ES2574832T3 - Agente para el tratamiento de enfermedades oculares - Google Patents

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ES2574832T3
ES2574832T3 ES11829440.4T ES11829440T ES2574832T3 ES 2574832 T3 ES2574832 T3 ES 2574832T3 ES 11829440 T ES11829440 T ES 11829440T ES 2574832 T3 ES2574832 T3 ES 2574832T3
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Akira Kakizuka
Seiji Hori
Hanako Ikeda
Nagahisa Yoshimura
Noriko Nakano
Toshiyuki Shudo
Tomohiro Fuchigami
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    • C07D213/77—Hydrazine radicals

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo halo-sustituido, arilo, arilo halo- o alquil-sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxilo o carboxilo, ariloxi, ariloxi halo- o alquil-sustituido, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilo-carboxilo, C(O)-alquileno-éster carboxílico y ciano, m es un número entero seleccionado de 0 a 4, u óxidos, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Description

DESCRIPCION
Agente para el tratamiento de enfermedades oculares Campo de la tecnica
La presente invencion proporciona agentes eficaces para su uso en el tratamiento de enfermedades oculares, 5 composiciones farmaceuticas que los comprenden, metodos para preparar productos farmaceuticos para uso en el tratamiento de enfermedades oculares que comprenden el uso de los agentes, el uso de los agentes en la fabricacion de productos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades oculares y compuestos para uso en un metodo para tratar enfermedades oculares que comprende la administracion de los agentes o las composiciones farmaceuticas. Las enfermedades oculares tratadas por la presente invencion incluyen 10 particularmente el glaucoma, especialmente el glaucoma de tension normal en especial, o la retinitis pigmentosa.
Antecedentes de la tecnica
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por la perdida del campo visual causada por la degeneracion o perdida de las neuronas ganglionares de la retina, que puede conducir a la ceguera si no se trata. La 15 presion intraocular elevada es una de las patoetiologfas del glaucoma, pero, por ejemplo, en Japon, el numero de pacientes de glaucoma que no esta asociado con la presion intraocular elevada, es decir, el glaucoma de tension normal, es de hasta 60% del numero total de pacientes de glaucoma. La terapia actual para el glaucoma, bien por administracion de farmacos o por cirugfa, depende de la reduccion de la presion intraocular. La progresion de glaucoma puede ser detenida o retrasada por medio de la reduccion de la 20 presion intraocular de los pacientes de glaucoma de tension normal, pero incluso si la presion intraocular es reducida, se consigue poco o ningun retraso en la progresion del glaucoma en algunos pacientes. Ademas, en primer lugar, puesto que la presion intraocular de los pacientes de glaucoma de tension normal es normal, la reduccion de la presion ocular puede no ser posible o suficiente. Alternativamente, incluso en el caso de glaucoma asociado con presion intraocular elevada, a veces la progresion de glaucoma puede no ser 25 suficientemente retrasada, o la reduccion de la presion intraocular puede ser diffcil.
Para el tratamiento de glaucoma, se utilizan agentes tales como agentes simpaticomimeticos (agonistas no selectivos tales como epinefrina, agonistas a2 tales como apraclonidina), agentes simpaticoltticos (p- bloqueantes como el timolol, befunolol, a-i-bloqueante tal como hidrocloruro de bunazosina), agentes parasimpaticomimeticos (tales como pilocarpina), inhibidores de la anhidrasa carbonica, (tales como 30 acetazolamida, brinzolamida) prostaglandinas (como isopropil unoprostona, latanoprost, travoprost, bimatoprost). Estos agentes reducen la presion intraocular.
La retinitis pigmentosa es una enfermedad caracterizada por la perdida del campo visual y ceguera nocturna causada por degeneracion o perdida de las celulas fotorreceptoras. La mitad de los casos de retinitis pigmentosa es hereditaria, y la otra mitad es esporadica. El metodo para el tratamiento de la retinitis 35 pigmentosa no esta suficientemente establecido.
JP 2000 344752 A describe una gota ocular util como agente terapeutico para enfermedades degenerativas neurorretinianas, que incluye un compuesto amida espedfico.
JP 2010 024219 divulga un compuesto de urea que tiene una accion terapeutica excelente sobre enfermedades mediadas por TRPV1.
40 Lista de citas
Literatura Patente
Literatura Patente 1: JP-A-2010-193.903 Literatura Patente 1: JP-A-2009-298808 Literatura Patente 1: JP-A-2009-227650 45 Sumario de la invencion
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Problema tecnico a resolver por la invencion
Por lo tanto, se requieren agentes farmaceuticos para uso en el tratamiento de glaucoma, especialmente glaucoma de tension normal o glaucoma que no responde a la terapia de reduccion de la presion intraocular. Tambien se requieren agentes farmaceuticos para uso en el tratamiento de la retinitis pigmentosa.
Solucion al Problema
La presente invencion proporciona los compuestos de formula (I):
imagen1
en la que
Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo halo-sustituido, arilo, arilo halo- o alquil-sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxilo o carboxilo, ariloxi, ariloxi halo- o alquil-sustituido, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilo-carboxilo, C(O)-alquileno-ester carboxflico y ciano,
m es un numero entero seleccionado de 0 a 4,
u oxidos, esteres, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos (los compuestos de la presente invencion).
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento de glaucoma o la retinitis pigmentosa que comprenden los compuestos de formula (I) anterior u oxidos, esteres, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona compuestos para uso en el tratamiento del glaucoma o la retinitis pigmentosa, que comprende administrar los compuestos de formula (I) anterior u oxidos, esteres, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos a un sujeto en necesidad del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona los compuestos de formula (I) anterior u oxidos, esteres, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos para uso en el tratamiento del glaucoma o la retinitis pigmentosa.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el glaucoma es glaucoma de tension normal o glaucoma que no responde a la terapia de reduccion de la presion intraocular.
Efectos de la Invencion
Los compuestos de la presente invencion pueden inhibir la degeneracion o perdida de las neuronas ganglionares de la retina caractensticas del glaucoma independientemente del cambio de la presion ocular. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden inhibir la degeneracion o perdida de los fotorreceptores caractensticas de la retinitis pigmentosa. La presente invencion, por lo tanto, puede proporcionar los agentes para uso en el tratamiento del glaucoma basado en un nuevo mecanismo que no se ha divulgado nunca. La presente invencion tambien puede proporcionar los nuevos agentes para uso en el tratamiento de la retinitis pigmentosa para la que no hay disponible una terapia establecida.
Breve descripcion de los dibujos
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Figura 1: Desde la izquierda, imagenes de OCT de las retinas de ratones de 5 meses de edad (5M) DBA/2J a los que se ha administrado solucion salina fisiologica y de ratones de 8 meses de edad (8M) DBA/2J a los que se ha administrado solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53.
Figura 2: Desde la parte superior, imagenes de OCT de las cabezas del nervio optico de ratones de 5 meses de edad (5M) DBA/2J a los que se ha administrado solucion salina fisiologica y de ratones de 8 meses de edad (8M) DBA/2J a los que se ha administrado la solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53.
Figura 3: Evaluacion de la excavacion del nervio optico en ratones DBA/2J (7M, 8M, 9M y 10M) a los que se ha administrado solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53.
Eje longitudinal: relacion. Relleno: no evaluables, lmeas diagonales: la excavacion se extiende a traves de la membrana de Bruch, las lmeas verticales: la excavacion se extiende a mas de 1/2 del espesor de la retina, blanco: la excavacion se extiende a 1/2 o menos del espesor de la retina.
Figura 4: Micrograffas de retinas de ratones DBA/2J de 10 meses de edad a los que se ha administrado solucion salina fisiologica (izquierda) y el Compuesto 32 (derecha).
Figura 5: Espesor de la capa de fibra nerviosa de ratones DBA/2J de 7 meses de edad a los que se ha administrado solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. *** significa una diferencia significativa (P = 0,001 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 32, P < 0,001 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 53, test de Dunnet).
Figura 6: Espesor de la capa retiniana interna de ratones DBA/2J de 8 meses de edad a los que se ha administrado solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. *** significa una diferencia significativa (P < 0,001 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 32, P < 0,001 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 53, test de Dunnet).
Figura 7: Curso temporal del espesor de la capa retiniana interna en los ratones DBA/2J a los que se ha administrado solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53.
Figura 8: Curso temporal del numero de neuronas ganglionares en ratones Thy1-CFP (“cyan fluorescent protein”, “protema fluorescente cian”) a los que se suministro la inyeccion intravftrea de NMDa (2 nmol) y a los que se administro oralmente solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. La solucion salina fisiologica o los compuestos fueron administrados por via oral.
Figura 9: Los resultados de los montajes planos de retina de ratones Thy1-CFP a los que se administro la inyeccion intravftrea de NMDA (2 nmol) y solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53, un dfa despues de la inyeccion.
Figura 10: El numero de neuronas ganglionares (los montajes planos de retina) en ratones Thy1-CFP a los que se administro la inyeccion intravftrea de NMDA (2 nmol) y la solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53, un dfa despues de la inyeccion. *** Significa una diferencia significativa (P = 0,002 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 32, P = 0,003 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 53, test de Dunnet).
Figura 11: Curso temporal del numero de las neuronas ganglionares en ratones que recibieron la inyeccion intravftrea de NMDA y a los que se administrao solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. La solucion salina fisiologica o los compuestos se administraron por via intravftrea y subconjuntival.
Figura 12: El numero de neuronas ganglionares en ratones GLAST -/- de 21 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. ** significa diferencia significativa (P = 0,003 para la solucion salina fisiologica vs cada compuesto, ensayo ”t”).
Figura 13: Los resultados de los montajes planos de retina de los ratones GLAST +/- de 12 meses de edad a los que se administro solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53.
Figura 14: Numero de neuronas ganglionares (montajes planos de retina) en ratones GLAST +/- de 12 meses de edad a los que se administro solucion salina fisiologica, el Compuesto 32 y el Compuesto 53. ** significa una diferencia significativa (P = 0,002 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 32, P = 0,005
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para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 53, test de Dunnet).
Figura 15: Imagenes de OCT de ratones rd10 de 25 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 16: Electrorretinograma de ratones rd10 de 25 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 17: Imagenes de OCT de ratones rd10 de 29 dfas de edad a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 18: Electrorretinograma de ratones rd10 de 29 dfas de edad a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 19: Imagenes de OCT de ratones rd10 de 25 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 20: Electrorretinograma de ratones rd10 de 25 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 21: Imagenes de OCT de ratones rd10 de 29 dfas de edad a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 22: Electrorretinograma de ratones rd10 de 29 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 23: Micrograffas tenidas con HE de retinas de ratones rd10 de 33 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 24: Electrorretinograma de ratones RD10 de 33 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32.
Figura 25: Micrograffas tenidas con HE de retinas de ratones rd10 de 33 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 26: Electrorretinograma de ratones rd10 de 33 dfas de edad, a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53.
Figura 27: Curso temporal del espesor de la retina entera de ratones rd10 a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32. * significa diferencia significativa (P = 0,0l1, ensayo “t”). ** Significa diferencia significativa (P = 0,0011).
Figura 28: Curso temporal del espesor de la retina entera de ratones rd10 a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53. * significa diferencia significativa (P = 0,012, t-test). ** Significa diferencia significativa (P = 0,0050). *** Significa una diferencia significativa (P < 0,001).
Figura 29: Curso temporal de las amplitudes de onda b en el electrorretinograma (ERG) de ratones rd10 a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 32. * significa diferencia significativa (P = 0,030, ensayo t). *** Significa una diferencia significativa (P = 0,0043, P25; P = 0,0028, P33).
Figura 30: Curso temporal de las amplitudes de onda b en el electrorretinograma (ERG) de ratones rd10 a los que se administro solucion salina fisiologica y el Compuesto 53. * significa diferencia significativa (P = 0,024, ensayo t). *** Significa una diferencia significativa (P = 0,0024, P21; P <0,0001, P29, P33).
Descripcion de las realizaciones
Definicion
A menos que se defina lo contrario, los terminos utilizados aqrn tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto normal en la tecnica en el campo de la qmmica organica, medicina, farmacologfa,
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biolog^a molecular, microbiolog^a y similares. Las definiciones de varios terminos utilizados aqui se describen a continuacion. Estas definiciones dadas aqu tienen prioridad sobre la comprension general.
“Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes saturados alifaticos que tienen de 1 a 10 atomos de carbono y preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. El termino "alquilo Cx-y" se refiere a grupos alquilo que tienen de “x” a “y” atomos de carbono. Alquilo incluye, pero no esta limitado a, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
El prefijo "sustituido" para un grupo significa que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo estan sustituidos por un sustituyente indicado, identico o diferente.
“Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifaticos divalentes saturados que tienen de 1 a 10 atomos de carbono y preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. "Alquileno Cx-y" se refiere a grupos alquileno que tienen de “x” a “y” atomos de carbono. Los grupos alquilideno y alquileno incluyen grupos hidrocarbilo ramificados y de cadena lineal.
“Alcoxi "se refiere al grupo -O-alquilo en el que el alquilo tiene el significado que se define aqrn. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
“Arilo" o" Ar "se refiere a un grupo carbodclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo tfpicamente incluyen fenilo y naftilo.
“Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define aqui, e incluye, a modo de ejemplo, fenoxi y naftoxi.
“Ciano" o "carbonitrilo" se refieren al grupo -CN.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales del mismo.
"Ester carboxflico" o "carboxi ester" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo en donde alquilo es como se define aqui.
"Halo" o "halogeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no estan definidos de forma explfcita aqui se obtuvo nombrando la porcion terminal del grupo funcional seguido del grupo funcional adyacente en la direccionl hacia el punto de union. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitucion no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Tales patrones de sustitucion no permisibles son bien conocidos por el experto en la materia.
“Compuesto" y "compuestos" tal como se utilizan aqui, se refieren a un compuesto designado por la formula generica descrita aqui, cualquier subgenero de esas formulas genericas, y cualquiera de los compuestos espedficos dentro de las formulas genericas y subgenericas, incluyendo el oxido, ester, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo. El termino incluye, ademas, los estereoisomeros y tautomeros del compuesto o compuestos.
“Solvato" o "solvatos" de un compuesto se refieren a aquellos compuestos, en donde el compuesto es como se ha definido anteriormente, que estan ligados a una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente. Los solvatos incluyen solvatos del oxido, ester, o sal farmaceuticamente aceptable de las formulas genericas y subgenericas descritas. Los disolventes preferidos son volatiles, no toxicos, y/o aceptables para la administracion a humanos en cantidades traza. Solvatos adecuados incluyen agua.
Estereoisomero” "o" estereoisomeros "se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o mas
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estereocentros. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros.
“Tautomero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posicion de un proton, tales como tautomeros ceto-enol e imina-enamina, o las formas tautomericas de grupos heteroarilo que contienen un atomo de anillo unido tanto a un resto -NH- de un anillo como a un resto =N- de un anillo, como pirazoles, 5 imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.
“Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales farmaceuticamente aceptables derivadas de una variedad de contra-iones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluyen, a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio, y sales de acidos organicos o inorganicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, y oxalato. Sal 10 farmaceuticamente aceptable de un compuesto se refiere a sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo sales de oxido, o ester de las formulas genericas y subgenericas descritas.
Sujeto "se refiere a mairnferos, e incluye seres humanos y mairnferos no humanos.
“Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un sujeto se refiere a 1) prevencion de que la enfermedad se produzca en un sujeto que esta predispuesto o que todavfa no muestra smtomas de la enfermedad; 2) 15 inhibicion de la enfermedad o detencion de su desarrollo; o 3) mejorar o provocar la regresion de la enfermedad. Especialmente, el tratamiento de la presente invencion esta destinado a las opciones 1) o 2) anteriores.
En una realizacion, los compuestos de la presente invencion son aquellos seleccionados entre los Compuestos 1 a 53 listados en la Tabla 1 a continuacion, u oxidos, esteres, sales o solvatos 20 farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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En una realizacion particularmente preferida, los compuestos de la presente invencion son los compuestos de formulas
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5 (Compuesto 32 o 53 listados en la Tabla 1 anterior) u oxidos, esteres, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, especialmente sales de sodio de los mismos.
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Tambien sera evidente para los expertos en la tecnica que los compuestos de la invencion, incluyendo los compuestos de formula (I), o las sales farmaceuticamente aceptables, esteres, y oxidos de cualquiera de ellos, pueden estar sujetos a tautomerizacion y por lo tanto pueden existir en varias formas tautomericas.
Los compuestos de formula (I), asf como las sales farmaceuticamente aceptables, esteres y oxidos de cualquiera de ellos pueden comprender atomos de carbono sustituidos asimetricamente. Tales atomos de carbono asimetricamente sustituidos pueden dar lugar a que los compuestos existan como enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como formas (R)- o (S)-. Como resultado, todos estos isomeros posibles, estereoisomeros individuales en sus formas opticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racemicas (o "racematos"), mezclas de diastereomeros, asf como diastereomeros individuales de los compuestos son considerados. Los terminos configuracion "S" y "R", como se usan aqrn, son tal como son definidos por la IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY (RECOMENDACIONES PARA LA SECCION E, ESTEREOQWMICA FUNDAMENTAL) Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976).
Glaucoma
La presion intraocular normal es 10~21mmHg. Se cree que las neuronas ganglionares de la retina se degeneran o se pierden debido a la presion intraocular elevada por encima de este intervalo (tfpicamente 25 mmHg (3,33 kPa) o superior) por alguna razon, lo que da como resultado el glaucoma. En anos recientes, sin embargo, se esta observando que muchos pacientes que tienen la presion intraocular normal (10~21 mmHg) (1,22~2,79 kPa) desarrollan glaucoma. Para tales pacientes, la reduccion de la presion intraocular no puede ser aplicable, eficaz o suficiente. Incluso para los pacientes de glaucoma con la presion intraocular elevada, la reduccion de la presion intraocular no puede ser eficaz o suficiente (estos pacientes de glaucoma a veces se llaman pacientes que no responden a la terapia de reduccion de la presion intraocular). Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion que pueden inhibir la degeneracion o perdida de las neuronas ganglionares de la retina, independientemente del cambio de la presion ocular, pueden ser utiles para el tratamiento de glaucoma de tension normal y de glaucoma que no responde a la terapia de reduccion de la presion intraocular. El termino "independientemente del cambio de la presion intraocular" como se usa aqrn significa que la presion intraocular de un sujeto no cambia notablemente por la administracion del compuesto de la presente invencion, tanto si la presion intraocular es elevada o normal, antes de la administracion del compuesto. Por ejemplo, esto significa que las presiones oculares antes y despues del tratamiento de la presente invencion estan dentro del intervalo de ± 5 mmHg, preferiblemente el interfvalo de ± 10%. La presion intraocular se puede medir por cualquier metodo disponible para los expertos en la tecnica, en particular, de preferencia mediante el uso de una maquina disponible en el mercado para medir la presion ocular, por ejemplo tonometro Goldmann de tipo contacto.
Los compuestos de la presente invencion pueden tratar el glaucoma independientemente de la presion intraocular. Esto no significa excluir la combinacion de la presente invencion y la terapia de reduccion de la presion intraocular.
La terapia de reduccion de la presion intraocular que se puede combinar con la presente invencion incluye, pero no esta limitada a, la administracion de agentes para uso en un metodo de tratamiento de glaucoma o hipertension ocular (por ejemplo, pilocarpina, distigmina, carteolol, timolol, betaxolol, nipradilol, levobunolol, bunazosina, dipivefrina, unoprostona isopropilo, latanoprost, travoprost, tafluprost, dorzolamida, brinzolamida y similares), la cirugfa laser o procedimiento quirurgico.
Sin pretender estar ligados a ninguna teona, se cree que los compuestos de la presente invencion pueden regular la actividad ATPasa de la protema que contiene valosin (VCP) (“valosin containing protein”) que se cree que esta involucrada en la muerte de las neuronas y por lo tanto tener un efecto para proteger las neuronas. La protema que contiene (VCP) pertenece a una subfamilia de ATPasas, AAA (ATPasas Asociadas con diversas actividades celulares), y esta altamente conservada entre las especies. Las ATPasas pertenecientes a AAA se caracterizan porque poseen region SRH (segunda region de homologfa) que consiste en una secuencia de aminoacidos similar, como una estructura comun en su C-terminal, ademas de un motivo Walker A (WA) que se une a ATP y un motivo Walker B (BM), que esta implicado en la hidrolisis por la ATPasa. La actividad coordinada de las regiones WA, WB y SSR se cree que es hidrolizar ATPs. VCP consiste principalmente en cuatro regiones, region N-terminal, region ATPasa D1 (D1), region ATPasa D2 (D2) y region C-terminal, y posee dos regiones ATPasa caractensticas de la familia AAA. Entre ellas, la region ATPasa D2 se considera que es principalmente responsable de la actividad ATPasa. En las dos regiones ATPasa, el dominio ATPasa es seguido por una region enriquecida con a-helice, cada una de ellas llamada dominio D1a y D2a, respectivamente. La region N-terminal se sabe que tiene una funcion de union a, y reconocimiento de ubiquitina o protemas degeneradas, y que es una region de union con cofactores como
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Npl4, Ufd1 y p47 (literatura no patente 1).
Retinitis pigmentosa
La retinitis pigmentosa es una enfermedad causada por la muerte de las celulas fotorreceptoras, un tipo de neuronas, especialmente celulas fotorreceptoras baston. Sin estar ligados a ninguna teona, se cree que los compuestos de la presente invencion tienen un efecto en la proteccion de las neuronas y por lo tanto que son capaces de tratar la retinitis pigmentosa.
La capacidad de los compuestos de la presente invencion para la regulacion de la actividad ATPasa se determina, por ejemplo, por el siguiente ensayo como ejemplo. A DNAc de VCP de raton (la secuencia de aminoacidos es completamente identica entre raton, rata y humanos) se le anade una secuencia de DNA correspondiente a una etiqueta de histidina en el extremo amino-terminal, se subclona en un vector pVL1392 (BD Bioscience) de baculovirus, y se expresa en celulas Sf -9 de insecto. La protema se purifica con una columna de mquel. Despues de la purificacion, la concentracion de la protema se ajusta a 0,25 - 0,5 g/ml y se almacena en una solucion que contiene TrisCl 50 mM a pH 8,0, EDTA 5 mM, 10% de glicerina, y DTT 15 mM a 4 °C. 500 ng de VCP purificada se mezclan con ATP 100 pM [y-32 P] (18,5 GBq/mmol) y la sustancia de ensayo en 20 pL de tampon ATPasa (HEPES 20 mM (pH 7,4), KCl 50 mM, MgC^5 mM, dTt 15 mM ), y se incuban a 37 °C durante 10 minutos. La reaccion enzimatica se detiene con la adicion de 200 pL de una disolucion enfriada con hielo que contiene 7% de TCA y K2HPO41 mM. Se anaden 50 p de una solucion que contiene 3,75% de molibdato de amonio y tungstato silfcico 0,02 M/H2SO4 3 N, seguido por 300 pL de acido n-butilacetico, y luego el fosfato liberado se extrae en la capa organica. El tubo de reaccion se centrifuga durante 5 minutos a 20.000 g para separar la capa acuosa y la capa organica, se toman 200pL de la capa organica, y el rayo beta irradiado por el fosfato liberado se cuantifica con un contador lfquido de centelleo. La actividad inhibidora de la ATPasa de la sustancia de ensayo se mide mediante la medicion de la actividad ATPasa en presencia de la sustancia de ensayo a diversas concentraciones.
Metodos sinteticos
En otros aspectos, se proporcionan los metodos de fabricacion de los compuestos de formula (I) como se describe aqrn.
Los compuestos descritos aqrn pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que, cuando se dan condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden utilizarse tambien otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos particulares o disolvente utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
Adicionalmente, como sera evidente para los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para impedir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, asf como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edicion, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Ademas, los compuestos descritos aqrn pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisomeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisomeros. Todos estos estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de las realizaciones, a menos que se indique lo contrario. Estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la tecnica. Alternativamente, las mezclas racemicas de tales compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatograffa en columna quiral, agentes de resolucion quiral y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida estan disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse por procedimientos descritos en los textos estandar de referencia tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumenes 1-15 (John Wiley and
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Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds (Qmmica de compuestos de carbono de Rodd), Volumenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions (“Reacciones organicas”), volumenes 1-40 (John Wiley e Hijos, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (“Qmmica Organica Avanzada de March”) (John Wiley e Hijos, 4a Edicion) y Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), o modificaciones obvias de los mismos, por ejemplo, la divulgacion de ejemplos en el presente documento.
Los diversos materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones pueden ser aislados y purificados en su caso utilizando tecnicas convencionales tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion, evaporacion, destilacion y cromatograffa. La caracterizacion de estos compuestos puede realizarse usando metodos convencionales, tales como mediante el punto de fusion, espectro de masas, resonancia magnetica nuclear, y otros analisis espectroscopicos.
Los compuestos de las formas de realizacion pueden prepararse generalmente usando un numero de metodos familiares para un experto en la tecnica, y generalmente se pueden hacer de acuerdo con el siguiente Esquema de reaccion 1, que se describe en detalle en los Ejemplos a continuacion.
Esquemas generales:
El Esquema 1 ilustra un metodo general para la preparacion de intermedios y compuestos de la invencion. Estos compuestos se preparan a partir de materiales de partida que son conocidos en la tecnica o estan disponibles comercialmente, o materiales de partida que se pueden preparar facilmente a partir de tales materiales de partida por aquellos expertos en la materia.
Esquema 1
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donde Ra y m en las formulas (II), (III) y (I) son como se definen anteriormente en la formula (I). Los detalles y las condiciones de reaccion de diazotacion de la amina primaria y el acoplamiento diazo del compuesto diazotado son bien conocidos para los expertos en la tecnica, y se pueden seleccionar convenientemente una condiciones de reaccion adecuadas entre condiciones de reaccion bien conocidas.
En el esquema 1, tfpicamente el compuesto de formula (II) se suspende en un disolvente adecuado, por ejemplo, agua, acido acetico o tetrahidrofurano o mezcla de los mismos, y se hace reaccionar con acido nitroso o una sal o ester del mismo, por ejemplo, nitritos tales como nitrito de potasio, nitrito de calcio, nitrito de plata, nitrito de sodio o nitrito de bario, o esteres nitrito tales como nitrito de etilo, nitrito de isopentilo (tambien llamado como nitrito de isoamilo), nitrito de isobutilo, nitrito de isopropilo o nitrito de isopentilo con enfriamiento, por ejemplo, por debajo de 10 °C, preferiblemente por debajo de 5 °C para lograr la diazotacion, lo que da como resultado el compuesto de formula (III).
En el esquema 1, tfpicamente el acido 4-amino-naftalen-1-sulfonico se puede suspender en un disolvente
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adecuado, por ejemplo agua, y despues se somete a acoplamiento diazo con el compuesto de formula (III) obtenido anteriormente en condiciones basicas (por ejemplo, por adicion de hidroxido de sodio acuoso), por ejemplo, a un pH de 7 a 11, preferentemente a un pH de 8 a 10, con enfriamiento, por ejemplo, de 0 a 15 °C, preferiblemente de 0 a 10 °C para dar el compuesto de formula (I).
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente, y a continuacion, siendo preferidas las condiciones de reaccion espedficamente mencionadas anteriormente o a continuacion.
En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente y en lo sucesivo, se pueden usar grupos protectores cuando sea apropiado o deseado, incluso si no se menciona espedficamente, para proteger grupos funcionales que no se pretende que estan involucrados en una reaccion dada, y se pueden introducir y/o eliminar en etapas apropiadas o deseadas. Las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores se incluyen por lo tanto en la medida de lo posible tambien en los casos en que se describen reacciones sin mencion espedfica de proteccion y/o desproteccion en esta memoria.
Dentro del alcance de esta descripcion solamente se designa como "grupo protector" un grupo facilmente removible, que no es un constituyente del producto final deseado particular de formula I, a menos que el contexto indique lo contrario. La proteccion de grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y las reacciones apropiadas para su introduccion y eliminacion se describen por ejemplo en trabajos de referencia estandar, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (“Grupos protectores en qmmicas organica”), Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (“Grupos protectores en smtesis organica”), Tercera edicion, Wiley, Nueva York 1.999, "The Peptides" (“Los peptidos”); Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (“Metodos de Qmmica Organica”), Houben Weyl, cuarta edicion, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (“Aminoacidos, peptidos, protemas”), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosacharide und Derivate” (“Qmmica de hidratos de carbono: monosacaridos y derivados”), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una caractenstica de los grupos protectores es que pueden eliminarse facilmente (es decir sin que ocurran reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo mediante solvolisis, reduccion, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiologicas (por ejemplo, por escision enzimatica).
Todos los pasos del procedimiento mencionados anteriormente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reaccion que son conocidas per se, preferiblemente las mencionadas espedficamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, de agentes de condensacion o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente de -100°C a aproximadamente 190°C, preferiblemente desde aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo desde una temperatura de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, a una temperatura desde -20 a 40°C, o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica, o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presion y/o en atmosfera inerte, por ejemplo bajo atmosfera de argon o nitrogeno.
Los disolventes entre los cuales se pueden seleccionar aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular, incluyen los mencionados espedficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo eter diedico, o eteres dclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos lfquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrogeno heterodclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anddridos de acidos carboxflicos, tales como anddridos de acidos alcanoicos inferiores, por ejemplo anddrido acetico, hidrocarburos lineales, dclicos, o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripcion de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes tambien se pueden usar en la elaboracion, por ejemplo por cromatograffa o particion.
La invencion se refiere tambien a aquellas formas del procedimiento en las que un compuesto obtenible como intermedio en cualquier etapa del procedimiento se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en las que se forma un material de partida bajo las condiciones de reaccion, o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en forma de una sal, o un compuesto obtenible por el procedimiento segun la invencion se produce bajo las condiciones de
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procedimiento y se procesa posteriormente in situ. En el procedimiento de la presente invencion se utilizan preferiblemente aquellos materiales de partida que dan como resultado compuestos de formula I que se han descrito como preferidos. Se da especial preferencia a las condiciones de reaccion que son identicas o analogas a las mencionadas en los Ejemplos.
En un aspecto, la presente invencion proporciona el procedimiento para preparar los compuestos de formula
(I), que comprende
(1) hacer reaccionar el compuesto de formula (II)
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en la que Ra y m son como se definen anteriormente,
con acido nitroso o una sal o ester del mismo, con enfriamiento para dar el compuesto de formula (III)
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en la que Ra y m son como se definen anteriormente,
(2) hacer reaccionar el compuesto resultante de formula (III) con acido 4-amino-naftalen-1-sulfonico bajo condiciones basicas para dar el compuesto de formula (I),
(3) aislar el compuesto resultante de formula (I) de la mezcla de reaccion,
y opcionalmente, convertir el compuesto de formula (I) en otro compuesto de formula (I), convertir la sal resultante del compuesto de formula (I) en un compuesto libre u otra sal, convertir el compuesto libre resultante de formula (I) en una sal y/o ester del mismo, y/o separar la mezcla isomerica resultante del compuesto de formula (I) en los respectivos isomeros.
Administracion y composiciones farmaceuticas
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de formula (I) junto con un portador farmaceuticamente aceptable, adecuado para la administracion a un sujeto humano o animal, ya sea solo o junto con otros agentes.
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos de formula (I) para uso en un metodo de tratamiento del glaucoma o la retinitis pigmentosa y el uso de los compuestos de formula (I) en la preparacion de un producto farmaceutico para uso en un metodo de tratamiento del glaucoma o la retinitis pigmentosa.
En general, los compuestos de las realizaciones se administraran en una cantidad terapeuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administracion para agentes que tengan utilidades similares. La cantidad real del compuesto, es decir, del ingrediente activo, dependera de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administracion, y otros factores. El farmaco se puede administrar mas de una vez al dfa, preferiblemente tres o cuatro veces al dfa. Todos estos factores estan dentro de las capacidades del medico que atiende.
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La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped tratado y del modo particular de administracion. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier sujeto particular dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, via de administracion, velocidad de excrecion, combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad particular a la que se la aplica la terapia. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situacion dada se puede determinar facilmente por experimentacion rutinaria y esta dentro de la capacidad y juicio del medico ordinario.
Una dosis terapeuticamente efiectiva puede ser generalmente una dosis diaria total administrada a un huesped en dosis unicas o divididas que pueden estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal al dfa y desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al dfa. Las composiciones unitarias de dosificacion pueden contener tales cantidades de submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La eleccion de la formulacion depende de varios factores tales como el modo de administracion del farmaco y biodisponibilidad de la sustancia farmaco. El farmaco puede administrarse como composiciones farmaceuticas por cualquiera de las siguientes rutas o combinacion de dos o mas de ellas: oral, sistemica (por ejemplo, transdermica, intranasal o por supositorio), topica (oftalmica, intravitreal, subconjuntival, capsula de Tenon o administracion transdermica) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutanea), preferentemente oral, oftalmica, intravitreal, subconjuntival o administracion por capsula de Tenon. Una forma de administracion es la oral utilizando un regimen de dosificacion diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de afliccion. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pfldoras, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composicion apropiada. Otra forma para la administracion es la inhalacion, tal como para suministrar un agente terapeutico directamente a las vfas respiratorias (vease la Patente US- 5.607.915).
Portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores de liberacion de farmacos y potenciadores, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacaridos, disacaridos, almidon, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusion, resinas de intercambio ionico, y similares, asf como combinaciones de cualquiera de dos o mas de los mismos. Excipientes lfquidos y semisolidos pueden ser seleccionados entre glicerina, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo los de petroleo, animales, vegetales o de origen sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, etc. En algunas realizaciones vedculos lfquidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solucion salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva York (1991).
Tal como se utiliza aqrn, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a los acidos no toxicos o sales de metales alcalinoterreos de los compuestos de formula (l). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos de formula (I), o haciendo reaccionar por separado las funciones base o acido con un acido organico o inorganico adecuado, o base, respectivamente. Sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato , tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato.
Tambien, los grupos basicos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como los cloruros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de ese modo productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorddrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido sucdnico y acido dtrico. Las sales de adicion basicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion final de los
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compuestos de formula (I), o separadamente haciendo reaccionar restos de acido carbox^lico con una base adecuada tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, asf como cationes de amonio no toxicos, de amonio cuaternario, y de amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Tal como se utiliza aqrn, el termino "ester farmaceuticamente aceptable" se refiere a esteres, que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen facilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de acidos carboxflicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, particularmente acido alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo, ventajosamente, no tiene mas de 6 atomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Sera evidente para los expertos en la tecnica que los compuestos de formula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables, esteres y oxidos de cualquiera de ellos, pueden ser procesados in vivo a traves del metabolismo en un cuerpo o celula humana o animal para producir metabolitos. El termino "metabolito" como se utiliza aqrn, se refiere a la formula de cualquier derivado producido en un sujeto despues de la administracion de un compuesto original. Los derivados pueden producirse a partir del compuesto original por diversas transformaciones bioqmmicas en el sujeto tales como, por ejemplo, oxidacion, reduccion, hidrolisis, o conjugacion e incluyen, por ejemplo, oxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de un compuesto de las realizaciones se pueden identificar usando tecnicas rutinarias conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40: 2011 a 2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86 (7): 765 a 767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34: 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res.13: 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, IK, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development ("'Diseno y aplicacion de profarmacos, diseno y desarrollo de medicamentos”) (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Se debe entender que los compuestos qmmicos individuales que son metabolitos de los compuestos de formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables, esteres y oxidos de cualquiera de ellos, se incluyen dentro de las realizaciones proporcionadas aqrn.
Los compuestos de las realizaciones preferidas se pueden administrar por via oral, parenteral, sublingual, por aerosolizacion o spray por inhalacion, rectalmente, o topicamente en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen portadores convencionales no toxicos farmaceuticamente aceptables, adyuvantes, y vehfculos, como se desee. La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis, o administracion ocular incluyendo oftalmica, intravitreal, subconjuntival o administracion de capsulas de Tenon. El termino parenteral, como se usa aqrn incluye inyecciones subcutaneas, intravenosa, intratecal, intramuscular, inyeccion intraesternal o tecnicas de infusion.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse segun la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados, o agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion inyectable esteril o suspension en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-propanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o di-gliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Supositorios para administracion rectal del farmaco se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias pero lfquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundiran en el recto y liberan el farmaco .
Formas de dosificacion solidas para administracion oral pueden incluir capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien
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pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricante tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos, y pMdoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes de tamponamiento. Las tabletas y pfldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entericos.
Formas de dosificacion lfquidas para administracion oral pueden incluir emulsiones farmaceuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como agua. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Los compuestos de las realizaciones tambien pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Ejemplos de lfpidos son los fosfolfpidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, NW, p. 33 y siguientes, (1976).
Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de las realizaciones en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este proposito son el nitrogeno, dioxido de carbono, etc. Otros excipientes farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en “Remington Pharmaceutical Sciences”, editado por EW Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).
Para la linberacion por inhalacion, el compuesto puede ser formulado como solucion lfquida, suspensiones, propelentes de aerosol o polvo seco y cargado en un dispensador adecuado para la administracion. Hay varios tipos de dispositivos farmaceuticos de inhalacion, nebulizador, inhaladores, inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que los agentes terapeuticos (que se formulan en una forma lfquida) se pulvericen como una niebla que es llevada al tracto respiratorio del sujeto. Una MDI es normalmente una formulacion envasada con un gas comprimido. Tras el accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapeutico por gas comprimido, proporcionando asf un metodo fiable de administracion de una cantidad fija de agente. Un DPI dispensa agentes terapeuticos en forma de un polvo de flujo libre, que se puede dispersar por el dispositivo en una corriente de aire inspirado por el sujeto durante la respiracion. Con el fin de lograr un polvo que fluya libremente, el agente terapeutico se formula con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapeutico es almacenada en forma de capsula y es dispensada con cada accionamiento.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion, pero no limitan el alcance de la misma.
Ejemplos
Ejemplos de sintesis
Ejemplo 1: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-fenilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
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(i) 2-Fenil-5-nitropiridina
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2-Cloro-5-nitropiridina (3,0 g, 18,9 mmol), acido fenilboronico (2,5 g, 20,8 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,2 g, 0,2 mmol) se anadieron a 1,2-dimetoxietano (30 ml), a continuacion se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces a presion reducida. La mezcla se agito bajo atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuacion se vertio carbonato de sodio acuoso 1 M (40 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de reaccionar a 80 °C durante 6 horas la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se cristalizo con la adicion de agua. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del tftulo (3,7 g, 96,8%).
(ii) 5-Amino-2-fenilpiridina
Se mezclaron etanol (20 ml) y agua (5 ml), se anadio polvo de hierro, y se calento a 70-80 °C. Se anadio cloruro de amonio (0,1 g, 2,1 mmol), seguido de 2-fenil-5-nitropiridina (2,0 g, 10,0 mmol) obtenida en (i). La reaccion se llevo a cabo a 70-80 °C durante 1 hora. Despues de la finalizacion de la reaccion, el polvo de hierro se filtro en caliente a traves de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en alcohol isopropflico, se cristalizo y se filtro con adicion de agua para dar el compuesto del tftulo (1,4 g, 81,9%).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-fenilpiridina-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
5-Amino-2-fenilpiridina (1,0 g, 5,9 mmol) obtenida en (ii) se suspendio en agua, y se le anadio acido clorhndrico al 35% (2 ml) para formar hidrocloruro. Con refrigeracion en hielo, se anadio una solucion acuosa de nitrito de sodio (0,4 g, 6,2 mmol) gota a gota, de 0 a 5 °C, y la reaccion se llevo a cabo durante aproximadamente 5 minutos. Se anadio la amida del acido sulfurico y la reaccion se llevo a cabo durante 5 minutos adicionales, dando como resultado una solucion diazo.
Acido 4-amino-1-naftalensulfonico (1,3 g, 5,6 mmol) se suspendio en agua, y el pH de la suspension se ajusto a pH 8 a 9 con hidroxido de sodio acuoso al 10%. La mezcla se enfrio a 5-10°C, se le anadio la solucion diazo obtenida, gota a gota, a 5-10°C, durante lo cual se anadio hidroxido de sodio acuoso al 10%, gota a gota para mantener el pH de 7 a 9. Despues de completar la adicion, la reaccion se llevo a cabo a 5-10°C durante 1 hora, a continuacion la temperatura se elevo a temperatura ambiente. Se anadio una solucion saturada de cloruro de sodio, y los cristales precipitados se filtraron con succion. Los productos se purificaron por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (1,2 g, 48,3%).
1H-NMR (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, d, J = 2,7), 8,75 (1H, dd, J = 8,6, 0,9), 8,55 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 8,46 (1H, d, J = 7,8), 8,31 (1H, s), 8,20 (2H, d, J = 8,0), 8,12 (1H, d, J = 8,7), 7,79 (2H, singlete ancho), 7,637,46 (5H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 155,9, 147,4, 147,2, 146,3, 138,1, 132,5, 132,1, 129,4, 129,3, 128,9, 128,5,
128,4, 127,6, 126,7, 125,1, 124,2, 124,0, 120,7, 116,3.
Ejemplo 2: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-(6-p-toNlpindm-3-Nazo)-naftalen-1-sulf6mco
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(i) 5-Nitro-2-p-tolilpiridina
2-Cloro-5-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,3 mmol) se anadieron a 1,2-dimetoxietano (50 ml), a continuacion se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces bajo presion reducida. La mezcla se agito bajo atmosfera de nitrogeno, a temperatura ambiente durante 20 minutos, se vertieron acido 4-metilfenilboronico (4,29 g, 31,5 mmol) y carbonato sodico acuoso 2M (31,5 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de reaccionar a 80°C durante 3 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con adicion de acetato de etilo y agua. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, y se concentro bajo presion reducida. Los productos se purificaron por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (5,4 g, rendimiento del 80,0%).
(ii) 6-p-Tolilpiridin-3-ilamina
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-p-tolilpiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-p-tolilpiridin-3-ilazo)na1:talen-1-sulf6nico
5 El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-p-tolilpiridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,7 Hz ), 8,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, s), 8,10 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (2H, singlete ancho ), 7,59 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,38 (3H, s)
10 13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 155,9, 147,2, 146,9, 146,3, 139,0, 135,4, 132,6, 132,1, 129,5, 129,3, 128,4,
127,5, 126,6, 125,0, 124,2, 123,8, 120,2, 116,4, 20,9.
Ejemplo 3: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amm-3-(6-m-tolNpiridm-3-ilazo)-naftalen-1-sulf6mco
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(i) 5-Nitro-2-m-tolilpiridina
15 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 3-metilfenilboronico.
(ii) 6-m-Tolilpiridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-m-tolilpiridina obtenida en (i).
20 (iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-m-tolilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-m-tolilpiridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,22 (1H, dd, J = 2,4, 0,6), 8,76 (1H, dd, J = 8,4, 1,2), 8,46 (1H, J = 8,7) , 8,45 (1H, J = 8,7), 8,31 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,7), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,8), 7,77 (2H, singlete ancho), 25 7,56 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 7,5), 7,27 (1H, d, J = 7,5), 2,42 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,0, 147,3, 146,9, 146,2, 138,0, 132,6, 132,5, 132,1, 130,0, 129,3, 128,7,
128,4, 128,3, 127,4, 127,3, 125,0, 124,2, 123,9, 120,6, 116,5, 21,1.
Ejemplo 4: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3- (6-o-tolilpiridm-3-ilazo)naftalen-1-sulf6mco
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(i) 5-Nitro-2-o-tolilpiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 2-metilfenilboronico.
(ii) 6-o-Tolilpiridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-o-tolilpiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-o-tolilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-o-tolilpiridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 8,32 (1H, s), 7,78 (2H, singlete ancho), 7,66 (1H, d, J = 8,1), 7,60 (1H, dd, J = 7,8, 7,2), 7,52-7,48 (2H, m), 7,33-7,30 (3H, m), 2,41 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 159,2, 147,0, 146,7, 145,3, 139,6, 135,6, 132,5, 132,1, 130,8, 129,7, 129,2,
128,5, 128,4, 128,3, 127,2, 125,9, 125,0, 124,5, 124,2, 123,9, 116,5, 20,4,
Ejemplo 5: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-ilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-
(i) 2-Bifenil-2-il-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido bifenil-2-ilboronico.
(ii) 6-Bifenil-2-ilpiridin-3-ilamina
Se anadieron 2-bifenil-2-il-5-nitropiridina (16,3 g, 58,9 mmol) obtenida en (i) y 10% de paladio sobre carbono (1,2 g) a metanol (250 ml), se redujo a 45 °C bajo presion de hidrogeno de 0,7 MPa. El catalizador de paladio se filtro a traves de Celite, y el filtrado se concentro a sequedad bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (16,6 g, rendimiento del 114,4%).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-ilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
6-Bifenil-2-ilpiridin-3-ilamina (16,6 g, 58,9 mmol) obtenida en (ii) se disolvio en acido acetico al 99% (50 ml), y se le anadio acido clorhndrico 35% (25 g) para formar hidrocloruro. Se anadio gota a gota a 0-5 °C una solucion acuosa al 36% de nitrito de sodio (12 g, 62,5 mmol con refrigeracion en hielo), y la reaccion se llevo a cabo durante aproximadamente 15 minutos. Se anadio la amida del acido sulfurico y la reaccion se llevo a cabo durante 5 minutos adicionales, lo que dio como resultado una solucion diazo. Se suspendio en agua (130 ml) acido 4-amino-1-naftalensulfonico (13,0 g, 58,4 mmol), y el pH de la suspension se ajusto a pH de 8 a 9 con hidroxido de sodio acuoso al 10%. La mezcla se enfrio a 5-10°C, y se le anadio gota a gota la solucion diazo obtenida a 5-10 °C, anadiendo durante la adicion hidroxido de sodio acuoso al 10%, gota a
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sulfonico
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SC^Na
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gota, para mantener el pH de 7 a 9. Despues de completar la adicion, la reaccion se llevo a cabo a 5-10°C durante 1 hora, a continuacion la temperatura se elevo a temperatura ambiente. Se salinizo con cloruro de sodio acuoso saturado, y los cristales precipitados se filtraron con succion. La purificacion por cromatograffa en columna dio el compuesto del tftulo (19,4 g, rendimiento del 66,1%).
1 H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,14 (1H, d, J = 2,4), 8,74 (1H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, d, J = 7,8), 8,29 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 8,4, 2,4), 7,75-7,72 (3H, m), 7,62-7,44 (6H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,2), 7,16 (2H, d, J = 7,2), 7,03 (1H, d, J = 8,4).
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 158,7, 147,2, 146,5, 146,3, 140,9, 140,3, 138,7, 132,3, 132,1, 130,5, 129,4,
129,2, 128,9, 128,5, 128,4, 128,3, 127,6, 127,0, 125,8, 125,4, 125,1, 124,2, 124,0, 116,2.
Ejemplo 6: Sintesis de la sal de sodio del acido 3-[6-(2-acetMfeml)piridm-3-ilazo]-4-ammonaftalen-1- sulfonico
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NH2
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(i) (2-Acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto que se sustituyo el acido 4- metilfenilboronico por acido 2-acetilfenilboronico.
(ii) 6- (2-Acetilfenil)-piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con (2-acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 3-[5-(2-acetilfenil) piridin-3-ilazo]-4-aminonaftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-acetilfenil)-piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,46 (1H, m), 8,30 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,82 (2H, singlete ancho), 7,64 -7,50 (5H, m), 2,25 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 203,1, 156,5, 147,2, 147,1, 144,8, 141,7, 137,6, 132,6, 132,2, 130,3, 129,3,
129,2, 128,9, 128, 6, 128,4, 128,4, 127,4, 125,1, 124,2, 124,0, 123,0, 116,5, 30,5.
Ejemplo 7: Sintesis de la sal de sodio del acido 3-[6-3-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftalen-1- sulfonico
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N
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(i) (3-Acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 3-acetilfenilboronico.
(ii) 6-(3-Acetilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con (3-acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 3-[6-3-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftalen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(3-acetilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,82-8,78 (2H, m), 8,55 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz) , 8,54-8,50 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, singlete ancho), 7,74-7,63 (2H, m), 7,58-7,53 (1H, m), 2,73 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 198,0, 154,9, 147,6, 147,2, 146,4, 138,5, 137,5, 132,5, 132,2, 131,2, 129,4,
129,4, 128,9, 128,7, 128,3, 127,8, 126,3, 125,2, 124,2, 124,0, 121,1, 116,6, 27,0.
Ejemplo 8: Smtesis de la sal de sodio del acido 3-[6-(4-acetilfenil)piridin-3- ilazo]-4- aminonaftalensulfonico
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(i) (4-Acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 4-acetilfenilboronico.
(ii) 6- (4-Acetilfenil)-piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con (4-acetilfenil)-2-il-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 3-[6-(4-acetilfenil)piridin-3- ilazo]-4-aminonaftalensulfonico
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El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-acetilfenil)-piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,51-8,46 (2H, m), 8,34 -8,31 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, singlete ancho), 7,50 (1H, dd, J = 7,8, 7,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 7,2 Hz), 2,62 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 197,7, 154,5, 147,7, 147,3, 146,4, 142,1, 136,9, 132,4, 132,2, 129,4, 128,8,
128,3, 127,7, 126,8, 125,2, 124,2, 124,0, 121,5, 116,6, 26,9.
Ejemplo 9: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2,4-diclorofeml)piridm-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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a
(i) 2-(2,4-Diclorofenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2,4-diclorofenilboronico.
(ii) 6-(2,4-Diclorofenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2,4-diclorofenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2,4-diclorofenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2,4-diclorofenil)-piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,25 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,48 (1H, dd, J =
8,4, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1H, s), 7,85 (2H, singlete ancho), 7,82 (1H, dd, J = 8,4, 0,6 Hz), 7,76 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,63-7,59 (1H, m), 7,53-7,50 (1H , m)
13C-RMN (DMSO-d6) 5 [ppm] = 154,8, 147,4, 145,8, 137,4, 134,0, 133,1, 132,5, 132,3, 132,2, 129,5, 129,3, 128,7, 128,3, 127,7, 127,1, 125,2 , 124,2, 124,0, 116,6.
Ejemplo 10: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3- ilazo]naftalen-1-sulfonico
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nh2
N
N
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SOsNa
(i) 5-Nitro-2-(2-trifluorometilfenil)piridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 2-trifluorometilfenilbor6nico.
(ii) 6-(2-Trifluorometilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-(2-trifluorometilfenil)piridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 8,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,34 (1H, s), 7,89-7,48 (9H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 157,2, 147,3, 145,1, 139,4, 132,4, 132,3, 132,2, 131,7, 129,3, 129,0, 128,6,
128,3, 127,3, 127,1, 126,7, 126,5, 126,4, 126,0, 125,1, 124,3, 124,2, 124,0, 122,4, 116,5.
Ejemplo 11: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3- ilazo]naftalen-1-sulfonico
SO3Na
(i) 5-Nitro-2-(4-trifluorometilfenil)piridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 4-trifluorometilfenilboronico.
(ii) 6-(4-Trifluorometilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-(4-trifluorometilfenil)piridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5-
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amino-2-fenilpiridina con 6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,85 (2H, singlete ancho), 7,63-7,58 (1H, m), 7,53-7,47 (1H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 154,0, 147,8, 147,2, 146,2, 141,9, 132,6, 132,2, 129,4, 129,0, 128,6, 128,3, 127,8, 127,3, 125,7, 125,6, 125,0, 124,2, 123,9, 121,4, 116,6.
Ejemplo 12: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-clorofeml)piridm-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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(i) 2- (2-Clorofenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-clorofenilboronico.
(ii) 6-(2-Clorofenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-clorofenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-clorofenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 8,76 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, s), 7,33 (2H, singlete ancho), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 07/20 a 07/18 (1H, m) , 07/14 a 07/09 (2H, m), 7,03-6,97 (3H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 155,8, 147,3, 147,2, 145,7, 138,4, 132,4, 132,2, 131,7, 131,2, 130,2, 130,1,
129,3, 128,6, 128,3, 127,4, 126,7, 125,1, 124,2, 124,0, 116,5.
Ejemplo 13: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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(i) 2-(3-Clorofenil)-5-nitropiridina
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El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 3-clorofenilboronico.
(ii) 6-(3-Clorofenil)piridina-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(3-clorofenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(3-clorofenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,33 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 a 8,14 (1H, m), 7,84 (2H, singlete ancho), 7,63-7,57 (1H, m), 7,55-7,47 (3H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 154,1, 147,7, 147,2, 146,3, 140,1, 133,8, 132,5, 132,1, 130,7, 129,4, 129,0, 128,6, 128,3, 127,7, 126,3, 125,2, 125,1, 124,2, 124,0, 121,1, 116,5.
Ejemplo 14: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(4-clorofeml)pindm-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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Cl
(i) 2-(4-Clorofenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 4-clorofenilboronico.
(ii) 6-(4-Clorofenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-clorofenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-clorofenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 8,45-8,40 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, singlete ancho), 7,58-7,42 (4H, m)
13C- RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 154,6, 147,5, 147,4, 146,5, 136,9, 134,2, 132,4, 132,2, 129,3, 128,9, 128,7, 128,5, 128,3, 127,7, 125,2, 124,2, 124,1, 120,8, 116,4.
Ejemplo 15: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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(i) 2-(2-Metoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-metoxifenilbor6nico.
(ii) 6-(2-Metoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-metoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-metoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) , 7,76 (2H, singlete ancho), 7,63-7,58 (1H, m), 7,52-7,47 (1H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 07,12 a 07,07 (1H, m), 3,87 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 157,0, 155,2, 146,9, 146,7, 145,8, 132,4, 132,0, 130,7, 130,5, 129,2, 128,4,
128,3, 127,7, 126,4, 125,1, 124,2, 123,9, 120,7, 116,5, 112,1, 55,7.
Ejemplo 16: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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O
(i) 2-(4-Metoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 4-metoxifenilboronico.
(ii) 6-(4-Metoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-metoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
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El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,19 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 8,47-8,42 (2H, m) , 8,32 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, singlete ancho), 7,63-7,57 (1H, m), 7,527,47 (1H, m), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,82 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 160,5, 155,8, 146,9, 146,8, 146,5, 132,4, 132,0, 130,6, 129,3, 128,4, 128,3,
128,2, 127,4, 125,1, 124,2, 123,9, 119,8, 116,3, 114,3, 55,3.
Ejemplo 17: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-isopropoxifeml)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfomco
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(i) 2-(2-Isopropoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-isopropoxifenilboronico.
(ii) 6-(2-Isopropoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-isopropoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-isopropoxifenil)-piridina-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52-8,45 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,82 (2H, singlete ancho), 7,64-7,58 (1H, m), 7,527,48 (1H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,8 a 7,3 (1H, m), 4,72-4,65 (1H, m), 1,28 (6H, d, J = 6,0 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 155,4, 155,2, 147,2, 146,7, 146,5, 132,4, 132,1, 131,1, 130,4, 129,2, 128,5,
128,4, 128,3, 125,7, 125,2, 125,1, 124,2, 123,9, 120,6, 116,2, 114,5, 70,1,21,9.
Ejemplo 18: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(4-isopropoxifeml)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfomco
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SOjNa
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(i) 2- (4-Isopropoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 4-isopropoxifenilboronico.
(ii) 6-(4-Isopropoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-isopropoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-isopropoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,17 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,33 (1H, s), 8,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,74 (2H, singlete ancho), 7,62-7,57 (1H, m), 7,52-7,47 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,73-4,65 (1H, m), 1,29 (6H , d, J = 5,7 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 158,7, 155,8, 146,7, 146,6, 146,2, 132,5, 132,0, 130,2, 129,2, 128,3, 128,2,
127,4, 124,9, 124,2, 123,8, 119,6, 116,6, 115,7, 69,3, 21,8.
Ejemplo 19: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-fenoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
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SO3Na
(i) 2-(2-Fenoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 2-fenoxifenilboronico.
(ii) 6-(2-Fenoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-(2-fenoxifenil)piridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-fenoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-fenoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 8,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,7), 7,75 ( 2H, singlete ancho), 7,62-7,57 (1H, m), 7,51-7,44 (2H, m), 7,38-7,33 (3H, m), 7,10-6,98 (4H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 157,.0, 154,3, 153,7, 147,5, 147,1, 146,5, 132,4, 132,2, 131,4, 131,1, 130,8,
130,2, 129,2, 128,6, 128,4, 126,6, 125,2, 124,7, 124,5, 124,2, 124,0, 123,2, 120,3, 117,9, 116,0.
Ejemplo 20: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3- metoxifeml)piridm-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
imagen45
NH2
Nc
N
imagen46
O
SONa
3
(i) 2- (3-Metoxifenil)-5-nitropiridina
5 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 3-metoxifenilbor6nico.
(ii) 6-(3-Metoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
10 (iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3- metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(3-metoxifenil)-piridina-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76-7,74 (4H, m), 7,63-7,58 ( 1H, 15 m), 7,53-7,47 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,5 a 7,1 (1H, m), 3,86 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 159,7, 155,6, 147,4, 146,9, 146,0, 139,5, 132,5, 132,1, 129,9, 129,3, 128,5,
128,3, 127,6, 125,0, 124,2, 123,9, 120,8, 119,0, 116,6, 115,2, 111,7, 55,2.
Ejemplo 21: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2,3-dimetilfeml)piridm-3-ilazo]naftalen- 1-sulfonico
imagen47
SOoNa
3
20
(i) 2-(2,3-Dimetilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 2,3-dimetilfenilborico.
(ii) 6-(2,3-Dimetilfenil)piridin-3-ilamina
25 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2,3-dimetilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]na1:talen-1-sulf6nico
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,48-8,43 (2H, m), 8,35 (1H, 5 s), 7,79 (2H, singlete ancho), 7,63-7,57 (2H, m), 7,53-7,48 (1H, m), 7,28 - 7,16 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,23 (3H
, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 160,0, 147,0, 146,7, 145,3, 140,2, 137,1, 134,1, 132,4, 132,1, 129,8, 129,2,
128,5, 128,3, 127,5, 127,0, 125,3, 125,1, 124,8, 124,2, 123,9, 116,6, 20,2, 16,6.
Ejemplo 22: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2,5-dimetilfeml)pindm-3-ilazo]naftalen- 10 1-sulfonico
imagen48
(i) 2-(2,5-Dimetilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 2,5-dimetilfenilborico.
15 (ii) 6-(2,5-Dimetilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2,5-dimetilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 520 amino-2-fenilpiridina con 6-(2,5-dimetilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1H, s), 7,78 (2H, singlete ancho), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,58 (1H, m) , 7,52-7,47 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 2,35 (3H, s), 2,33 (3H, s)
25 13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 159,4, 147,1, 146,7, 145,5, 139,4, 134,9, 132,4, 132,4, 132,1, 130,8, 130,3,
129,2, 129,1, 128,5, 128,3, 127,1, 125,1, 124,5, 124,2, 123,9, 116,4, 20,6, 20,0.
Ejemplo 23: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(3,5-dimetilfeml)pindm-3-ilazo]naftalen- 1-sulfonico
5
10
15
20
25
imagen49
NH2
N
N
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SO3Na
(i) 2-(3,5-Dimetilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 3,5-dimetilfenilb6rico.
(ii) 6-(3,5-Dimetilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(3,5-dimetilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47-8,44 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,7), 7,81 (4H, s), 7,63-7,58 (1H, m), 7,53-7,48 (1H, m), 7,09 (1H, s), 2,37 (6H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,1, 147,3, 146,9, 146,4, 138,0, 137,9, 132,5, 132,1, 130.8, 129,3, 128,5,
128,3, 127,2, 125,1, 124,5, 124,2, 123,9, 120,6, 116,6, 21,1.
Ejemplo 24: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3- ilazo]naftalen-1-sulfonico
SQsNa
(i) 5-Nitro-2-(3-trifluorometilfenil)piridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 3-trifluorometilfenilboronico.
(ii) 6-(3-T rifluorometilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-(3-trifluorometilfenil)piridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5-
imagen51
5
10
15
20
25
30
35
amino-2-fenilpiridina con 6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,53-8,47 (4H, m), 8,35 (1H, s), 7,87 (2H, singlete ancho), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 7,64-7,58 (1H, m), 7,53-7,48 ( 1H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 153,9, 147,8, 147,3, 146,4, 139,0, 132,5, 132,2, 130,5, 130,1, 130,0, 129,6,
129,4, 128,6, 128,3, 127,8, 126,1, 125,7, 125,1, 124,2, 124,0, 123,0, 122,9, 122,5, 121,2, 116,6, 62,0.
Ejemplo 25: Smtesis de la sal de sodio de 4-{4-[5-(1-amino-4-sulfonaftalen-2-ilazo)piridin-2-i]fenilj-4- oxobutirato de metilo
O
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imagen53
OCH
3
(i) 4-(4-Bromofenil)-4-oxobutirato de metilo
A una solucion de acido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutftico (5,0 g, 19,4 mmol) en metanol (40 ml) se anadieron ortoformiato de trimetilo (4 ml) y acido sulfurico al 98% (0,5 g) y se mantuvo a reflujo con calefaccion. Despues de la finalizacion de la reaccion y concentracion bajo presion reducida, los productos se cristalizaron con adicion de agua. Los cristales resultantes se filtraron con succion para dar el compuesto del tftulo (4,13 g, 97,9%).
(ii) 4-Oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano-2-il)-fenil]butirato de metilo
A una solucion de 4-(4-bromofenil)-4-oxobutirato de metilo (0,54 g, 2,0 mmol) obtenido en (i) y dicloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,05 g, 0,06 mmol) en sulfoxido de dimetilo, se anadieron bis- (pinacolato)-diborano (0,51 g, 2,0 mmol) y acetato de potasio (0,6 g, 6,0 mmol), y se hizo reaccionar bajo nitrogeno a 80 °C durante 1 hora. Despues de enfriar, se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro de sodio acuoso, se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (0,67 g, 105,3%).
(iii) 4-[4-(5-Nitropiridin-2-il)fenil]-4-oxobutirato de metilo
A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina (0,30 g, 1,9 mmol) y 4-oxo-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]- dioxaborolano-2 il)-fenil] butirato de metilo (0,60 g, 1,9 mmol) obtenido en (ii) en 1,2-dimetoxietano (5 ml), se anadieron dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,02 g, 0,02 mmol) y carbonato de potasio (0,52 g, 3,8 mmol). La reaccion se llevo a cabo bajo atmosfera de nitrogeno a 80 °C durante 4 horas. Despues de enfriar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa organica se concentro y se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (0,58 g, 97,1).
(iv) 4-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil]-4-oxobutirato de metilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 4-[4-(5-nitropiridin-2-il)fenil]-4-oxobutirato de metilo obtenido en (iii).
(v) Sal de sodio de 4-{4-[5-(1-amino-4-sulfonaftalen-2-ilazo)piridin-2-i]fenil}-4-oxibutirato de metilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-4-oxobutirato de metilo obtenido en (iv).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52-8,46 (2H, m), 8,34 (1H,
41
5
10
15
20
25
s), 8,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, singlete ancho), 7,64 - 7,59 (1H, m), 7,53-7,48 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,3 Hz)
13,
IJC-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 198,0, 172,9, 154,4, 147,8, 147,3, 146,4, 142,2, 136,4, 132,5, 132,2, 129,4. 128,7, 128,5, 128,3, 127,7, 126,9, 125,2, 124,2, 124,0, 121,5, 116,6, 51,4, 33,2, 27,6.
Ejemplo 26: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-(6-bifeml-3-Npiridm-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
imagen54
NH2
N
imagen55
SO^Na
(i) 2-Bifenil-3-il-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 3-bifenilboronico.
(ii) 6-Bifenil-3-ilpiridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-bifenil-3-il-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-bftenil-3-ilpiridin-3-ilazo)naftalen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga a la del Ejemplo 5 (iii), excepto por la sustitucion de 6- bifenil-2-ilpiridin-3-ilamina con 6-bifenil-3-ilpiridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52-8,46 (3H, m), 8,37 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (2H, singlete ancho), 7,79-7,74 (3H, m), 7,64-7,59 ( 2H, m), 7,53-7,48 (3H, m), 7,42-7,38 (1H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 155,8, 147,5, 147,1, 146,3, 140,8, 140,0, 138,8, 132,4, 132,1, 129,6, 129,3,
129,0, 128,6, 128,3, 127,7, 127,6, 126,9, 125,8, 125,1, 125,0, 124,2, 124,0, 121,0, 116,6.
Ejemplo 27: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-cianofenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
imagen56
SOoNa
'3
(i) 3-(5-Nitropiridin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 3-cianofenilboronico.
5
10
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25
(ii) 3-(5-Aminopiridin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 3-(5-nitropiridin-2-il)benzonitrilo obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-(6-cianofenil)piridin-3-ilazo)na1:talen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 3-(5-amino-piridin-2-il)benzonitrilo obtenido en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,61 (1H, m), 8,53 -8,46 (3H, m), 8,34 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92-7,87 (3H, m), 7,72 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 153,5, 147,9, 147,4, 146,4, 139,2, 132,7, 132,5, 132,2, 131,3, 130,2, 130,1,
129,4, 128,7, 128,3, 127,8, 125,2, 124,2, 124,0, 121,3, 118,8, 116,5, 112,1.
Ejemplo 28: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-cianofenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-
(i) 4-(5-Nitropiridin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 4-cianofenilboronico.
(ii) 4-(5-Amino-piridin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 4-(5-nitropiridin-2-il)benzonitrilo obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-cianofenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 4-(5-amino-piridin-2-il)benzonitrilo obtenido en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,27 (1H, dd, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,52-8,46 (2H, m), 8,38-8,33 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (2H, singlete ancho), 7,64-7,59 (1H, m ), 7,52-7,47 (1H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 153,6, 147,9, 147,5, 146,4, 142,2, 132,8, 132,5, 132,2, 129,4, 128,7, 128,3,
127,9, 127,3, 125,2, 124,2, 124,0, 121,7, 118,9, 116,5, 111,5.
Ejemplo 29: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(3,5-bistrifluorometilfeml)pindm-3- ilazo)naftalen-1-sulfomco
sulfonico
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SC^Na
imagen58
SOjNa
(i) 2-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico por acido 3,5-bistrifluorometilfenilbor6nico.
5 (ii) 6-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3,5-bistrifluorometilfenil)piridin-3-ilazo)na1:talen-1-sulf6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 510 amino-2-fenilpiridina con 6-(3,5-bistrifluorometilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,83 (2H, singlete ancho), 8,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,55-8,33 (4H, m), 8,16 (1H, singlete ancho), 7,92 (2H, singlete ancho), 7,66-7,48 (2H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 152,0, 148,2, 147,5, 146,5, 140,5, 132,6, 132,3, 131,6, 131,2, 130,8, 130,3,
129,5, 128,8, 128,4, 127,9, 127,0, 125,2, 124,2, 124,1, 121,9, 121,6, 116,6, 115,4.
15 Ejemplo 30: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-benzoilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
O
imagen59
imagen60
(i) [4-(5-Nitropiridin-2-il)fenil]fenilmetanona
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido 20 fenilboronico con acido 4-benzoilfenilboronico.
(ii) [4-(5-Amino-piridin-2-il)fenil]fenilmetanona
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con [4-(5-nitropiridina-2-il)fenil]fenilmetanona obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-benzoilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
5
10
15
20
25
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con [4-(5-amino-piridina-2-il)fenil]fenilmetanona obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,28 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,39-8,33 (3H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89-7,77 (6H, m), 7,70- 7,50 (5H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 195,4, 154,5, 147,8, 147,3, 146,4, 141,8, 137,2, 137,1, 132,8, 132,6, 132,2,
130,3, 129,6, 129,4, 128,7, 128,4, 128,4, 127,8, 126,8, 125,1, 124,2, 124,0, 121,5, 116,5.
Ejemplo 31: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-propoxifeml)piridm-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
imagen61
(i) 5-Nitro-2-(2-propoxifenil)piridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-propoxifenilboronico.
(ii) 6-(2-Propoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 5-nitro-2-(2-propoxifenil)piridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-propoxienil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-propoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN 6 [ppm] = 9,23 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,43-8,48 (2H, m), 8,34 ( 1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,76 (2H, singlete ancho), 7,368 - 7,631 (3H, m), 7,04 - 07,16 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,73 - 1,797 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 6,6 Hz)
13C-RMN 6 [ppm] = 147,0, 146,7, 146,4, 132,4, 132,1, 130,8, 130,5, 129,3, 128,4, 128,3, 127,7, 125,8, 125,1,
124,2, 123,9, 120,6, 116,3, 112,9, 69,6, 22,1 , 10,8.
Ejemplo 32: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3- ilazo)naftalen-1-sulfonico
imagen62
(i) 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 4-fluoro-2-metilfenilboronico.
(ii) 6-(4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina
5 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo)na1:talen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 5 (iii), excepto por la sustitucion de 6- bifenil-2-ilpiridin-3-ilamina con 6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en ( ii).
10 1H-RMN 6 [ppm] = 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,1), 8,49-8,44 (2H, m), 8,34 (1H, s), 7,82 (2H,
singlete ancho), 7,67-7,47 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 2,41 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 163,5, 160,3, 158,2, 147,1, 146,7, 145,4, 138,8, 138,7, 136,1, 136,1, 132,4,
132,1, 131,8, 131,7, 129,2, 128,6, 128,3, 127,2, 125,1, 124,6, 124,2, 124,0, 117,3, 117,1, 116,6, 112,9, 112,6, 20,4, 20,4.
15 Ejemplo 33: Sintesis de sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(5-fluoro-2-propoxifeml)pmdm-3- ilazo)naftalen-1-sulfomco
imagen63
F
(i) 2-(5-Fluoro-2-propoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido 20 fenilboronico con acido 5-fluoro-2-propoxifenilboronico.
(ii) 6-(5-Fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(5-fluoro-2-propoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
25 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,4), 8,75 (dd 1H, J = 8,4, 0,9), 8,48-8,45 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,4), 7,78 (2H, singlete ancho), 7,73 (1H, dd, J = 9,9, 3,0), 7,63-7,48 (2H, m), 7,27 a 7,15 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,3), 1,82-1,73 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,2)
30 13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 158,0, 154,8, 153,6, 153,6, 153,0, 152,9, 147,2, 147,0, 146,3, 132,5, 132,1,
129,3, 128,9, 128,8, 128,5, 128,3, 126,1, 125,0, 124,1, 123,9, 116,7, 116,3, 114,7, 114,6, 70,4, 22,1, 10,7.
Ejemplo 34: Sintesis de sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-fluoro-6-propoxifeml)pmdm-3- ilazo)naftalen-1-sulfomco
5
10
15
20
25
imagen64
(i) 2-(2-Fluoro-6-propoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 2-fluoro-6-propoxifenilbor6nico.
(ii) 6-(2-Fluoro-6-propoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-fluoro-6-propoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-6-propoxifenil)piridin-3-ilazo)na1:talen-1-suft6nico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-fluoro-6-propoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,20 (1H, dd, J = 2,4, 0,6), 8,75 (dd 1H, J = 8,4, 1,2), 8,48 (1H, d, J = 8,1 ), 8,44 (1H, dd, J = 8,4, 2,4), 8,32 (1H, s), 7,83 (2H, singlete ancho), 7,64-7,38 (4H, m), 6,99-6,88 (2H, m), 3,96 (2H , t, J = 6,3), 1,62-1,55 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,2)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 161,7, 158,5, 157,4, 157,3, 151,5, 147,0, 147,0, 145,6, 132,4, 132,1, 130,6,
130,4, 129,2, 128,5, 128,3, 126,5, 126,3, 125,0, 124,2, 124,0, 118,0, 117,7, 116,6, 108,6, 108,0, 107,7, 70,0,
21,9, 10,4.
Ejemplo 35: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(4-fluoro-2-propoxifeml)pindm-3- ilazo)naftalen-1-sulfonico
imagen65
F
(i) 2-(4-Fluoro-2-propoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 4-fluoro-2-propoxifenilboronico.
(ii) 6- (4-Fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-fluoro-2-propoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49-8,42 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,7, 7,2 Hz), 7,74 (2H, singlete ancho), 7,62-7,47 (2H, m), 7,096,88 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,83-1,72 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,2 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 165,0, 161,8, 157,9, 157,7, 154,3, 146,9, 146,7, 146,3, 132,5, 132,3, 132,1,
132,1, 129,3, 128,4, 128,3, 125,9, 125,0, 124,7, 124,2, 124,1, 124,1, 123,9, 107,3, 107,4, 100,9, 100,6, 70,2,
21,9, 10,7.
Ejemplo 36: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(5-fluoro-2-metilfemlfeml)piridm-3- ilazo)naftalen-1-sulfomco
F
imagen66
SO3Na
(i) 2-(5-Fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 2 (i), excepto sustituyendo el acido 4- metilfenilboronico con acido 5-fluoro-2-metilfenilbor6nico.
(ii) 6-(5-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-metilfenilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,49-8,44 (2H, m) , 8,32 (1H, s), 7,80 (2H, singlete ancho), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,15 (5H, m), 2,37 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 147,1, 146,9, 145,4, 141,3, 141,2, 132,6, 132,5, 132,1, 131,7, 131,7, 129,3,
128,5, 128,3, 127,3, 125,1, 124,6, 124,2, 123,9, 116,4, 116,2, 115,9, 115,2, 114,9, 19,6.
Ejemplo 37: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-fluoro-5-metilfeml)piridm-3- ilazo)naftalen-1-sulfomco
5
10
15
20
25
imagen67
(i) 2-(2-Fluoro-5-metilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-fluoro-5-metilfenilboronico.
(ii) 6-(2-Fluoro-5-metilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,48-8,45 (2H, m) , 8,35 (1H, s), 7,93-7,84 (4H, m), 7,64-7,48 (2H, m), 7,30 -7,19 (2H, m), 2,37 (3H, s)
13C-RMN (DMSO- d6) 6 [ppm] = 159,9, 156,6, 152,4, 147,2, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1, 130,9, 129,3, 128,6,
128,3, 127,2, 126,0, 125,8, 125,1, 124,5, 124,4, 124,2, 123,9, 116,7, 116,3 , 116,0, 20,2.
Ejemplo 38: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-butoxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
imagen68
(i) 2-(2-Butoxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-butoxifenilboronico.
(ii) 6-(2-Butoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-butoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-butoxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 549
5
10
15
20
25
amino-2-fenilpiridina con 6-(2-butoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,5 Hz ), 8,43 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,76 (2H, singlete ancho), 7,63-7,37 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,74 (2H, tt, J = 6,6, 6,6 Hz), 1,44 (2H, tt, J = 7,2, 6,6 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,4, 155,2, 146,9, 146,7, 146,3, 132,4, 132,0, 130,8, 130,4, 129,3, 128,4,
128,3, 127,7, 125,8, 125,0, 125,0, 124,2, 123,9, 120,6, 116,4, 112,9, 67,8, 30,8, 18,9, 13,7.
Ejemplo 39: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-hexiloxifeml)piridm-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
imagen69
(i) 2-(2-Hexiloxifenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 2-hexiloxifenilboronico.
(ii) 6-(2-Hexiloxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-hexiloxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-hexiloxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-hexiloxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 8,4, 0,9 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,27 (1H, s), 8,01 (1H d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,20 (2H, singlete ancho), 7,58-7,30 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,69-1,64 (2H, m), 1,35-1,18 (6H, m), 0,76 (3H, t, J = 6,9 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,5, 155,1, 147,0, 146,7, 146,1, 132,4, 132,1, 130,8, 130,5, 129,3, 128,5,
128,3, 127,6, 126,1, 125,1, 125,1, 124,2, 123,9, 120,6, 116,5, 113,0, 68,2, 30,9, 28,6, 25,3, 22,0, 13,9.
Ejemplo 40: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-butilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
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(i) 2-(4-Butilfenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 4-butilfenilboronico.
(ii) 6-(4-Butilfenil)piridin-3-ilamina
5 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(4-butilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-butilfenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-butilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
10 1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,48-8,43 (2H, m), 8,33 (1H
s), 8,11 a 8,5 (3H, m), 7,78 (2H, singlete ancho), 7,63-7,48 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,61-1,56 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,0, 147,2, 146,9, 146,3, 143,9, 135,6, 132,4, 132,0, 129,3, 128,8, 128,5,
128,3, 127,5, 126,6, 125,1, 124,2, 123,9, 120,3, 116,6, 34,6, 33,0, 21,8, 13,8.
15 Ejemplo 41: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-hidroxifeml)pindm-3-ilazo)naftalen-1- sulfonico
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(i) 2-(5-Nitropiridin-2-il)fenol
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido 20 fenilboronico con acido 2-hidroxifenilboronico.
(ii) 2-(5-Amino-piridin-2-il)fenol
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(5-nitropiridin-2-il)fenol obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo)naftalen-1-sulfonico
25 El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-amino-piridina con 2-(5-amino-piridin-2-il)fenol obtenido en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 14,09 (1H, singlete ancho), 9,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1H , dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,35 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, singlete ancho), 7,59-7,63 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 6,92-6,97 (2H, m)
30 13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 159,2, 156,6, 147,5, 146,8, 142,9, 132,6, 132,2, 131,7, 129,3, 129,0, 128,7,
128,4, 127,4, 125,1, 124,2, 124,0, 120,6, 119,1, 118,9, 118,0, 116,2.
Ejemplo 42: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-{6-[2-(6-hidroxihexiloxi)feml]pindm-3- Mazo}naftalen-1-sulf6nico
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(i) 6- [2-(5-Nitropiridin-2-il)fenoxi]hexan-1-ol
A una solucion de 2-(5-nitropiridin-2-il)fenol (1,0 g, 4,6 mmol) sintetizado en el Ejemplo 41 (i), 6-clorohexanol (0,76 g, 5,6 mmol) y carbonato de potasio (1,28 g, 9,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se anadio yoduro de potasio (0,154g, 0,93 mmol) y la reaccion se llevo a cabo a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrio, se le anadio agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad bajo presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna. La recristalizacion dio el compuesto del tttulo (1,08 g, 74,5%).
(ii) 6- [2-(5-Amino-piridin-2-il)fenoxi]hexan-1-ol
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 6-[2-(5-nitropiridin-2-il)fenoxi]hexan-1-ol obtenido en (i)..
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-[2-(6-hidroxihexiloxi)fenil]piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-[2-(5-amino-piridin-2-il)fenoxi]hexan-1-ol obtenido en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 9,23 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,42-8,48 (2H, m), 8,33 (1H, s) , 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (2H, singlete ancho), 7,61-7,63 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,5-7,17 (2H, m), 4,36 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,40-1,75 (10H, m)
13C-RMN (DMSO-d7) 6 [ppm] = 156,5, 155,2, 147,0, 146,7, 146,2, 132,4, 132,1, 130,8, 130,5, 129,3, 128,4,
128,3, 127,7, 126,0, 125,0, 124,2, 123,9, 120,6, 116,3, 112,9, 68,1, 60,6, 32,5, 28,7, 25,5, 25,2.
Ejemplo 43: Smtesis de la sal disodica del acido 4-{2-[5-(1-ammo-4-sulfonaftalen-2-Nazo)piridm-2-M]- fenoxi}butirico (i)
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(i) Acido 4-[2-(5-nitropiridin-2-il)fenoxi]butmco
A una solucion de 2-(5-nitropiridin-2-il)fenol (0,75 g, 3,5 mmol) sintetizado en el Ejemplo 41 (i), 4-bromo-n- butirato de etilo (0,81 g, 4,2 mmol) y carbonato de potasio (0,96 g, 6,9 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se anadio yoduro de potasio (0,115 g, 0,69 mmol) y la reaccion se llevo a cabo a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrio, y se extrajo con adicion de agua y cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, y se concentro bajo presion reducida. Se llevo a cabo una hidrolisis con hidroxido de sodio acuoso en metanol durante 1 hora, y la reaccion se neutralizo con la adicion de acido clorhndrico. Los solidos precipitados se filtraron para dar el compuesto del tttulo (0,92 g, 87,0%).
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(ii) Acido 4-[2-(5-amino-piridin-2-il)fenoxi]butmco
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con acido 4-[2-(5-nitropiridin-2-il)fenoxi]butmco obtenido en (i) .
(iii) Sal disodica del acido 4-{2-[5-(1-amino-4-sulfonaftalen-2-ilazo)piridin-2-il]-fenoxi}butmco
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con acido 4-[2-(5-amino-piridin-2-il)fenoxi]butmco obtenido en (ii) .
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 8,41 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 8,32 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (2H , singlete ancho), 7,57-7,62 (1H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 07/03 a 07/08 (1H, m ), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 02/06 a 02/11 (2H, m), 1,94 (2H, t, J = 6,6 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 176,8, 156,6, 155,2, 146,8, 146,6, 146,1, 132,5, 132,0, 130,7, 130,4, 129,3,
128,3, 128,3, 127,5, 125,8, 125,0, 125,0, 124,2, 123,9, 120,4, 116,5, 112,8, 68,5, 34,1, 26,1.
Ejemplo 44: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-{6-[2-(3-hidroxipropoxi)feml]piridm-3- ilazo}naftalen-1-sulf6mco
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(i) 3-[2-(5-Nitropiridin-2-il)fenoxi]propan-1-ol
A una solucion de 2-(5-nitropiridin-2-il)fenol (0,50 g, 2,3 mmol) sintetizado en el Ejemplo 41 (i), 3- bromopropanol (0,39 g, 2,8 mmol) y carbonato de potasio (0,64 g, 4,6 mmol ) en acetonitrilo (8 ml), se anadio yoduro de potasio (0,077 g, 0,46 mmol) y la reaccion se llevo a cabo a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrio, se le anadio agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad bajo presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna. La recristalizacion dio el compuesto del tttulo (0,47 g, 74,5%).
(ii) 3-[2-(5-Aminopiridin-2-il)fenoxi]propan-1-ol
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 3-[2-(5-nitropiridin-2-il)fenoxi]propan-1-ol obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]piridin-3-ilazo}naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 3-[2-(5-aminopiridin-2-il)fenoxi]propan-1-ol obtenido en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,21 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 8,40-8,47 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J = 8,4, 0,6 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (2H, singlete ancho), 7,57-7,62 (1H , m), 7,47-7,52 (1H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,5 a 7,19 (2H, m), 4,56 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,54-3,61 (2H, m), 1,89-1,93 (2H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,4, 155,2, 146,8, 146,6, 146,3, 146,2, 132,5, 132,0, 130,4, 129,3, 128,4,
128,2, 127,7, 124,9, 124,2, 123,9, 123,8, 120,6, 116,5, 116,4, 112,8, 65,2, 57,4, 32,1.
Ejemplo 45: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-(isobutoxifenil)piridin-3-
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Mazo]naftalen-1-sulf6mco
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(i) 2-(2-Isobutoxifenil)-5-nitropiridina
A una solucion de 2-(5-nitropiridina-2-il)fenol (0,60 g, 2,8 mmol) sintetizado en el Ejemplo 41 (i), bromuro de isobutilo (0,46 g, 3,3 mmol) y carbonato de potasio (0,77 g, 5,6 mmol) en acetonitrilo (3 ml), se anadio yoduro de potasio (0,092 g, 0,56 mmol) y la reaccion se llevo a cabo a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrio, se anadio agua, cristaliza y se filtro. Los cristales se purificaron por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo (0,62 g, 81,3%).
(ii) 6-(2-isobutoxifenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2-isobutoxifenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-(isobutoxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(2-isobutoxifenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H d, J = 8,7 Hz), 8,45-8,48 (2H, m), 8,33 ( 1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,5, 1,8 Hz), 7,75 (2H, singlete ancho), 7,58-7,63 (1H, m), 7,477,52 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 07/05 a 07/16 (2H, m), 3,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,99-2,09 (1H, m), 0,99 (6H, d , J = 6,6 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 156,5, 155,3, 147,2, 146,7, 132,4, 132,1, 130,9, 130,5, 129,3, 128,5, 128,4,
128,3, 127,7, 125,7, 125,1, 124,2, 124,0, 120,6, 116,2, 116,1, 112,8, 74,4, 27,9, 19,4, 19,3.
Ejemplo 46: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(5-doro-2-hidroxifeml)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfonico
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(i) 2-(3-Clorofenil)-5-nitropiridina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (i), excepto por la sustitucion del acido fenilboronico con acido 3-clorofenilboronico.
(ii) 4-Cloro-2-(5-nitropiridin-2-il)fenol
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Se anadieron 2-(3-clorofenil)-5-nitropiridina (1,05 g, 4,5 mmol) obtenida en (i), diacetoxiyodobenceno (1,60 g,
5,0 mmol) y acetato de paladio (0,08 g, 0,36 mmol) a tolueno (14,0 ml) y anhndrido acetico (14,0 ml), y se hicieron reaccionar bajo atmosfera de aire a 100°C durante 1 hora. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna dio lugar a un aceite. El aceite resultante se disolvio en metanol, se le anadio acido clorhndrico 35%, y se hidrolizo a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del tttulo (1,0 g, 89,2%).
(iii) 2-(5-Aminopiridin-2-il)-4-clorofenol
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 4-cloro-2-(5-nitropiridin-2-il)fenol obtenido en (ii).
(iv) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 2-(5-amino-piridin-2-il)-4-clorofenol obtenido en (iii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 14,05 (1H, s), 9,22 (1H d, J = 2,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,31 (1H, s), 8,17 (1H s), 7,87 (2H , singlete ancho), 7,58-7,63 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 157,8, 154,9, 147,6, 147,1, 143,1, 143,0, 132,6, 132,3, 131,1, 129,4, 128,7,
128,3, 126,8, 126,7, 125,1, 124,2, 122,8, 120,6, 119,7, 116,2, 116,1.
Ejemplo 47: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3- ilazo]naftalen-1- sulfonico
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(i) Tetrafluoroborato difenilyodonio
Se cargaron acido fenilboronico (0,79 g, 6,5 mmol), cloruro de metileno (62 ml), y complejo trifluoruro de boro eterato (0,97 g, 6,8 mmol) y se enfriaron a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion de diacetoxiyodobenceno (2,0 g, 6,2 mmol) en cloruro de metileno (62 ml). La reaccion se llevo a cabo a 0 °C durante 1,5 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de fluoroborato de sodio (13,6 g, 124,2 mmol) gota a gota, y la mezcla se extrajo con adicion de agua y cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad bajo presion reducida, y se purifico por recristalizacion para dar el compuesto del tttulo (2,13 g, 93,5%).
(ii) 6-(4-Metilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina
N-(6-m-Tolilpiridin-3-il)acetamida (0,50 g, 2,2 mmol) que fue obtenida por acetilacion convencional de 6-m- tolilpiridin-3-ilamina sintetizada en el Ejemplo 3 (ii), tetrafluoroborato de difenilyodonio (1,22 g, 3,3 mmol) sintetizado en (i) y acetato de paladio (0,025 g, 0,11 mmol) se anadieron a acido acetico (17 ml), y se hicieron reaccionar a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y la extraccion se llevo a cabo con la adicion de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, y se concentro a sequedad bajo presion reducida. Se anadieron metanol y acido sulfurico al 98% a los productos, y se llevo a cabo la hidrolisis a 70°C durante 2 horas. El metanol se separo por destilacion a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (0,34 g, 59,4%).
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(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 8,29 (1H s), 8,16 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,74 (2H, singlete ancho), 7,45-7,62 (3H, m), 7,20-7,33 (6H, m), 7,12 (1H d, J = 6,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,42 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 158,8, 147,3, 146,6, 146,5, 140,9, 138,5, 137,5, 136,9, 132,2, 132,1, 131,1, 130,5, 129,5, 129,4, 129,1, 128,6, 128,3, 126,8, 125,6, 125,5, 125,4, 125,1, 124,2, 124,1, 116,1,20,7.
Ejemplo 48: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(4'-cloro-4-metMbifeml-2-N)pmdm-3- ilazo]naftalen-1- sulfonico
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(i) Diacetoxiyodo(2,4,6-trimetilbenceno
1,3,5-Trimetil-2-yodobenceno (20,0 g, 81,3 mmol) y acido acetico (720 ml) se cargaron y se anadio perborato de sodio tetrahidrato (125 g, 813 mmol) en porciones. La mezcla se hizo reaccionar durante 3 horas, se concentro, y se extrajo con adicion de agua y cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad bajo presion reducida, y se purifico por recristalizacion para dar el compuesto del tftulo (1,36 g, 37,3%).
(ii) Tetrafluoroborato de (4-clorofenil)(2,4,6-trimetilfenil)yodonio
Acido 4-clorofenilboronico (3,0 g, 8,2 mmol), cloruro de metileno (82 ml) y trifluoruro de boro eterato (1,29 g,
9,1 mmol) se cargaron y enfriaron a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de diacetoxiyodo(2,4,6- trimetilbenceno (III) (3,0 g, 8,2 mmol) sintetizado en (i) en cloruro de metileno (82 ml), y la reaccion se llevo a cabo a 0°C durante 1,5 horas. Se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de fluoroborato de sodio (18,1 g, 164,8 mmol), y la mezcla se extrajo con adicion de agua y cloruro de metileno. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad bajo presion reducida, y se purifico por recristalizacion para dar el compuesto del tftulo (3,36 g, 93,5%).
(iii) 6-(4'-Cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina
N-(6-m-tolilpyridin-3-il)acetamida (0,50 g, 2,2 mmol), tetrafluoroborato de (4-clorofenil) (2,4,6- trimetilfenil)yodonio (1,13 g, 2,5 mmol) sintetizado en (ii) y acetato de paladio (0,025 g, 0,11 mmol) se anadieron a acido acetico (17 ml), y se hicieron reaccionar a 100°C durante 1 hora. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida. Se anadieron metanol y acido clorhndrico al 35%, y se llevo a cabo la hidrolisis a 65°C durante 2 horas. El metanol se separo por destilacion a presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna dio el compuesto del tftulo (0,47 g, 72,5%).
(iv) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftalen-1- sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-aminopiridina con 6-(4'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina obtenida en (iii).
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1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,13 (1H, d, J = 2,4), 8,73 (1H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, d, J = 8,1), 8,28 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J = 8,4, 2,4), 7,71 (NH2, s), 7,61-7,55 (2H, m), 7,51-7,46 (1H, m), 7,36-7,33 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,4), 7,08 (1H, d, J = 8,4)
13C-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 166,7, 158,5, 147,2, 146,4, 139,8, 138,5, 137,4, 136,2, 132,5, 132,1, 131.6,
131.2, 131.1, 130.4, 129,6, 129,2, 128,5, 128,3, 125,9 , 125,4, 125,1, 124,2, 123,9, 116,1, 20.7.
Ejemplo 49: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(4,3',5'-trimetMbifeml-2-N)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfomco
imagen83
(i) Tetrafluoroborato de (3,5-dimetilfenil)(2,4,6-trimetilfenil)yodonio
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 48 (ii), excepto por la sustitucion del acido 4-clorofenilboronico con el acido 3,5-dimetilfenilborico.
(ii) 6-(4,3',5'-Trimetilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 48 (iii), excepto por la sustitucion del tetrafluoroborato de (4-clorofenil)(2,4,6-trimetilfenil)yodonio con el tetrafluoroborato de (3,5-dimetilfenil)(2,4,6- trimetilfenil)yodonio obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(4,3',5'-trimetilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftalen-1 -sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto por la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(4,3',5'-trimetilbifenill-2-il) piridina-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,16 (1H, d, J = 2,4), 8,72 (1H, d, J = 8,4), 8,44 (1H, d, J = 8,4), 8,27 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,4), 7,69 (NH2, s), 7,61-7,55 (2H, m), 7,50-7,45 (1H, m), 7,30 (2H, s), 6,99 ( 1H, d, J = 8,4), 6,86 (1H, s), 6,73 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,15 (6H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 166,8, 158,9, 147,2, 146,5, 140.8, 138,4, 137,7, 137,2, 136,7, 132,4, 132,1, 131,0, 130,4, 129,4, 129,2, 128,5, 128,3, 128,2, 127,2 , 125,4, 125,3, 125,1, 124,2, 123,9, 116,0, 20,9, 20.7.
Ejemplo 50: Sintesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(3'-cloro-4-metNbifeml-2-N)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfomco
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imagen84
(i) Tetrafluoroborato de (3-clorofenil)(2,4,6-trimetilfenil)yodonio
El compuesto del tftulo se obtuvo de manera analoga a la del Ejemplo 48 (ii), a excepcion de la sustitucion del acido 4-clorofenilboronico con acido 3-clorofenilboronico.
(ii) 6-(3'-Cloro-4-metilbifenill-2-il)piridin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo de manera analoga a la del Ejemplo 48 (iii), excepto por la sustitucion de tetrafluoroborato de (4-clorofenil)(2,4,6-trimetilfenil)yodonio con tetrafluoroborato de (3-clorofenil)(2,4,6- trimetilfenil)yodonio obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto para la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 6-(3'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,12 (1H, d, J = 2,4), 8,72 (1H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, d, J = 8,4), 8,27 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 8,7, 2,4), 7,74 (NH2, s), 7,61-7,55 (2H, m), 7,50-7,45 (1H, m), 7,36 (2H, s), 7,31- 7,22 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 6,6), 2,43 (3H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 166,9, 158,5, 147,3, 146,6, 146,3, 143,1, 138,6, 137,6, 136,0, 132,9, 132,4, 132,1, 131,1, 130,5, 130,0, 129,6, 129,2, 128,9, 128,5 , 128,2, 126,7, 126,0, 125,4, 125,1, 124,2, 124,0, 116,1, 20,7.
Ejemplo 51: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen- 1-sulfonico
NH
2
imagen85
SO3Na
(i) 2-(2,6-Dimetilfenil)-5-nitropiridina
2-Cloro-5-nitropiridina (1,0 g, 6,31 mmol), acido 2,6-dimetilfenilborico acido (1,42 g, 9,47 mmol) y bis(di-tert- butil(4-dimetilaminofenilfosfina)dicloropaladio(II) (0,044 g, 0,062 mmol) se anadieron a 1,2-dimetoxietano (32 ml), se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces a presion reducida. Bajo atmosfera de nitrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertio carbonato de sodio acuoso 1 M (12 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de reaccionar a 80°C. durante 3 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con adicion de acetato de etilo y agua. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro bajo presion reducida. La purificacion por cromatograffa en columna dio el compuesto del tftulo (1,41 g, 98,1%).
5
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(ii) 6-(2,6-Dimetilfenil)piridin-3-ilamina
El compuesto del tttulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto para la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-(2,6-dimetilfenil)-5-nitropiridina obtenida en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]na1:talen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto para la sustitucion de 2-fenil- 5-aminopiridina con 6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3-ilamina obtenida en (ii).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 9,24 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 8,6, 0,9 Hz), 8,44-8,48 (2H, m), 8,33 ( 1H, s), 7,80 (2H, bs), 7,58-7,63 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 0,6 Hz), 7,13 - 7,24 (3H, m), 2,04 (6H, s)
13C-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 159,3, 147,0, 146,7, 145,7, 140,2, 135,3, 132,4, 132,1, 129,2, 128,5,
128,3, 127,8, 127,4, 127,2, 125,0, 124,2, 123,9, 116,6, 20,0.
Ejemplo 52: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(3-formil-2-isopropoxi-5- metMfeml)piridm-3-ilazo]naftalen-1-sulf6mco
CHO
imagen86
(i) 2-Isopropoxi-5-metil-3-(5-nitropiridina-2-il)benzaldel'ndo
2-Cloro-5-nitropiridina (0,28 g, 1,76 mmol), acido 3-formil-2-isopropoxi 5-metilfenilboronico (0,78 g, 3,52 mmol) y bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenilfosfina)dicloropaladio(II)) (0,012 g, 0,02 mmol) se anadieron a 1,2- dimetoxietano (9 ml), se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces a presion reducida. Bajo atmosfera de nitrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertio carbonato de sodio acuoso 1M (9 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de reaccionar a 80°C durante 23 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se cristalizo con adicion de agua. Los cristales se filtraron para dar el compuesto del tftulo (0,49 g, 92,5%).
(ii) 3-(5-Aminopiridin-2-il)-2-isopropoxi-5-metilbenzaldel'ndo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto para la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-isopropoxi-5-metil-3-(5-nitropiridina-2-il)benzaldel'ndo obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-isopropoxi-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto para la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 3-(5-aminopiridin-2-il)-2-isopropoxi-5-metilbenzaldel'ndo obtenido en (ii ).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 10,39 (1H, s), 9,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,81 (2H, bs), 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48-7,53 (1H, m), 3,80-3,88 (1H, m), 2,35 (3H, s),
1,1 -1,13 (6H, m)
13C-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 190,3, 156,1, 154,8, 147,2, 146,7, 138,0, 134,4, 133,7, 132,6, 132,2,
130,4, 129,3, 128,6, 128,4, 128,3, 126,4, 125,1, 124,8, 124,2 , 123,9, 116,4, 78,3, 21,4, 20,2.
Ejemplo 53: Smtesis de la sal de sodio del acido 4-ammo-3-[6-(2-butoxi-3-formN-5-metilfeml)piridm-3- ilazo]naftalen-1-sulfomco
5
10
15
20
25
30
35
CHO
imagen87
(i) 2-Butoxi-5-metil-3-(5-nitropiridin-2-il)benzaldelmdo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga a la del Ejemplo 52 (i), excepto por la sustitucion de 2- cloro-5-nitropiridina con 2-cloro-5-nitropiridina, y reemplazando el acido 2-isopropoxi-3-formil-5- metilfenilboronico con el acido 2-butoxi-3-formil-5-metilfenilboronico.
(ii) 3-(5-Aminopiridin-2-il)-2-butoxi-5-metilbenzaldelmdo
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (ii), excepto por la sustitucion de 2-fenil- 5-nitropiridina con 2-butoxi-5-metil-3-(5-nitropiridin-2-il)benzaldel^do obtenido en (i).
(iii) Sal de sodio del acido 4-amino-3-[6-(2-butoxi-3-formil-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftalen-1-sulfonico
El compuesto del tftulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 1 (iii), excepto para la sustitucion de 5- amino-2-fenilpiridina con 3-(5-aminopiridin-2-il)-2-butoxi-5-metilbenzaldelmdo obtenido en (ii ).
1H-RMN (DMSO-d6) 6 [ppm] = 10,4 (1H, s), 9,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1H, s,), 7,95-8,03 (2H, m), 7,81 (2H, bs), 7,58-7,64 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,53-1,89 (2H, m), 1,24-1,36 (2H, m), 0,78 (3H, t, J =
7,2 Hz)
13C-RMN (DMSO-d6) delta [ppm] = 189,8, 157,9, 154,2, 147,3, 147,1, 146,5, 137,9, 133,9, 133,8, 132,7,
132,2, 129,4, 129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 126,6, 125,0, 124,6 , 124,2, 123,9, 116,4, 76,3, 31,3, 20,2, 18,5, 13,6.
Actividad inhibidora de VCP
Ejemplo Biologico 1
Se anadio cDNA de VCP de raton a una secuencia de DNA correspondiente a la etiqueta de histidina en el grupo amino terminal, se subclono en un vector baculovirus pVL1392 (BD Bioscience), y se expreso en celulas Sf-9 de insecto. La protema se purifico con una columna de mquel (GE Healthcare). La concentracion de la protema se ajusto a 0,25-0,5 pg/ml y se almaceno la protema en una solucion que contema TrisCl 50 mM a pH 8.0, EDtA 5 mM, 10% de glicerina, y DTT 15 mM.
La actividad ATPasa se determino como sigue. 500 ng de VCP se purificaron y se mezclaron con [y-32P]ATP (18,5GBq/mmol) 100pM y la sustancia de ensayo en 20 pL de tampon ATPasa (20 mM HEPES (pH7,4), KCl 50 mM, MgCl2 5 mM, DtT 15mM), y se incubaron a 37oC durante 10 minutos.
La reaccion enzimatica se paro mediante adicion de 200pL de una solucion enfriada con hielo que contema 7% TCA y K2HPO4 1mM. Se anadieron 50p de una solucion que contema 3,75% de molibdato amonico y tungstato de silicio 0,02M / H2SO4 3 N, seguidos de 300pL de acido n-butilacetico, y luego el fosfato liberado se extrajo en la capa organica. El tubo de reaccion se centrifugo durante 5 minutos a 20.000 g para separar la capa acuosa y la capa organica, se tomaron 200pL de la capa organica, y se cuantifio el rayo beta irradiado del fosfato liberado con un contador ftquido de centelleo.
Midiendo la actividad ATPasa en presencia de la sustancia de ensayo a varias concentraciones, se midio la actividad inhibidora ATPasa de la sustancia de ensayo.
IC50 de cada sustancia de ensayo se calculo mediante la aplicacion de los valores obtenidos por medicion a la siguiente ecuacion utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software).
60
Y= abajo + (amba-abajo)/(1 + 10A((log IC50-X)))
X: logaritmo de la concentracion de la sustancia de ensayo Y: actividad ATPasa en presencia de la sustancia de ensayo Abajo: Valor cuando la actividad se inhibio al maximo 5 Arriba : Actividad ATPasa en ausencia de la sustancia de ensayo
Valores IC5o(nM) de los compuestos de los Ejemplos se muestran en la siguiente tabla. Tabla 2
Ej.
IC50
1
229
2
430
3
188
4
149
5
116
6
178
7
189
8
136
9
178
10
170
11
445
12
197
13
324
14
540
15
300
16
304
17
145
18
416
19
287
20
428
21
301
22
274
23
632
24
726
Ej.
IC50
28
524
29
2.750
30
589
31
127
32
330
33
139
34
246
35
1,390
36
320
37
380
38
250
39
843
40
856
41
807
42
324
43
378
44
232
45
130
46
712
47
257
48
796
49
3.998
50
924
51
112
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
25
328
26
769
27
584
52
212
53
161
Ensayo farmacologico (glaucoma)
Como modelo de glaucoma de angulo cerrado secundario fueron empleados ratones DBA/2J (Anderson, MG et al; BMC Genetics (2001)). A los ratones se les administro por via oral 50 mg/kgMa del compuesto del Ejemplo sintetico 32 o 53 (Compuesto 32 o 53, respectivamente) diariamente despues de los dos meses de edad. Las tomograffas de retina (ojos n = 22 a 32) se obtuvieron en los ratones de 6, 7, 8, 9 y 10 meses de edad, con la tomograffa de coherencia optica (OCT) (Multilmea OCT, Heidelberg Engineering) (Figuras 1 y 2: imagenes de OCT de las retinas de los ratones de 8 meses de edad, Figura 3: Evaluacion de la excavacion del nervio optico en los ratones de 7 a 10 meses de edad). A los ratones en el grupo de control se les administro por via oral solucion salina fisiologica. Los ojos fueron enucleados a los 10 meses de edad, y se observaron las retinas despues de tincion con hematoxilina-eosina (HE) (Figura 4: Micrograffas de retinas de los ratones de 8 meses de edad despues de tincion con HE). El espesor de las capas internas de la retina y las capas de fibra nerviosa se determino a partir de las imagenes de OCT (Figura 5: Espesor de las capas de fibra nerviosa de los ratones de 7 meses de edad; Figura 6: Espesor de las capas internas de la retina de los ratones de 8 meses de edad; Figura 7: Curso temporal del espesor de las capas retinanas internas). El espesor de la capa retiniana interna es una suma del espesor de la capa de fibra nerviosa y neurona ganglionar, y de la capa plexiforme interna.
De acuerdo con las imagenes de OCT de las retinas de los ratones de 8 meses de edad (Figura 1), las capas de fibra nerviosa y neuronas ganglionares se conservaron bien en los ratones a los cuales se administro los compuestos en comparacion con los ratones de 5 meses de edad a los cuales se administro la solucion salina fisiologica, para los que se sabe que la enfermedad progresa poco, pero en los ratones del grupo de control al que se administro solucion salina fisiologica apenas se observaron capas de fibra nerviosa y de neuronas ganglionares. De acuerdo con las imagenes de OCT de las cabezas del nervio optico (Figura 2) y la evaluacion de las mismas (Figura 3), se observo excavacion del nervio optico aparente (a traves de la membrana de Bruch) en los ratones de 7, 8, 9 y 10 meses de edad en el grupo de control al que se administro solucion salina fisiologica, mientras que no se observo rebaje aparente en los ratones a los que se administraron los compuestos a la edad hasta los 7, 8 y 9 meses (ojos n = 22 a 32). El espesor de la capa de fibra nerviosa y la capa retiniana interna determinados a partir de las imagenes de OCT fue significativamente mas gruesos en los ratones a los que se administraron los compuestos (Figuras 5 a 7).
En las secciones de retinas de los ratones de 10 meses de edad (Figura 4), se observo perdida de las neuronas ganglionares y adelgazamiento de la capa de fibra nerviosa en el grupo de control al que se le administro solucion salina fisiologica, mientras que las neuronas ganglionares se conservaron bien y la capa de fibra nerviosa se mantuvo relativamente gruesa en el grupo tratado.
Ademas, se midio la presion intraocular mensual con un tonometro TonoLab (ME Technica), bajo anestesia general a partir de los 2 meses de edad. La presion media intraocular a los 4, 5, 6, 7 y 8 meses de edad fue de 13,6, 14,0, 11,3, 16,3 y 12,8 mmHg (1,813, 1,866, 1,506, 2,173, 1.706 kPa) en el grupo de control al que se administro solucion salina fisiologica, 13,0, 15,6, 12,0, 12,3 y 14,4 mmHg (1,733, 2,079, 1,599, 1,639, 1,919 kPa) en el grupo al que se administro el compuesto 32, 14,6, 16,0, 12,8, 13,0 y 14,4 mmHg (1,1946, 2,133, 1,706, 1,733 and 1,919 kPa) en el grupo al que se administro el Compuesto 53. No se observo diferencia significativa en la presion intraocular entre los grupos (test de intervalos de Dunnett). Por lo tanto, el efecto de los agentes no depende de la reduccion de la presion intraocular.
Como modelo de raton de glaucoma, se administro NMDA (2 nmol) por inyeccion intravftrea a ratones de B6.CG-Tg (Thy-1 CFP) 23Jrs/J (adquiridos en Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)), que expresan la protema fluorescente CFP en las neuronas ganglionares. A los ratones se les administro por via oral 50 mg / kg/dfa de los compuestos, diariamiente desde una semana antes de la inyeccion de NMDA. La administracion de los compuestos continuo despues de la inyeccion. El numero de neuronas ganglionares se conto justo antes de la inyeccion de NMDA (dfa 0), y al dfa 1,4, 7 y 14 despues de la inyeccion (ojos n = 15 ( solucion salina fisiologica), ojos 26 (compuesto 32), ojos 17 (Compuesto 53)) (Figura 8). En el grupo de los ratones a los que se administraron los compuestos, el numero de las neuronas ganglionares se mantuvo mejor que en el grupo control, lo que indica que el dano de las neuronas ganglionares se suprimio significativamente y/o se
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retraso (escala del test de Dunnett). Del mismo modo, los globos oculares fueron enucleados de los ratones un d^a despues de la inyeccion de NMDA y se observaron los montajes planos de retina (Figura 9) para contar el numero de neuronas ganglionares (Figura 10, ojos n = 5 (solucion salina fisiologica), ojos 4 (Compuesto 32) y ojos 5 (Compuesto 53)). El numero de neuronas ganglionares en los ratones a los que se administro el Compuesto 32 o el Compuesto 53 fue significativamente mayor que en los ratones a los que se administro solucion salina fisiologica (P = 0,002 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 32, P = 0,003 para la solucion salina fisiologica vs Compuesto 53, de la escala del test de Dunnett).
El numero de las neuronas ganglionares se conto justo antes de la inyeccion de NMDA (dfa 0), y al dfa 1, 4, 7 y 14 despues de la inyeccion, de manera analoga, a los ratones modelo Thy 1-CFP descrito anteriormente, a excepcion de la sustitucion de la administracion oral por la administracion subconjuntival 5 dfas antes de la inyeccion de NMDA, justo antes de la inyeccion (dfa 0) y al dfa 1, 2, 4 y 7 despues de la inyeccion, y la administracion intravffrea al mismo tiempo que la inyeccion (dfa 0) (ojos n = 5 (lsolucion salina fisiologica), ojos 7 (Compuesto 32), ojos 5 (Compuesto 53)) (Figura 11). De manera analoga a la administracion oral, en el grupo de los ratones a los que se administaron los compuestos por via subconjuntival e intravffrea, el numero de neuronas ganglionares se mantuvo mejor que en el grupo control, lo que indica que el dano de las neuronas ganglionares fue significativamente suprimido y/o retrasado.
Los ratones GLAST-deficientes (-/-), un modelo de raton de glaucoma de tension normal (The Journal of Clinical Investigation, Volumen 17, Numero 7, julio de 2007), se aparearon con los ratones de B6.Cg-Tg (Thy- 1 CFP) 23Jrs/J. A los ratones GLAST-deficientes (-/-) / Thy-1 CFP se les administraron por via intraperitoneal 50 mg/kg/dfa de los compuestos, diariamente, despues de los 7 dfas de edad. Las imagenes de la CFP se obtuvieron a los 21 dfas de edad y se determino el numero de neuronas ganglionares. Para el grupo control se utilizo solucion salina fisiologica. Los resultados se muestran en la Figura 12.
El numero de neuronas ganglionares en los ratones a los que se administro el Compuesto 32 o el Compuesto 53 fue significativamente mayor que en los ratones a los que se administro solucion salina fisiologica (P = 0,003, t-test).
Los ratones GLAST (+/-), un modelo de raton de glaucoma de tension normal con progresion lenta (The Journal of Clinical Investigation, Volumen 17, Numero 7, julio de 2007), se aparearon con ratones de B6.Cg- Tg (Thy-1 CFP) 23Jrs/J. A los ratones GLAST (+/-)/Thy 1-CFP resultantes se les administraron 50 mg/kg/dfa de los compuestos, diariamente, desde los 7 a 49 dfas de edad, por via intraperitoneal, posteriormente a diario hasta los 4 meses de edad a traves de una sonda gastrica, y luego hasta los 12 meses de edad, 3 veces por semana por via oral, y diariamente, en agua potable. Los ojos fueron enucleados en los ratones a partir de los 12 meses de edad, y se observaron los montajes planos de retina (Figura 13) para contar el numero de neuronas ganglionares (Figura 14). Para el grupo control se utilizo solucion salina fisiologica. El numero de neuronas ganglionares en los ratones a los que se administro el Compuesto 32 o el Compuesto 53 fue significativamente mayor que en los ratones a los que se administro solucion salina fisiologica (P = 0,002 para el compuesto 32, P = 0,003 para el compuesto 53, escala del test de Dunnett)
Ensayo farmacologico (retinitis pigmentosa)
Como modelo de retinitis pigmentosa se usaron ratones rd10 (B6.CXB1-Pde6bRD10 /J (adquiridos a Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME), Chang B. et al; Vision Res (2007)). En el modelo de raton, los fotorreceptores baston desaparecieron por completo dentro de los 2 meses despues del nacimiento. A los ratones se les administraron 50 mg/kg/dfa del compuesto del Ejemplo sintetico 32 o 53 (Compuesto 32 o 53, respectivamente) intraperitonealmente, todos los dfas a partir de los 7 dfas de edad. Se obtuvieron tomograffas de las retinas en los ratones de 21, 25, 29 y 33 dfas de edad, por tomograffa de coherencia optica (OCT) (Figuras 15 y 17: imagenes de OCT de los ratones a los que se administro el Compuesto 32 a los 25 y 29 dfas de la edad; Figuras 19 y 21: imagenes de OCT de los ratones a los que se administro el Compuesto 53 a los 25 y 29 dfas de edad). Los ratones de 21,25, 29 y 33 dfas de edad fueron sometidos a adaptacion a la oscuridad y se les suministraron estimulaciones foticas 3.0 cd/s/m2 a traves de un electrodo de contacto de tipo LED corneal (Mayo) de LS-W (Mayo). El electrorretinograma (ERG) se registro y analizo con PowerLab 2/25 (AD Instruments, Nueva Gales del Sur, Australia) para medir las amplitudes de onda b (ojos N = 27-37) (Figuras 16, 18, 24: ERG de los ratones de 25, 29 y 33 dfas de edad, a los que se administro el Compuesto 32, Figuras 20, 22, 26: ERG de los ratones de 25, 29 y 33 dfas de edad, a los que se administro el Compuesto 53). A los ratones en el grupo de control se les administro por via oral con solucion salina fisiologica. Los ojos fueron enucleados a los 33 dfas de edad, y se observaron las retinas despues de tincion con HE (Figura 23: Micrograffas de las retinas de los ratones de 33 dfas de edad administrados con el Compuesto 32 despues de tincion con HE; Figura 25: Micrograffas de retinas de los ratones de 33 dfas de edad a los que se administro el Compuesto 53 despues de tincion con HE). El espesor
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de la retina entera se obtuvo a partir de las imagenes de OCT (Figura 27: Curso temporal del espesor de la retina entera de los ratones a los que se administro el Compuesto 32 (* significa diferencia significativa (P = 0,011, t-test) ** significa diferencia significativa (P = 0,0011).); Figura 28: Curso temporal del espesor de la retina enetra de los ratones a los que se administro el Compuesto 53 (* significa diferencia significativa (P = 0,012, t-test) ** significa diferencia significativa (P = 0,0050) *** significa diferencia significativa (P <0.001).). El curso temporal de las amplitudes de la onda “b” del electrorretinograma (ERG) se muestra en la figura 29 (los ratones a los que se administro el Compuesto 32) y 30 (los ratones a los que se administro el Compuesto 53).
A los 25 dfas de edad, en la imagen de OCT (tomograffa de coherencia optica) de los ratones control a los que se administro la solucion salina fisiologica, la capa de las celulas fotorreceptoras se adelgazo y la union del segmento exterior y el segmento interior, que es importante para la visual funcion, no se ve. Siendo coherentes con la histologfa, en el electrorretinograma la reaccion fue leve en el grupo de control. A los 29 dfas de edad se sigiuieron desarrollando la degeneracion y adelgazamiento de las celulas fotorreceptoras. En la seccion de la retina de los ratones de 33 dfas de edad habfa casi una capa de celulas fotorreceptoras. Por el contrario, en el grupo de ratones a los que se administro el Compuesto 32 o 53, la capa de celulas fotorreceptoras se mantuvo a los 25 y 29 dfas de edad en las imagenes OCT (tomograffa de coherencia optica), y se observo la reaccion a la estimulacion fotica en electrorretinograma. Ademas, en la seccion de la retina de los ratones de 33 dfas de edad habfa 4 a 5 capas de celulas fotorreceptoras en el grupo de los ratones a los que se administro el Compuesto 32 o 53. Tambien se mantuvo la estructura del segmento externo.
Aplicabilidad Industrial
Basado en los resultados de las pruebas farmacologicas, se aprecia que los compuestos de la presente invencion, especialmente los compuestos de los Ejemplos de Smtesis 32 y 53 son utiles para el tratamiento del glaucoma y la retinitis pigmentosa. Estos compuestos no pueden restaurar el glaucoma avanzado y la retinitis pigmentosa a las condiciones normales originales, pero contribuyen a mejorar la calidad de vida de los pacientes al retrasar o detener la progresion de las enfermedades.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo halo-sustituido, 5 arilo, arilo halo- o alquil-sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxilo o carboxilo, ariloxi, ariloxi halo- o alquil-sustituido, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilo-carboxilo, C(O)-alquileno-ester carbox^lico y ciano,
    m es un numero entero seleccionado de 0 a 4,
    u oxidos, esteres, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
    10 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, u oxidos, esteres, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos
    del mismo, en el que el compuesto tiene la formula
    imagen2
  2. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 para uso en el tratamiento del glaucoma o la retinitis 15 pigmentosa.
  3. 4. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 para uso en el tratamiento del glaucoma o la retinitis pigmentosa.
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