MXPA06013648A - Moduladores de teramuteina. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se relaciona con agentes que son inhibidores o activadores de formas variantes de proteinas endogenas y con metodos novedosos de identificar esas variantes. Son de particular interes los inhibidores y activadores de variantes de proteinas endogenas, codificados por genes que han mutado, cuyas variantes suelen originarse o al menos identificarse como que se han originado despues de la exposicion a un agente quimico que se sabe que es un inhibidor o activador de la proteina endogena no mutada correspondiente.

Description

MODULADORES DE TERAMUTEINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo progresivo de resistencia a los fármacos en un paciente es el sello del tratamiento crónico con muchas clases de fármacos, especialmente en las áreas terapéuticas del cáncer y enfermedades infecciosas. Se han identificado mecanismos moleculares que median ciertos tipos de fenómenos de resistencia a los fármacos, mientras que en otros casos los mecanismos de resistencia adquirida asi como de novo hoy aún se ignoran.

Uno de los mecanismos de resistencia inducida (adquirida) a los fármacos que originalmente se pensaba que era relevante en el área de la terapia del cáncer consiste en la expresión aumentada de una proteina denominada P-glucoproteina (P-gp) . La P-gp está ubicada en la membrana celular y funciona como una bomba de flujo de fármacos. La proteina es capaz de bombear agentes químicos tóxicos, que incluyen muchos fármacos anticáncer clásicos, fuera de la célula. En consecuencia, ia regulación ascendente de la P-glucoproteina en las células tumorales puede representar un mecanismo de defensa que ha evolucionado en las células de los mamíferos para impedir el daño por los agentes químicos tóxicos. Se han identificado otras proteinas de resistencia a los fármacos relacionados con funciones similares a la de la P-gp, que incluyen miembros de familias de proteinas asociadas con la resistencia a varios fármacos tales como MRP1 y ABCG2. En cualquier caso, con el advenimiento del desarrollo de compuestos que son específicos de una proteina blanco, y menos tóxicos, la importancia de la P-glucoproteina y las proteinas del transportador del cassette de unión a ATP (ABC) relacionadas en la resistencia a fármacos clínicamente significativas ha disminuido.

Otro posible mecanismo molecular de resistencia adquirida a los fármacos es que las vias de señales alternativas son responsables de la supervivencia continuada y el metabolismo de las células, aún cuando el fármaco original aún sea eficaz contra su blanco. Más aún, las alteraciones en el metabolismo intracelular del fármaco puede derivar en la pérdida de eficacia terapéutica también. Además, pueden ocurrir cambios en la expresión de los genes asi como eventos de amplificación de genes, que derivan en la expresión aumentada o disminuida de una proteina blanco dada, y frecuentemente requieren dosificaciones mayores del fármaco para mantener los mismos efectos. (Adcock y Lañe, 2003).

La resistencia a los fármacos inducida por la mutación es un evento que ocurre con frecuencia en el área de las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, se han desarrollado varios fármacos que inhiben la transcriptasa invertida viral o la proteasa viral codificada en el genoma del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . Está bien establecido en la bibliografía que el tratamiento repetido de los pacientes con SIDA infectados con VIH que utilizan, por ejemplo, un inhibidor de transcriptasa invertida finalmente da origen a formas mutantes del virus que tienen sensibilidad reducida al fármaco derivadas de mutaciones que han ocurrido en la transcriptasa invertida que codifica el gen hace a la forma mutante de la enzima menos afectada por el fármaco .

La aparición de la resistencia a los fármacos durante el transcurso del tratamiento del VIH no es sorprendente teniendo en cuenta el ritmo al cual se introducen errores en el genoma del VIH. Se sabe que la enzima transcriptasa invertida de VIH es particularmente propensa al error, con una velocidad de mutación de ida de 3,4 x 10~5 mutaciones por par de bases por ciclo de replicación (Mansky et al, J. Virol . 69 : 5087-94 (1995) ) . Sin embargo, las velocidades de mutación análogas para genes análogos codificados en células de mamíferos son más de un orden de magnitud más bajas.

Nueva evidencia demuestra que la resistencia a los fármacos también puede surgir de un evento mutacional que consiste en que el gen que codifica el blanco del fármaco (Gorre et al, Science, 2001; PCT/US02/18729)? . En este caso, la exposición del paciente a una sustancia terapéutica especifica tal como un fármaco para el cáncer dado cuyo blanco es una proteína de interés especifica (POl, o proteina "blanco") puede estar seguida por el crecimiento de un grupo de células que alojan una mutación que ocurre en el gen que codifica la proteina que es el blanco de la sustancia terapéutica. En la actualidad se ignora si el crecimiento de esta población de células deriva de un pequeño porcentaje de células preexistentes en el paciente que ya alojan una mutación que da origen a una POl resistente al fármaco, o si esas mutaciones surgen de novo durante o después de la exposición del animal o del ser humano a un agente terapéutico capaz de activar o de inhibir la POl. En cualquier caso, esos eventos de mutaciones pueden derivar en una proteina mutada (que se define a continuación como una teramuteina) que se ve menos afectada, o tal vez no se ve afectada en absoluto, por la sustancia terapéutica.

La leucemia mielógena crónica (LMC) se caracteriza por la proliferación en exceso de progenitores mieloides que conservan la capacidad de diferenciación durante la fase estable o crónica de la enfermedad. Varias lineas de evidencia ha establecido la desregulación de la Abl tirosina cinasa como el oncogén causante en ciertas formas de LMC. La desregulación normalmente está asociada con una translocación cromosómica denominada el cromosoma de Filadelfia (Ph) , que deriva en la expresión de un proteina de fusión compuesta por el producto gen BCR fusionado en la tirosina cinasa de Abelson, formando asi ?210Bcr_AM-, que tiene la actividad de tirosina cinasa. Una proteina de fusión relacionada, denominada pl90Bcr_Abl, que surge de un punto de ruptura diferente en el gen de BCR, y se ha demostrado que ocurre en pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda de cromosoma de Filadelfia positivo (Ph+) (ALL) (Meló, 1994; Ravandi et al, 1999) . La transformación parece derivar de la activación de varias vias de señal que incluyen aquellas que comprenden RAS, MYC, y JUN. El mesilato de imatinib ("STI-571" o "Gleevec®") es una 2-fenilamino pirimidina que tiene como blanco el sitio de unión a ATP del dominio de cinasa de Abl (Druker et al, NEJM 2001, página 1038) . Posteriormente también se ha descubierto mediante otros métodos que es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ß , y la tirosina cinasaa Kit, la última de las cuales está involucrada en el desarrollo de tumores estromales gastrointestinales (véase a continuación) .

Hasta hace poco tiempo, no se habia observado que durante el transcurso del tratamiento con un inhibidor especifico de una proteina celular endógena dada que una mutación en su gen endógeno correspondiente podia derivar en la expresión de variantes de proteina cuyo funcionamiento celular era resistente al inhibidor. El trabajo de Charles Sawyers y sus colaboradores (Gorre et al, Science 293:876-80 (2001); PCT/US02/18729) demostró por primera vez que el tratamiento de un paciente con un fármaco capaz de inhibir la tirosina cinasa p210Bcr_Abl (es decir, STI-571) podia estar seguido por la aparición de una población de células clínicamente significativa dentro del paciente que aloja una mutación en el gen que codifica la proteina blanco causante del cáncer p210Bcr_Abl que contiene el dominio de tirosina cinasa de Abelson. Diferentes submutaciones dieron origen a formas mutantes de ep210Bcr_ñb:L que respondieron menos al tratamiento de Gleevec que la versión causante del cáncer original. En forma notable, las mutaciones que surgieron confirieron a la proteina mutante una resistencia relativa a los efectos del fármaco inhibidor de la proteina cinasa, mientras que mantuvieron cierto nivel de la especificidad del sustrato original de la proteina cinasa mutante. Antes del trabajo de Gorre et al, generalmente los expertos en el arte creían que los tipos de resistencia que se observarían en pacientes expuestos a un compuesto que inhibía la proteina cinasa de Abelson, tales como STI-571, habrían derivado de uno o más de los demás mecanismos de resistencia a los fármacos enumerados anteriormente, o por otro mecanismo aunque desconocido, pero que en cualquier caso la resistencia consistiría en un blanco (proteina u otro) que era distinguible de la POl blanco del fármaco.

Por consiguiente, la capacidad de tratar formas mutantes clínicamente relevantes de proteinas que de otro modo son los blancos de una terapia existente serían muy útiles. Se está empezando a reconocer y a comprender que esas proteínas mutadas (teramuteínas que se definen a continuación) son blancos importantes en cánceres recurrentes, y se harán importantes también para otras enfermedades. Existe una necesidad de agentes terapéuticos que sean activos contra esas formas variantes resistentes a los fármacos de proteínas celulares que pueden surgir antes, durante o después de terapias de fármacos que normalmente son eficaces. Un propósito clave de esta invención es proporcionar compuestos que puedan servir como agentes terapéuticos potenciales útiles para resolver la resistencia al fármaco inducida por la mutación en proteínas que surgen en forma endógena.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con agentes que son inhibidores o activadores de formas de variantes de proteínas endógenas y métodos novedosos de identificación de esas variantes. Son de particular interés los inhibidores y activadores de variantes de proteínas endógenas, codificados por genes que han mutado, cuyas variantes suelen surgir o por lo menos se identifica primero que han surgido después de la exposición a un agente químico que se sabe que es un inhibidor o activador de la proteína endógena no mutada correspondiente. Esas variantes de proteína (proteínas mutantes) se denominan aquí "teramuteínas", puede aparecer espontáneamente en un organismo (y ser mutaciones preexistentes en algunos casos) , o esos mutantes pueden surgir como resultado de la presión selectiva, que surge cuando se trata al organismo con un agente químico dado capaz de inhibir la forma no mutada de la teramuteína (aquí denominada "prototeramuteína") . Se entenderá que en algunos casos una prototeramuteína puede ser una forma de "tipo silvestre" de una POl (por ejemplo, una proteína que da origen a una enfermedad debido a la desregulación) . En otros casos, la prototeramuteína es una variante causante de la enefermedad de una proteína de "tipo silvestre", que ya ha mutado y contribuye así al desarrollo del estado enfermo como resultado de la mutación previa. Un ejemplo del último tipo de prototeramuteína es la oncoproteína P210BCR_ABL, y una forma mutante de esta proteína que aloja una mutación de treonina (T) a isoleucina (I) en la posición 315 se denomina p2i?BCR_ABL"t3151 y es un ejemplo de una teramuteína. Como se utiliza aquí, la denominación «P210BCR_?BL" es sinónimo del término "p210Bcr_ñbl", la proteína Bcr-Abl de "tipo silvestre", y similares. Las teramuteínas son una clase excepcional de proteínas endógenas que alojan mutaciones que hacen las proteinas resistentes a los fármacos que se sabe que inhiben o activan en forma terapéuticamente eficaz a sus iguales no mutadas. Se sabe que los genes endógenos que codifican unas pocas de esas proteínas presentan esas mutaciones en ciertas circunstancias. Esta invención se refiere a composiciones que inhiben ciertas mutantes resistentes a los fármacos (teramuteínas) de la proteína tirosina cinasa de Abelson, originalmente denominada P210-Bcr-Abl en la bibliografía, que está involucrada en el desarrollo de la leucemia mielógena crónica. La invención también se refiere a métodos generales de identificar compuestos que inhiben o activan cualquier teramuteína.

El presente método se refiere específicamente a la identificación de inhibidores específicos o activadores específicos de teramuteínas. El uso de término "específico" en el contexto de los términos "inhibidor" o "activador" (véanse las definiciones a continuación) significan que el inhibidor o activador se une a la teramuteína e inhibe o activa el funcionamiento celular de la teramuteína sin unirse también y activar o inhibir una amplia variedad de otras proteínas o blancos que no son proteínas en la célula, el investigador experto también sabe que existe cierto nivel de variabilidad en la bibliografía médica con respecto al concepto de un inhibidor o activador específico, y al concepto relacionado de "especificidad" de la proteína blanco cuando se consideran las acciones de los inhibidores o activadores de una proteína. Por consiguiente, con los propósitos de esta invención, una sustancia es un inhibidor específico o un activador específico de una teramuteína dada si esa sustancia es capaz de inhibir o activar la teramuteína a una concentración dada de manera tal que se module una fenorespuesta correspondiente en la forma apropiada, sin que tenga un efecto apreciable a la misma concentración dada ante la fenorespuesta de una célula control correspondiente que esencialmente o expresa la teramuteína o su prototeramuteína correspondiente .

En ciertas realizaciones, una sustancia puede ser un modulador de la prototeramuteína así como de la teramuteína. En otras realizaciones, además de ser un modulador de la prototeramuteína y la teramuteína, una sustancia también puede modular actividades de proteínas que cumplen funciones similares. Como se dijo anteriormente, además de inhibir la tirosina cinasa p210Bcr_Ab:L, el mesilato de imatinib también es capaz de inhibir el producto oncogén c-kit (también una tirosina cinasa) que se sobreexpresa en ciertos tumores estromales gastrointestinales, así como el receptor de PDGF ß (también una tirosina cinasa) , que se expresa en ciertas leucemias mielo onocíticas crónicas (LMMC) . Ese compuesto algunas veces se denomina inhibidor "moderadamente específico".

La invención también proporciona un método general que puede utilizarse para identificar sustancias que activan o inhiben una teramuteína, en la misma magnitud, y preferentemente en una magnitud mayor, que lo que una sustancia farmacológica conocida es capaz de inhibir la forma de "tipo silvestre" correspondiente de esa proteina. (El artesano experto sabe, sin embargo, que esas formas de "tipo silvestre" de esas proteínas ya pueden haber mutado mientras daban origen a la enfermedad correspondiente en la cual participa la proteína.) En una realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p2ioBCR"ABL"t3151 que tienen la fórmula I en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)gR , - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4 ; q es de 0 a 4; R2 se selecciona de -CR21a-, -NR2V- y -(C=R23)-; Cada R21 se selecciona independientemente de H, halo, -NH2, - N(H) (alquilo de C?_3) , -N (alquilo de C?_3)2, -0- (alquilo de C?_ 3) , OH y alquilo de C?_3; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de Cl-3/ R23 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H) (R°)2, - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR2f-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; Con las condiciones de que cuando R2 es -NR22¿- y R4 es -NR42f-, entonces R3 no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; i. es 0 o 1; c es 1 o 2; d es O o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

La invención proporciona una forma fundamentalmente nueva de tratar el cáncer y otras enfermedades donde el tratamiento con un compuesto farmacológico existente, mediante cualquier mecanismo, está seguido por la resistencia al fármaco mediada por teramuteína identificable (clínicamente significativa) , proporcionando fármacos alternativos que pueden administrarse como teramuteínas surgen y se identifican como tales (Wakai et al, 2004, informa un ejemplo en donde una teramuteína puede surgir durante el transcurso de un régimen de tratamiento continuo) , o en forma preventiva, antes del crecimiento de poblaciones clínicamente significativas de células que expresan teramuteína. Además, cuando un tratamiento farmacológico para una enfermedad particular es menos eficaz en el subgrupo de los individuos que expresan cierta teramuteína de una proteína blanco del fármaco, la invención permite adaptar los tratamientos para esos sujetos proporcionando sustancias farmacológicas alternativas que sean eficaces contra la teramuteína. 1. La invención proporciona un método de determinar si un agente químico es por lo menos un modulador tan eficaz de una teramuteína en una célula como una sustancia conocida es un modulador de una prototeramuteína correspondiente. Una realización del método consiste en poner una célula control que expresa la prototeramuteína y es capaz de presentar una característica fenotípica sensible (vinculada al funcionamiento de la prototeramuteína en la célula) en contacto con el modulador conocido de la prototeramuteína, poner una célula de ensayo que expresa la teramuteína y también es capaz de presentar la característica fenotípica sensible (vinculada al funcionamiento de la teramuteína en la célula) en contacto con el agente químico, y comparar la respuesta del célula de ensayo tratada con la respuesta de la . célula control tratada; determinar que el agente químico es un modulador por lo menos tan eficaz de la teramuteína como la sustancia conocida es modulador de la prototeramuteína. En otras realizaciones determinadas, un tipo de célula control no puede expresar la prototeramuteína en absoluto. En otras realizaciones, la célula control puede expresar la misma magnitud de la prototeramuteína en que la célula de ensayo expresa la teramuteína. En aún otras realizaciones, la célula control puede ser capaz de presentar la característica fenotípica sensible en la misma magnitud que la célula de ensayo en ciertas condiciones . 2. Las teramuteínas de la invención que son de particular interés son aquellas involucradas en la función regulatoria, tales como enzimas, proteína cinasas, tirosina cinasas, tirosina cinasas receptoras, serina treonina proteína cinasas, proteína cinasas de especificidad doble, proteasas, metaloproteinasas de la matriz, fosfatasas, proteínas de control del ciclo celular, proteínas tales como los miembros de la familia IRS, receptores de la superficie celular, proteínas G, canales de iones, proteínas que se unen al ADN y al ARN, polimerasas, y similares. No se desea ninguna limitación sobre el tipo de teramuteína que se puede utilizar en la invención. En la actualidad, se conocen tres teramuteínas: BCR-ABL, c-Kit, y EGFR. 3. Todas las características fenotípicas sensibles que pueden estar vinculadas a la presencia de la teramuteína (o prototeramuteína) en la célula pueden emplearse para su uso en el método, que incluyen, por ejemplo, propiedades de crecimiento o de cultivo, el estado de fosforilación (u otra modificación) de una sustancia de la teramuteína y cualquier tipo de característica transitoria de la célula, que se definirá y describirá en detalle.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto sobre el crecimiento y la viabilidad de diferentes concentraciones del compuesto 2 (C2) para células Ba/F3 control de vector no transformado (que son dependientes de 11-3) así como células Ba/F3 que expresan la p210Bcr-A i de ?tipo silvestre" (denominada p210Bcr_Abl"wt) y células Ba/F3 que expresan el mutante resistente al fármaco p210Bcr-Abl~ 13151. Se determinaron las cuentas de células y la viabilidad en un contador de células automatizado que se describen en detalle en la memoria descriptiva. Las cuentas de células se muestran mediante las barras de colores llenas; la viabilidad de las células se muestra con las barras rayadas. Obsérvese que STI-571 potencialmente inhibe el crecimiento de la línea de células P210 (barra gris) mientras que no puede inhibir el crecimiento de la línea de células T315I (barra blanca) aún a una concentración de 10 µM. 500 nM C2 muestra la máxima separación de especificidad dentro de esta serie de respuesta a la dosis. Comparar STI-571 a 10 µM con C2 a 500 nM en la linea de células T315I (barras blancas) . Abreviaturas: DMSO: sulfóxido de dimetilo (solvente utilizado para la disolución del fármaco) .

La Figura 2 muestra el efecto sobre el crecimiento y la viabilidad de diferentes concentraciones del Compuesto 6 © para las células Ba/F3 control de vector no transformado así como para las células Ba/F3 que expresan el mutante resistente al fármaco p2ioBcr-abl~t3:L51. Todos los demás detalles son según la Figura 1.

La Figura 3 muestra diferentes determinaciones de la separación de especificidad comparando los efectos de diferentes compuestos identificados en el tamiz en términos de sus efectos sobre líneas de células que expresan prototeramuteína y teramuteína. El Compuesto 3 (C3) muestra el mejor ejemplo de la capacidad del método de identificar un compuesto que ejerce un efecto aún mayor sobre la teramuteína que sobre su proteramuteína correspondiente (Panel E) . Panel A: Tratamientos con DMSO control; B: Separación de especificidad de heterólogo negativa; C: Separación de especificidad de heterólogo ligeramente positivo; D: Separación de especificidad de homólogo muy positivo; E: Separación de especificidad de heterólogo positivo. Véase el texto para las explicaciones .

La Figura 4 muestra un autoradiógrafo de los dominios de cinasa de tipo silvestre P210 Bcr-Abl y mutante T315I ensayados para la actividad de autofosforilación. Se preincubaron 200 ng de proteína con las sustancias del ensayo durante 10 minutos en las condiciones de la reacción de autofosforilación estándar y luego se agregó ATP radiorotulada y las reacciones avanzaron durante 30 minutos a 30°C, después de lo cual las muestras se separaron por SDS-PAGE. LOS geles se mancharon de color plateado, se secaron bajo vacío y se expusieron a una película de rayos X. Obsérvese que mientras STI 571 10 µM es eficaz contra Bcr-Abl de tipo silvestre, es virtualmente ineficaz contra el dominio de cinasa T315I, aún a concentraciones de hasta 100 µM. C2 y C6 son los dos mejores compuestos identificados, seguidos por C5, C7 y C4. La totalidad de los compuestos se ensayaron positivamente en alguna medida. La "línea de células P210" se refiere a células que expresan p210BCR_ABL~ t. La "línea de células T315I" se refiere a células que expresan p2ioBCR-ABL_t3151.

La Figura 5 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 6 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 7 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 8 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 9 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 10 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 11 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 12 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

La Figura 13 muestra las estructuras químicas de compuestos representativos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo" como se utiliza aquí contempla radicales de alquilo de cadena recta o ramificada, sustituido o no sustituido, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, y similares. Además, el grupo alquilo puede optativamente sustituirse con uno o más sustituyentes que se seleccionan d'é halo, CN, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí contempla radicales de alquilo cíclico sustituido y no sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos son aquellos con un solo anillo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares. Otros grupos cicloalquilo se pueden seleccionar de sistemas bicíclicos de C7 a Cío o sistemas tricíclicos de C9 a Ci4. Además, el grupo cicloalquilo puede optativamente sustituirse con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, CN, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

El término "alquenilo" como se utiliza aqui contempla radicales alqueno de cadena recta y ramificada, sustituido y no sustituido. Los grupos alquenilo preferidos son aquellos que contienen de dos a seis átomos de carbono. Además, el grupo alquenilo puede optativamente sustituirse con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, CN, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

El término "alquinilo" como se utiliza aquí contempla radicales alquino de cadena recta y ramificada, sustituido y no sustituido. Los grupos alquinilo preferidos son aquellos que contienen de dos a seis átomos de carbono. Además, el grupo alquinilo puede optativamente sustituirse con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, CN, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

El término "aralquilo" como se utiliza aquí contempla un grupo alquilo que tiene como sustituyente un grupo aromático, cuyo grupo aromático puede ser sustituido o no sustituido. El grupo aralquilo puede optativamente sustituirse en el arilo con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, CN, CF3, NR2, amino cíclico, N02, OR, CF3, - (CH2) XC (O) (CH2) yR, - (CH) XC (O) N (R' ) (R") , - (CH2)xC(0)0(CH2)yR, -(CH2)XN(R') (R") , -N(R)S02R, 0(CH2)?C(0)N(R') (R"), -S02N (R' ) (R") , - (CH2) XN (R) - (CH2) y-R, (CH2) XN (R) -C (O) - (CH2) y-R, - (CH2) XN (R) -C (O) -O- (CH2) y-R, - (CH2) X-C (O) -N (R) - (CH2) y-R, - (CH2) XC (O) N (R) - (CH2) y-R, -O- (CH2) X-C (O) -N (R) - (CH2) y-R, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un anillo heterocíclico sustituido y no sustituido, en donde el alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, aralquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, y anillo heterocíclico sustituido pueden sustituirse con uno o más de halo, CN, CF3, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

El término "grupo heterocíclico" o "anillo heterocíclico" como se utiliza aquí contempla radicales cíclicos aromáticos y no aromáticos que tienen por lo menos un heteroátomo como un miembro del anillo. Los grupos heterocíclicos preferidos son aquellos que contienen 5 o 6 átomos del anillo que incluyen por lo menos un heteroátomo, e incluyen aminas tales como morfolino, piperidino, pirrolidino, y similares, y éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, tetrahidropirano, y similares. Los grupos heterocíclicos aromáticos, también denominados grupos "heteroarilo" contemplan grupos hetero-aromáticos de un solo anillo que pueden incluir de uno a tres heteroátomos, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, y similares. El término heteroarilo también incluye sistemas heteroaromáticos policiclicos que tienen dos o más anillos en donde dos átomos son comunes a dos anillos unidos (los anillos están "fusionados") en donde por lo menos uno de los anillos es un heteroarilo, por ejemplo, los demás anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilo, heterociclos y/o heteroarilos. Ejemplos de sistemas heteroaromáticos policíclicos incluyen quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinoxalina, quinaxolina, bencimidazol, benzofurano, purina, imidazopiridina, benzotriazol, y similares. Además, los grupos heterocíclicos pueden optativamente sustituirse con halo, CN, CF3, NR2, amino cíclico, N02, OR, CF3, - (CH2) XC (0) (CH2) yR, -(CH2)xC(0)N(R') (R"), -(CH2)xC(0)0(CH2)yR, - (CH2) XN (R' ) (R") , N(R)S02R, -(CH2)xC(0)N(R') (R") , -S02N (R' ) (R") , - (CH2) x (R) - (CH2) y-R, - (CH2) XN (R) -C (0) - (CH2) y-R, - (CH2) XN (R) -C (0) - (CH2) y-R, - (CH2) X-C (0) -N (R) - (CH2) y-R, - (CH2) XC (0) N (R) - (CH2) y-R, -0- (CH2) X-C (0) -N (R) - (CH2) y-R, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un anillo heterocíclico sustituido y no sustituido, en donde el alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, aralquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, y anillo héterocíclico sustituido pueden sustituirse con uno o más de halo, CN, CF3, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y 0R.

El término "arilo" o "grupo aromático" como se utiliza aquí contempla grupos aromáticos de un solo anillo (por ejemplo, fenilo, piridilo, pirazol, etc) y sistemas de anillos policíclicos (naftilo, quinolina, etc) . Los anillos policiclicos pueden tener dos o más anillos en los cuales dos átomos son comunes a dos anillos unidos (los anillos están "fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los demás anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilo, heterociclos y/o heteroarilos. Además, los grupos arilo pueden optativamente sustituirse con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, CN, CF3, NR2, amino cíclico, N02, OR, CF3, -(CH2)xC(0) (CH2)yR, -(CH2)xC(0)N(R') (R") , - (CH2) XC (O) O (CH2) yR, (CH2)XN(R') (R") , -N(R)S02R, - (CH2) XC (O) N (R' ) (R") , -S02N (R' ) (R") , -(CH2) x (R) - (CH2) y-R, - (CH2) XN (R) -C (O) - (CH2) y-R, - (CH2) XN (R) -C (O) -(CH2)y-R, -(CH2)?-C(0)-N(R)-(CH2)y-R, - (CH2) XC (O) N (R) - (CH2) y-R, -0- (CH2) X-C (0) -N (R) - (CH2)y-R, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido, alquinilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un anillo heterocíclico sustituido y no sustituido, en donde el alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, aralquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, y anillo heterocíclico sustituido pueden sustituirse con uno o más de halo, CN, CF3, C02R, C(0)R, C(0)NR2, NR2, amino cíclico, N02 y OR.

Cada R se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un anillo heterocíclico sustituido y no sustituido, en donde un alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, aralquilo sustituido, arilo sustituido y anillo heterocíclico sustituido se pueden sustituir con uno o más de halo, CN, CF3, OH, C02H, N02, alquilo de C?-6, -O- (alquilo de C?_6) , -NH2, -NH (alquilo de C?_6) y -N (alquilo de C?_6)2. Cada R' y R" se selecciona independientemente de H, alquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, y un anillo heterocíclico sustituido y no sustituido, en donde un alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, aralquilo sustituido, arilo sustituido y anillo heterocíclico sustituido se pueden sustituir con uno o más de halo, CN, CF3, OH, C02H, N02, alquilo de Cx-6, -O- (alquilo de C?_6) , -NH2, -NH (alquilo de C?_6) y -N (alquilo de C?-6)2; o R' y R" pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede optativamente contener hasta tres heteroátomos adicionales . Cada x e y se selecciona independientemente de 0 a 4.

En una realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p210BCR"ABL"t3151 que tiene la fórmula I en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , - {Cñ2) p {R11) C {0) R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R2 se selecciona de -CR21a-, -NR226- y -(C=R23)-; Cada R21 se selecciona independientemente de H, halo, -NH2, - N(H) (alquilo de C?-3) , -N (alquilo de C?_3)2, -O- (alquilo de C?_ 3) , OH y alquilo de C!-3; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-3; R23 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H)(R°), - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R33 se selecciona de O, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR2f-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; Con las condiciones de que cuando R2 es -NR22£,- y R4 es -NR42f-, entonces R3 no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, O, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

Una importante enseñanza conceptual y de componentes de la invención descrita aquí es que ni la posición R2 ni la posición R3 de los compuestos de esta invención son miembros de ninguna estructura de anillo aromática o no aromática. Hemos descubierto que los compuestos que tienen las posiciones R2 y/o R3 como miembros de cualquier estructura de anillo aromático o no aromático no inhiben eficazmente la teramuteína T315I, mientras que los compuestos de la invención que carecen de ese componente del anillo en estas posiciones, además de tener otros grupos químicos preferidos, son potentes inhibidores de la teramuteina T315I.

En realizaciones preferidas de la invención, el anillo A es un anillo aromático.

En realizaciones preferidas de la invención, X1 o X2 es N. En otras realizaciones preferidas, tanto X1 y X2 son N. En realizaciones particularmente preferidas de la invención, el Anillo A es un anillo de piridina o un anillo de pirimidina. En aún otras realizaciones preferidas, el Anillo A se selecciona de las estructuras que se dan a continuación: En una realización preferida, si se selecciona que R2 o R4 sea -NR22b o -NR42-, respectivamente, entonces R31 no se selecciona de halo, NH2, -N(H) (R°), -N(R°)2, -0-R°, o OH.

En otra realización preferida , la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína P210BCR_ABL"T3151 que tiene la fórmula Ia, en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o C-R1; las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qR , - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , NÍR^JSC^R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es dé 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclic , o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_ 3 R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H) (R°) , - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR4V, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocí'clico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; Con las condiciones de que cuando R es -NR f-, entonces R no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de teramuteína p2ioBCR"ABL"t3151 que tiene la fórmula Ib en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qRxl, -(CHzJp ÍR^JCÍOJR11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de O a 4; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_ 3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR1e-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, O, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

En realizaciones preferidas de la invención, R2, R3 y R4 de la fórmula I se seleccionan para dar los siguientes grupos químicos: *C0Ía?3*<]{R3l>C ?L4,)CIl t Grupos particularmente preferidos para R2, R3 y R4 incluyen: -?(& )-C-?í)(Rm C{>*Q)- -Cí21)(^3,)-CÍ-0NÍ41)- En otra realización preferida, R6 o R7 es un grupo arilo, que puede optativamente sustituirse. Grupos arilo particularmente preferidos incluyen fenilo y piridilo sustituido o no sustituido. En realizaciones adicionales o alternativas, se prefiere que los sustituyentes R21 y R22 se seleccionen independientemente de grupos que tienen un pequeño volumen estérico y preferentemente se seleccionan de H y CH3 y más preferentemente son H.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de teramuteína p2i?BCR_ABL~t3151 que tiene la fórmula II en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJgR11, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CHsJpCÍOJOÍCHzíqR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4 ; q es de 0 a 4; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R9 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p2ioBCR"ABL_t3151 que tiene la fórmula en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRn, - (CH2) pC (0) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qRlx, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , NÍR^SOzR11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de O a 4; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico ; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (0) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos cada R51 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R52 y R53 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de O a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de teramuteína p2ioBCR_ABL_t3151 que tiene la fórmula IIb en donde : R14 se selecciona de H y F; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R60 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR°, halo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R61 se selecciona independientemente de arilo y un anillo heterocíclico; Q se selecciona de un enlace químico o un grupo que tiene la fórmula -O-, -(CH2)i-, - (CH2) ¿C (O) (CH2) j-, - (CH2) ¿-N (R62) - (CH2) j-, - (CH2) iC (O) -N (R62) - (CH2) j-, - (CH2) iC (O) O (CH2) j-, - (CH2) ±N (R62) C (O) -(CH2)j-, -(CH2)±OC(0)N(R62)-(CH2)j- y -O- (CH2) ±C (O) N (R62) - (CH2) j-; R62 se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; h es de 0 a 4; i es de 0 a 4; j es de 0 a 4.

En realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula IIb, R60 se selecciona de halo, CF3 y OH.

Ejemplos de compuestos de las fórmulas II, IIa o IIb incluyen las siguientes estructuras: A ?? En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteina p2ioBCR_aBL"t3151 que tiene la fórmula III en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRu, - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH^ pC ÍC CJCH^ qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) pN (R12) (R13) , N(R11)S02R1:L. -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de O a 4; R10 se selecciona de -Y'-R18; Y' se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R18 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterociclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteina p2l?BCR"ABL_t3151 que tiene la fórmula IIIa TO en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)PC(0) (CH2)gR , - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4 ; X3 es N, CH o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (0) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -0C(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico.

Ej emplos de compuestos de la fórmula III o IIIa incluyen las siguientes estructuras : En otra realización, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteina p2ioBCR-ABL_t3151 que tiene la fórmula IV en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRn, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11 - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R1:L)S02R1:L, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R44 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, -(C=0)R°, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterociclico; R45 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterociclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico.

Ejemplos de compuestos de la fórmula IV incluyen las siguientes estructuras : En otra realización, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteina p2ioBCR-ABL~t3151 que tiene la fórmula V en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, ~(CH2)pC(0) (CHzJgR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) pN (R12) (R13) , N(R1:l)S02R1:L, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterociclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico ; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

En otra realización, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p2loBCR~ABL"t3151 que tiene la fórmula Va en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRn, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) pN (R11) C (O) R11, - (CH2) pN (R12) (R13) , ÍR^SC^R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4 ; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

Ejemplos de compuestos de la fórmula V o Va incluyen las siguientes estructuras: En otra realización, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p2l?BCR_ABL~t3151 que tiene la fórmula VI en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJqR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

En otra realización, la presente invención proporciona inhibidores de la teramuteína p2ioBR_ABL"t3151 que tiene la fórmula VIa rw? en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJqR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico. Ejemplos de compuestos de la fórmula VI o VIa incluyen las siguientes estructuras: Como se utiliza aquí, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, R, R' , etc, cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, es independiente de su definición en cualquier otro lugar de la misma estructura.

Para cada una de las descripciones precedentes de las estructuras I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, Illa, IV, IVa, V, Va, VI, y VIa, cada mención de los términos halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, grupo heterocíclico o anillo heterocíclico, se seleccionan independientemente de las definiciones de estos términos que se dieron al comienzo de esta sección.

Se entenderá que las estructuras químicas que se dan aquí incluyen la condición implícita de que la sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente (s) , y que la sustitución derive en un compuesto estable, por ejemplo, que no sufra espontáneamente una transformación tal como reordenamiento, ciclación, eliminación etc.

Cuando uno o más centros quirales están presentes en los compuestos de la presente invención, los isómeros individuales y las mezclas de ellos (por ejemplo, racematos, etc) están comprendidos por las fórmulas representadas aquí. Cuando uno o más enlaces dobles están presentes en los compuestos de la presente invención, tanto los cis- como los trans-isómeros están comprendidos por las fórmulas representadas aquí. Aunque las estructuras químicas (tales como, por ejemplo, las estructuras II, IIb, V, Va, VI y VIa) están representadas aquí en su configuración cis o trans, se desea que ambas configuraciones estén comprendidas por cada una de las fórmulas .

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautoméricas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas aquí comprenden todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados.

Los compuestos de la invención pueden generalmente prepararse a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles y técnicas químicas conocidas. Las realizaciones de la invención pueden sintetizarse de la siguiente manera. Un experto en el arte de la química médica o sintética está familiarizado con los procedimientos y las técnicas necesarias para realizar los enfoques sintéticos que se dan a continuación.

Las realizaciones en donde R2 = NH, R3 = N, R4 = CH y R5 = -arilo pueden prepararse mediante reacciones de un compuesto hidrazina, tal como A, y un aldehido apropiado, tal como B, en condiciones similares a las descritas en la página 562 de Gineinah et al (Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 335, 556-562) Anillo A . . 'z o Ary! _ Anillo K^ ^Aaío H Por ejemplo, calentando A con 1,1 equivalentes de B durante 1 a 24 horas en un solvente prótico tal como un alcohol de Ci a C6, luego enfriando y recogiengo el precipitado, daría C. Alternativamente, el producto C se puede aislar mediante la evaporación del solvente y la purificación mediante cromatografía utilizando gel de sílice, alúmina, o un medio de fase invertida de C a C?8. Una metodología similar sería aplicable en los casos en que el "arilo" se reemplace con otros grupos definidos en R5.

Se pueden preparar realizaciones en donde R2 = NH, R3 = NR32, R4 = C(O) y R5 = un anillo heterocíclico mediante la reacción de un compuesto hidrazina apropiado, tal como D, y un ácido carboxílico activado tal como E, en donde LG es un grupo saliente tal como halo, 1-oxibenztriazol, pentafluorofenoxi, p-nitrofenoxi, o similar, o el Compuesto E puede también ser un anhídrido de ácido carboxílico simétrico, por lo cual se pueden utilizar condiciones similares a aquellas descritas en la página 408 de Nair y Mehta (Indian J. Chem. 1967 5, 403-408) .

Anillo A „-.

Por ejemplo, el tratamiento de D con un éster activo tal como Heterociclo-C (O) -OC5F5 en un solvente inerte tal como diclorometano, 1, 3-diclorometano, o N, N-dimetilformamida, optativamente en la presencia de una base tal como piridina u otra amina terciaria, y optativamente en la presencia de un catalizador tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina, a una temperatura apropiada en la gama de 0°C al punto de ebullición del solvente, daría F, que puede aislarse mediante la evaporación del solvente seguida por la cromatografía utilizando gel de sílice, alúmina, o un medio de fase invertida de C a Cis- El ejemplo de éster activo precedente de E se prepararía fácilmente a partir del ácido carboxílico correspondiente y pentafluorofenol utilizando una carbodiimida tal como diclorohexilcarbodiimida como un agente de condensación. Una metodología similar sería aplicable en los casos en que el "heterociclo" se reemplace con otros grupos definidos en R6.

Los precursores tales como A y D pueden prepararse mediante la reacción de un nucleófilo apropiado, por ejemplo, un derivado de hidrazina, con un compuesto heteroaromático que lleva el sustituyente de halo en una posición adyacente a un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, utilizando métodos análogos a aquellos descritos por Wu et al (J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 1559-1563), Breshears et al (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3789-3792, o Gineinah et al (Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 335, 556-562), se pueden preparar ejemplos de los compuestos A y D partiendo desde, por ejemplo, un derivado de 2, 4-dihalopirimidina, muchos de los cuales están comercialmente disponibles o los prepara fácilmente de otro modo un experto en el arte. Por lo tanto, el tratamiento de un derivado de la 2, 4-dihalopirimidina G apropiada con una amina u otro nucleófilo (Z) , optativamente en la presencia de una base agregada, desplaza selectivamente el sustituyente de 4-halo sobre el anillo de piridimidina. El tratamiento posterior del producto con un segundo reactivo nucleófilo tal como una hidrazina o un derivado de hidracina, optativamente en un solvente tal como un alcohol de Ci a Ce y optativamente en la presencia de una base agregada, desplaza el sustituyente de 2-halo sobre el anillo de pirimidina, para dar compuestos que son ejemplos de las estructuras A y D precedentes.

Las realizaciones en donde R2 es -NR22 y R3 es -C(=R33) pueden sintetizarse mediante métodos tales como los siguientes, o modificaciones directas de ellos. La síntesis puede realizarse partiendo desde un derivado de anillo A apropiado J que lleva un grupo saliente (LG) adyacente al nitrógeno del anillo requerido. La estructura G precedente y el producto de la reacción de la estructura G con Z nucleófilo, ilustrados anteriormente, son ejemplos de esos derivados J del Anillo A apropiados. Los grupos LG' adecuados son halo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfonato o ariisulfonato. El tratamiento de J con una amina R12NH2 efectúa el desplazamiento de LG' para dar los intermedios K. Un ejemplo de esta transformación química en donde R12 es H y LG' es CH3S02- se informa en Capps et al J. Agrie. Food Chem. 1993, 41, 2411-2415, y como un ejemplo donde R12 es H y LG' es Cl se informa en Marshall et al J. Chem. Soc. 1951, 1004-1015 Los intermedios de la estructura K se transforman en compuestos de la invención mediante la introducción simultánea o en secuencia de los elementos, de R3, R4 y R5. Por ejemplo, el tratamiento de los intermedios de la estructura K con isocianatos individuales R6-N=C=0 da en un solo paso compuestos de la estructura M, que son compuestos de la invención en donde R2 = -NR22, R3 = -C=0-, R4 = -NH-, y R5 = -enlace químico-R6. Los expertos en el arte conocen métodos alternativos para convertir compuestos de la estructura K en compuestos de la estructura M, en donde primero se introduce R3 junto con un grupo saliente (por ejemplo, p-nitrofenoxi o cloro) , seguido por el desplazamiento posterior del grupo saliente por, por ejemplo, una amina R6-NH2, para intoducir R5 y R6.

M Alternativamente, el tratamiento del intermedio de la estructura K con un reactivo tal como cianamida (NH2-CN) , generalmente en condiciones de calentamiento y optativamente en la presencia de un ácido en un solvente tal como acetato de etilo o dioxano, da los intermedios N. Alternativas para cianamida son nitroguanidina o ácido amidinosulfónico (NH2-C (=NH) -S03H) . Un ejemplo de esa transformación utilizando cianamida se informa en Latha et al, J. Org. Chem. 1950, 15, 884. Un ejemplo' utilizando nitroguanidina se informa en Davis, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1925, 11, 72. El uso de ácido amidinosulfónico se informó en Shearer et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1763.

En forma análoga a la conversión de los intermedios A o D en realizaciones representadas por C o F, los intermedios K se convierten, respectivamente, en compuestos representados por P o Q, que son otras realizaciones de la invención.

P Anillo A s El tratamiento de A o K con una cetona S, en donde R es lo definido anteriormente, en lugar de un aldehido B en los esquemas precedentes, da compuestos de la estructura T o U, respectivamente, que son otras realizaciones de la invención.

S NH K Anillo A i X _ El enlace doble de carbono-nitrógeno que no contiene guanidino de U puede reducirse selectivamente con un agente reductor apropiado tal como un reactivos de metal (boro, aluminio, silicio, etc) , hidruro, preferentemente uno con propiedades básicas, para dar compuestos V de la invención.

AniUo A ? V Las realizaciones de la invención en donde R2 = CO, R3 = -NR32, R4 = N-, y R5 = ZR7, en donde Z es una cadena de hidrocarburo y R7 es lo definido anteriormente, pueden prepararse de la siguiente manera. Cuando R32 = H, se activa un ácido carboxílico derivado del anillo A mediante la conversión en el cloruro de ácido correspondiente, o alternativamente en un éster activo, o en un derivado activado análogo, muchos de los cuales son conocidos en el arte. El tratamiento del ácido carboxílico activado con hidrazina da la hidrazida Y correspondiente. El tratamiento de Y con un aldehido o cetona (en condiciones de calentamiento y/o catálisis de ácido moderado si es necesario) da el producto final Z deseado.

„ , , Aldehido o H(° cadena de hidrocarburo) Anillo A v ,OH Anillo A ~ » NHj cetona ... Anfflo A H i.. 0 2.NH.NH. ° W Si no están comercialmente disponibles, los ácidos carboxílicos derivados del Anillo A W pueden prepararse mediante el tratamiento del material inicial J precedente con un ion de cianuro, optativamente con calentamiento o catálisis de metal de transición, para reemplazar el grupo saliente LG' con un residuo ciano. La hidrólisis básica o acida del grupo ciano da el intermedio ácido carboxílico W deseado.

Cuando R32 no es H, entonces se puede utilizar una forma protegida de la hidrazina monosustituida en el esquema precedente en lugar de la hidrazina. Por lo tanto, el tratamiento del ácido carboxílico activado desde W con R32NHNH-PG, donde PG es un grupo protector de nitrógeno tal como benciloxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo, seguido por la desprotección y el tratamiento con un aldehido o cetona apropiados como anteriormente da Z' , otra realización de la invención.

Anillo A Z' Será evidente para un experto en el arte de la síntesis de moléculas orgánicas que los procesos de la reacción ilustrados anteriormente son representativos de un grupo más amplio de métodos que son extensiones lógicas de los procesos ilustrados. Por lo tanto, las realizaciones adicionales de la invención que incorporan variantes adicionales en R2, R3, R4 y R5 reivindicadas por esta invención se preparan mediante modificaciones obvias de los procesos precedentes.

Como lo reconocería una persona con conocimientos normales del arte, puede ser ventajoso emplear un grupo protector temporario para obtener el producto final. La frase "grupo protector" como se utiliza aquí significa modificaciones temporarias de un grupo funcional potencialmente reactivo que lo protege de transformaciones quínicas no deseadas. Ejemplos de esos grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. El campo de química de los grupos protectores se ha revisado. (Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis,. 2a ed.; Wiley, New York, 1991).

Una "muteína" es una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos que se altera como resultado de una mutación que ha ocurrido en su gen correspondiente. (Weigel et al, 1989). Esas mutaciones pueden derivar en cambios en una o más de las características de la proteína codificada. Por ejemplo, una variante de enzima que tiene actividad catalítica modificada derivada de un cambio en uno o más aminoácidos es una muteína.

Esta invención se refiere a proteínas que alojan una alteración de por lo menos un residuo de aminoácido (los términos "cambio de secuencia de aminoácidos" o "alteración de secuencia de aminoácidos" incluyen cambios, eliminaciones o agregados, de por lo menos un residuo de aminoácido, o cualquier combinación de eliminaciones, agregados, cambios) de manera tal que la muteína resultante se haya hecho (como resultado de la mutación) resistente a un agente terapéutico conocido en relación con la sensibilidad de la versión no mutada de la proteína al agente terapéutico. Esta clase especificada de muteínas en consecuencia se denomina teramuteína y la proteína correspondiente que carece de la mutación se denomina aquí prototeramuteína .

Como se utiliza aquí, "prototeramuteína" se refiere a una proteína que es endógena en una célula que es susceptible de mutación que confiere insensibilidad relativa (es decir, resistencia) a un compuesto terapéutico que de otro modo inhibe o activa la proteína. Por consiguiente, "teramuteína" se refiere a una proteína o parte de una proteína que es endógena en una célula que contiene por lo menos una alteración de la secuencia de aminoácidos en relación con una forma endógena de la proteína, en donde el cambio de la secuencia de aminoácidos se identifica o se identificó o se hizo identificable, y se muestra o se mostró que es clínicamente significativo para el desarrollo o el progreso de una enfermedad dada, después de la exposición de por lo menos un ser humano a una sustancia que se sabe que inhibe o activa la prototeramuteína . Exclusivamente con el propósito de definir la sustancia precedente, una sustancia no necesita limitarse a un agente químicol para los propósitos de definir primero la existencia de una teramuteína. Por lo tanto, por definición, una teramuteína es una proteína que aloja una mutación en su gen endógeno correspondiente, en donde la mutación está asociada con el desarrollo de una resistencia clínica en un paciente a un fármaco que normalmente puede activar o inhibir la proteína no mutada. Con respecto a una teramuteína dada, el término "prototeramuteína correspondiente" se refiere a la prototeramuteína que, a través de la mutación, da origen a la teramuteína. En forma similar, con respecto a una prototeramuteína dada, la "teramuteína correspondiente" se refiere a la teramuteína que se ha originado por la mutación desde la prototeramuteína.

Por consiguiente, es evidente para un experto en el arte que, cuando los genes que codifican teramuteínas se limitan a genes que son endógenos, la definición de una teramuteína excluye proteínas codificadas por agentes infecciosos que causan enfermedades tales como virus y bacterias. Como se utiliza aquí, el término "gen endógeno" se refiere a un gen que ha estado presente en los cromosomas del organismo en su forma no mutada, desde el comienzo. El término "célula" como se utiliza aquí se refiere a una célula 'eucariótica viva ya sea en un organismo o mantenida en las condiciones de un cultivo de un órgano o tejido de laboratorio apropiadas, fuera de un organismo.

En un aspecto de la invención, una teramuteína es una proteína que se altera por primera vez con respecto a una forma de "tipo silvestre" común de la proteína (es decir, la prototeramuteína) . En otro aspecto de la invención, una teramuteína es una variante de una proteína (prototeramuteína) que ya es, ella misma, una muteína. En otra realización, una teramuteína puede estar más alterada comparada con una teramuteína que existía previamente.

En esos casos, la primera teramuteína (tal como la mutante T315I de p210 BCR-ABL (véase a continuación) , puede considerarse como una teramuteína "primaria", mientras que las mutaciones posteriores de la variante T315I (ya mutada) pueden denominarse una teramuteína secundaria, teramuteína terciaria, etc. Como se ejemplifica a continuación, una muteína de la invención es una variante de Bcr-Abl tirosina cinasa que escapa la inhibición por un inhibidor de la Bcr-Abl de tipo silvestre. Esa Bcr-Abl muteína se altera con respecto a una forma más común o de "tipo silvestre" de Bcr-Abl (que también es una muteína) de manera tal que se altera una propiedad de la proteína.

Se entenderá que una muteína de gran interés es una teramuteína que puede tener igual, mayor o menor actividad específica en relación con su prototeramuteína, y que no es inhibida o es pobremente inhibida por un agente que es capaz de inhibir la prototeramuteína. En forma similar, otra teramuteína de gran interés es una que tiene igual, mayor o menor actividad específica (en relación con su prototeramuteína) y que no es activada o es activada pobremente por un agente que es capaz de activar la prototeramuteína. Otras variantes son obvias para el experto. Se apreciará además que las teramuteínas pueden incluir variantes naturales u observadas comúnmente de una proteína, por ejemplo, variantes que se expresan desde diferentes alelos de un gen particular. En algunos casos esas variantes pueden no ser notables con respecto a su función celular normal, donde las diferencias funcionales se hacen evidentes solamente en la presencia de agentes que inhiben o activan en forma diferenciada la función celular de las variantes. Por ejemplo, las variantes naturales de una enzima particular pueden tener perfiles de actividad que no son sustancialmente diferentes, pero un agente terapéutico que modula una puede ser ineficaz para modular otra.

Se apreciará que, mientras un aspecto de la invención es la identificación de un agente que es activo contra una teramuteína que se origina o se hace dominante (mediante cualquier mecanismo) durante el transcurso de un tratamiento para una enfermedad dada, otro aspecto es la identificación de un agente que es activo contra una muteína que es común dentro de una población de individuos no afectados, pero en donde ela muteína es menos susceptible a la modulación por un fármaco aprobado, y donde la variación en el perfil de actividad de la muteína se hace importante (y en consecuencia primero se identifica como una teramuteína) en un estado de enfermedad tal como aquel donde se sobreexpresa o participa en un proceso de señalización que de lo contrario se ha regulado en forma anormal. Por ejemplo, una enfermedad neoplástica puede estar causada por la regulación anormal de un componente celular que no es la teramuteína o su prototeramuteína, y aún puede ser tratable con un inhibidor de la prototeramuteína, mientras que el mismo tratamiento sería menos eficaz o ineficaz cuando la teramuteína estaba presente. Éste puede ser un problema cuando se observa que la respuesta de un tipo de tumor específico a un agente anticáncer varía entre individuos que expresan variantes diferentes de una enzima contra las cuales se dirige el agente anticáncer (Lynch et al, 2004) . Aquí, las variantes no se habrían originado o hecho predominantes durante el transcurso del tratamiento de la enfermedad, sino que son preexistentes en la población sana y se detectan solamente por su sensibilidad alterada a un curso determinado del tratamiento terapéutico establecido.

Como se utiliza aquí, el término "agonista" y "activador" de una proteína se utilizan en forma intercambiable. Un activador (agonista) se limita a una sustancia que se une y activa el funcionamiento de una proteína dada. A menos que se indique explícitamente de otro modo, un "activador", un "agonista", y un "activador de una proteína" tienen una definición idéntica. La activación por un activador puede ser parcial o completa. En forma similar, como se utiliza aquí, los términos "antagonista" e "inhibidor" de una proteína se utilizan en forma intercambiable. Un inhibidor (antagonista) se limita a una sustancia que se une e inhibe el funcionamiento de una proteína dada. Decir que una sustancia "inhibe" una proteína significa que la sustancia se une a la proteína y reduce la actividad de la proteína en la célula sin reducir sustancialmente la cantidad de la proteína en la célula. En forma similar, decir que una sustancia "activa" una proteína, tal como una prototeramuteína o teramuteína, es decir que la sustancia aumenta la función definida de la proteína en la célula sin alterar sustancialmente el nivel de la proteína en la célula. A menos que se diga explícitamente lo contrario, un "inhibidor", un "antagonista" y un "inhibidor de una proteína" son también sinónimos. La inhibición por un inhibidor puede ser parcial o completa. Un modulador es un activador o un inhibidor. A modo de ejemplo, por un "activador de PKCßi" se debe entender una sustancia que se une y activa P Cpi. En forma similar, un "inhibidor de p210Bcr-Abl" es una sustancia que se une e inhibe el funcionamiento de p210Bcr_Abl. Decir que una sustancia "inhibe una proteína" requiere que la sustancia se una a la proteína para ejercer su efector inhibitorio. En forma similar, decir que una sustancia "activa la proteína X es decir que la sustancia se une y activa la proteína X. Los términos "se une", "unión" y "se une a" tienen sus definiciones comunes en el campo de la bioquímica en términos de describir la interacción entre dos sustancias, (por ejemplo, enzima-sustancia, proteína-ADN, receptor-ligando, etc) . como se utiliza aquí, el término "se une a" es sinónimo de "interactúa con" en el contexto de discutir la relación entre una sustancia y su proteína blanco correspondiente. Como se utiliza aquí, decir que una sustancia "actúa sobre" una proteína, "afecta" una proteína, "ejerce su efecto sobre" una proteína, etc, y todos los términos relacionados significan ene forma uniforme (como lo sabe bien un investigador experto) que esa sustancia activa o inhibe la proteína.

El concepto de inhibición o activación de una forma mutada de una proteína endógena en una mayor magnitud que la proteína igual no mutada correspondiente se define por primera vez y se denomina " separación de especificidad" positiva. En términos generales, y utilizando un caso de inhibidor como un ejemplo, la separación de especificidad se refiere a la diferencia entre la capacidad de una sustancia dada, en condiciones comparables, de inhibir la teramuteína en un sistema de ensayo basado en células comparada con: a) la capacidad de la misma sustancia en condiciones comparables de inhibir la prototeramuteína; o b) la capacidad de una segunda sustancia (generalmente un inhibidor conocido de la prototeramuteína) de inhibir la teramuteína en condiciones comparables; o c) la capacidad de la segunda sustancia de inhibir la prototeramuteína en condiciones comparables.

Cuando la comparación se hace entre los efectos de dos sustancias distinguibles (ensayadas individualmente) sobre la teramuteína sola, el resultado se denomina una determinación de separación de especificidad homologa .

Alternativamente, cuando se hace una comparación entre los efectos de dos sustancias distinguibles (generalmente, pero no siempre) , una de las cuales se ensaya sobre la teramuteína y la otra sobre la prototeramuteína, respectivamente el resultado se denomina determinación de separación de especificidad heteróloga (SG) . Por lo tanto, (a) y (c) como se dieron anteriormente son ejemplos de determinación de separación de especificidad heteróloga (SG) (aunque (a) utiliza la misma sustancia en ambas instancias) , mientras que (b) es un ejemplo de una determinación de separación de especificidad homologa.

La referencia a la Figura 3 es informativa para entender y dilucidar estos conceptos.

Temas análogos son aplicables cuando el caso se refiere a un activador. Será inmediatamente obvio para un experto en el arte que el término "condiciones comparables" incluye ensayar dos compuestos diferentes, por ejemplo, a la misma concentración (tal como comparar dos componentes relacionados estrechamente para determinar la potencia relativa) o comparar los efectos de dos compuestos diferentes ensayados a sus valores de IC50 respectivos sobre la prototeramuteína y la teramuteína. El investigador experto reconocerá fácilmente otras variaciones útiles y condiciones comparables.

Por lo tanto, en una realización de la aplicación de este enfoque, las sustancias que son más eficaces contra una teramuteína tienen una "separación de especificidad positiva". Una separación de especificidad "cero, pequeña o ninguna" indica que Ino existe ninguna diferencia medible significativa entre el efecto de una sustancia sobre la teramuteína comparada con su efecto sobre la prototeramuteína (sin embargo esos compuestos pueden ser bastante útiles en su capacidad de inhibir o activar tanto una teramuteína como su prototeramuteína correspondiente) , y una "separación de especificidad negativa" indica una sustancia que a una concentración dada es menos eficaz contra la teramuteína dada que contra una forma de la prototeramuteína correspondiente u otra forma de la teramuteína (tal como una que puede alojar una muteína diferente) . La última categoría generalmente es de menor interés que las primeras categorías de compuestos, excepto en el caso en que el compuesto es tan potente que su efecto relativamente menor sobre la teramuteína no es de ningún interés real desde la perspectiva de la eficacia terapéutica. El investigador experto puede reconocer fácilmente una variedad de enfoques para cuantificar la determinación de la separación de especificidad en una forma adaptada a sus necesidades.

La invención también proporciona un medio para identificar compuestos que presentan una separación de especificidad deseada. Esos compuestos pueden identificarse y se puede determinar su capacidad de inhibir o activar la teramuteína utilizando un sistema basado en las células in vitro donde el efecto de una sustancia sobre el funcionamiento celular de la forma endógena mutada de la proteína se compara con el efecto del mismo fármaco sobre el funcionamiento celular de una forma endógena no mutada de la proteína.

Por lo tanto, el sistema permite el descubrimiento de compuestos capaces de unirse a una teramuteína y de ejercer un mayor efecto modulador sobre el funcionamiento celular de la teramuteína que sobre su prototeramuteína correspondiente. Además, el sistema permite el descubrimiento de compuestos capaces de unirse a una teramuteína y de ejercer un efecto modulador por lo menos igual o mayor sobre el funcionamiento celular de una teramuteína como los compuestos conocidos previamente pueden ejercer sobre la prototermuteína correspondiente. En una realización específica de la invención, se puede detectar un compuesto e identificar que 1) es por lo menos tan eficaz contra la teramuteína como el fármaco original lo es contra la prototeramuteína, y/o 2) es similarmente eficaz contra la prototeramuteína como contra la teramuteína (es decir, presenta una pequeña o esencialmente cero separación de especificidad) .

En una realización de la invención, las células que sobreexpresan una teramuteína de interés se utilizan para identificar agentes que son inhibidores o activadores (es decir, que se unen e inhiben o que se unen y activan) por lo menos la teramuteína seleccionada. Los agentes químicos también pueden ser inhibidores o activadores de la prototeramuteína o aún otras teramuteínas de la misma prototeramuteína. Como se utilizan aquí, los términos "agente químico" y "compuesto" se utilizan en forma intercambiable, y ambos términos se refieren exclusivamente a sustancias que tienen un peso molecular de hasta, pero que no incluye, 2000 unidades de masa atómica (Dalton) . Esas sustancias algunas veces se denominan "moléculas pequeñas". A menos que se diga aquí de otro modo, el término sustancia como se utiliza aquí se refiere exclusivamente a agentes/compuestos químicos, y no se refiere a agentes biológicos . Como se utiliza aquí, "agentes biológicos" son moléculas que incluyen proteínas, polilpéptidos, y ácidos nucleicos y tienen pesos moleculares iguales o superiores a 2000 unidades de masa atómica (Dalton) .

De acuerdo con la invención, se selecciona una teramuteína y se la utiliza en un sistema de ensayo basado en células diseñado para identificar agentes que son inhibidores o activadores de la teramuteína. Cuando dos o más teramuteínas distinguibles que se originaron en la misma prototeramuteína son conocidas, es preferible seleccionar la teramuteína más resistente que existe para utilizarla en el sistema de ensayo. En general, el nivel de resistencia de una teramuteína a un agente químico dado se determina en relación con su par no mutada (prototeramuteína) utilizando el fármaco que se administró en primer lugar y que se sabe que inhibe o activa la prototeramuteína y contra el cual "se originó" la teramuteína. Los métodos de determinar el nivel de esa resistencia, por ejemplo, mediante análisis de valores de IC50 o AC50, son conocidos y comunes en el arte y no se reiterarán aquí. Sin embargo, no es necesaria o no debería deducirse una relación de causalidad entre el tratamiento del paciente con un agente terapéutico dado per se y la aparición posterior de una teramuteína. En cambio, lo que sí es necesario para practicar la invención es que se seleccione correctamente una teramuteína auténtica de acuerdo con las enseñanzas de la presente.

Por lo tanto, por ejemplo, los mutantes dirigidos al sitio generados en forma aleatoria pero que no se ha demostrado que son clínicamente relevantes no son muteínas apropiadas para su uso dentro del alcance de esta invención. Esas muteínas, naturalmente, no se clasificarían correctamente como teramuteínas .

Por ejemplo, en un esfuerzo por obtener potenciales inhibidores de mutantes de p210Bcr_Abl, Hurón et al (2003) utilizó una preparación de c-abl recombinante y detectó una serie de compuestos que se sabe que inhibe la actividad de c-src tirosina cinasa. Los autores realizaron ensayos de c-abl cinasa sobre sus compuestos e identificaron el compuesto más potente como un inhibidor 8 nM contra c-abl. Cuando este compuesto (PD166326) se ensayó contra diferentes teramuteínas p210bcr_Abl, sin embargo, presentó actividad contra algunos de los mutantes tales como p210Bcr-bi-E255^ perQ se desCubrió que la teramuteína p2ioBcr-A l-3151 permaneció diez veces más resistente (Hurón et al 2003, Tabla 3) . Más aún, en cada caso el compuesto fue aún notablemente menos eficaz sobre las teramuteínas p210Bcr_ñb:L que lo que fue contra p210Bcr_A l de tipo silvestre. Cuando se ensayó el compuesto contra la actividad de la mutante p2ioBcr"ñ l~ 3151 no pudo inhibir la actividad en ninguna magnitud apreciable (página 1270, columna de la izquierda, segundo párrafo; véase también la Figura 4). Por lo tanto, el compuesto revelado pudo inhibir una teramuteína que es parcialmente resistente a STI-571, pero no tuvo ninguna actividad contra la mutante de T315I de Bcr-Abl, que ya se sabía en ese momento que era la teramuteína que presentaba la mayor resistencia a STI-571. Por lo tanto pura y simplemente, la metodología de Hurón fracasó en identificar un inhibidor eficaz de la teramuteína p210Bcr-Abl-t3151.

De hecho, antes de la revelación de esta invención, que incluye tanto la metodología detallada descrita por primera vez aquí como las composiciones provistas aquí, nadie en el mundo ha logrado identificar un agente químico, mucho menos una metodología que sea capaz de identificar un agente químico que inhiba eficazmente la teramuteína p2ioBcr~Abl_t315:?: en igual o mayor magnitud que lo que puede hacerlo STI-571 con respecto a la proteína p210Bcr_Abl de tipo silvestre (Véase Shah et al, Science, julio de 2004; O' Haré et al, Blood, 2004; Tipping et al, Leukemia, 2004; Wisberg et al, Leukemia, 2004) .

No se puede resaltar que esos compuestos serían inmensamente útiles, porque actualmente no existe ninguna alternativa para los pacientes que avanzan hacia el estado resistente al mesilato de imatinib mediado por teramuteína p210Bcr"A l"t3151. Una vez que los pacientes desarrollan esa resistencia , no existe ningún otro tratamiento alternativo eficaz y la muerte es segura . El método descrito aquí proporciona el primer enfoque que se informó que identifica , caracteriza farmacológicamente y sintetiza químicamente inhibidores eficaces de la teramuteína p21QB x~í>bl~ t3i5i ^ s^n embargo, el investigador experto reconocerá inmediatamente la aplicabilidad y generalidad de este enfoque para cualquier teramuteína altamente resistente a los fármacos .

En la presente invención, se utiliza una célula deensayo que presenta una característica fenotípica cuidadosamente seleccionada (que se define a continuación) que se limita a la presncia y actividad funcional de la teramuteína de interés particular (TOI) en la célula en las condiciones apropiadas. Esto debe ser cualitativamente igual a la característica fenotípica que presenta una célula que expresa la prototeramuteína. Una característica fenotípica (es decir una característica no genotípica de la célula) es una propiedad que se observa (mide) , se selecciona y/o se define para su posterior uso en un método de ensayo que se describe aquí. La expresión de la característica fenotípica es sensible a la actividad total de la teramuteína en la célula, y es un resultado de la cantidad absoluta de la teramuteína y su actividad específica. Con frecuencia, la característica fenotípica se puede observar como resultado de niveles elevados de la actividad terapéutica y no es evidente en células que expresan bajas cantidades de la teramuteína o bajas cantidades de su prototeramuteína correspondiente. Además, con frecuencia se puede demostrar que la característica fenotípica se modula modulando la actividad específica de la teramuteína con un inhibidor o activador de la teramuteína, aunque ésto no siempre es el caso ya que un inhibidor o activador de la TOI no siempre está disponible en el momento en que el investigador experto realiza ese proyecto. Por lo tanto, con el fin de definir la característica fenotípica que posteriormente se utilizará con una célula de ensayo dada con fines de ensayo, el investigador experto puede utilizar también una sustancia capaz de aumentar o disminuir la expresión del teragen, que a su vez deriva en aumentos o disminuciones del nivel de la teramuteína correspondiente. Esto permite al investigador experto simular los efectos de ciertos tipos de activadores o inhibidores de la teramuteína (tales como un inhibidor suicida de la teramuteína, que es una clase de agente químico que se une en forma irreversible y modifica en forma covalente la TOI, haciéndola permanentemente inactiva) , sin que realmente tenga acceso a ese compuesto, con los propósitos de refinar la característica fenotípica apropiada para posteriormente establecer un sistema de ensayo celular útil. Ejemplos conocidos para un experto en el arte que serían útiles para esos propósitos incluyen el uso de oligonucleótidos de ADN antisentido, ARN interferentes pequeños, otras metodologías basadas en la interferencia del ARN y construcciones de vectores que contienen sistemas de promotores inducibles. De esta manera, la característica fenotípica seleccionada está vinculada a la actividad de la teramuteína en la célula de ensayo. Notablemente para las teramuteínas, la característica fenotípica seleccionada generalmente es mostrada por una célula que sobreexpresa la prototeramuteína y en la cual la característica fenotípica es modulada por inhibidores o activadores conocidos de las prototeramuteínas .

Una característica fenotípica es simplemente una característica de una célula que no es una característica genotípica de la célula. Excepto por los requerimientos específicos de una característica fenotípica correctamente definida que se revelan aquí con los propósitos de crear sistemas de ensayo celulares útiles de acuerdo con las enseñanzas de las realizaciones de la invención, no se desea o es apropiada ninguna otra limitación del término característica fenotípica de ningún tipo o naturaleza para practicar en forma correcta y eficaz la invención. De hecho, el experto en el arte debe poder seleccionar cualquier característica de la célula que maximice la utilidad de establecer el ensayo basado en células correcto para sus necesidades. La característica fenotípica puede ser cuantitativa o cualitativa y directamente observable o medible (por ejemplo, observable a simple vista o con un microscopio) , pero más comúnmente la característica se mide utilizando equipos y procedimientos de ensayo de laboratorio automatizados estándar que son conocidos para los expertos en el arte. El término "observable" significa que una característica se puede medir o es detectable de otro modo en condiciones apropiadas por cualquier medio, que incluye el uso de cualquier tipo de instrumentos de laboratorio existentes. El término "detectable" no es lo mismo que "detectado". Una característica puede ser detectable para un experto en el arte sin ser detectada en ningún momento, según cómo elija el investigador diseñar el sistema de ensayo. Por ejemplo, al buscar los activadores de una prototeramuteína (o teramuteína) , puede ser deseable tener la característica fenotípica relevante detectada solamente después de agregar un activador o sustancia de ensayo conocida capaz de activar la POl. Esto brinda la capacidad de maximizar la intensidad de la señal que la célula de ensayo genera en el ensayo.

Las características fenotípicas incluyen en forma no taxativa características de crecimiento, estado de transformación, estado de diferenciación, estado de fosforilación del sustrato, actividad catalítica, flujo de iones a través de la membrana celular (iones de calcio, sodio, cloruro, potasio, hidrógeno, etc) , cambios de pH, fluctuaciones de moléculas de segundo mensajero u otras especies químicas intracelulares tales como cAMP, fosfoinositidas, nucleótidos cíclicos, modulaciones de expresión de genes, y similares. La característica de la célula puede ser observable o medible continuamente (por ejemplo, ritmo de crecimiento de la célula) , o después de un período de tiempo (por ejemplo, densidad terminal de un cultivo de células) , o transitoriamente (por ejemplo, la modulación de una muteína produce un cambio transitorio en la fosforilación de un sustrato de la muteína, un flujo transitorio en el flujo de iones a través de la membrana, o elevaciones o reducciones en los niveles de cAMP intracelulares) . En ciertas realizaciones, una característica fenotípica seleccionada se puede detectar solamente en la presencia de un modulador de la prototeramuteína o la teramuteína. No se desea ninguna limitación con respecto a una característica que se puede seleccionar para el tratamiento. Como se utilizan aquí, los términos "característica de una célula" y "característica fenotípica", y simplemente "característica" son idénticos, cuando se utilizan para referirse a la propiedad medible particular de la célula intacta o una fracción subcelular de la célula después del tratamiento de una célula de ensayo con una sustancia. Por ejemplo, una característica fenotípica puede ser la formación de un foco que ser hace observable cuando una célula que sobreexpresa una proteína seleccionada se cultiva en la presencia de un activador de la proteína, o puede ser un aumento o disminución transitoria en el nivel de un metabolito o ion intracelular, tal como cAMP, calcio, sodio, cloruro, potasio, litio, fosfatidilinositol, eGMP, bicarbonato, etc. Es obvio para un experto en el arte que después de que una célula se expone a una sustancia de ensayo, la característica medida (ensayada) se puede determinar en una fracción subcelular de la célula. Sin embargo, el tratamiento inicial de la célula con una sustancia, que así hace que la sustancia entre en contacto con la célula, debe realizarse sobre la célula intacta, no sobre una fracción subcelular.

La característica seleccionada para la medición dentro de la célula no debe ser una propiedad física o química intrínseca de la teramuteína o prototeramuteína en sí (tal como la simple cantidad (masa) de la proteína dentro de la célula) , sino que debe ser una característica que derive de la actividad de la teramuteína dentro de la célula, que por lo tanto afecte una característica de la célula que es distinguible de la teramuteína en sí, como se discutió en detalle anteriormente. Por ejemplo, cuando la teramuteína es una proteína cinasa es capaz de pasar por autofosforilación, un proceso mediante el cual es capaz de catalizar su propia fosforilación transfiriendo un grupo fosfato de extremo desde la ATP hacia ella misma, NO sería apropiado seleccionar el estado de fosforilación de la TOI como una característica fenotípica apropiada de la célula para su medición. Esto se debe a que esa característica no refleja la actividad de la TOI sobre otros componentes celulares. Como lo sabe un investigador experto, la autofosforilación no necesariamente refleja la actividad de la proteína cinasa en la célula, ya que se sabe que las mutantes de las proteína cinasas retienen una actividad enzimática suficiente para sufrir la autofosforilación, aunque han perdido la capacidad de participar en eventos de transducción de señales dentro de la célula. El documento clásico de White et al (1988) es tanto educativo como digno de destacar al respecto.

El término "característica fenotípica sensible" significa un característica de la célula que es sensible a los inhibidores o activadores de una proteína (prototeramuteína o teramuteína) dada. El término "agente terapéutico conocido" se define como un agente que se ha administrado a un ser humano para el tratamiento de una enfermedad en un país del mundo.

Una característica fenotípica útil, ejemplificada aquí en relación con p210B r_Abl las teramuteínas de ella, es la desregulación del crecimiento celular y la proliferación. Se señala que el mismo ensayo o uno similar pueden ser apropiados apara su uso con muchas proteínas de interés diferentes. Por ejemplo, las desregulaciones de crecimiento, proliferación y/o diferenciación son características fenotípicas comunes que pueden derivar de la sobreexpresión de una variedad de proteínas celulares. Una enseñanza importante de esta invención es que mediante la sobreexpresión de una proteína seleccionada para producir la aparición de esa característica fenotípica, la característica se vincula con la presencia, la cantidad y la i actividad específica de la proteína seleccionada en condiciones adecuadas, y esta vinculación permite que el investigador experto identifique inhibidores o activadores de una teramuteína de interés (TOI) deseada. Por consiguiente, la característica fenotípica es sensible a los cambios en el nivel y/o la actividad específica de la proteína seleccionada. Esa característica fenotípica sensible se denomina aquí una "fenorespuesta".

Aunque no siempre es necesario, suele ser ventajoso emplear células que expresan altos niveles déla teramuteína, y seleccionar una característica fenotípica que deriva de de la sobreexpresión de la teramuteína. Esto se debe a que las características fenotípicas vinculadas con el funcionamiento de la teramuteína generalmente se hacen más distinguibles (más fáciles de medir) cuando una teramuteína se sobreexpresa a un nivel mayor. Además, las fenorespuestas que se observan en respuesta a los moduladores de la teramuteína suelen ejemplificarse cuando aumenta el nivel funcional de la teramuteína. Dicho de otra manera, la fenorespuesta seleccionada que se observa en células que sobreeexpresan la teramuteína es particularmente sensible a los moduladores de la teramuteína.

Preferentemente, la teramuteína se expresa en forma estable en un ensayo de células. La expresión estable deriva en un nivel de la teramuteína en la célula que se mantiene relativamente sin cambios durante el transcurso de un ensayo. Por ejemplo, la estimulación o la activación de un componente de una vía de señalización puede estar seguida por un período refractario durante el cual la señalización se inhibe debido a la regulación descendente del componente. Para las teramuteínas de la invención, esa regulación descendente en general se resuelve lo suficiente sobreexpresando en forma artificial la teramuteína. Dicho de otro modo, la expresión se mantiene lo suficiente para que los cambios en una característica fenotípica que se observan durante el transcurso de un ensayo se deban principalmente a la inhibición o activación de la teramuteína, y no a un cambio en su nivel, aún cuando el modulador descendente de la teramuteína ocurre posteriormente. Por estos motivos, aunque se prefiere la expresión estable de la teramuteína, se puede emplear la transfección seguida por la expresión transitoria de la teramuteína siempre que la característica fenotípica seleccionada sea medible y que al función del sistema de ensayo sea corta en relación con la declinación progresiva de los niveles de la teramuteína que se expresa transitoriamente que se debe esperar en esos sistemas con el tiempo. Por estos motivos, se prefieren las líneas de células que se expresan en forma estable (Patente Estadounidense N° 4. 980.281).

Un método de detección de fármacos preferido de la presente invención consiste en lo siguiente: 1) Identificación de una teramuteína para la cual se deea un inhibidor o activador novedoso. La identificación de una teramuteína apropiada se puede realizar utilizando técnicas estándar (Véase, Gorre et al, Science, 2001; véase también PCT/US02/18729) . En resumen, se identifica a los pacientes a los cuales se ha administrado un tratamiento terapéuticamente eficaz utilizando un activador o inhibidor de una prototeramuteína conocida o sospechada y posteriormente han presentado signos y síntomas clínicos que coinciden con una recaída de la enfermedad, y se extraen muestras de células o tejidos obtenidas de esos pacientes. Utilizando técnicas de laboratorio estándar tales como RT-PCR, se determina la secuencia de la prototeramuteína y se la compara con la secuencia de ácido nucleico determinada previamente del gen de la prototeramuteína conocida o la secuencia de cADN. Se identifican mutaciones, si están presentes, y se las correlaciona con la resistencia funcional de la función de la prototeramuteína en sistemas de ensayo basados en células, o más comúnmente de células libres, nuevamente utilizando una metodología estándar. Una vez que se confirman las mutaciones que inducen la resistencia, entonces uno o más mutantes confirmados comprenden una teramuteína definida que se puede utilizar en los métodos posteriores que se describen aquí. 2) Provisión de una célula de ensayo que expresa una teramuteína de interés y presenta una característica fenotípica observable (medible) que previamente se ha demostrado que es sensible a los inhibidores o activadores de la teramuteína o, más comúnmente, la prototeramuteína correspondiente. Esa característica fenotípica que previamente se ha mostrado que es sensible a los inhibidores o activadores de la teramuteína de interés (TOI) y/o la prototeramuteína de interés (POl) se define aquí por primera vez como "fenorepuesta". Una realización de esta invención es el uso definitivo de la fenorespuesta con el propósito de identificar comnpuestos que probablemente son inhibidores o activadores de la TOI. Esto se puede realizar utilizando un tamiz de alto rendimiento utilizando una línea de células que sobreexpresan una TOI dada y para la cual se ha identificado y caracterizado una fenorespuesta apropiada. Alternativamente, se puede utilizar un tamiz primario de alto rendimiento utilizando una característica fenotípica más genérica de una línea de células (que no es una fenorespuesta de acuerdo con las enseñanzas de la presente) y luego utilizando un tamiz secundario de acuerdo con las enseñanzas de la presente para distinguir entre compuestos son "golpes" positivos "auténticos", es decir inhibidores o activadores de la teramuteína de interés, de los compuestos positivos falsos que no son inhibidores o activadores de la teramuteína de interés. En una realización, se selecciona una célula que expresa naturalmente la teramuteína de manera tal que una característica fenotípica sensible esté presente en condiciones de cultivo deseables que son obvias para un conocedor ordinario del arte. En otras realizaciones, la teramuteína se sobreexpresa, en algunos casos en una célula huésped que de lo contrario no expresa la teramuteína en absoluto. Esto generalmente consiste en la construcción de un vector de expresión desde el cual la teramuteína se puede introducir en una célula huésped adecuada y sobreexpresar utilizando sistemas de vectores y metodología de expresión estándar. (Gorre et al, 2001; Housey et al, 1988) . En una realización, la sobreexpresión deriva en un nivel de teramuteína que es por lo menos 3 veces la cantidad de la proteína que generalmente está presente en la célula. Alternativamente, la cantidad es por lo menos 10 veces la cantidad que generalmente está presente en una célula. En otra realización, la cantidad es por lo menos 20 o más veces preferentemente por lo menos 50 veces la cantidad que generalmente está presente en la célula. 3) Provisión de una célula control que expresa la prototeramuteína que corresponde a la teramuteína de interés. Cuando alguna de las muteínas que se describen aquí son también enzimas, generalmente retienen la actividad catalítica, y en consecuencia la célula control generalmente presenta la misma característica fenotípica que la célula de ensayo. Sin embargo, la característica fenotípica no necesita ser cuantitativamente igual en ambas células. Por ejemplo, una mutación que deriva en la reactivación de la prototeramuteína también puede aumentar, disminuir, o afectar de otro modo su actividad específica con respecto a uno o más de sus sustratos en la célula. Como resultado, puede presentar características fenotípicas a un mayor o menor nivel. Por consiguiente, en algunos casos puede ser deseable ajustar la expresión de una o ambas de la prototeramuteína y la teramuteína de manera tal que las células de ensayo y control presenten la característica fenotípica a aproximadamente el mismo nivel. Esto se puede hacer, por ejemplo, expresando las proteínas desde promotores cuya actividad puede ajustarse ajustando la cantidad del inductor presente, todo esto utilizando una metodología estándar (véase, por ejemplo, Sambrook et al, 1989 y 2001) .

Será obvio para un experto en el arte que una fenorespuesta definida correctamente puede ser cuantitativamente diferente entre las líneas de células que expresan la prototeramuteína y la teramuteína como resultado de las diferencias en la actividad específica (si existiera) entre la teramuteína y su prototeramuteína correspondiente. Las muteínas que inducen la teramuteína pueden aumentar o disminuir la actividad específica de la teramuteína en relación con la prototeramuteína correspondiente. Cuando se compara una línea de células que expresa la teramuteína con una línea de células que expresa la prototeramuteína, les preferible que la fenorespuesta seleccionada sea cualitativamente la misma en ambos tipos de células. Por lo tanto, el investigador experto puede elegir normalizar la actividad de la línea de células que expresa la teramuteína a aquella de la línea de células que expresa la prototeramuteína, o viceversa. Esos métodos de normalización son estándar en el arte. Véase, por ejemplo, Bolstad et al (2003) .

Alternativamente, el investigador experto también puede desear utilizar células huésped no modificadas o células huésped que alojan el vector de expresión solamente como células control para ciertos procedimientos experimentales. (Las células huésped son las células en las cuales se introdujo un vector de expresión que codifica la teramuteína para generar las células de ensayo) . Éste puede ser el caso cuando el investigador solamente está interesado en identificar un inhibidor o activador especifico de la teramuteína de interés, no importa si el compuesto es o no también un activo eficaz de la prototeramuteína de interés (pTOI) . 4) Las células de ensayo y control luego se mantienen y se propagan (aunque no necesariamente al mismo tiempo) en medios de crecimiento (o aún en animales intactos) en condiciones adecuadas de manera tal que se pueda expresar y ensayar la fenorespuesta. Las células control que están expresando la prototeramuteína pueden tratarse con un modulador conocido de la prototeramuteína, o con una sustancia de ensayo, y las células de ensayo se tratan con compuestos de ensayo para determinar si son activas contra la teramuteína, que se mide mediante la capacidad de las sustancias de modular la fenorespuesta en la forma esperada. Alternativamente, las células control que no expresan la prototeramuteína también pueden sustituirse, según la fenorespuesta particular que el investigador experto ha elegido para el estudio. Las sustancias luego pueden ensayarse en las células de ensayo, y optativamente, en las células control al mismo tiempo, o en otro momento, y se comparan los resultados.

En una realización de la invención, las sustancias que son activas con respecto a las células de ensayo pueden identificarse rápidamente por su capacidad de modular la fenorespuesta de las células de ensayo en la misma forma que, por ejemplo, el modulador conocido o la prototeramuteína altera la fenorespuesta de las células control que expresan la prototeramuteína. En otra realización, las sustancias activas pueden identificarse por su capacidad de modular la actividad de la teramuteína en las células de ensayo mientras tienen escaso o ningún efecto sobre las células control no modificadas (que no expresan la prototeramuteína y/o la teramuteína) . El investigador experto apreciará rápidamente que se pueden utilizar muchas variaciones de este enfoque para identificar, por ejemplo, moduladores que son más eficaces contra la teramuteína, o son igualmente eficaces contra la prototeramuteína y una o más de las teramuteínas específicas correspondientes.

Se pueden observar y/o medir otras fenorespuestas, por ejemplo, la detección de sustratos de la prototeramuteína, y la detección de cambios de la expresión de genes que se regulan por la actividad de la teramuteína. En términos simples, cualquier característica de la célula el investigador experto ha correlacionado previamente con la actividad funcional de la teramuteína puede ser adecuada para su uso con esos métodos. Sin embargo, la característica satisface los criterios de ser una fenorespuesta de acuerdo con las enseñanzas que se dan detalladamente aquí. El investigador experto puede desear también normalizar la fenorespuesta con las células que expresan la teramuteína a aquella de las células que expresan la prototeramuteína .

Las características adecuadas para la detección pueden medirse mediante una variedad de métodos muy conocidos para los expertos en el arte. Esos métodos incluyen, en forma no taxativa, detección de fluorescencia de proteínas rotuladas adecuadamente (FACS) , inmunohistoquímica (IHC) para la detección de la expresión de proteínas, ensayos de unión de radioligandos competitivos, técnicas de blotting de la matriz sólida, tales como Northern, Southern, y Western blot de extractos de células, reacción en cadena de transcriptasa polimerasa invertida (RT-PCR) , ensayos inmunosorbentes vinculados a enzimas (ELISA) , ensayos de fosforilación, ensayos de retardo de gel, perturbaciones potenciales de la membrana, y similares. La característica fenotípica relevante se puede detectar sobre la célula intacta después del tratamiento con una sustancia de ensayo o, alternativamente, sobre una fracción subcelular de la célula después del tratamiento de la célula intacta con una sustancia de ensayo.

Una vez que se identifican los compuestos que tienen el efecto deseado sobre las células de ensayo que expresan teramuteína, puede ser deseable (pero no necesario) verificar en forma independiente que los compuestos identificados están ejerciendo sus efectos sobre la teramuteína a través de el mecanismo de unión directa, es decir que los compuestos cumplen con los criterios de ser inhibidores o activadores (según se desee) de la teramuteína de acuerdo con las enseñanzas de la invención (se refiere al lector a las definiciones de los términos "activador" e "inhibidor" dadas anteriormente) . Esto se puede realizar con numerosos ensayos estándar que son conocidos para un experto en el arte, que consisten en muestras de proteína purificada o ensayos de unión celular intacta que utilizan células transfectadas con la prototeramuteína o teramuteína apropiada junto con los controles apropiados indicados por los métodos científicos sólidos. Dado que esos métodos están bien establecidos en el arte no se los reitera en la presente. Numerosos ensayos de referencia discuten en forma abarcadora esas técnicas (véase, por ejemplo, Foreman y Johansen, 2002; Enna S.J. et al (1991) Current Protocols in Pharmacology, Wiley & Sons, Incorporated; Bonifacino, J.S. et al (1999) Current Protocols in Cell Biology, Wiley & Sons, Incorporated) . Véase también Housey, G.M. 1988, Capítulo 4, y las referencias de él; véase también Horowitz et al, 1981.

En una realización particular de la invención, el método se utiliza para identificar sustancias que son inhibidores de la teramuteína p210Bcr_Abl_t3151. La prototeramuteína y la teramuteína se expresan cada una en células Ba/F3 (murinas) utilizando una metodología estándar y las fenorespuestas que se observan son características de crecimiento (densidad de células de extremo para un cultivo celular cuidadosamente definido, y crecimiento sin Interleucina 3 (IL-3) . También se pueden utilizar optativamente células huésped no modificadas, o las células huésped que contienen solamente el vector de expresión, o ambas. En aún otra realización, las células de ensayo solas pueden utilizarse con o sin referencia a un inhibidor o activador conocido.

Otro ensayo útil es al determinación del estado de fosforilación de un sustrato directo de p210Bcr_ñbl"t3151. Uno detales sustratos es Crkl (Gorre et al, Science 293:876-80 (2001)), una proteína adaptadora que media la conexión entre Bcr-Abl y Ras. El estado de fosforilación de CRKL es representativo de la actividad de señalización de p210Bcr~Abl en una célula. Otro sustrato debajo de él es p62DOK. Cualquiera de estos sustratos bastaría para estos propósitos, naturalmente siempre que se haya demostrado que la fosforilación del sustrato ocurrió dentro de la célula, y no es simplemente un evento de autofosforilación de la TOI o PTOI como se discutió anteriormente. También se pueden monitorear otros componentes de la cascada de transducción de señales, que incluyen las cinasas de la familia src, STAT5, PI3 Cinasa, raf cinasa, RAS, MEK, ERK1 y ERK2, INK1, 2 y 3, MLKl, 2 y 3, MKK4, MKK7, AKT, mTOR, HSP90 y otras.

Como se ejemplificó aquí, se han identificado inhibidores de la teramuteína T315I. Más aún, estos inhibidores también son activos a niveles diferentes coontra la prototeramuteína p210Bcr-Abl_wt de tipo silvestre.

De acuerdo con la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que modulan la actividad funcional de la teramuteína p210Bcr_Abl se administra a un mamífero que lo necesita. El término "administrar" como se utiliza aquí significa suministrar los compuestos de la presente invención a un mamífero mediante cualquier método que puede alcanzar el resultado deseado. Se pueden administrar, por ejemplo, en forma oral, parenteral (intravenosa o intramuscular) , tópica, transdérmica o mediante inhalación. El término "mamífero" como se utiliza aquí incluye, en forma no taxativa, humanos, animales de laboratorio, mascotas domésticas y animales de granja. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero, es eficaz para producir el efecto terapéutico deseado, tal como inhibir la actividad de la cinasa, inhibir el crecimiento y la división de las células de cáncer, etc.

La invención proporciona un método de tratar la enfermedad en un mamífero administrando al mamífero una cantidad eficaz de un modulador de una teramuteína. Las enfermedades adecuadas para ser tratadas de acuerdo con la presente invención incluyen, en forma no taxativa, recaída de trastornos neoplásticos y otros trastornos proliferativos que se han hecho resistentes a fármacos administrados previamente. El método también es útil para resolver la variación entre individuos con respecto a la susceptibilidad al tratamiento con un fármaco que deriva de diferencias alélicas entre blancos de terapia. Por ejemplo, la función de la p210Bcr_Abl tirosina cinasa en la LMC se ha demostrado ampliamente, como también la función de la teramuteína de p210Bcr_ñbl en la recurrencia de LMC resistente a los fármacos. Además, diferentes muteínas de p210Bcr~Abl presentan variada sensibilidad a inhibidores de p210Bcr_ñbl. Aunque algunas características surgen durante la terapia farmacológica, otras pueden preexistir en la población. Estos últimos ejemplos no se reconocen como teramuteínas hasta el momento en que sobreviene el estado de enfermedad y va seguido por el tratamiento con una clase conocida de agentes terapéuticos. Solamente después del tratamiento estas teramuteínas preexistentes se revelan como clínicamente significativas en términos de la falta de reacción relativa que deriva en el avance de la enfermedad en el paciente que aloja la teramuteína.

En una realización de la invención, los moduladores de teramuteína se administran combinados con otro u otros agentes antineoplásticos. Se puede utilizar cualquier agente neoplástico adecuado, tal como un agente quimioterapéutico, radiación o combinaciones de ellas. El agente antineoplástico puede ser un agente de alquilación o un antimetabolito. Ejemplos de agentes de alquilación incluyen, en forma no taxativa, cisplatina, ciclofosfamida, melfalan, dacarbazina. Ejemplos de antimetabolitos incluyen, en forma no taxativa, doxorubicina, daunorubicina, y paclitaxel, gemcitabina e inhibidores de topoisomerasa irinotecan (CPT-11) , aminocamptotecina, camptotecina, DX-8951f, topotecan (inhibidor de topoisomerasa) y etopósido (VP-16; inhibidor de topoisomerasa II) y tenipósido (VM-26; inhibidor de topoisomerasa II) . Cuando el agente antineoplástico es radiación, la fuente de la radiación puede ser externa (terapia de radiación de rayos externos - EBRT) o interna (braquiterapia, BT) al paciente que se está tratando. La dosis del agente antineoplástico administrada depende de numerosos factores, que incluyen, por ejemplo, el tipo de agente, el tipo y la severidad del tumor que se está tratando y la vía de administración del agente. Se debe resaltar, sin embargo, que la presente invención no se limita a ninguna dosis, vía de administración, o combinación de agentes quimioterapéuticos u otros regímenes terapéuticos específicos que se combinan con la administración de moduladores de teramuteína.

Los agentes antineoplásticos que actualmente se conocen en el arte o que se están evaluando pueden agruparse en una variedad de clases que incluyen, por ejemplo, inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos intercalados, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, agentes antisupervivencia, modificadores de respuesta biológica, antihormonas, y agentes antiangiogénesis, la totalidad de los cuales pueden administrarse con inhibidores o activadores de teramuteínas .

Un modulador de una teramuteína se puede administrar con anticuerpos que neutralizan otros receptores involucrados en el crecimiento de tumores. Además, un modulador de una teramuteína se puede administrar con un compuesto que de otro modo modula un componente de un vía de transducción de señales, preferentemente un componente de la vía de transducción de señales en donde la teramuteína es activa y que es común a una o más de las vías de transducción de señales. En una realización de la invención, un modulador de teramuteína se utiliza combinado con un antagonista receptor que se une específicamente al Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) . Proteínas que se unen a antígenos particularmente preferidas que se unen al dominio extracelular del EGFR y bloquean la unión de uno o más de sus ligandos y/o neutralizan la activación inducida por el ligando de EGFR. Un antagonista de EGFR puede ser un anticuerpo que se une al EGFR o un ligando del EGFR e inhibe la unión del EGFR a su ligando. Los ligandos para el EGFR incluyen, por ejemplo, EGF, TGF-a, anfiregulina, EGF de unión a heparina (HB-EGF) y betacelulina. Se piensa que EGF y TGF-a son los principales ligandos endógenos que derivan en la estimulación mediada por EGFR, aunque se ha demostrado que TGF-a es más potente en la promoción de la angiogénesis. Se debe apreciar que el antagonista de EGFR puede unirse externamente a la parte extracelular del EGFR, que puede o no inhibir la unión del ligando, o internamente al dominio de tirosina cinasas en el caso de los agentes químicos. Ejemplos de lantagonistas de EGFR que se unen al EGFR incluyen, en forma no taxativa, agentes biológicos tales como anticuerpos (y equivalentes funcionales de ellos) específicos para el EGFR, y agentes químicos (moléculas pequeñas) tales como inhibidores de cinasa sintéticos que actúan directamente sobre el dominio citoplásmico del EGFR.

Otros ejemplos de receptores de factor de crecimiento en la tumorigénesis son los receptores para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1 y VEGFR-2), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , factor de crecimiento nervioso (NGFR) , factor de crecimiento de fibroglastos (FGFR) y otros.

En una terapia de combinación, el inhibidor de teramuteína se administra antes, durante o después de comenzar la terapia con otro agente, así como cualquier combinación de ellos, es decir, antes y durante, antes y después, durante y después o antes, durante y después de comenzar la terapia con agentes antineoplásticos. Por ejemplo, el inhibidor de teramuteína puede administrarse entre 1 y 30 días, preferentemente entre 1 y 20 días, más preferentemente entre 5 y 12 días antes de comenzar la terapia de radiación. En una realización preferida de la invención, la quimioterapia se administra antes, en forma concurrente o, más preferentemente, después de la terapia de anticuerpos .

En la presente invención, se puede utilizar cualquier método o vía adecuada para administrar inhibidores de teramuteína de la invención, y optativamente, para co-administrar agentes antineoplásticos y/o antagonistas de otros receptores. Los regímenes de agentes antineoplásticos utilizados de acuerdo con la invención, incluyen cualquier régimen que se cree que es óptimamente adecuado para el tratamiento de la condición neoplástica del paciente. Diferentes enfermedades pueden requerir el uso de anticuerpos antitumor específicos y agentes antineoplásticos específicos, que se determinan paciente por paciente. Las vías de administración incluyen, por ejemplo, administración oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular. La dosis del antagonista administrado depende de numerosos factores que incluyen, por ejemplo, el tipo de antagonista, el tipo y la severidad del tumor que se está tratando y la vía de administración de los antagonistas. Se debe resaltar, sin embargo, que la presente invención no se limita a ningún método o vía de administración particular.

Los portadores adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de agua, solución salina, solución salina con tampón de fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de ellos. Los portadores además pueden comprender cantidades menores 'de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes y emulsionadores, conservantes o tampones, que mejoran la duración o la eficacia del modulador de teramuteína como el ingrediente activo. Las composiciones pueden, como se sabe en el arte, formularse de manera tal que proporcionen la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al mamífero.

Las composiciones de esta invención pueden estar en una variedad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólidas, semisólidas y líquidas, tales como cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, dispersiones o suspensiones líquidas, liposomas, supositorios, soluciones inyectables e infusibles. La forma preferida depende de la forma de administración o la aplicación terapéutica deseada.

Esas composiciones de la presente invención se preparan en una forma conocida en el arte farmacéutico. Al fabricar la composición el ingrediente activo generalmente se mezcla con un portador, o se diluye con un portador y/o se encierra dentro de un portador que sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, la composición puede estar en la forma de tabletas, cápsulas, sachets, elixires, suspensiones, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas d gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones para inyección, suspensiones, polvos envasados estériles y como un parche tópico.

Se debe apreciar que los métodos las composiciones de la presente invención pueden administrarse a cualquier mamífero adecuado, tal como un conejo, rata, o ratón. Más preferentemente, el mamífero es un humano.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden estar presentes como sales. En el contexto de la invención, se da preferencia a sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables se refiere a una sal de adición acida o una sal de adición básica del un compuesto de la invención en el cual se entiende en el arte que el contra ion resultante es generalmente aceptable para usos farmacéuticos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se da preferencia a sales con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o a sales con ácidos carboxílicos o sufónicos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser sales de metales o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención. Se da preferencia particular, por ejemplo, a sales de sodio, potasio, magnesio o calcio y también a sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina, o 2-feniletilamina (véase, Berge et al J. Pharm . Sci . 1977 66, 1-19) . 1. En toda esta solicitud, se han citado diferentes publicaciones, textos de referencia, bibliografía, manuales técnicos, patentes, y solicitudes de patente. Las enseñanzas y revelaciones de estas publicaciones, patentes, solicitudes de patente, y otros documentos en su totalidad se incorporan en esta solicitud como referencia para describir en forma más completa el estado del arte al cual pertenece la presente invención. 2. Se debe entender y esperar que los expertos en el arte pueden hacer variaciones en los principios de la invención descrita aquí y se desea que esas modificaciones estén incluidas en el alcance de la presente invención. 3. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero no se debe interpretar que limitan en forma alguna el alcance de la invención. La descripción detallada de métodos convencionales, tales como los empleados en la construcción de vectores y plásmidos, la inserción de genes que codifican polipéptidos en esos vectores y plásmidos, la introducción de plásmidos en células huésped, y la expresión y la determinación de ellas de genes y productos de genes se puede obtener de numerosas publicaciones que incluyen Sambrook, J. et al (1989) Molecular Cloning: A Labora tory Manual , 2a edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Coligan, J. et al (1994) Current Protocols in Immunology, Wiley & Sons, Incorporated; Enna, S.J. et al (1991) Current Protocols in Pharmacology, Wiley & Sons; Bonifacino, J.S. et al (1999) Current Protocols in Cell Biology, Wiley & Sons; y Patente Estadounidense N° 4.980.281. Todas las referencias de la presente se incorporan en su totalidad.

EJEMPLOS p2ioBcr-ñbl~t315:?: es una teramuteína de la proteína p210Bcr-Abl (p210Bcr_Abl) que es resistente a la inhibición por mesilato de imatinib (Gleevec, STI-571) . La mutación en la posición 315 convierte una treonina en un residuo de isoleucina y es una de las varias mutaciones que se observan entre los pacientes resistentes y con recaída. Esta mutante particular, sin embargo, es la más resistente de tales teramuteínas identificadas.

Se determinó una fenorespuesta para la línea de células Ba/F3 creada para sobreexpresar la teramuteína p2ioBcr"ftt,1~t3151. La fenorespuesta se determinó en relación con células Ba/F3 no transformadas y células Ba/F3 que expresan la prototeramuteína p210Bcr~ñbl_wt. La fenorespuesta fue la capacidad de las mutantes de T315I de crecer a una densidad de saturación celular más alta en condiciones de cultivo análogas comparadas con la línea de células Ba/F3 no transformadas control, y de crecer sin Interleucina 3 (IL-3) , que se requiere para la resistencia de la línea de células Ba/F3 no transformadas control. La fenorespuesta se definió y se caracterizó de acuerdo con las enseñanzas que se dieron anteriormente.

El sistema de detección utilizado fue un sistema de formación de imágene's y conteo de células de alta velocidad en el cual volúmenes de muestras de células de 3 µl se inyectaron en secuencia a 5 µl de microcélula óptica, se crearon imágenes y se almacenaron electrónicamente, se exploraron y luego se contaron, todo con el sistema de control basado en una microcomputadora. El sistema tiene la capacidad de realizar cuentas de células Idirectas sobre muestras de cultivos tan pequeños como 500 µl y proporciona cuentas totales de céluilas estadísticamente significativas desde muestras de cultivos que contienen tan pocas como 12.500 células. La totalidad de las figuras que presentan ensayos de cuentas de eludas y de viabilidad utilizaron este sistema para la adquisición y el análisis de los datos. Simultáneamente con la cuenta de células realizada, el sistema también es capaz de determinar la viabilidad celular general distinguiendo las células contadas, representadas en imagen que han excluido el azul de tripan (contadas como células "viables") de las células que han absorbido el colorante azul de tripan (contadas como células "no viables") . La inyección de azul de tripan en la muestra de células ocurre inmediatamente antes de que la muestra se inyecte en forma secuencial en la microcélula para la cuenta y formación de imágenes de células simultánea.

El sistema puede integrarse en el flujo de trabajo de dispositivos de detección de alto rendimiento para proporcionar un sistema de ensayo de cuenta de células y viabilidad de células sensible y preciso que es más confiable y menos propenso a efectos que llevan a confusión de los ensayos celulares basados en la viabilidad metabólica tales como XTT o azul de Alamar.

Inicialmente, se detectaron aproximadamente 113.000 compuestos a concentraciones que en general eran de 10 a 20 µM para identificar un subgrupo que era capaz de afectar el crecimiento de células Ba/F3 (células Ba/F3 T315I) que sobreexpresan la teramuteína p2i?Bcr"A l_t315:?: por cualquier medio.

Un total de aproximadamente 11.760 compuestos presentaron más del 50% de inhibición del crecimiento, que se pensó que correspondían a aproximadamente 4500 clases químicas distinguibles. El nuevo ensayo de estos compuestos con la misma línea de células dio una base de datos de la sensibilidad de los compuestos que luego se clasificó y ordenó jerárquicamente de acuerdo con aquellos compuestos que presentaron la inhibición del crecimiento general más alta. A partir de esta base de datos ordenada jerárquicamente, los 130 compuestos con el puntaje más alto (basado en el nivel más alto de inhibición del crecimiento observado la las concentraciones más bajas a las cuales se ensayaron los compuestos) luego se detectaron nuevamente en un sistema de ensayo basado en células definido utilizando Ba/F3 T315I como las células de ensayo y Ba/F3 de tipo silvestre como las células control de acuerdo con los métodos de la presente invención. Los compuestos de interés fueron aquellos que inhibieron en forma diferenciada el crecimiento de las células Ba/F3 que expresan la teramuteína p2loBor~ñbl-t3151 en relación con las células Ba/F3 de tipo silvestre no transformadas. Se identificaron seis compuestos que cumplieron con los criterios deseados, y algunos de estos compuestos se analizaron más detalladamente utilizando también la línea de células Ba/F3 p210Bcr-Abi-wt (Céiulas Ba/F3 P210) . Un compuesto fue invariable para el nuevo ensayo debido a la inexistencia de material adicional del proveedor de compuestos químicos. Los restantes cinco compuestos se evaluaron independientemente en ensayos basados en células adicionales utilizando las líneas de células mencionadas así como en un ensayo de proteína cinasa purificada libre de células utilizando fragmentos del dominio de 120 Kd cinasa producida en forma recombinante humana, aislados de P210 Bcr-Abl de tipo silvestre así como del dominio de cinasa mutante P210 T315I.

Todos los compuestos inhibieron la actividad de p2l?Bcr~Abl_t3151 120 Kd medida mediante la inhibición de la actividad de autofosforilación, como se muestra en la Figura 4. Por lo tanto, de los 6 compuestos con el puntaje más alto de los 113.000 compuestos detectados, al menos 5 de los seis inhibieron directamente la mutante p210Bcr~ñt';L~'r315:?:. Es digno de destacar que el Compuesto 5 parece esparcir la banda de proteína recombinante sobre el gel SDS page. Esto también fue evidente sobre el gel manchado plateado (no se muestran datos) . Es posible que este compuesto pueda realmente ser un inhibidor "suicida" que puede entrecruzarse en forma covalente con la POl para inhibir en forma permanente su actividad, pero esto requiere mayor estudio.

Tomadas juntas, las enseñanzas y los resultados descritos aquí proporcionan pruebas concluyentes de que el sistema es capaz de identificar inhibidores o activadores de la teramuteína seleccionada, y el investigador experto reconocerá inmediatamente que ese sistema puede aplicarse fácilmente a cualquier otro tratamiento solamente con modificaciones menores, obvias.

Los ejemplos representativos de los resultados de los ensayos basados en células que demuestran la inhibición selectiva del crecimiento de la línea de células Ba/F3 T315I en relación con las células Ba/F3 no transformadas de tipo silvestre se muestran en las Figuras 1 y 2. Los compuestos inhibieron el crecimiento y redujeron la viabilidad de las células que expresan la teramuteína T315I a concentraciones por debajo de las cuales el crecimiento y la viabilidad de las células no transformadas Ba/F3 de tipo silvestre (que no expresan ni p210Bcr-ñbl-wt ni p210Bcr-Abl_ T3i5ij fueron relativamente no afectadas, mientras que las células que expresan tanto la prototeramuteína como la teramuteína se inhibieron sustancialmente. En algunos casos, las células que expresan T315I fueron inhibidas a un mayor nivel que las células que expresan la prototeramuteína P210. (Véase, por ejemplo, la Figura 3, lado derecho, resultados del Compuesto 3 contra células P210 y T315I) .

En resumen, los métodos presentados aquí proporcionan una ventaja fundamental en la forma de un enfoque generalizable para crear o identificar moduladores de cualquier teramuteína dada. Los resultados demuestran en forma concluyente el poder del método de identificar compuestos que son críticamente necesarios para resolver un tipo específico de resistencia a los fármacos adquirida que es uniformemente fatal en ciertas poblaciones de pacientes y actualmente es intratable. Más aún, es evidente para un experto en el arte que las técnicas y métodos descritos aquí pueden, utilizando modificaciones obvias, generalizarse directamente a cualquier teramuteína potencial de relevancia clínica.

Es notorio que de una detección primaria de más de 100.000 compuestos donde aproximadamente 10.000 ciompuestos presentaron algún nivel de inhibición del crecimiento, cuando las sustancias inhibitorias del crecimiento más potentes se detectaron nuevamente utilizando el Método descrito en detalle aquí, se identificaron 6 compuestos distinguibles y la totalidad de los compuestos que se ensayaron posteriormente presentaron actividad inhibitoria en un ensayo de proteína cinasa purificada libre de células utilizando la. mutante T315I (un compuesto no estuvo disponible para el nuevo ensayo) . Basado en esos resultados notables, se hace inmediatamente claro para un experto en el arte que el método puede aplicarse eficazmente hacia la identificación de inhibidores o activadores de cualquier teramuteína basado en la selección y definición correcta de la fenorespuesta de acuerdo con las enseñanzas de las secciones dadas anteriormente y los documentos incorporados como referencia aquí. Por ejemplo, sabiendo lo anterior, un experto en el arte puede diseñar fácilmente un sistema de ensayo para identificar inhibidores de teramuteínas derivadas de otras prototeramuteínas que se sabe que presentan mutaciones que confieren resistencia a los fármacos tales como el producto de gen c-kit o el Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) (EGFR) , o el Receptor de Factor de Crecimiento Derivado de Plaqueteas (PDGF) a y ß. No se debería deducir ninguna limitación sobre la utilidad del método con respecto a su capacidad de ser utilizado con cualquier teramuteína en cualquier tipo de célula de mamífero para el cual una fenorespuesta correspondiente es detectable.

Todas las referencias a publicaciones, patentes u otras citas se incorporan aquí como referencia.

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Claims (64)

REIVINDICACIONES

1. ün método de tratar una enfermedad neoplástica o un trastorno proliferativo en un humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-Ra; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHsJqR11, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH^ pC tO CJCH^ gR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R2 se selecciona de -CR21a-, -NR22*,- y -(C=R23)-; Cada R21 se selecciona independientemente de H, halo, -NH2, - N(H) (alquilo de C?~3) , -N (alquilo de C?_3)2, -O- (alquilo de C?_ 3) , OH y alquilo de C?_3; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-3; R23 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H) (R°) , - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de Ci_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterociclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR42/-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterociclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; Con las condiciones de que cuando R2 es -NR22^- y R4 es -NR42f~. entonces R3 no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y fes 0 o 1.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es N.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X2 es N.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ia en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6, o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o C-R1; las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRlx, - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de HJ alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_ 3 r' R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H) (R°) , - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?-3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterociclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-0R0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR42f-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterociclico; Cada R43 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; Con las condiciones de que cuando R es -NR f-, entonces R no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde X1 es N.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X2 es N.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ib en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)PC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , fR^SC^R3-1, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4 ; q es de 0 a 4; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?~ 3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterociclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -(C=R43)- y -O-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Cada R43 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, O, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y fes 0 o 1.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X1 es N.

9. El método de acuerdo con la reivndicación 8, en donde X2 es N.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula II en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJqR11, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de O a 4; q es de O a 4 ; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; R9 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, O, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterociclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X1 es N.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde X2 es N.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula IIa en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo biciclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las lineas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRu, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterociclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterociclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , -(CH2)EN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -0C(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos cada R51 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R52 y R53 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde X1 es N.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X es N.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende admnistrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula IIb en donde : R14 se selecciona de H y F; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R60 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR°, halo, arilo y un anillo heterocíclico; R61 se selecciona independientemente de arilo y un anillo heterocíclico; Q se selecciona de un enlace químico o un grupo que tiene la fórmula -O-, -(CH2)i-, - (CH2) ¿C (O) (CH2) j-, - (CH2) ±-N (R62) - (CH2) -, -(CH2)iC(0)-N(R62)-(CH2)j-, - (CH2) ±C (O) 0 (CH2) j-, - (CH2) ±N (R62) C (O) - (CH2)j-, -(CH2)iOC(0)N(R62)-(CH2)j- y -0- (CH2) ¿C (O) N (R62) - (CH2) j-; R62 se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; h es de 0 a 4; i es de 0 a 4; j es de O a 4.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula III en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR , - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R10 se selecciona de -Y'-R18; Y' se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R18 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde X1 es N.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X2 es N.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula IIIa cay en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) pN (R11) C (O) R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; X3 es N, CH o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (0) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, - (CH2) rN (R51) C (0) R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde X1 es N.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X2 es N.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula IV en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) pN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4 ; q es de 0 a 4; R ,22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R44 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, -(C=0)R°, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R45 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR0; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde X1 es N.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde X2 es N.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula V en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRlx, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qRa:L, - (CH2) pN (R11) C (O) R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R1:L)S02R1:L, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde X1 es N.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X2 es N.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula Va X?XX?H Rt3 en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHs^R11, - (CH2) pC (0) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4 ; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (0) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde X1 es N.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde X2 es N.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula VI en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) PN (R11) C (O) R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde X1 es N.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde X2 es N.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula VIa en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , NÍR^JSOsR11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)EC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (0) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -0C(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde X1 es N.

37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde X es N.

38. Un método de inhibir la teramuteína p2ioBCR_ñBL-T3:L51 que comprende administrar a un humano un compuesto de la fórmula I en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRu, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R2 se selecciona de -CR21a-, -NR2V y -(C=R23)-; Cada R21 se selecciona independientemente de H, halo, -NH2, - N(H) (alquilo de C?_3) , -N (alquilo de C?_3)2, -O- (alquilo de Ci- 3) , OH y alquilo de C?_3; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_3; R23 se selecciona de O, S, N-R° y N-OR°; R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N(H) (R°) , - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -NR4V, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; Con las condiciones de que cuando R2 es -NR22¿>- y R4 es -NR42f—, entonces R3 no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula Ia en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o C-R1; las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRu, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_ 3; R3 se selecciona de -CR31C-, -NR32d- y -(C=R33)-; Cada grupo R31 se selecciona de H, halo, -NH2, -N (H) (R°) , - N(R°)2, -0-R°, OH y alquilo de C?_3; Cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R33 se selecciona de 0, S, N-R34 y -N-OR0; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR1e-, -NRV, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada grupo R42 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; Con las condiciones de que cuando R2 es -NR2f-, entonces R3 no sea -NR32d-; y que R3 y R4 no se seleccionen simultáneamente de -(C=R33)- y -(C=R43)-, respectivamente; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; b es 0 o 1; c es 1 o 2; d es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

40. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula I en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^gR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)gR11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; Cada R22 se selecciona independientemente de H y alquilo de C?_ cada grupo R32 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; R4 se selecciona de -CR41e-, -(C=R43)- y -0-; Cada R41 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Cada R43 se selecciona de 0, S, N-R° y N-0R°; R5 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, 0, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; a es 1 o 2; ¿ es 0 o 1; c es 1 o 2; es 0 o 1; e es 1 o 2; y f es 0 o 1.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula II en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, C02R°, C(0)R°, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R9 se selecciona de -Y-R6 y -Z-R7; Y se selecciona de un enlace químico, O, NR°; R6 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; Z es una cadena de hidrocarburo de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente se sustituye con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R7 es H o se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

42. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto de la fórmula IIa en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRa?, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qRu, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C0R°, C(0)R°, arilo y uh anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)EC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos cada R51 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R52 y R53 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende admnistrar un compuesto que tiene la fórmula IIb en donde : R14 se selecciona de H y F; R8 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R60 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR°, halo, arilo y un anillo heterocíclico; R,61 se selecciona independientemente de arilo y un anillo heterocíclico; Q se selecciona de un enlace químico o un grupo que tiene la fórmula -0-, -(CH2)i-, - (CH2) AC (0) (CH2) 3-, - (CH2) A-N (R62) - (CH2) j-, -(CH2)iC(0)-N(R62)-(CH2)j-, - (CH2) ±C (0) 0 (CH2) j-, - (CH2) ±N (R62) C (0) -(CH2)j-, -(CH2)iOC(0)N(R62)-(CH2)j- y -0- (CH2) AC (0) N (R62) - (CH2) j-; R62 se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; h es de 0 a 4; i es de 0 a 4; j es de 0 a 4.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprede administrar un compuesto de la fórmula III en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qRlx, - (CH2) PC (0) N (R12) (R13) , (CH2)pC(0)0(CH2)qR11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4 ; R10 se selecciona de -Y'-R18; Y' se selecciona de un enlace químico, 0, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R18 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula IIIa M en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH2)qR11, - (CH2) pC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qRu, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; X3 es N, CH o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquílo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula IV en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJgR11, - (CH2) pC (0) N (R12) (R13) , (CHzJpCÍOJOÍCHzJgR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de O a 4; R22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R44 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, -(C=0)R°, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R45 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, 0, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula V en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R -22 se selecciona de H y alquilo de C?_3; R34 se selecciona de H, N02, CN, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°,

C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y 0R°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto de la fórmula Va en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CHzJqR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR1:L, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R11)S02R11 -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -OC(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula VI en donde : el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^gR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CHzJpCÍOOÍCHaJqR11, - (CH2) PN (R11) C (O) R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , N(R1:l)S0zRu, -0C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, y un anillo heterocíclico; R56 se selecciona de -Y"-R19; Y" se selecciona de un enlace químico, O, NR°-, y una cadena de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y optativamente sustituido con uno o más de halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, C(0)N(R°)2, CN, CF3, N(R°)2, N02 y OR°; R19 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CF3, arilo y un anillo heterocíclico; cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

50. El método de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende administrar un compuesto que tiene la fórmula VIa en donde: el anillo A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 7 a 12 miembros; X1 se selecciona de N, N-R° o C-R1; X2 se selecciona de N, N-R° o N-R1; Las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; Cada R1 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR11, -(CH2)pC(0) (CH^qR11, - (CH2) PC (O) N (R12) (R13) , (CH2)PC(0)0(CH2)qR11, -(CH2)pN(R11)C(0)R11, - (CH2) PN (R12) (R13) , NÍR^JSOzR11, -OC(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R1 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos; n es de 0 a 6, cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; cada R12 y R13 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; p es de 0 a 4 ; q es de 0 a 4; R55 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N o C-R50; Cada R50 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR51, -(CH2)rC(0) (CH2)SR51, - (CH2) rC (O) N (R52) (R53) , (CH2)rC(0)0(CH2)sR51, -(CH2)rN(R51)C(0)R51, - (CH2) rN (R52) (R53) , N(R51)S02R51, -0C(0)N(R52) (R53) , -S02N (R52) (R53) , halo, arilo y un anillo heterocíclico, y además o como alternativa, dos grupos R50 en átomos del anillo adyacentes forman un anillo fusionado de 5 o 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos R51 se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; R52 y R53 se seleccionan de H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico, o R52 y R53 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que optativamente puede contener otro heteroátomo; r es de 0 a 4 ; s es de 0 a 4; m es de 0 a 4; y cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico.

51. El compuesto que tiene la fórmula IIb ,Í r j&~ en donde : R14 se selecciona de H y F; R se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, C02R°, C(0)R°, arilo y un anillo heterocíclico; X3 es N, CH, o C-R50; Cada R60 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, CN, CF3, N02, OR°, halo, arilo y un anillo heterocíclico; R61 se selecciona independientemente de arilo y un anillo heterocíclico; Q se selecciona de un enlace químico o un grupo que tiene la fórmula -O-, -(CH2)±-, - (CH2) ¿C (O) (CH2) j-, - (CH2) ?-N (R62) - (CH2) j-, - (CH2) iC (O) -N (R62) - (CH2) j-, - (CH2) jC (O) O (CH2) j-, - (CH2) AN (R62) C (O) - (CH2)j-, -(CH2)iOC(0)N(R62)-(CH2)j- y -O- (CH2) jC (O) N (R62) - (CH2) j-; R62 se selecciona de arilo y un anillo heterocíclico; Cada R° se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo y un anillo heterocíclico; h es de 0 a 4; i es de 0 a 4 ; j es de 0 a 4.

52. Un método para determinar si una sustancia es un inhibidor o un activador de una teramuteína que es capaz de producir una fenorespuesta detectable, que comprende: a) administrar una primera célula que expresa la teramuteína a un nivel sustancialmente constante con la sustancia; b) incubar una segunda célula que expresa una prototeramuteína correspondiente a un nivel sustancialmente constante con un inhibidor o activador conocido de la prototeramuteína; c) comparar una fenorespuesta de la segunda célula al inhibidor o activador conocido de la prototeramuteína con la fenorespuesta de la primera célula a la sustancia; y d) determinar que la fenorespuesta de la primera célula se inhibe o se activa a por lo menos el mismo nivel al cual la fenorespuesta de la segunda célula se inhibe o se activa con el inhibidor o activador conocido de la prototeramuteína, identificando así la sustancia como un inhibidor o un activador de la teramuteína.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la fenorespuesta de la célula que expresa la teramuteína a la sustancia es mayor que la fenorespuesta de la célula que expresa la prototeramuteína al inhibidor o activador conocido de la teramuteína .

54. Un método para determinar si una sustancia es un inhibidor específico o un activador específico de una teramuteína, que comprende : a) proporcionar una célula de ensayo que expresa la teramuteína y que da origen a una fenorespuesta detectable; b) tratar la célula de ensayo con la sustancia; c) examinar la célula tratada para determinar si la fenorespuesta es modulada por el tratamiento con la sustasncia.

55. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la teramuteína o la prototeramuteína es un componente de una cascada de transducción de señal.

56. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la teramuteína o la prototeramuteína es una enzima.

57. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la teramuteína o la prototeramuteína es una proteína cinasa.

58. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la teramuteína o la prototeramuteína es una tirosina cinasa.

59. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la teramuteína o la prototeramuteína es un receptor tirosina cinasa.

60. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54 en donde la prototeramuteína es p210Bcr_Abl.

61. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la prototeramuteína es la mutante T315I de p210Bcr_Abl.

62. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la fenorespuesta es un cambio en una característica de cultivo, morfológica o transitoria de la célula.

63. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la fenorespuesta incluye la fosforilación de un sustrato intracelular de la teramuteína.

64. El método de acuerdo con la reivindicación 52 o 54, en donde la fenorespuesta se detecta sobre una fracción subcelular de la célula.