DE2327096A1 - Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen - Google Patents
Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationenInfo
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Description
D 4712 .
"Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen"
"Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen"
Gegenstand der Erfindung sind Entzündungshemmer für kosmetische
Präparationen, insbesondere für Sonnenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmittel,
auf Basis von Benzoxäzol-2-iyl-substituierten
Benzhydraziden.
Es wurde gefunden, daß Benzoxazol-2-yl-substituierte Benzhydrazide
der allgemeinen Formel
CONR2- N
in der R^ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine
niedere Alkoxy-, eine Nitro-, eine Amino-, eine Carboxyl-,
eine Carbonester- oder eine gegebenenfalls substituierte
Carbonamidgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere
Acylgruppe, R-* für ein Wasserstoffatom, eine niedere Acyl-,
eine niedere Hydroxyalkyl-, eine Aryl-, eine Anilinocarbonyl-, eine Carbamidin- oder eine Alkoxycarbonylgruppe und R1, für
ein Wasserstoff atom oder eine niedere Acylgruppe oder R-,
und R1J gemeinsam für eine Alkylidengruppe, die auch durch
Arylgruppen substituiert sein kann, stehen und in denen sich die Hydrazidfunktion in p- oder m-Stellung zum Benzoxazolsystem
befindet, in hervorragendem Maße als Entzündungshemmer für kosmetische
Präparat ionen geeignet sind.
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lur Poftntanatldan« D
Ganz besondere Bedeutung kommt den Produkten als entzündungshemmende
Mittel in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln zu, da sie neben einer ausgezeichneten
entzündungshemmenden Wirkung auch eine gute Absorptionswirkung gegenüber Ultraviolettstrahlung besitzen.
Die Herstellung der Benzoxazol-2-yl-substituierten Benzhydrazide
kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So lassen sich die N1-alkyl- bzw. unsubstituierten Hydrazide
der allgemeinen Formel
CO NH - NH R3,
die vorgenannte Bedeutung hat und R, für ein
in der
Wasserstoffatom oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe steht, durch Hydrazinolyse der Ester der allgemeinen Formel
COOR ,
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat und R1- für einen
niederen Alkylrest steht, mit den entsprechenden Hydrazinen erhalten.
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Sill«
»MMMid^D 4712 2327096
Die N'-Arylhydrazide kann man durch Umsetzung eines Arylhydrazins
mit Säurechloriden der allgemeinen Formel
COCl,
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat, gewinnen.
Weitere funktionell abgewandelte Hydrazide lassen sich
gemäß folgendem Reaktionsschema erhalten:
A-NH-NH-COO-CHs
A-NH-NH-CO-NH-C6H5
+ ClOCOCH^CgH
+CH3COCl
A-NH-NH-COCH-
A-NH- NH,
+(CH3CO)2Oy
A-N-N-COCH, <ti ■>
H,COCH,
A-N-N(COCH,) .1 J
COCH,
>l Ä-NH-NH-
+CH,SC(NH)NH,
A-NH-N=CR1R"
I t
CH,
C6H11-P-OCH3 H
0 9 8 5 1/113
9397096
In diesem Reaktionsschema stellt A den Rest
dar, wobei R1 die vorgenannte Bedeutung zukommt.
Erfindungsgemäß einzusetzende Verbindungen stellen beispielsweise
p-(Benzoxazol-2~yl)-benzhydrazid, p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
p-(5-Äthyl-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
p-(5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, p-(6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
p-(5-Amino-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, p-(5-Carboxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, p-(5-Carboxymethyl-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
p(5-Carbamoylbenzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
p-£5-(N-g-Hydroxyäthy1-carbamoyl)■
benzoxazol-2-ylj-benzhydrazid, p-(Benzoxazol-2-yl)-benz-(N.'-
$-hydroxyäthyl)-hydrazid, p-L5-(N-ß-Hydroxyäthyl-carbamoyl)-benzoxazol-2-ylJ-benz-(N
'-ß-hydroxyäthyl)-hydrazid, N"'-Benzyloxycarbonyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
1- [p-(Benzoxazol-2-yl )-benzöylJ-i}-phenyl-semicarbazid, N '-Acety 1-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
N,N-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, N,N1-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
N,N,N'-Triacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, N'-Guanylp-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
N1-(2-Propyliden)-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
N'-Salicyliden-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, N1-Anisyliden-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid}
N1-(p-Methoxy-phenyl)-p'-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, m-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
m-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, m-(5-Carbamoyl-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid dar.
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Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sind farblose
bis schwach gelblich gefärbte kristalline Substanzen,
die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung bei
guter physiologischer Verträglichkeit auszeichnen. Da die Absorptionsmaxima der Verbindungen günstig in dem Erythem
erzeugenden Ultraviolettbereich, der sich von 280 bis 320 mit
erstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer günstigen
entzündungshemmenden Wirkung in kosmetischen Präparationen wie Sonnenbrandbekämpfungsmitteln gleichzeitig als brauchbare
Sonnenschutzmittel aus.
Beim Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die
erfindungsgemäßen Benzoxazol-2-yl-substituierten Benzhydrazide
in flüssige, pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen
eingearbeitet werden, wie z. B. wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen
Lösungsmitteln, ölen j Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die
Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmer Wirkung,
Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insektenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -cremes oder -lotionen, insbesondere
aber als wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.
Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen BenzOxazal-2-yl-substituierten Benzhydrazide
in Mengen von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels verwendet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung
näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
- 6 4 0 9 8 5 1/113 5
O Q O 7 Π Q R
1. In nachstehend beschriebener Weise wurden zunächst
einige Benzoxazol-2-yl-benzoesäureester hergestellt, die als
Zwischenprodukte für die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen dienen.
p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-methylester
46,2 g (ca. 0,2 Mol) noch schwach wasserhaltiges und teilweise
oxidiertes 2-Amino-4-methoxy-phenol-hydrochlorid wurden in 360 ml p-Cymol suspendiert und langsam auf l40°C
erwärmt. Dabei destillierte restliches V/asser ab". Nach Erwärmen auf 166°C (beginnende HCl-Abspaltung) wurde auf
80°C abgekühlt und nach Zusatz von 11,5 g (0,21 Mol) Säurechlorid
des Terephthalsäure-monomethylesters in 100 ml Mesitylen langsam wieder auf 16O°C bis zum Ende der HCl-Entwickiung
erwärmt. Dann wurden 2 g p-Toluolsulfonsäure
und etwas Silicon-Entschäumer zugegeben. Die Mischung wurde am Wässerabscheider bis zum Ende der Wasserabscheidung
zum Sieden erhitzt (175°C), die Lösung heiß filtriert, abgekühlt und der ausgefallene, dunkle Niederschlag mit Petroläther
gewaschen. Aus dem Waschpetroläther fiel nach Konzentrieren und Abkühlen 1,0 g farblose p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-methylester
vom Schmp. 155-l62°C aus. Der dunkle Niederschlag (37,1 g) wurde mit siedendem Cyclohexan
extrahiert, aus dem nach Konzentrieren und Abkühlen 16,1 g (zus. ca. 30 % der Theorie) hellgelbe p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-methylester
vom Schmp. 16O-161°C auskristallisierten. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril
schmilzt eine analysenreine Probe bei 166-169°C.
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? 3 ? 7 G 9 6
p-Benzoxazol-2-yl-ben2oesäure-äthyle5ter
Die Herstellung der Verbindung erfolgte völlig analog der vorstehend beschriebenen Herstellung des p-(5-Methoxybenzoxazol-2-yl)-benzoesäuremethylesters
und lieferte ein weißlich-gelbliches kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 152-155°C.
p-(5-Carboxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-methylester
Die Verbindung wurde analog dem p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure
- methylester hergestellt: Schmelzpunkt 288 C unter Zersetzung. Die Ausbeute war quantitativ
(Reaktionsmittel: Mesitylen; umkristallisiert aus Veratrol).
Das Rohprodukt sinterte schon bei 2^00C- Dies war auf eine
Verunreinigung mit Terephthalsäure-monomethylester zurückzuführen.
p-(5-Carbamoyl-benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-methy!ester
10,0 g (33,7 mMol) p-(5-Carboxy-benzoxazol-2-yl)i-benzoesäuremethylester
wurden in 150 ml Toluol und 30 ml Thionylchlorid suspendiert. Es wurde bis zum Ende der HCl-Entwicklung zum Sieden
erhitzt, die Lösung zur Trockne gedampft und der Niederschlag in 200 ml Dioxan aufgenommen. Bei 10° C wurden unter Rühren
10 ml (0,136 Mol) konzentrierten wäßrigen Ammoniaks zugetropft. Nach 1J5 Minuten Rühren bei 200C wurde der Niederschlag abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Es wurden 4,0 g (*!0 % d.Th.) rohe
p-(5-Carbamoyl-benzoxazol-2-yl)-benzOesäure-methylester erhalten, der nicht weiter gereinigt wurde, da er in den üblichen organischen
Lösungsmitteln kaum löslich war. "
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HENKEL & CIE GMBH s.u. 8 Iür Pa„ntonm„dune D 4712 ZOZ /Uoü
p-(5-[ν-
Φ
-Hydroxyäthyl)-carbamoylj-benzoxazol-2-y1)-benzoesäuremethylester
38,2 g (0,129 Mol) p-(5-Carboxy-benzoxazol-2-yl)-benzoesäuremethylester
wurden wie vorstehend beschrieben in das Säurechlorid übergeführt. Dieses wurde in 750 ml Dioxan gelöst und
bei 100C unter Rühren mit 31,2 g (0,51 Mol) Ethanolamin versetzt
und die Mischung 1 Std. bei 200C gerührt. Der Niederschlag
wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus n-Butanol umkristallisiert. Es wurden 15,0 g (34 % d. Th.) p-(5~[N-(/3-HydroxyäthyD-carbamoylJ
-benzoxazol-2-yl )-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 248-253 C erhalten. Weiteres
Umkristallisieren erhöhte den Schmelzpunkt auf 253-256 C.
(IR-Spektrum (KBr) : 1723, 1640 cm"1 (CO).
p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, Verbindung A
Eine Mischung von 300 g (0,112 Mol) p-{Benzoxazol-2-yl)-benzoesäure-äthylester,
90 ml Hydrazinhydrat und 300 ml Äthanol wurde 1 1/2 Std. zum Sieden erhitzt, auf 200C abgekühlt und
der Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Äthanol und Trocknen erhielt man 26,0 g (92 % d. Th.) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 28O-283°C. Umkristallisieren aus Dioxan änderte den Schmelzpunkt nicht mehr.
p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid1 Verbindung B
Die Verbindung wurde analog dem p-Benzoxazol-2-yl-benzhydrazid
mit einer Ausbeute von 93 £ d. Th. hergestellt. Der Schmelzpunkt
des kristallinen Produktes betrug 251 - 254°C.
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9 *5 *) 7 Π Q R
H f 12 *" *" -
p-(Benzoxazol-2-yl)-benz-(Nt-/3-hydroxyäthyl)-hydrazid)
Verbindung G
30,0 g (0,ll6 Mol)· eines Gemisches aus p-Benzoxazol^2-ylbenzoesäure-methylester
und -äthy!ester (3:2) und 100 ml Hydrazinoäthanol wurden 45 Minuten auf 13O0C erwärmt
(NH-,-Entwicklung!). Anschließend wurde die erhaltene
Lösung abgekühlt, in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 1*1,0 g
(37 % d. Th.) p-(Benzoxazol-2-yl)-benz-CNl-/^-hydroxyäthyl)-hydrazid
vom Schmelzpunkt 1960C erhalten. Nach Umkristallisieren
aus Acetonitril stieg der Schmelzpunkt auf 200QC.
P~(
5-
C N-
(ß
-Hydroxyäthyl)-carbamoylj -benzoxazol-2-yl)-benz-(N'-ft-hydroxyäthy1)-hydrazid, Verbindung D
Verbindung D wurde analog Verbindung C hergestellt: Schmelzpunkt 249-25^0C, Ausbeute 36 % d. Th.
(Umkristallisiert aus Dioxan, Reaktionsbedingungen: 121J0C, Dioxan-Zusatz).
Nl-Benzyloxycarbonyl-p-(benzoxazol-2-yl)-'benzhydrazid,
Verbindung E
Zu einer gerührten Suspension von 20,0 g (79 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 125 ml Pyridin wurden bei 0-5 C 13,5 g (79 mMol) Chlorameisensäure-benzylester getropft.
Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C stehen gelassen, mit
weiteren 1,3 g Chlorameisensäure-benzy!ester versetzt, 1 Std»
auf 8O0C und 1 Std. auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 20°C
wurde von unumgesetzten p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
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ο ο 9 7 Π Q K
(7g) abfiitriert, die Mutterlauge in Eis/Wasser gegossen, die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und
der Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Methanol und Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther (A-Kohle)
wurden 10,5 g (53 % d. Th., bezogen auf umgesetztes p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid)
an N'-Benzyloxycarbonylp-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid vom Schmelzpunkt 213-215°C
erhalten. Weiteres Umkristallisieren veränderte den Schmelzpunkt nicht mehr.-
N,N-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid Verbindung P
N,N'-Diacety1-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
Eine Suspension von 10,5 g (^1,5 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 125 ml Acetanhydrid wurde 2 Std. bei 1000C gerührt. Aus der entstandenen Lösung wurden nach dem Abkühlen,
Absaugen des Niederschlages und Waschen mit Petroläther .1,55 g % d. Th.) 2-fp-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl] -5-methyl-1.3.^~
oxadiazol vom Schmelzpunkt 23O°C erhalten. Umkristallisieren
aus Benzol und danach aus Acetonitril erhöhte den Schmelzpunkt auf 2*I2-24HOC.
Die Acetanhydrid-Mutterlauge wurde im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mit 500 ml siedendem Benzol
extrahiert. Der ungelöste Rückstand (3,0 g, 23 % d. Th.) vom Schmelzpunkt 150 - 153°C ergab nach Umkristallisieren aus
Chloroform/Petroläther reines N,N (N,N1)-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 168-171°C Aus der heißen Benzollösung wurden nach Abkühlen, Abfiltrieren und
Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther noch weitere 3,2 g (zusammen 27 % d.Th.) schwach verunreinigtes Μ,Ν(Ν,Ν')-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 147-153°C isoliert.
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HENKEL & CIE GMBH S»lt· H n>r PotMlannnldung D
N,N,N'-Triacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
Verbindung G
Die bei vorstehend beschriebenem Versuch verbliebene Benzollösung wurde anschließend stark konzentriert und an einer
Kieselgelsäule mit Chloroform chromatographiert. Die ersten Fraktionen (im DC gleich) wurden vereinigt. Nach "
Abdestillieren des Chloroforms wurden aus dem Rückstand (2,1 g, 13 % d. Th., Schmelzpunkt 145-1490C) durch Umkristallisieren
aus Cyclohexan 1,4 g reines N.N.N'-Triacetylp-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 155-15-8°C
erhalten.
Bei der Umsetzung von p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid in siedendem Acetanhydrid (4 Std^) wurde Ν,Ν,Ν'-Triacetylp-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 42$iger Ausbeute erhalten.
1-
[p-(Benzoxazol-2-yl)-benzoyl] -4-phenyl-semicarbazid,
Verbindung H
Eine Lösung von 20,0 g (79 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 120 ml Dimethylformamid (DMF) wurde unter" Rühren von 80 auf 23°C abgekühlt und tropfenweise mit 10,3 g
(87 mMol) Phenylisocyanat versetzt und dann 30 Minuten bei 500C gerührt. Nach Behandeln mit Aktivkohle wurde Eis
zugesetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 25,6 g (87 % d. Th.) 1- p-(Benzoxazol-2-yl)-benzo'yl -4-phenyl-semicarbazid
vom Schmelzpunkt 3260C (Sintern bei 252 C) erhalten. Nach Umkristallisieren aus
DMF schmolz eine analysenreine Probe bei 254°C.
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^ \ Jk-C
N1-Acetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, Verbindung J
Zu einer gerührten Suspension von 20,0 g (79 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 200 ml absolutem Benzol wurden bei 20°C 12,4 g (0,158 Mol) Acetylchlorid getropft. Die Suspension
wurde anschließend 3 Std. zum Sieden erhitzt, der Niederschlag heiß abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Es wurden 11,8 g
(51 % d.Th.) Nt-Acetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid vom
Schmelzpunkt 253-256 C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Dioxan stieg der Schmelzpunkt auf 255~258°c an.
k,0 g (15,8 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid wurden in
170 ml Dimethylformamid bei 900C gelöst. Die Lösung wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit 2,2 g (15,8 mMol) S-Methylisothioharnstoffsulfat
und 0,64 g (16 mMol) Natriumhydroxid in
10 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wurden weitere 2,2 g und nach 2 Stunden noch einmal
0,7 g S-Methylisothioharnstoffsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde noch weitere 30 Minuten bei 90 C gerührt und heiß filtriert. Es wurden 2,9 g (62 % d.Th.) rohes N'-Guanyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 350 C (unter Zersetzung)erhalten.
Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt zuerst mit heißer, stark verdünnter Natronlauge und anschließend mit heißer verdünnter
Essigsäure digeriert und neutralgewaschen. Nach dieser Behandlung beginnt das Produkt bei 34O~35O°C zu sintern und
schmilzt bis 36O C nicht.
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N'-(2-Propyliden)-p-(benzoxazol-2-yl)--benzhydrazid>
Verbindung L
Eine Suspension von 15 g (59»3 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
in 120 ml Aceton wurde nach Zugabe von 5 Tropfen
TO/Siger Perchlorsäure 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur und Abfiltrieren wurden 13 g (75 /Td.Th.) Nl-(2-Propyliden)-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 222-225°C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril wurde der Schmelzpunkt nicht mehr verändert.
Eine Mischung von 15 g (59 j3 mMol) p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid,
14,5 g (0,119 Mol) Salicylaldehyd und 120 ml Dioxan
wurde 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde heiß abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Es wurden
19,1J g (91 % d.Th.yN'-Salicyliden-p-ibenzoxazol^-yD-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 282-284°C erhalten. Durch Umkristallisieren
aus o-Dichlorbenzol wurde der Schmelzpunkt nicht verändert.
In analoger V/eise wie Verbindung M wurde mit einer Ausbeute
von 79 % d.Th. N1-Anisyliden-p(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 253-255°C hergestellt.
N '■ - (p-Methoxy-phenyl) -p' - (benzoxazol-2-yl) -benzhydrazid 5
Verbindung 0
I^j'* g ("82 mMol) p-Methoxy-phenylhydrazid wurden in I50 ml
Dioxan suspendiert und bei 50°C unter Rühren mit 6y6 g (0,164 Mol) Natriumhydroxid in 35 ml Wasser versetzt. Zu
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der Lösung wurde eine Lösung von 21 g (82 itiMol) p-(Benzoxazol-2-yl)benzoylchlorid
in 200 ml warmem Dioxan (50 C) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 50-60°C
gerührt und anschließend heiß filtriert. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand nach Behandeln
mit verdünnter Salzsäure aus Dioxan/Petroläther umkristallisiert. Es wurden 17 g (58 % d. Th.) N'-(p-Methoxy-phenyl)-p'-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
vom Schmelzpunkt 193-197°C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther
schmilzt die analysenreine Substanz bei 199-202 C.
M-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid, Verbindung P
Zur Darstellung des als Zwischenprodukt dienenden m-Benzoxazol-2-yl-benzoesäuremethylesters
wurden 30 g Isophthalsäuremonomethylester und I50 ml Thionylchlorid dreiviertel
Stunden zum Sieden erhitzt. Die Chlorwasserstoffentwicklung ließ nach 30 Minuten nach. Nach Eindampfen im Vakuum
wurde der Rückstand 2 mal mit Tetrachlorkohlenstoff versetzt und erneut eingedampft. Das erhaltene Säurechlorid
wurde zusammen mit 18,15 g o-Aminophenol in 300 ml Methylen auf 152°C erhitzt. Ab 1450C setzte Gasentwicklung
ein, nach deren Ende 2 g p-Toluolsulfonsäure und
0,6 ml i-Amylalkohol zugegeben wurden und weiter bis
auf 158 C erhitzt wurde. Nach Zugabe von 50 ml Toluol
-15 -
409851/1135
spielte sich die Siedetemperatur auf 153 C ein und
die Reaktion wurde bis zur Abscheidung von 3 ml Wasser fortgeführt. Nach Abkühlen und Filtrieren
wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und in Cyclohexan aufgenommen.
Nach Eindampfen wurden 10,5 g an Methylester gewonnen, die zur weiteren Verarbeitung verwendet wurden. 10,1 g
des Methylesters, 10,0 g Hydrazinhydrat und I50 ml
Äthanol wurden 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wurden weitere 30 g Hydrazinhydrat zugegeben
und 1 l/H Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol/Petroläther
nachgewaschen und aus Dioxan/Petroläther umkristallisiert. Das m-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid vom Schmelzpunkt
231-2330C wurde in 85$iger Ausbeute erhalten.
Die meisten vorstehend aufgeführten Benzoxazolderivate
sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden. .-."..
Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden
Verbindungen sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bz\i. Sonnenbrandbekämpfungsmittel,'
aufzeigen.
- 16 -
0 9 8 51/1135
Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß zu verwendenden Benzoxazol-2-yl-substituierten
Benzhydrazide auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer
Toxizität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Te st-Dosierungen festlegen zu können.
Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezüglich ihrer Eignung zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen
Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittelforschung"
(i960), S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Ödems wurde den Versuchstieren 0,1 ml 6$ige Dextranlösung in die rechte
Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten und dritten Zehe injiziert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung
verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten
vor deren Injektion die verschiedenen Prüfsubstanzen in der
in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verabreicht. Das Volumen der Pfoten wurde irfit dem von F. Kemper
und G. Ameln in der "Zeitschrift für die gesamte experimentelle
Medizin" 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen elektrischen
Volumen-Meßgerät bestimmt. Die Messungen erfolgten 30 Minuten vor Injektionen der Dextranlösung, d. h. zur Zeit der Verabreichung
der Prüfsubstanzen an die Versuchstiere und 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde
stets die linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren,
die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und unbehandelten Tieren 30 Minuten nach der Dextraninjektion errechnete
sich der Grad der Hemmung des Ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat, die keine Prüfsubstanz
erhalten hatten.
ti.
- 17 -409851 /1135
Aufgrund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse des
Rattenpfötchentestes als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel dienen.
Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt,
der gleichfalls eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekämpfungsmittel gestattet. Die haarlosen
Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 60 cm
Entfernung 30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde. Bei den Versuchstieren erfolgte die
Verabreichung der Prüfsubstanzen durch interperitoneale
Injektion bzw. per os im Anschluß an die Bestrahlung, während
die Kontrolltiere keine Machbehandlung erhielten. Die Dosierung der PrüfSubstanzen war die gleiche wie im Rattenpfötchen-Test.
Der Grad der. ödembiidung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach 30 Stunden bestimmt. Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung bei behandelten
Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaltendicke bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt
wurden, wurde der Grad der prozentualen Hemmung des Erythems
bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.
Daneben sind in den nachfolgenden Tabellen die Absorptionsmaxima der Prüfsubstanzen im Ultraviolettbereieh angegeben.
Da bei einigen der Prüfsubstanzen die Absorptionsmaxima günstig
in dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich, der sich von 28O bis 320 m erstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer ·
entzündungshemmenden Wirkung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel aus.
Bei den - wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen
wurden für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle aufgeführten Werte ermittelt.
- 18 - ; 409851/1135-.."'
O
CD
OO
| Prüfsubstanz | Orientierende Toxizität I13SO g/kg |
Dextranödem Dosierung mgAg |
an der Rattenpfote Hemmung |
30' UV-Bestrahlung haarlose Maus Hemmung |
34,1 | UV-Spektrum Λ max m. (log £ ) |
(4,46) (4.47) |
| A | 1,56 | 150 ip | 50.5 | 500 po | 32,2 | 300 310 |
(4.22) |
| B | >2,5 | 1000 po | 16,7 | 1000 po | 40,0 | 300 | (4.46) (4.48) |
| C | 0,30 | 350 po | 32,3 | 150 po | 25,0 | 300 310 |
(4.50) |
| D | 0,75 | 500 po | 12,3 | 300 po | 312 | (4.47) (4.48) |
|
| E | >2.5 | 1000 po | 10,0 | 23,5 | 300 309 |
(4.45) | |
| G | 1.75 | 750 po | 16.'6 | 500 po | 24,2 | 309 | (4,51) |
| H | >l,0 | 1000 po | 17,7 | 500 po | - | 310 | (4.48) |
| J | 0,75 | 750 po | 11,1 | - | 30,4 | 310 | (4.58) |
| M | >1.0 | 1000 po | 10,5 | 1000 po | 314 | (4,52) | |
| N | >1.0 | 1000 po | 9,0 | ** | 27,1 | 310 | (4.37) |
| P | 0,68 | 750 po | 13,0 | a00 po | 300 | ||
- nicht gemessen
CO N)
O CO CD
S.U. 19 iurPol.ntonn,.ldUneD 4 712 2327096
Nachfolgend werden noch einige Beispiele für die erfindungsgemäßen
Substanzen enthaltende kosmetische Zubereitungen aufgeführt.
1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls v/erden
20 g p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert,
und danach wird bei ca. 25°C mit den folgenden weiteren Bestandteilen
300 g lecithinhaltiges Pflanzenöl
400 g Olivenöl
100 g Isopropylmyristinat
100 g Purcellinöl
innigst vermischt. -
2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden
40 g p-(5-Methoxy-benzoxazol-2~yl)-benzhydrazid
in einem Pulvermischgerät intensiv mit
400 g Reisstärke 400 g kolloidem Ton
100 g Lycopodium 100 g Talkum
in homogene Verteilung gebracht.
3. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers
werden ,
30 g p-(Benzoxazol-2-yl)-benz-(Nt-i3-hydroxyäthy1)-hydrazid
- 20 409 851 /1135
Salt« 20 lur Pot»ntonitnlduno D H 7 12 L O *~ / U Ό D
zusammen mit einer Lösung von
5 g.Zitronensäure 30 g Glycerin in g Hamameliswasser
mit einer parfümierten 80$igen alkoholischen Zubereitung
zu insgesamt 1000 g vereinigt.
.k* Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden
HO g Glycerinmonostearat l6o g Bienenwachs g Mineralöl 50 g Ceresin
50 g einer Absorptionsbase auf Basis von
Cholesterin, Bienenwachs, Stearylallcohol und Vaseline 30 g p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
bei 65 C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung wird ein auf die gleiche Temperatur erwärmtes Gemisch von
2^7 g Wasser
13 g Borax
2 g p-Oxybenzoesäuremethylester
13 g Borax
2 g p-Oxybenzoesäuremethylester
unter starkem Rühren eingearbeitet und die erhaltene Creme·
wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt.
5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca. 80 C erwärmtes Gemisch von
20 g Glycerinmonostearat
70 g Stearinsäure
30 g ölsäure
20 g Cetylalkohol
HO g p-(Benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid
- 21 -409851/1
unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin gegeben. Anschließend
wird die erhaltene Lotion kalt gerührt.
Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mitverwendung
eines Treibgases im Verhältnis 80 Teile Lotion : 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.
- 22 -
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Verwendung von Benzoxazol-2-yl-substituierten Benzhydraziden der allgemeinen FormelCO N R2-Nin der R. für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, eine Nitro-, eine Amino-, eine Carboxyl-, eine Carbonester- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbonamidgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, R-, für ein Wasserstoff atom, eine niedere Acyl-, eine niedere Hydroxyalkyl-, eine Aryl-, eine Anilinocarbonyl-, eine Carbamidin- oder eine Alkoxycarbonylgruppe und Ru für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe oder R, und R1. gemeinsam für eine Alkylidengruppe, die auch durch Arylgruppen substituiert sein kann, stehen und in denen sich die Hydrazidfunktion in p- oder m-Stellung zum Benzoxazolsystem befindet, als Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen.2. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 als Entzündungshemmer in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln.3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 als Entzündung shemmer in kosmetischen Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1-5 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Präparation.19851 /1135HENKEL & CIE GMBH s.u.Ί» p-(5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.5. p- (Benzoxazol-2-y 1)-benz- (N '-/3-hydroxyäthy 1 >-hydrazid.6. p-[5-(N-^-Hydroxyäthyl)-carbamoyl)-benzoxazol-2-yl| -benz· (N '-/3-hydroxyäthyl)-hydrazid.7. N l-Benzyloxycarbonyl-p-(be'nzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.8. NN-Diaeetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.9. N,N1-Diacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.10. N,N,N'-Triacetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.11. 1-Qp-(Benzoxazol-2-yl)-benzoylJ-k-phenyl-semicarbazid.12. N'-Acetyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid. 13· N'-Guanyl-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.I^. N'-(2-Propyliden)-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.15· N1-Salicyliden-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.16. N'-Anisyliden-p-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.17. N'-(p-Methoxy-phenyl)-p'-(benzoxazol-2-yl)-benzhydrazid.A 0 9 8 5 1 / 1 1 3 5
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732327096 DE2327096A1 (de) | 1973-05-28 | 1973-05-28 | Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen |
| IT2323674A IT1058287B (it) | 1973-05-28 | 1974-05-28 | Inibitore di infiammazione per preparati cosmetici a base di benzi drazidi benzossal-2-il-sostituite |
| FR7418469A FR2231398A1 (en) | 1973-05-28 | 1974-05-28 | Benzoxazol-2-yl-substd. benzhydrazides - used as inflammation-inhibitors in cosmetics, pref. anti-sunburn compsns. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732327096 DE2327096A1 (de) | 1973-05-28 | 1973-05-28 | Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2327096A1 true DE2327096A1 (de) | 1974-12-19 |
Family
ID=5882340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732327096 Pending DE2327096A1 (de) | 1973-05-28 | 1973-05-28 | Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2327096A1 (de) |
| FR (1) | FR2231398A1 (de) |
| IT (1) | IT1058287B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177572B1 (en) * | 1997-08-20 | 2001-01-23 | Sepracor, Inc. | Solid and liquid-phase synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles and their use |
| JP2009506125A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | ジェラルド・エム・ハウシー | セラミューテイン・モジュレーター |
-
1973
- 1973-05-28 DE DE19732327096 patent/DE2327096A1/de active Pending
-
1974
- 1974-05-28 IT IT2323674A patent/IT1058287B/it active
- 1974-05-28 FR FR7418469A patent/FR2231398A1/fr active Granted
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177572B1 (en) * | 1997-08-20 | 2001-01-23 | Sepracor, Inc. | Solid and liquid-phase synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles and their use |
| JP2009506125A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | ジェラルド・エム・ハウシー | セラミューテイン・モジュレーター |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2231398A1 (en) | 1974-12-27 |
| FR2231398B1 (de) | 1977-06-24 |
| IT1058287B (it) | 1982-04-10 |
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