記物質が、前記被検細胞の前記検知可能な表現型の特徴を、前記対照細胞よりも大きい程度で調節することができる場合、前記物質は前記タンパク質の特異的活性化剤であることを決定するステップと、を含む、方法。
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