JP2000344752A - 点眼剤 - Google Patents
点眼剤Info
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経網膜変性疾患の治療剤等として有用
な点眼剤の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒは、置換されてもよいフェニル等を表す。
ｎは、０、１または２を表す。Ｒ１は水素原子または置
換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ２およびＲ３は、
それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル等を表
す。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子ま
たは置換されてもよいアルキルを表す。Ｒ６は、水素原
子、水酸基またはアルキルを表す。］で表される化合物
またはその薬学上許容される塩を含有する点眼剤。
な点眼剤の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒは、置換されてもよいフェニル等を表す。
ｎは、０、１または２を表す。Ｒ１は水素原子または置
換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ２およびＲ３は、
それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル等を表
す。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子ま
たは置換されてもよいアルキルを表す。Ｒ６は、水素原
子、水酸基またはアルキルを表す。］で表される化合物
またはその薬学上許容される塩を含有する点眼剤。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経網膜変性疾患
の治療剤等として有用な点眼剤に関する。
の治療剤等として有用な点眼剤に関する。
【0002】
【従来の技術】Ｎ−ｔ−ブチル−ベンズアミド、Ｎ−ｔ
−ブチル−４−ブロモベンズアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−
４−ニトロベンズアミド等が、パーキンソン病、多発性
硬化症、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療剤と
して有用であることが知られている（WO 95/28153、WO
96/31462）。Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロ−２−ピリジ
ンカルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルエチル）−６−クロロ−２−ピリジンカルボ
キサミド等が、除草剤として有用であることが知られて
いる（特開昭48-26918、特開昭60-72803、特開昭61-151
174）。ただし、これらの文献には神経網膜変性疾患等
に対して有効なアミド誘導体を含有する点眼剤について
は記載されていない。
−ブチル−４−ブロモベンズアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−
４−ニトロベンズアミド等が、パーキンソン病、多発性
硬化症、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療剤と
して有用であることが知られている（WO 95/28153、WO
96/31462）。Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロロ−２−ピリジ
ンカルボキサミドおよびＮ−（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルエチル）−６−クロロ−２−ピリジンカルボ
キサミド等が、除草剤として有用であることが知られて
いる（特開昭48-26918、特開昭60-72803、特開昭61-151
174）。ただし、これらの文献には神経網膜変性疾患等
に対して有効なアミド誘導体を含有する点眼剤について
は記載されていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、神経
網膜変性疾患の治療剤等として有用な点眼剤を提供する
ことにある。
網膜変性疾患の治療剤等として有用な点眼剤を提供する
ことにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、アミド化合物を
含有する点眼剤が神経網膜変性疾患の治療剤等として有
用であることを見いだし、本発明を完成するに到った。
題を解決するために鋭意検討した結果、アミド化合物を
含有する点眼剤が神経網膜変性疾患の治療剤等として有
用であることを見いだし、本発明を完成するに到った。
【0005】すなわち、本発明は、以下の通りである。 [１] 式１：
【化7】 ［式中、Ａｒは、置換されてもよいフェニルまたは置換
されてもよい芳香族複素環基を表す。ｎは、０、１また
は２を表す。Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキ
ル、置換されてもよいアルケニルもしくは置換されても
よいアルキニル、またはアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、アルカノイルまたはシアノを表す。Ｒ２および
Ｒ３は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル
を表す。または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか２つ
が、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共
にシクロアルカン環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２お
よびＲ３の３つが、互いに結合してそれらが結合してい
る炭素原子と共にビシクロアルカン環もしくはトリシク
ロアルカン環を形成する。該シクロアルカン環、該ビシ
クロアルカン環および該トリシクロアルカン環は置換さ
れていてもよい。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立し
て、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ６は、水素原子、水酸基またはアルキルを表す。］で
表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有す
る点眼剤。
されてもよい芳香族複素環基を表す。ｎは、０、１また
は２を表す。Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキ
ル、置換されてもよいアルケニルもしくは置換されても
よいアルキニル、またはアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、アルカノイルまたはシアノを表す。Ｒ２および
Ｒ３は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル
を表す。または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか２つ
が、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共
にシクロアルカン環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２お
よびＲ３の３つが、互いに結合してそれらが結合してい
る炭素原子と共にビシクロアルカン環もしくはトリシク
ロアルカン環を形成する。該シクロアルカン環、該ビシ
クロアルカン環および該トリシクロアルカン環は置換さ
れていてもよい。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立し
て、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ６は、水素原子、水酸基またはアルキルを表す。］で
表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有す
る点眼剤。
【0006】［２］ ｎが０である［１］記載の点眼剤。 ［３］ 置換フェニルおよび置換芳香族複素環基におけ
る置換基が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキ
ル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換
アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミ
ノ、アミノ、フェニル、アルキルアミノカルボニルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル
アミノ、カルバモイルまたはアルキル置換カルバモイル
であり、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニ
ル、置換シクロアルカン環、置換ビシクロアルカン環お
よび置換トリシクロアルカン環における置換基が、シク
ロアルキル、複素環基、アルコキシ、水酸基、ハロゲン
原子、アルコキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイ
ルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−
アルキルピペラジノまたはモルホリノである［１］また
は［２］記載の点眼剤。 ［４］ Ａｒが、２位または４位がフッ素原子で置換さ
れたフェニル（フェニルはさらに１または２個のハロゲ
ン原子で置換されてもよい。）または置換されてもよい
６員環芳香族複素環基である［１］または［２］記載の
点眼剤。
る置換基が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキ
ル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換
アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミ
ノ、アミノ、フェニル、アルキルアミノカルボニルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル
アミノ、カルバモイルまたはアルキル置換カルバモイル
であり、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニ
ル、置換シクロアルカン環、置換ビシクロアルカン環お
よび置換トリシクロアルカン環における置換基が、シク
ロアルキル、複素環基、アルコキシ、水酸基、ハロゲン
原子、アルコキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイ
ルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−
アルキルピペラジノまたはモルホリノである［１］また
は［２］記載の点眼剤。 ［４］ Ａｒが、２位または４位がフッ素原子で置換さ
れたフェニル（フェニルはさらに１または２個のハロゲ
ン原子で置換されてもよい。）または置換されてもよい
６員環芳香族複素環基である［１］または［２］記載の
点眼剤。
【0007】［５］ Ａｒが、式：
【化8】 で表される基、または１〜３個のハロゲン原子で置換さ
れた６員環芳香族複素環基である［１］または［２］記
載の点眼剤。［Ｒ７およびＲ８の一方は、フッ素原子を
表し、他方は、水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｒ
９は、水素原子またはハロゲン原子を表す。］ ［６］ Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジニル、４
−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル
または５−ピリミジニル（フェニル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジ
ニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニルおよび５−ピリミジニルは、１から３個のハロ
ゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジル、３−ピリ
ジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化されてもよ
い。）である［１］または［２］記載の点眼剤。 ［７］ Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル、２，４−
ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フ
ルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、５−
クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、
３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジ
ル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジル、１−オ
キシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−
３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−２−ピリ
ジル、１−オキシド−２−クロロ−５−ピリジルまたは
６−クロロ−３−ピリダジニルである［１］または
［２］記載の点眼剤。
れた６員環芳香族複素環基である［１］または［２］記
載の点眼剤。［Ｒ７およびＲ８の一方は、フッ素原子を
表し、他方は、水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｒ
９は、水素原子またはハロゲン原子を表す。］ ［６］ Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジニル、４
−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル
または５−ピリミジニル（フェニル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジ
ニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニルおよび５−ピリミジニルは、１から３個のハロ
ゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジル、３−ピリ
ジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化されてもよ
い。）である［１］または［２］記載の点眼剤。 ［７］ Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル、２，４−
ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フ
ルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ヨー
ドフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、５−
クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、
３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジ
ル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジル、１−オ
キシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−
３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−２−ピリ
ジル、１−オキシド−２−クロロ−５−ピリジルまたは
６−クロロ−３−ピリダジニルである［１］または
［２］記載の点眼剤。
【0008】［８］ Ｒ１がメチル、エチル、ヒドロキシメ
チルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３が
それぞれメチルである［１］〜［７］のいずれか記載の
点眼剤。 ［９］ Ｒ６が水素原子である［１］〜［７］のいずれ
か記載の点眼剤。 ［１０］ Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベンズ
アミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−２，４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ−２
−ピリジンカルボキシアミドもしくはＮ−ｔ−ブチル−
１−オキシド−２−ピリジンカルボキサミドまたはその
薬学上許容される塩を含有する［１］記載の点眼剤。
チルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３が
それぞれメチルである［１］〜［７］のいずれか記載の
点眼剤。 ［９］ Ｒ６が水素原子である［１］〜［７］のいずれ
か記載の点眼剤。 ［１０］ Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベンズ
アミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−２，４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ−２
−ピリジンカルボキシアミドもしくはＮ−ｔ−ブチル−
１−オキシド−２−ピリジンカルボキサミドまたはその
薬学上許容される塩を含有する［１］記載の点眼剤。
【0009】［１１］ 式：
【化9】 で表される化合物と、式：
【化10】 で表される化合物を縮合し、必要に応じて保護基を脱保
護することによる、式２：
護することによる、式２：
【化11】 で表される化合物またはその薬学上許容される塩の製造
方法。［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８お
よびＲ９は、前記と同義である。Ａｒ１は、式：
方法。［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８お
よびＲ９は、前記と同義である。Ａｒ１は、式：
【化12】 で表される基、または１〜３個のハロゲン原子で置換さ
れた６員環芳香族複素環基を表す。Ｒ１０は水素原子、
保護された水酸基またはアルキルを表す。ただし、式２
の化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミ
ド、Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，
４，５−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル）−２，５−ジフルオロ
ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ−２
−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−２−フルオロ−６−ヨードベン
ズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−
４−フルオロベンズアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロ
ロ−２−ピリジンカルボキサミド、およびＮ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミドではない。］
れた６員環芳香族複素環基を表す。Ｒ１０は水素原子、
保護された水酸基またはアルキルを表す。ただし、式２
の化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミ
ド、Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，
４，５−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル）−２，５−ジフルオロ
ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ−２
−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−２−フルオロ−６−ヨードベン
ズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−
４−フルオロベンズアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロ
ロ−２−ピリジンカルボキサミド、およびＮ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミドではない。］
【0010】［１２］ Ａｒ１がフェニル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダ
ジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピ
リミジニルまたは５−ピリミジニル（フェニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルは、１か
ら３個のハロゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジ
ル、３−ピリジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化
されてもよい。）である［１１］記載の製造方法。 ［１３］ Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２
−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−
ヨードフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、
５−クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジ
ル、３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−５−ピ
リジル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジル、１
−オキシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシ
ド−３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−２−
クロロ−５−ピリジルまたは６−クロロ−３−ピリダジ
ニルである［１１］記載の製造方法。 ［１４］ Ｒ１がメチル、エチル、ヒドロキシメチルま
たはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞ
れメチルである［１１］〜［１３］のいずれか記載の製
造方法。 ［１５］ Ｒ６が水素原子である［１１］〜［１４］の
いずれか記載の製造方法。 ［１６］ 式２の化合物がＮ−ｔ−ブチル−２，４−ジ
フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
またはＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキシアミドであ
る［１１］記載の製造方法。 ［１７］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する医薬。 ［１８］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する神経変性疾患治療剤。 ［１９］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する神経網膜変性疾患治療剤。
３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダ
ジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピ
リミジニルまたは５−ピリミジニル（フェニル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルは、１か
ら３個のハロゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジ
ル、３−ピリジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化
されてもよい。）である［１１］記載の製造方法。 ［１３］ Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２
−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−
ヨードフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、
５−クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジ
ル、３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−５−ピ
リジル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジル、１
−オキシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシ
ド−３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド−２−
クロロ−５−ピリジルまたは６−クロロ−３−ピリダジ
ニルである［１１］記載の製造方法。 ［１４］ Ｒ１がメチル、エチル、ヒドロキシメチルま
たはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞ
れメチルである［１１］〜［１３］のいずれか記載の製
造方法。 ［１５］ Ｒ６が水素原子である［１１］〜［１４］の
いずれか記載の製造方法。 ［１６］ 式２の化合物がＮ−ｔ−ブチル−２，４−ジ
フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
またはＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキシアミドであ
る［１１］記載の製造方法。 ［１７］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する医薬。 ［１８］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する神経変性疾患治療剤。 ［１９］ Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含有
する神経網膜変性疾患治療剤。
【0011】「芳香族複素環基」としては、例えば窒素原
子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任
意に選択される１−３個の原子を含む５員環または６員
環の芳香族複素環基等が挙げられる。ここで、環を構成
する窒素原子または硫黄原子は酸化されてもよい。５員
環芳香族複素環基としては、例えばピロリル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等の窒
素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立し
て任意に選択される１または２個の原子を含む５員環芳
香族複素環基が挙げられる。６員環芳香族複素環基とし
ては、窒素原子を１−３個を含む６員環の芳香族複素環
基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、１−オ
キシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル等が挙げられる。「複素環基」と
しては、芳香族複素環基、脂肪族複素環基等が挙げられ
る。脂肪族複環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子
および酸素原子からなる群から独立して任意に選択され
る１−３個の原子を含む５員環または６員環の脂肪族複
素環基等が挙げられる。５員環脂肪族複素環基として
は、例えばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロチエニル、ジオキソラニル等の窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子からなる群から独立して任意に選択される
１または２個の原子を含む５員環脂肪族複素環基が挙げ
られる。６員環脂肪族複素環基としては、例えばピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
ニル、ジオキサニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素
原子からなる群から独立して任意に選択される１または
２個の原子を含む６員環脂肪族複素環基が挙げられる。
子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立して任
意に選択される１−３個の原子を含む５員環または６員
環の芳香族複素環基等が挙げられる。ここで、環を構成
する窒素原子または硫黄原子は酸化されてもよい。５員
環芳香族複素環基としては、例えばピロリル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等の窒
素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から独立し
て任意に選択される１または２個の原子を含む５員環芳
香族複素環基が挙げられる。６員環芳香族複素環基とし
ては、窒素原子を１−３個を含む６員環の芳香族複素環
基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、１−オ
キシド−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、トリアジニル等が挙げられる。「複素環基」と
しては、芳香族複素環基、脂肪族複素環基等が挙げられ
る。脂肪族複環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子
および酸素原子からなる群から独立して任意に選択され
る１−３個の原子を含む５員環または６員環の脂肪族複
素環基等が挙げられる。５員環脂肪族複素環基として
は、例えばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒド
ロチエニル、ジオキソラニル等の窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子からなる群から独立して任意に選択される
１または２個の原子を含む５員環脂肪族複素環基が挙げ
られる。６員環脂肪族複素環基としては、例えばピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
ニル、ジオキサニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素
原子からなる群から独立して任意に選択される１または
２個の原子を含む６員環脂肪族複素環基が挙げられる。
【0012】置換フェニル、置換芳香族複素環基、置換５員
環芳香族複素環基および置換６員環芳香族複素環基にお
ける置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、
ニトロ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイルアミノ、アミノ、フェニル、アルキルアミ
ノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキル置換
カルバモイル等が挙げられ、それらが独立して１または
複数個置換していてもよい。置換フェニルにおける好ま
しい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アミノ、フェ
ニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモ
イル、アルキル置換カルバモイルが挙げられる。さらに
好ましい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル等の電子吸引性の置換基が挙げ
られ、さらに好ましくは、ハロゲン原子が挙げられ、特
に好ましくは、フッ素原子が挙げられる。置換芳香族複
素環基、置換５員環芳香族複素環基および置換６員環芳
香族複素環基における好ましい置換基としては、ハロゲ
ン原子、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン置換アル
キル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、ア
ミノ、フェニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、カルバモイル、アルキル置換カルバモイルが挙げら
れ、特に好ましくは、ハロゲン原子が挙げられる。置換
フェニルにおいて、その置換基の数は、例えば１、２ま
たは３が挙げられ、好ましくは１または２が挙げられ、
さらに好ましくは２が挙げられる。その置換基の好まし
い置換位置としては４位が挙げられ、複数の置換基を有
する場合には、２，４位が挙げられる。置換芳香族複素
環基、置換５員環芳香族複素環基および置換６員環芳香
族複素環基において、その置換基の数は、例えば１、２
または３が挙げられ、好ましくは１または２が挙げら
れ、さらに好ましくは１が挙げられる。
環芳香族複素環基および置換６員環芳香族複素環基にお
ける置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、
ニトロ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキ
シ、ハロゲン置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイルアミノ、アミノ、フェニル、アルキルアミ
ノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキル置換
カルバモイル等が挙げられ、それらが独立して１または
複数個置換していてもよい。置換フェニルにおける好ま
しい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アルカノイルアミノ、アミノ、フェ
ニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモ
イル、アルキル置換カルバモイルが挙げられる。さらに
好ましい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル等の電子吸引性の置換基が挙げ
られ、さらに好ましくは、ハロゲン原子が挙げられ、特
に好ましくは、フッ素原子が挙げられる。置換芳香族複
素環基、置換５員環芳香族複素環基および置換６員環芳
香族複素環基における好ましい置換基としては、ハロゲ
ン原子、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン置換アル
キル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、ア
ミノ、フェニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、カルバモイル、アルキル置換カルバモイルが挙げら
れ、特に好ましくは、ハロゲン原子が挙げられる。置換
フェニルにおいて、その置換基の数は、例えば１、２ま
たは３が挙げられ、好ましくは１または２が挙げられ、
さらに好ましくは２が挙げられる。その置換基の好まし
い置換位置としては４位が挙げられ、複数の置換基を有
する場合には、２，４位が挙げられる。置換芳香族複素
環基、置換５員環芳香族複素環基および置換６員環芳香
族複素環基において、その置換基の数は、例えば１、２
または３が挙げられ、好ましくは１または２が挙げら
れ、さらに好ましくは１が挙げられる。
【0013】「アルキル」としては、例えば直鎖または分岐
鎖の炭素数６以下のアルキルが挙げられ、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
２−メチルプロピル、ペンチル、１，２−ジメチルプロ
ピル、ヘキシル、３−メチルペンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分岐鎖の炭
素数６以下のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブト
キシ、２−メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、１，２
−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、３−メチルペ
ントキシ等が挙げられる。アルコキシアルコキシとは、
アルコキシで置換されたアルコキシを意味する。アルコ
キシカルボニルとは、アルコキシで置換されたカルボニ
ルを意味する。ハロゲン置換アルキルおよびハロゲン置
換アルコキシとは、それぞれ１または複数のハロゲン原
子が置換したアルキルおよびアルコキシを意味し、好ま
しい例としては、それぞれ例えばトリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ等が挙げられる。「アルケニル」
としては、例えば直鎖または分岐鎖の炭素数６以下のア
ルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−
プロペニル、２−ブテニル、５−ヘキセニル等が挙げら
れる。「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐
鎖の炭素数６以下のアルキニルが挙げられ、具体的には
エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ヘキシニ
ル等が挙げられる。
鎖の炭素数６以下のアルキルが挙げられ、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
２−メチルプロピル、ペンチル、１，２−ジメチルプロ
ピル、ヘキシル、３−メチルペンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分岐鎖の炭
素数６以下のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブト
キシ、２−メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、１，２
−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、３−メチルペ
ントキシ等が挙げられる。アルコキシアルコキシとは、
アルコキシで置換されたアルコキシを意味する。アルコ
キシカルボニルとは、アルコキシで置換されたカルボニ
ルを意味する。ハロゲン置換アルキルおよびハロゲン置
換アルコキシとは、それぞれ１または複数のハロゲン原
子が置換したアルキルおよびアルコキシを意味し、好ま
しい例としては、それぞれ例えばトリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ等が挙げられる。「アルケニル」
としては、例えば直鎖または分岐鎖の炭素数６以下のア
ルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、１−
プロペニル、２−ブテニル、５−ヘキセニル等が挙げら
れる。「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐
鎖の炭素数６以下のアルキニルが挙げられ、具体的には
エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、５−ヘキシニ
ル等が挙げられる。
【0014】「アルカノイル」としては、例えば直鎖または
分岐鎖の炭素数６以下のアルカノイルが挙げられ、具体
的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
２−メチルブチリル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３から８の
シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アル
キル置換カルバモイルにおいて、独立して１または２個
のアルキルで置換されていてもよい。「ハロゲン原子」
としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子が挙げられ、特に好ましくはフッ素原子が
挙げられる。「シクロアルカン環」としては、例えば炭
素数３から８のシクロアルカン環が挙げられ、具体的に
はシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン
環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオク
タン環等が挙げられる。「ビシクロアルカン環」として
は、例えば炭素数７から１０のビシクロアルカン環が挙
げられ、具体的にはビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、ビシ
クロ[2.2.2]オクタン環等が挙げられる。「トリシクロ
アルカン環」としては、例えば炭素数７から１３のトリ
シクロアルカン環が挙げられ、具体的にはアダマンタン
環等が挙げられる。置換アルキル、置換アルケニル、置
換アルキニル、置換シクロアルカン環、置換ビシクロア
ルカン環および置換トリシクロアルカン環における置換
基としては、例えばシクロアルキル、アルコキシ、水酸
基、ハロゲン原子、アルコキシアルコキシ、アルカノイ
ルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、およびピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、４−アルキルピペラジノ、モルホリノ
等の複素環基等が挙げられ、それらが独立して１または
複数個置換していてもよい。
分岐鎖の炭素数６以下のアルカノイルが挙げられ、具体
的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
２−メチルブチリル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えば炭素数３から８の
シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アル
キル置換カルバモイルにおいて、独立して１または２個
のアルキルで置換されていてもよい。「ハロゲン原子」
としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子が挙げられ、特に好ましくはフッ素原子が
挙げられる。「シクロアルカン環」としては、例えば炭
素数３から８のシクロアルカン環が挙げられ、具体的に
はシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン
環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオク
タン環等が挙げられる。「ビシクロアルカン環」として
は、例えば炭素数７から１０のビシクロアルカン環が挙
げられ、具体的にはビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、ビシ
クロ[2.2.2]オクタン環等が挙げられる。「トリシクロ
アルカン環」としては、例えば炭素数７から１３のトリ
シクロアルカン環が挙げられ、具体的にはアダマンタン
環等が挙げられる。置換アルキル、置換アルケニル、置
換アルキニル、置換シクロアルカン環、置換ビシクロア
ルカン環および置換トリシクロアルカン環における置換
基としては、例えばシクロアルキル、アルコキシ、水酸
基、ハロゲン原子、アルコキシアルコキシ、アルカノイ
ルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、およびピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、４−アルキルピペラジノ、モルホリノ
等の複素環基等が挙げられ、それらが独立して１または
複数個置換していてもよい。
【0015】式１におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３としては、
好ましくは置換されてもよいアルキルが挙げられ、さら
に好ましくは水酸基で置換されてもよいアルキルが挙げ
られ、特に好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシメチ
ルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。式１における
Ｒ６としては、好ましくは水素原子が挙げられる。式１
におけるｎとしては、好ましくは０または１が挙げら
れ、特に好ましくは０が挙げられる。
好ましくは置換されてもよいアルキルが挙げられ、さら
に好ましくは水酸基で置換されてもよいアルキルが挙げ
られ、特に好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシメチ
ルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。式１における
Ｒ６としては、好ましくは水素原子が挙げられる。式１
におけるｎとしては、好ましくは０または１が挙げら
れ、特に好ましくは０が挙げられる。
【0016】薬学上許容される塩としては、例えば薬学上許
容される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、シ
ュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フ
マール酸等が挙げられる。また、式１で表される化合物
およびその薬学上許容される塩には、それらの水和物等
の溶媒和物も含まれる。式１の化合物には、互変異性体
が存在する場合はこれらの互変異性体も含まれる。式１
の化合物に幾何異性体が存在する場合はこれらの各異性
体の混合物や単離されたものも含まれる。
容される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、シ
ュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フ
マール酸等が挙げられる。また、式１で表される化合物
およびその薬学上許容される塩には、それらの水和物等
の溶媒和物も含まれる。式１の化合物には、互変異性体
が存在する場合はこれらの互変異性体も含まれる。式１
の化合物に幾何異性体が存在する場合はこれらの各異性
体の混合物や単離されたものも含まれる。
【0017】式１の化合物は、例えば、以下の製法で製造す
ることができる。
ることができる。
【化13】 ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６およびＲ１０は、前記と同義である。］
６およびＲ１０は、前記と同義である。］
【0018】Ｒ１０における水酸基の保護基としては、通常
使用される保護基が挙げられる（例えば“Protective G
roups in Organic Synthesis”T. W. Greene, P. M. Wu
ts John. Wiley and sons 1991, 10-142頁）。例えば、
具体的には、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等の置換シリル
基、ｔ−ブチル、ベンジル、トリチル、メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、メトキ
シエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等の置換され
てもよいメチル基等が挙げられる。好適には、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシ
メチル等を挙げることができる。式３の化合物と式４の
化合物との縮合反応は、ペプチド化学に公知の方法
（“ペプチド合成の基礎と実験”泉屋信夫ら、丸善
等）に従って行うことができる。例えば、Ｃ端活性化法
（酸ハロゲン化物法、酸アジド法、混合酸無水物法、活
性エステル法、対称酸無水物等）、カップリング試薬を
用いる方法（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等を用いる方法）、Ｎ端活性化法（イソシアナート
法、ホスファゾ法、亜リン酸エステル法等）等が挙げら
れる。酸ハロゲン化物法を用いる方法としては、例え
ば、式３の化合物を常法に従って酸ハロゲン化物に変換
し、続いてCH2Cl2等の不活性溶媒中で塩基存在下、０℃
〜室温で、式５の化合物と縮合することで実施できる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基が
挙げられる。カップリング試薬を用いる方法としては、
例えば、式３の化合物と式４の化合物を、CH2Cl2、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の不活性溶媒中
で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）等のカップリ
ング試剤の存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）を共存させて、０℃〜室温
で、縮合することで実施できる。Ａｒが置換されてもよ
いピリジル基の場合、式３の化合物と式４の化合物を縮
合させた後、適当な酸化剤を用いて酸化することによっ
てＮ−オキシド化合物を製造することができる。例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中、過酸化水素水等の
酸化剤を用い室温〜還流温度で酸化することができる。
使用される保護基が挙げられる（例えば“Protective G
roups in Organic Synthesis”T. W. Greene, P. M. Wu
ts John. Wiley and sons 1991, 10-142頁）。例えば、
具体的には、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等の置換シリル
基、ｔ−ブチル、ベンジル、トリチル、メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、メトキ
シエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等の置換され
てもよいメチル基等が挙げられる。好適には、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシ
メチル等を挙げることができる。式３の化合物と式４の
化合物との縮合反応は、ペプチド化学に公知の方法
（“ペプチド合成の基礎と実験”泉屋信夫ら、丸善
等）に従って行うことができる。例えば、Ｃ端活性化法
（酸ハロゲン化物法、酸アジド法、混合酸無水物法、活
性エステル法、対称酸無水物等）、カップリング試薬を
用いる方法（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等を用いる方法）、Ｎ端活性化法（イソシアナート
法、ホスファゾ法、亜リン酸エステル法等）等が挙げら
れる。酸ハロゲン化物法を用いる方法としては、例え
ば、式３の化合物を常法に従って酸ハロゲン化物に変換
し、続いてCH2Cl2等の不活性溶媒中で塩基存在下、０℃
〜室温で、式５の化合物と縮合することで実施できる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基が
挙げられる。カップリング試薬を用いる方法としては、
例えば、式３の化合物と式４の化合物を、CH2Cl2、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の不活性溶媒中
で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）等のカップリ
ング試剤の存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）を共存させて、０℃〜室温
で、縮合することで実施できる。Ａｒが置換されてもよ
いピリジル基の場合、式３の化合物と式４の化合物を縮
合させた後、適当な酸化剤を用いて酸化することによっ
てＮ−オキシド化合物を製造することができる。例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中、過酸化水素水等の
酸化剤を用い室温〜還流温度で酸化することができる。
【0019】Ｒ１０が保護された水酸基である場合は、その
水酸基の保護基を常法に従って脱保護を行うことができ
る。保護基がｔ−ブチル、ベンジル、トリチル、メトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル等である場合は、水素化分
解または酸触媒を用いた加水分解によって脱保護するこ
とができる。式１の化合物は通常の方法で精製すること
ができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等
で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチ
ル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセト
ン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等ま
たはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、式１の化
合物は常法に従って薬学上許容される塩にすることがで
き、その後再結晶等を行うこともできる。
水酸基の保護基を常法に従って脱保護を行うことができ
る。保護基がｔ−ブチル、ベンジル、トリチル、メトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル等である場合は、水素化分
解または酸触媒を用いた加水分解によって脱保護するこ
とができる。式１の化合物は通常の方法で精製すること
ができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等
で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチ
ル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセト
ン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等ま
たはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、式１の化
合物は常法に従って薬学上許容される塩にすることがで
き、その後再結晶等を行うこともできる。
【0020】本発明の点眼剤は種々の形態をとることができ
る。例えば、「点眼剤」元瀬賢治著、（南山堂、1984
年）、および「新総合薬剤学II」井口定男監修、p.77-9
1（医歯薬出版、1982年）に記載の点眼剤が挙げられ
る。具体的には、例えば、水性点眼剤（水性点眼液、粘
性点眼液、水性懸濁点眼液等）および非水性点眼液（非
水性点眼液、非水性懸濁点眼液、眼軟膏剤等）等が挙げ
られる。
る。例えば、「点眼剤」元瀬賢治著、（南山堂、1984
年）、および「新総合薬剤学II」井口定男監修、p.77-9
1（医歯薬出版、1982年）に記載の点眼剤が挙げられ
る。具体的には、例えば、水性点眼剤（水性点眼液、粘
性点眼液、水性懸濁点眼液等）および非水性点眼液（非
水性点眼液、非水性懸濁点眼液、眼軟膏剤等）等が挙げ
られる。
【0021】本発明の点眼剤には、必要に応じて通常点眼剤
に用いられる添加剤を加えることができる。添加剤とし
ては、緩衝剤、等張化剤、粘漿剤、保存剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、軟膏基剤、非水性溶剤、ｐＨ調製剤等が
挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、リン酸
二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ホウ砂、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナ
トリウム、ホウ酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩
化カリウム等が挙げられる。粘漿剤としては、例えば、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロー
ス、コンドロイチン硫酸、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、グリセリン、マクロゴール等が挙げられる。保存
剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、硝酸フェ
ニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、酢酸クロ
ルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアル
コール、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸
ナトリウム、塩化セチルピリジウム、アルキルポリアミ
ノエチルグリシン、ソルビン酸およびそれらの塩等が挙
げられる。溶解補助剤としては、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポ
リエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレング
リコールモノオレエート等が挙げられる。懸濁化剤とし
ては、例えば、ポリソルベート８０、モノステアリン酸
アルミニウム等が挙げられる。軟膏基剤つぃては、例え
ば、ワセリン、精製ラノリン、ゼレン、プラスチベース
等が挙げられる。非水性溶剤としては、例えば、植物
油、流動パラフィン、プロピレングリコール、鉱物油、
β−オクチドデカノール等が挙げられる。ｐＨ調製剤と
しては、例えば、水酸化ナトリウム・水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸等が挙
げられる。
に用いられる添加剤を加えることができる。添加剤とし
ては、緩衝剤、等張化剤、粘漿剤、保存剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、軟膏基剤、非水性溶剤、ｐＨ調製剤等が
挙げられる。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、リン酸
二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ホウ砂、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナ
トリウム、ホウ酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩
化カリウム等が挙げられる。粘漿剤としては、例えば、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロー
ス、コンドロイチン硫酸、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、グリセリン、マクロゴール等が挙げられる。保存
剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、硝酸フェ
ニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、酢酸クロ
ルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアル
コール、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸
ナトリウム、塩化セチルピリジウム、アルキルポリアミ
ノエチルグリシン、ソルビン酸およびそれらの塩等が挙
げられる。溶解補助剤としては、例えば、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポ
リエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレング
リコールモノオレエート等が挙げられる。懸濁化剤とし
ては、例えば、ポリソルベート８０、モノステアリン酸
アルミニウム等が挙げられる。軟膏基剤つぃては、例え
ば、ワセリン、精製ラノリン、ゼレン、プラスチベース
等が挙げられる。非水性溶剤としては、例えば、植物
油、流動パラフィン、プロピレングリコール、鉱物油、
β−オクチドデカノール等が挙げられる。ｐＨ調製剤と
しては、例えば、水酸化ナトリウム・水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸等が挙
げられる。
【0022】本発明の点眼剤の用法及び用量は、患者の症
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常１
日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常１
日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。
【0023】また、本発明の式２の化合物またはその薬学上
許容される塩は、経口的または非経口的（筋肉内または
静脈内への注射、坐剤の形態で直腸投与、外用剤として
皮膚への塗布、点眼等）に投与することができる。例え
ば、経口的に投与する場合は、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の型にすることができ、注射剤として
投与する場合は、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にす
ることができる。このような投与剤型は通常の担体、賦
形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することに
より一般的方法に従って製造することができる。注射剤
型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。投与量、投与回数は症状、年齢、
体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合
には、通常は成人に対し１日あたり1〜1000 mgの範囲、
好ましくは10〜500 mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合には
0.1〜500 mgの範囲、好ましくは3〜100 mgの範囲を１回
または数回に分けて投与することができる。
許容される塩は、経口的または非経口的（筋肉内または
静脈内への注射、坐剤の形態で直腸投与、外用剤として
皮膚への塗布、点眼等）に投与することができる。例え
ば、経口的に投与する場合は、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の型にすることができ、注射剤として
投与する場合は、溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にす
ることができる。このような投与剤型は通常の担体、賦
形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することに
より一般的方法に従って製造することができる。注射剤
型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。投与量、投与回数は症状、年齢、
体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合
には、通常は成人に対し１日あたり1〜1000 mgの範囲、
好ましくは10〜500 mgの範囲を１回または数回に分けて
投与することができる。注射剤として投与する場合には
0.1〜500 mgの範囲、好ましくは3〜100 mgの範囲を１回
または数回に分けて投与することができる。
【0024】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
アミド化合物の具体的化合物として、以下の化合物を例
示することができる。 ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−シアノベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−メタンスルフォ
ニルアミノベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−フェニルベンズ
アミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメ
トキシベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−クロロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−シアノベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ニトロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−ニコチンアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−チオフェンカルボ
キサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−４−クロロ−２−チオフェンカルボ
キサミド
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
アミド化合物の具体的化合物として、以下の化合物を例
示することができる。 ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ブロモベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−シアノベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ニトロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−メタンスルフォ
ニルアミノベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−フェニルベンズ
アミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメ
トキシベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−クロロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ブロモベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−シアノベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ニトロベンズア
ミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−ニコチンアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−チオフェンカルボ
キサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−４−クロロ−２−チオフェンカルボ
キサミド
【0025】・Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−クロロ
ベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２，４，５−トリフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロ−３−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキ
サミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−５−クロロ−２−ピ
リジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジンカルボ
キサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミ
ド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロ−３−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロニコチンアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−ピラジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
ピラジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−４−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
４−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２−ピリミジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
４−ブロモ−２−ピリミジンカルボキサミド
ベンズアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２，４，５−トリフルオロベンズアミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロ−３−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキ
サミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−５−クロロ−２−ピ
リジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジンカルボ
キサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミ
ド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロ−３−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
６−クロロニコチンアミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−ピラジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
ピラジンカルボキサミド ・Ｎ−ｔ−ブチル−４−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
４−ピリダジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２−ピリミジンカルボキサミド ・Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
４−ブロモ−２−ピリミジンカルボキサミド
【0026】実施例１Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベンズアミド ｔ−ブチルアミン(0.2962 g, 4.05 mmol)、トリエチル
アミン(0.70 ml, 5.02mmol)のCH2Cl2 2 ml溶液を氷冷に
より0℃とし、２，４−ジフルオロベンゾイルクロライ
ド(0.3652 g, 2.07 mmol)のCH2Cl2 3 ml溶液を滴下し、
2.5時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加え、酢酸
エチルで3回抽出し、集めた有機層を飽和重曹水で洗浄
しMgSO4で乾燥した。溶媒を留去することにより、標題
化合物(0.4086 g; 93%)を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (td, 1H, J = 8.9, 6.6
Hz), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, 1H, J = 11.9,
8.6, 2.6 Hz), 6.5 (br, s, 1H), 1.47 (s, 9H)
アミン(0.70 ml, 5.02mmol)のCH2Cl2 2 ml溶液を氷冷に
より0℃とし、２，４−ジフルオロベンゾイルクロライ
ド(0.3652 g, 2.07 mmol)のCH2Cl2 3 ml溶液を滴下し、
2.5時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加え、酢酸
エチルで3回抽出し、集めた有機層を飽和重曹水で洗浄
しMgSO4で乾燥した。溶媒を留去することにより、標題
化合物(0.4086 g; 93%)を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (td, 1H, J = 8.9, 6.6
Hz), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, 1H, J = 11.9,
8.6, 2.6 Hz), 6.5 (br, s, 1H), 1.47 (s, 9H)
【0027】実施例２Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド ベンゾイルクロライド(0.2851 g, 2.03 mmol)を用い、
実施例１と同様の反応を行うことにより、標題化合物
(0.3028 g; 84%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.74-7.70 (m, 2H), 7.48-7.
37 (m, 3H), 5.94 (br,1H), 1.48 (s, 9H)
実施例１と同様の反応を行うことにより、標題化合物
(0.3028 g; 84%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.74-7.70 (m, 2H), 7.48-7.
37 (m, 3H), 5.94 (br,1H), 1.48 (s, 9H)
【0028】実施例３Ｎ−ｔ−ブチル−３，４−ジフルオロベンズアミド ３，４−ジフルオロベンゾイルクロライド(0.3563 g,
2.02 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.3867 g; 90%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.58 (ddd, 1H, J = 10.9,
7.6, 2.3 Hz), 7.48-7.41(m, 1H), 7.19 (ddd, 1H, J =
9.6, 8.5, 7.7 Hz), 5.84 (br, 1H), 1.47 (s,9H)
2.02 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.3867 g; 90%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.58 (ddd, 1H, J = 10.9,
7.6, 2.3 Hz), 7.48-7.41(m, 1H), 7.19 (ddd, 1H, J =
9.6, 8.5, 7.7 Hz), 5.84 (br, 1H), 1.47 (s,9H)
【0029】実施例４Ｎ−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロベンズアミド ３，５−ジフルオロベンゾイルクロライド(0.3555 g,
2.01 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.3996 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.26-7.19 (m, 2H), 6.92 (t
t, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.82 (br, 1H), 1.47 (s, 9
H)
2.01 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.3996 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.26-7.19 (m, 2H), 6.92 (t
t, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.82 (br, 1H), 1.47 (s, 9
H)
【0030】実施例５Ｎ−ｔ−ブチル−２，６−ジフルオロベンズアミド ２，６−ジフルオロベンゾイルクロライド(0.3547 g,
2.01 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.4130 g; 97%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.38-7.29 (m, 1H), 6.92 (d
d, 2H, J = 8.4, 7.6 Hz), 5.79 (br, 1H), 1.47 (s, 9
H)
2.01 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことに
より、標題化合物(0.4130 g; 97%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.38-7.29 (m, 1H), 6.92 (d
d, 2H, J = 8.4, 7.6 Hz), 5.79 (br, 1H), 1.47 (s, 9
H)
【0031】実施例６Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミド ４−フルオロベンゾイルクロライド(0.3165 g, 2.00 mm
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.3767 g; 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.72 (dd, 2H, J = 9.2, 5.3
Hz), 7.09 (t, 2H, J =8.6 Hz), 5.86 (br, 1H), 1.47
(s, 9H)
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.3767 g; 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.72 (dd, 2H, J = 9.2, 5.3
Hz), 7.09 (t, 2H, J =8.6 Hz), 5.86 (br, 1H), 1.47
(s, 9H)
【0032】実施例７Ｎ−ｔ−ブチル−４−ブロモベンズアミド ４−ブロモベンゾイルクロライド(0.4301 g, 1.97 mmo
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.4794 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s,
9H)
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.4794 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
7.54 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s,
9H)
【0033】実施例８Ｎ−ｔ−ブチル−４−メチルベンズアミド ４−メチルベンゾイルクロライド(0.3153 g, 2.04 mmo
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.3611 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz),
7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.91 (br, 1H), 2.38 (s,
3H), 1.47 (s, 9H)
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.3611 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz),
7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.91 (br, 1H), 2.38 (s,
3H), 1.47 (s, 9H)
【0034】実施例９Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジクロロベンズアミド ２，４−ジクロロベンゾイルクロライド(0.4169 g, 1.9
9 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.5017 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz),
7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.1,
2.0 Hz), 5.92 (br, 1H), 1.47 (s, 9H)
9 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.5017 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.57 (d, 1H, J = 8.1 Hz),
7.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.1,
2.0 Hz), 5.92 (br, 1H), 1.47 (s, 9H)
【0035】実施例１０Ｎ−ｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド ４−ニトロベンゾイルクロライド(0.9356 g, 5.04 mmo
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(1.0567 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
7.88 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.96 (br, 1H), 1.50 (s,
9H)
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(1.0567 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.28 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
7.88 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.96 (br, 1H), 1.50 (s,
9H)
【0036】実施例１１Ｎ−ｔ−ブチル−４−アミノベンズアミド Ｎ−ｔ−ブチル−４−ニトロベンズアミド(0.7349 g,
3.31 mmol)の酢酸エチル10 ml溶液に10% Pd/C(0.1003
g)を加え、水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応溶液を
セライト濾過した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン
= 50/100/1）で精製することにより、標題化合物(0.61
56 g; 97%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
6.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.81 (br, 1H), 3.92 (br,
2H), 1.45 (s, 9H)
3.31 mmol)の酢酸エチル10 ml溶液に10% Pd/C(0.1003
g)を加え、水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応溶液を
セライト濾過した後、溶媒を留去してシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン
= 50/100/1）で精製することにより、標題化合物(0.61
56 g; 97%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
6.65 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.81 (br, 1H), 3.92 (br,
2H), 1.45 (s, 9H)
【0037】実施例１２Ｎ−ｔ−ブチル−４−クロロベンズアミド ４−クロロベンゾイルクロライド(0.3507 g, 2.00 mmo
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.4204 g; 99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
7.38 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s,
9H)
l)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標
題化合物(0.4204 g; 99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
7.38 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.88 (br, 1H), 1.47 (s,
9H)
【0038】実施例１３Ｎ−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミド ４−メトキシベンゾイルクロライド(0.3444 g, 2.02 mm
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.4104 g; 98%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.68 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.87 (br, 1H), 3.84 (s,
3H), 1.47 (s, 9H)
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.4104 g; 98%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.68 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.87 (br, 1H), 3.84 (s,
3H), 1.47 (s, 9H)
【0039】実施例１４Ｎ−ｔ−ブチル−４−クロロ−２−フルオロベンズアミ
ド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸(0.3494 g, 2.00 mm
ol)のCH2Cl2 10 ml懸濁液にｔ−ブチルアミン(0.32 ml,
3.05 mmol)、ＨＯＢｔ(0.3248 g, 2.40 mmol)を加えた
後、ＷＳＣ塩酸塩(0.4596 g, 2.40 mmol)を加えて３時
間攪拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで3回抽
出しMgSO4で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1）で精製
することにより、標題化合物(0.4403 g; 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.01 (t, 1H, J = 8.6 Hz),
7.24 (dd, 1H, J = 8.6,2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1
1.6, 2.0 Hz), 6.50 (br, 1H), 1.47 (s, 9H)
ド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸(0.3494 g, 2.00 mm
ol)のCH2Cl2 10 ml懸濁液にｔ−ブチルアミン(0.32 ml,
3.05 mmol)、ＨＯＢｔ(0.3248 g, 2.40 mmol)を加えた
後、ＷＳＣ塩酸塩(0.4596 g, 2.40 mmol)を加えて３時
間攪拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで3回抽
出しMgSO4で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1）で精製
することにより、標題化合物(0.4403 g; 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.01 (t, 1H, J = 8.6 Hz),
7.24 (dd, 1H, J = 8.6,2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1
1.6, 2.0 Hz), 6.50 (br, 1H), 1.47 (s, 9H)
【0040】実施例１５Ｎ−イソプロピル−２，４−ジフルオロベンズアミド ２，４−ジフルオロベンゾイルクロライド(0.3532 g,
2.00 mmol)、イソプロピルアミン(0.26 ml, 3.05 mmol)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3804 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.12 (td, 1H, J = 8.9, 6.6
Hz), 6.98 (tdd, 1H, J= 8.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.85 (d
dd, 1H, J = 12.0, 8.4, 2.3 Hz), 6.45 (br, 1H), 4.3
5-4.25 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
2.00 mmol)、イソプロピルアミン(0.26 ml, 3.05 mmol)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3804 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.12 (td, 1H, J = 8.9, 6.6
Hz), 6.98 (tdd, 1H, J= 8.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.85 (d
dd, 1H, J = 12.0, 8.4, 2.3 Hz), 6.45 (br, 1H), 4.3
5-4.25 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
【0041】実施例１６Ｎ−ｔ−ブチル−４−メトキシカルボニルベンズアミド ４−メトキシカルボニルベンゾイルクロライド(0.3933
g, 1.98 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うこ
とにより、標題化合物(0.2134 g; 39%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.95 (br, 1H), 3.94 (s,
3H), 1.48 (s, 9H)
g, 1.98 mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うこ
とにより、標題化合物(0.2134 g; 39%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.95 (br, 1H), 3.94 (s,
3H), 1.48 (s, 9H)
【0042】実施例１７Ｎ−ｔ−ブチルイソニコチンアミド イソニコチノイルクロライド塩酸塩(0.3606 g, 2.02 mm
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.3017 g; 84%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.72 (dd, 2H, J = 4.3, 1.7
Hz), 7.56 (dd, 2H, J= 4.3, 1.7 Hz), 5.95 (br, 1
H), 1.48 (s, 9H)
ol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、
標題化合物(0.3017 g; 84%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.72 (dd, 2H, J = 4.3, 1.7
Hz), 7.56 (dd, 2H, J= 4.3, 1.7 Hz), 5.95 (br, 1
H), 1.48 (s, 9H)
【0043】実施例１８Ｎ−ｔ−ブチル−２−クロロ−４−フルオロベンズアミ
ド ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸(0.3492 g, 2.00 mm
ol)を用い、実施例１４と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.4278 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.64 (dd, 1H, J = 8.6, 6.3
Hz), 7.12 (dd, 1H, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (td, 1H,
J = 8.6, 2.4 Hz), 5.91 (br, 1H), 1.47 (s,9H)
ド ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸(0.3492 g, 2.00 mm
ol)を用い、実施例１４と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.4278 g; 93%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.64 (dd, 1H, J = 8.6, 6.3
Hz), 7.12 (dd, 1H, J= 8.6, 2.4 Hz), 7.03 (td, 1H,
J = 8.6, 2.4 Hz), 5.91 (br, 1H), 1.47 (s,9H)
【0044】実施例１９Ｎ−ｔ−ブチル−３−チオフェンカルボキサミド ３−チオフェンカルボン酸(0.2567 g, 2.00 mmol)を用
い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題化
合物(0.1856 g; 51%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7
Hz), 7.33 (dd, 1H, J= 5.2, 2.6 Hz), 7.31 (dd, 1H,
J = 5.2, 1.7 Hz), 5.76 (br, 1H), 1.46 (s,9H)
い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題化
合物(0.1856 g; 51%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.77 (dd, 1H, J = 2.6, 1.7
Hz), 7.33 (dd, 1H, J= 5.2, 2.6 Hz), 7.31 (dd, 1H,
J = 5.2, 1.7 Hz), 5.76 (br, 1H), 1.46 (s,9H)
【0045】実施例２０Ｎ−ｔ−ブチルニコチンアミド ニコチノイルクロライド塩酸塩(0.3569 g, 2.00 mmol)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.2966 g; 83%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.91 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8
Hz), 8.70 (dd, 1H, J= 4.9, 1.7 Hz), 8.07 (ddd, 1
H, J = 7.9, 2.3, 1.7 Hz), 7.37 (ddd, 1H, J =7.9,
4.9, 0.8 Hz), 5.95 (br, 1H), 1.49 (s, 9H)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.2966 g; 83%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.91 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8
Hz), 8.70 (dd, 1H, J= 4.9, 1.7 Hz), 8.07 (ddd, 1
H, J = 7.9, 2.3, 1.7 Hz), 7.37 (ddd, 1H, J =7.9,
4.9, 0.8 Hz), 5.95 (br, 1H), 1.49 (s, 9H)
【0046】実施例２１Ｎ−ｔ−ブチルピコリンアミド ピコリノイルクロライド塩酸塩(0.3624 g, 2.04 mmol)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3109 g; 86%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.52 (ddd, 1H, J = 4.6, 1.
7, 1.0 Hz), 8.18 (ddd,1H, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz),
8.00 (br, 1H), 7.83 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.6,1.7 H
z), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.6, 1.3 Hz), 1.50 (s,
9H)
を用い、実施例１と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3109 g; 86%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.52 (ddd, 1H, J = 4.6, 1.
7, 1.0 Hz), 8.18 (ddd,1H, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz),
8.00 (br, 1H), 7.83 (ddd, 1H, J = 7.9, 7.6,1.7 H
z), 7.40 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.6, 1.3 Hz), 1.50 (s,
9H)
【0047】実施例２２Ｎ−ｔ−ブチル−２，３−ジフルオロベンズアミド ２，３−ジフルオロ安息香酸(0.3159 g, 2.00 mmol)を
用い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3873 g; 91%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.76 (ddt, 1H, J = 8.1, 6.
6, 1.6 Hz), 7,33-7.22(m, 1H), 7.17 (tdd, 1H, J =
8.1, 4.8, 1.6 Hz), 6.43 (br, 1H), 1.48 (s, 9H)
用い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3873 g; 91%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.76 (ddt, 1H, J = 8.1, 6.
6, 1.6 Hz), 7,33-7.22(m, 1H), 7.17 (tdd, 1H, J =
8.1, 4.8, 1.6 Hz), 6.43 (br, 1H), 1.48 (s, 9H)
【0048】実施例２３Ｎ−ｔ−ブチル−２−チオフェンカルボキサミド ２−チオフェンカルボニルクロライド(0.2939 g, 2.00
mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.3700 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.43 (dd, 1H, J = 5.0, 1.0
Hz), 7.40 (dd, 1H, J= 4.0, 1.0 Hz), 7.04 (dd, 1H,
J = 5.0, 4.0 Hz), 5.80 (br, 1H), 1.46 (s,9H)
mmol)を用い、実施例１と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物(0.3700 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.43 (dd, 1H, J = 5.0, 1.0
Hz), 7.40 (dd, 1H, J= 4.0, 1.0 Hz), 7.04 (dd, 1H,
J = 5.0, 4.0 Hz), 5.80 (br, 1H), 1.46 (s,9H)
【0049】実施例２４Ｎ−ｔ−ブチル−４−フェニルベンズアミド ４−フェニル安息香酸(0.3982 g, 2.01 mmol)を用い、
実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題化合物
(0.4869 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.66-7.59 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 3H), 5.98 (br, 1
H), 1.50 (s, 9H)
実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題化合物
(0.4869 g; 95%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.66-7.59 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 3H), 5.98 (br, 1
H), 1.50 (s, 9H)
【0050】実施例２５Ｎ−ｔ−ブチル−２，５−ジフルオロベンズアミド ２，５−ジフルオロ安息香酸(0.3173 g, 2.01 mmol)を
用い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3921 g; 91%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.78-7.71 (m, 1H), 7.14-7.
03 (m, 2H), 6.60 (br,1H), 1.47 (s, 9H)
用い、実施例１４と同様の反応を行うことにより、標題
化合物(0.3921 g; 91%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.78-7.71 (m, 1H), 7.14-7.
03 (m, 2H), 6.60 (br,1H), 1.47 (s, 9H)
【0051】実施例２６Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−２，
４−ジフルオロベンズアミド ２，４−ジフルオロ安息香酸(0.95 g, 6 mmol)、２−フ
ルオロ−１，１−ジメチルエチルアミン塩酸塩（J.Med.
Chem., 34, 29-37(1991)）(0.77 g, 6 mmol)、ＨＯＢｔ
(0.81g, 6mmol)、トリエチルアミン(0.91g, 9mmol)のCH
2Cl2(15ml)混合液にＷＳＣ塩酸塩(1.15g, 6mmol)を加え
室温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮後酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて順次洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減圧濃縮後
残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル = 20/1）で精製することにより、標題化合物(0.
61g; 44%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.95-7.02 (1H, m),6.86 (1H, ddd, J=12, 8, 3H
z), 6.57 (1H, br), 4.56 (2H, d, J=47.5Hz), 1.47 (6
H, d, J=2Hz)
４−ジフルオロベンズアミド ２，４−ジフルオロ安息香酸(0.95 g, 6 mmol)、２−フ
ルオロ−１，１−ジメチルエチルアミン塩酸塩（J.Med.
Chem., 34, 29-37(1991)）(0.77 g, 6 mmol)、ＨＯＢｔ
(0.81g, 6mmol)、トリエチルアミン(0.91g, 9mmol)のCH
2Cl2(15ml)混合液にＷＳＣ塩酸塩(1.15g, 6mmol)を加え
室温にて３時間攪拌した。反応液を濃縮後酢酸エチルに
て希釈し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水にて順次洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減圧濃縮後
残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル = 20/1）で精製することにより、標題化合物(0.
61g; 44%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.95-7.02 (1H, m),6.86 (1H, ddd, J=12, 8, 3H
z), 6.57 (1H, br), 4.56 (2H, d, J=47.5Hz), 1.47 (6
H, d, J=2Hz)
【0052】実施例２７Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド ２，４−ジフルオロ安息香酸(6.32 g, 40 mmol)、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール(3.56 g, 40 mm
ol)、ＨＯＢｔ(5.40g, 40mmol)のCH2Cl2 (150ml)混合液
に、ＷＳＣ塩酸塩（7.68 g, 40 mmol）を加え室温にて
３時間攪拌した。反応液を濃縮後酢酸エチルにて希釈
し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減圧濃縮後残さを
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル
= 3/1）で精製することにより、標題化合物(6.20 g; 68
%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.8, 6.6H
z), 6.96-7.04 (1H, m),6.87 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.76 (1H, br), 4.43 (1H, t, J=6Hz), 3.69 (2H,
d, J=6Hz), 1.42 (6H, s)
２，４−ジフルオロベンズアミド ２，４−ジフルオロ安息香酸(6.32 g, 40 mmol)、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパノール(3.56 g, 40 mm
ol)、ＨＯＢｔ(5.40g, 40mmol)のCH2Cl2 (150ml)混合液
に、ＷＳＣ塩酸塩（7.68 g, 40 mmol）を加え室温にて
３時間攪拌した。反応液を濃縮後酢酸エチルにて希釈
し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減圧濃縮後残さを
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル
= 3/1）で精製することにより、標題化合物(6.20 g; 68
%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.8, 6.6H
z), 6.96-7.04 (1H, m),6.87 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.76 (1H, br), 4.43 (1H, t, J=6Hz), 3.69 (2H,
d, J=6Hz), 1.42 (6H, s)
【0053】実施例２８Ｎ−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２，４−ジフ
ルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロピオニトリル（J.Med.Che
m.,37,1810-1822(1994))を用い実施例２７と同様の反応
を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.18 (1H, td, J=9.2, 6.6H
z), 7.00-7.07 (1H, m),6.86 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.71 (1H, br), 1.82 (6H, s)
ルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロピオニトリル（J.Med.Che
m.,37,1810-1822(1994))を用い実施例２７と同様の反応
を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.18 (1H, td, J=9.2, 6.6H
z), 7.00-7.07 (1H, m),6.86 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.71 (1H, br), 1.82 (6H, s)
【0054】実施例２９Ｎ−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）−２，４
−ジフルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩を用い実
施例２６と同様の反応を行うことにより、標題化合物を
得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.09 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 7.28 (1H, br), 6.96-7.04 (1H, m), 6.88 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 6.34 (1H, br), 5.54 (1H, br), 1.
70 (6H, s)
−ジフルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩を用い実
施例２６と同様の反応を行うことにより、標題化合物を
得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.09 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 7.28 (1H, br), 6.96-7.04 (1H, m), 6.88 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 6.34 (1H, br), 5.54 (1H, br), 1.
70 (6H, s)
【0055】実施例３０Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル塩
酸塩を用い実施例２６と同様の反応を行うことにより、
標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.10 (1H, td, J=9.2, 6.6H
z), 7.22 (1H, br), 6.95-7.03 (1H, m), 6.88 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 3.79 (3H, s), 1.67 (6H, s)
２，４−ジフルオロベンズアミド ２−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル塩
酸塩を用い実施例２６と同様の反応を行うことにより、
標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.10 (1H, td, J=9.2, 6.6H
z), 7.22 (1H, br), 6.95-7.03 (1H, m), 6.88 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 3.79 (3H, s), 1.67 (6H, s)
【0056】実施例３１Ｎ−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，
４−ジフルオロベンズアミド 実施例２７で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(0.59 g, 2.6 mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体(43 mg, 0.3 mmol)のCH2Cl2溶液(6ml)に２Ｍトリメ
チルシリルジアゾメタンヘキサン溶液(3.9ml, 7.8mmol)
を滴下し室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸(5m
l)を滴下後濃縮し酢酸エチルにて抽出、抽出層は飽和食
塩水にて洗浄、MgSO4にて乾燥した。溶媒を留去後残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 10/1）で精製することにより、標題化合物
(0.38g; 60%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.93-7.00 (1H, m),6.88 (1H, br), 6.83 (1H, dd
d, J=12, 8, 3Hz), 3.44 (2H, s), 3.41 (3H, s),1.47
(6H, s)
４−ジフルオロベンズアミド 実施例２７で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(0.59 g, 2.6 mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体(43 mg, 0.3 mmol)のCH2Cl2溶液(6ml)に２Ｍトリメ
チルシリルジアゾメタンヘキサン溶液(3.9ml, 7.8mmol)
を滴下し室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸(5m
l)を滴下後濃縮し酢酸エチルにて抽出、抽出層は飽和食
塩水にて洗浄、MgSO4にて乾燥した。溶媒を留去後残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 10/1）で精製することにより、標題化合物
(0.38g; 60%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.93-7.00 (1H, m),6.88 (1H, br), 6.83 (1H, dd
d, J=12, 8, 3Hz), 3.44 (2H, s), 3.41 (3H, s),1.47
(6H, s)
【0057】実施例３２Ｎ−（１−ホルミル−１−メチルエチル）−２，４−ジ
フルオロベンズアミド 実施例２７で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(6.2 g, 27 mmol)、トリエチルアミン(8.2 g, 81mmol)
のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液(60ml)に氷冷
下、ピリジン サルファートリオキシド錯体(12.9 g, 81
mmol)のＤＭＳＯ溶液(60ml)を滴下し２時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出、抽出層は１Ｎ
塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、Na2SO4
にて乾燥した。減圧濃縮後ヘキサン−酢酸エチルより結
晶化させることにより、標題化合物(5.05 g; 82%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.47 (1H, s), 8.11 (1H, t
d, J=8.9, 6.6Hz), 7.14(1H, br), 6.98-7.04 (1H, m),
6.90 (1H, ddd, J=12, 8, 2Hz), 1.51 (6H, s)
フルオロベンズアミド 実施例２７で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(6.2 g, 27 mmol)、トリエチルアミン(8.2 g, 81mmol)
のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液(60ml)に氷冷
下、ピリジン サルファートリオキシド錯体(12.9 g, 81
mmol)のＤＭＳＯ溶液(60ml)を滴下し２時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出、抽出層は１Ｎ
塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、Na2SO4
にて乾燥した。減圧濃縮後ヘキサン−酢酸エチルより結
晶化させることにより、標題化合物(5.05 g; 82%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.47 (1H, s), 8.11 (1H, t
d, J=8.9, 6.6Hz), 7.14(1H, br), 6.98-7.04 (1H, m),
6.90 (1H, ddd, J=12, 8, 2Hz), 1.51 (6H, s)
【0058】実施例３３Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−
２，４−ジフルオロベンズアミド 実施例３２で得られたＮ−（１−ホルミル−１−メチル
エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド(1.14 g, 5
mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−２０℃にて
0.9Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン溶液(13ml, 12mmol)を滴下した。反応液は２時間かけ
て室温まで昇温し、10%塩化アンモニウム水溶液(100ml)
に注いだ。これを酢酸エチルにて抽出、抽出層は飽和重
曹水、飽和食塩水にて洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減
圧濃縮後ヘキサン−酢酸エチルより結晶化させることに
より、標題化合物(1.05 g; 86%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.8, 6.6H
z), 6.97-7.04 (1H, m),6.87 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.73 (1H, br), 4.55 (1H, br d, J=6Hz), 3.80 (1
H, m), 1.49 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.20 (3H, d, J=
6.3Hz)
２，４−ジフルオロベンズアミド 実施例３２で得られたＮ−（１−ホルミル−１−メチル
エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド(1.14 g, 5
mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−２０℃にて
0.9Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン溶液(13ml, 12mmol)を滴下した。反応液は２時間かけ
て室温まで昇温し、10%塩化アンモニウム水溶液(100ml)
に注いだ。これを酢酸エチルにて抽出、抽出層は飽和重
曹水、飽和食塩水にて洗浄後、MgSO4にて乾燥した。減
圧濃縮後ヘキサン−酢酸エチルより結晶化させることに
より、標題化合物(1.05 g; 86%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.8, 6.6H
z), 6.97-7.04 (1H, m),6.87 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.73 (1H, br), 4.55 (1H, br d, J=6Hz), 3.80 (1
H, m), 1.49 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.20 (3H, d, J=
6.3Hz)
【0059】実施例３４Ｎ−（２−オキソ−１，１−ジメチルプロピル）−２，
４−ジフルオロベンズアミド 実施例３３で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(0.30 g, 1.2mmol)、トリエチルアミン(0.37 g, 3.7 mm
ol)のＤＭＳＯ溶液(3ml)にピリジン サルファートリオ
キシド錯体(0.59g, 3.7 mmol)を徐々に加えた後、室温
にて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出、抽出層は１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
にて順次洗浄後、Na2SO4にて乾燥した。減圧濃縮後ヘキ
サン−酢酸エチルより結晶化させることにより、標題化
合物(0.24 g; 81%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 7.47 (1H, br), 6.96-7.03 (1H, m), 6.89 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 2.25 (3H, s), 1.61 (6H, s)
４−ジフルオロベンズアミド 実施例３３で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルプロピル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(0.30 g, 1.2mmol)、トリエチルアミン(0.37 g, 3.7 mm
ol)のＤＭＳＯ溶液(3ml)にピリジン サルファートリオ
キシド錯体(0.59g, 3.7 mmol)を徐々に加えた後、室温
にて３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出、抽出層は１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
にて順次洗浄後、Na2SO4にて乾燥した。減圧濃縮後ヘキ
サン−酢酸エチルより結晶化させることにより、標題化
合物(0.24 g; 81%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.08 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 7.47 (1H, br), 6.96-7.03 (1H, m), 6.89 (1H, dd
d, J=12, 8, 2Hz), 2.25 (3H, s), 1.61 (6H, s)
【0060】実施例３５Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）−２，４−
ジフルオロベンズアミド 実施例３０で得られたＮ−（１−メトキシカルボニル−
１−メチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(1.51 g, 5.9mmol)のメタノール溶液(10ml)に４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え室温にて３０分間攪
拌した。メタノールを留去後４Ｎ塩酸にて酸性とし酢酸
エチルにて抽出、抽出層はNa2SO4にて乾燥した。溶媒を
減圧留去することにより標題化合物(1.42 g; 99%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 12.35 (1H, br), 8.44 (1H,
br), 7.64 (1H, td, J=8.7, 6.5Hz), 7.33 (1H, ddd, J
=11, 9, 2Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 1.44 (6H, s)
ジフルオロベンズアミド 実施例３０で得られたＮ−（１−メトキシカルボニル−
１−メチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
(1.51 g, 5.9mmol)のメタノール溶液(10ml)に４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え室温にて３０分間攪
拌した。メタノールを留去後４Ｎ塩酸にて酸性とし酢酸
エチルにて抽出、抽出層はNa2SO4にて乾燥した。溶媒を
減圧留去することにより標題化合物(1.42 g; 99%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 12.35 (1H, br), 8.44 (1H,
br), 7.64 (1H, td, J=8.7, 6.5Hz), 7.33 (1H, ddd, J
=11, 9, 2Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 1.44 (6H, s)
【0061】実施例３６Ｎ−（１,１−ジメチル−２−プロピニル）−２，４−
ジフルオロベンズアミド １，１−ジメチルプロパルギル
アミンを用い実施例２７と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.15 (1H, td, J=8.9, 7.0H
z), 6.96-7.02 (1H, m),6.85 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.76 (1H, br), 2.40 (1H, s), 1.75 (6H, s)
ジフルオロベンズアミド １，１−ジメチルプロパルギル
アミンを用い実施例２７と同様の反応を行うことによ
り、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.15 (1H, td, J=8.9, 7.0H
z), 6.96-7.02 (1H, m),6.85 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.76 (1H, br), 2.40 (1H, s), 1.75 (6H, s)
【0062】実施例３７Ｎ−（１，１−ジメチル−２−プロペニル）−２，４−
ジフルオロベンズアミド 実施例３６で得られたＮ−（１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）−２，４−ジフルオロベンズアミド(1.0g,
4.5 mmol)、キノリン(100mg)のメタノール溶液(20ml)に
5%Pd/BaSO4(100mg)を加え水素雰囲気下室温にて１．５
時間攪拌した。触媒を濾去後濾液を減圧濃縮し酢酸エチ
ルにて希釈、１Ｎ塩酸（×３）、飽和重曹水、飽和食塩
水にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去後、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 15/1）で精製することにより、標題化合物
(0.95 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.09 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.94-7.01 (1H, m),6.85 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.66 (1H, br), 6.10 (1H, dd, J=17.5, 11Hz), 5.
18 (1H, d, J=17.5Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 1.55
(6H, s)
ジフルオロベンズアミド 実施例３６で得られたＮ−（１，１−ジメチル−２−プ
ロピニル）−２，４−ジフルオロベンズアミド(1.0g,
4.5 mmol)、キノリン(100mg)のメタノール溶液(20ml)に
5%Pd/BaSO4(100mg)を加え水素雰囲気下室温にて１．５
時間攪拌した。触媒を濾去後濾液を減圧濃縮し酢酸エチ
ルにて希釈、１Ｎ塩酸（×３）、飽和重曹水、飽和食塩
水にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去後、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 15/1）で精製することにより、標題化合物
(0.95 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.09 (1H, td, J=8.9, 6.6H
z), 6.94-7.01 (1H, m),6.85 (1H, ddd, J=12, 8, 2H
z), 6.66 (1H, br), 6.10 (1H, dd, J=17.5, 11Hz), 5.
18 (1H, d, J=17.5Hz), 5.10 (1H, d, J=11Hz), 1.55
(6H, s)
【0063】実施例３８Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）−２，４−ジフルオ
ロベンズアミド ｔ-アミルアミン(0.35 ml, 3.0 mmol)、トリエチルアミ
ン(0.56 ml, 4.0 mmol)のCH2Cl2溶液(3ml)に氷冷下、
２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.36 g,2.0 mm
ol)のCH2Cl2溶液(2ml)を滴下し、1時間攪拌した。反応
溶液を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルにて抽出、抽出層は
飽和重曹水で洗浄後、MgSO4にて乾燥した。溶媒を留去
することによって表題の化合物(0.47 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (td, J = 9.1, 6.6 Hz,
1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 11.9, 8.6,
2.6 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 1.82 (q, J = 7.6 Hz,
2H), 1.41 (s, 6H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
ロベンズアミド ｔ-アミルアミン(0.35 ml, 3.0 mmol)、トリエチルアミ
ン(0.56 ml, 4.0 mmol)のCH2Cl2溶液(3ml)に氷冷下、
２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.36 g,2.0 mm
ol)のCH2Cl2溶液(2ml)を滴下し、1時間攪拌した。反応
溶液を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルにて抽出、抽出層は
飽和重曹水で洗浄後、MgSO4にて乾燥した。溶媒を留去
することによって表題の化合物(0.47 g; >99%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.07 (td, J = 9.1, 6.6 Hz,
1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.84 (ddd, J = 11.9, 8.6,
2.6 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 1.82 (q, J = 7.6 Hz,
2H), 1.41 (s, 6H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【0064】実施例３９Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−３−ピリダジンカルボキ
サミド １）６−クロロ−３−ビニルピリダジン トリブチル（ビニル)スズ(7.67 g, 24.2 mmol)、３，６
−ジクロロピリダジン(3.57 g, 24.0 mmol)のトルエン
(30 ml)懸濁液に、Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.37 mmol)を加
え５０℃にて８時間加熱攪拌した。反応溶液をフッ化ア
ンモニウム水溶液(100 ml)に加え、酢酸エチル(30ml)を
加えて1時間攪拌した。析出した白色沈殿を濾去、濾液
を分液後水層は酢酸エチルで3回抽出し、有機層はあわ
せてMgSO4で乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル= 3/1）で精製する
ことにより標題の化合物(1.03 g; 31%)を得た。 ２）６−クロロ−３−ピリダジンカルボン酸 ｔ−ブタノールと水の混合液（1:1, 10ml）にＡＤ−ｍ
ｉｘ−α（アルドリッチ社：1.39g)を加え攪拌後氷冷
し、６−クロロ−３−ビニルピリダジン(0.14 g,1.0mmo
l）を加え徐々に室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液
を氷冷後亜硫酸ナトリウム（1.53 g）を加え１時間攪拌
し酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留
去後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール =10/1）で精製することによりジオール(0.14
g; 81%)を得た。これをクロロホルム(3ml)に溶解し飽和
重曹水(0.12ml)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.35g, 1.6mmo
l)を加え１時間攪拌した。Na2SO4を加え１時間攪拌し濾
過、溶媒を減圧留去することにより６−クロロ−３−ピ
リダジンカルボキシアルデヒド(0.10 g; 90%)を得た。
リン酸水素二ナトリウム12水和物(50 mg)の水溶液(2 m
l)に、アセトニトリル(3 ml)、６−クロロ−３−ピリダ
ジンカルボキシアルデヒド(0.10 g, 0.70 mmol)、31%過
酸化水素水(0.12 g, 1.1 mmol)、 亜塩素酸ナトリウム
(0.10 g, 1.1mmol)を加えて3時間攪拌した。析出した固
体を濾去し、濾液に水20 mlを加えて酢酸エチル(30 ml
×3)で抽出、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去することに
より、標題の化合物(0.043 g; 39%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz,1H) ３）Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−３−ピリダジンカル
ボキサミド ６−クロロ−３−ピリダジンカルボン酸(0.12 g, 0.76
mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液にｔ−ブチルアミン(0.21 ml,
2.0 mmol)、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル)ホスフィニッククロリド(0.24 g, 0.93 mmol)
を加えて終夜攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加え、
酢酸エチルで3回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で
洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去してシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1）で
精製することにより、標題の化合物(0.080 g; 49%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.97 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.51 (s,
9H)
サミド １）６−クロロ−３−ビニルピリダジン トリブチル（ビニル)スズ(7.67 g, 24.2 mmol)、３，６
−ジクロロピリダジン(3.57 g, 24.0 mmol)のトルエン
(30 ml)懸濁液に、Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.37 mmol)を加
え５０℃にて８時間加熱攪拌した。反応溶液をフッ化ア
ンモニウム水溶液(100 ml)に加え、酢酸エチル(30ml)を
加えて1時間攪拌した。析出した白色沈殿を濾去、濾液
を分液後水層は酢酸エチルで3回抽出し、有機層はあわ
せてMgSO4で乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル= 3/1）で精製する
ことにより標題の化合物(1.03 g; 31%)を得た。 ２）６−クロロ−３−ピリダジンカルボン酸 ｔ−ブタノールと水の混合液（1:1, 10ml）にＡＤ−ｍ
ｉｘ−α（アルドリッチ社：1.39g)を加え攪拌後氷冷
し、６−クロロ−３−ビニルピリダジン(0.14 g,1.0mmo
l）を加え徐々に室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液
を氷冷後亜硫酸ナトリウム（1.53 g）を加え１時間攪拌
し酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留
去後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール =10/1）で精製することによりジオール(0.14
g; 81%)を得た。これをクロロホルム(3ml)に溶解し飽和
重曹水(0.12ml)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.35g, 1.6mmo
l)を加え１時間攪拌した。Na2SO4を加え１時間攪拌し濾
過、溶媒を減圧留去することにより６−クロロ−３−ピ
リダジンカルボキシアルデヒド(0.10 g; 90%)を得た。
リン酸水素二ナトリウム12水和物(50 mg)の水溶液(2 m
l)に、アセトニトリル(3 ml)、６−クロロ−３−ピリダ
ジンカルボキシアルデヒド(0.10 g, 0.70 mmol)、31%過
酸化水素水(0.12 g, 1.1 mmol)、 亜塩素酸ナトリウム
(0.10 g, 1.1mmol)を加えて3時間攪拌した。析出した固
体を濾去し、濾液に水20 mlを加えて酢酸エチル(30 ml
×3)で抽出、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去することに
より、標題の化合物(0.043 g; 39%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz,1H) ３）Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−３−ピリダジンカル
ボキサミド ６−クロロ−３−ピリダジンカルボン酸(0.12 g, 0.76
mmol)のCH2Cl2(15ml)溶液にｔ−ブチルアミン(0.21 ml,
2.0 mmol)、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル)ホスフィニッククロリド(0.24 g, 0.93 mmol)
を加えて終夜攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に加え、
酢酸エチルで3回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で
洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去してシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1）で
精製することにより、標題の化合物(0.080 g; 49%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.97 (br, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.51 (s,
9H)
【0065】実施例４０Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサ
ミド １）５−クロロ−２−ビニルピリジン トリブチル（ビニル)スズ(6.33 g, 20.0 mmol)、２，５
−ジクロロピリジン(2.96 g, 20.0 mmol)のトルエン(30
ml)溶液に、Pd(PPh3)4(0.46 g, 0.4 mmol)を加え３時
間加熱還流した。反応溶液をフッ化アンモニウム水溶液
(100 ml)に加え、酢酸エチル(30ml)を加えて1時間攪拌
した。析出した白色沈殿を濾去、濾液を分液後水層は酢
酸エチルで3回抽出し、有機層はあわせてNa2SO4で乾燥
した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル = 10/1-2/1）で精製し、溶媒を常圧で留去する
ことにより標題の化合物3.6 gを溶媒を含む油状物とし
て得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.62 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 6.78 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (d
d, J = 17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.7, 1.3
Hz, 1H) ２）５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸 過ヨウ素酸ナトリウム(2.13 g, 9.98 mmol)、過マンガ
ン酸カリウム(0.065 g,0.41 mmol)の水溶液(10 ml)に炭
酸カリウム(0.29 g, 2.1 mmol)を徐々に加えた。ｔ−ブ
タノール(5 ml)を加えた後、上で得られた５−クロロ−
２−ビニルピリジン(0.34 g, 約2 mmol)を徐々に加え、
1時間攪拌した。これにエチレングリコール(1 ml)を加
え、更に1時間攪拌した。反応溶液を５％硫酸水素カリ
ウム水溶液に加えて酢酸エチルで3回抽出しNa2SO4で乾
燥した。溶媒を留去することによって標題の化合物 0.3
1 gを得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.76 (dd, J = 2.3, 0.5 H
z, 1H), 8.12 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J
= 8.3, 0.5 Hz, 1H) ３）Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−ピリジンカルボ
キサミド ５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸とｔ−ブチルアミ
ンを用い実施例２７と同様な反応を行うことにより、標
題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz,
1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (br, 1
H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s,9H)
ミド １）５−クロロ−２−ビニルピリジン トリブチル（ビニル)スズ(6.33 g, 20.0 mmol)、２，５
−ジクロロピリジン(2.96 g, 20.0 mmol)のトルエン(30
ml)溶液に、Pd(PPh3)4(0.46 g, 0.4 mmol)を加え３時
間加熱還流した。反応溶液をフッ化アンモニウム水溶液
(100 ml)に加え、酢酸エチル(30ml)を加えて1時間攪拌
した。析出した白色沈殿を濾去、濾液を分液後水層は酢
酸エチルで3回抽出し、有機層はあわせてNa2SO4で乾燥
した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル = 10/1-2/1）で精製し、溶媒を常圧で留去する
ことにより標題の化合物3.6 gを溶媒を含む油状物とし
て得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.62 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 H
z, 1H), 6.78 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (d
d, J = 17.5, 1.3 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.7, 1.3
Hz, 1H) ２）５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸 過ヨウ素酸ナトリウム(2.13 g, 9.98 mmol)、過マンガ
ン酸カリウム(0.065 g,0.41 mmol)の水溶液(10 ml)に炭
酸カリウム(0.29 g, 2.1 mmol)を徐々に加えた。ｔ−ブ
タノール(5 ml)を加えた後、上で得られた５−クロロ−
２−ビニルピリジン(0.34 g, 約2 mmol)を徐々に加え、
1時間攪拌した。これにエチレングリコール(1 ml)を加
え、更に1時間攪拌した。反応溶液を５％硫酸水素カリ
ウム水溶液に加えて酢酸エチルで3回抽出しNa2SO4で乾
燥した。溶媒を留去することによって標題の化合物 0.3
1 gを得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.76 (dd, J = 2.3, 0.5 H
z, 1H), 8.12 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J
= 8.3, 0.5 Hz, 1H) ３）Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２−ピリジンカルボ
キサミド ５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸とｔ−ブチルアミ
ンを用い実施例２７と同様な反応を行うことにより、標
題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz,
1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (br, 1
H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (s,9H)
【0066】実施例４１Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−５−クロロ−２−ピリ
ジンカルボキサミド 実施例４０で得られたＮ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミド(0.35 g, 1.65 mmol)のトリ
フルオロ酢酸溶液(5ml)に31%過酸化水素水(1.0ml)を加
え、１．５時間加熱還流した。氷冷した１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液に反応溶液を徐々に加えた後酢酸エチルで
3回抽出、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1-2/
1）で精製することにより、標題の化合物(0.24 g, 65%)
を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 10.90 (br, 1H), 8.35 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d
d, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
ジンカルボキサミド 実施例４０で得られたＮ−ｔ−ブチル−５−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミド(0.35 g, 1.65 mmol)のトリ
フルオロ酢酸溶液(5ml)に31%過酸化水素水(1.0ml)を加
え、１．５時間加熱還流した。氷冷した１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液に反応溶液を徐々に加えた後酢酸エチルで
3回抽出、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 5/1-2/
1）で精製することにより、標題の化合物(0.24 g, 65%)
を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 10.90 (br, 1H), 8.35 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d
d, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
【0067】実施例４２Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ピリジンカルボキ
サミド １）１−オキシド−３−フルオロピリジン ３−フルオロピリジン(9.5 g, 98 mmol)の酢酸溶液(100
ml)に３1％過酸化水素水(22.2 g, 196 mmol)を加え５時
間加熱還流した。放冷後約１/３に減圧濃縮しエタノー
ル１０ｍｌ、水５０ｍｌを加え再濃縮した。残さを濃水
酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にしクロロホルム
にて抽出、減圧乾固させることにより標題の化合物(9.0
g; 81%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J=7
Hz, 1H), 7.26 (q, J=7Hz, 1H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H) ２）Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ピリジンカル
ボキサミド １−オキシド−３−フルオロピリジン(0.9 g, 8mmol)に
ジメチル硫酸(1.01 g,8mmol)を加え１００℃にて２時間
攪拌した。放冷後減圧乾燥した反応物に水(10ml)を加え
氷冷しシアン化ナトリウム(1.18 g, 24 mmol)を加え
た。３０分間攪拌後更に室温で３０分攪拌し１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。抽
出層をNa2SO4にて乾燥し溶媒を減圧留去することにより
フルオロシアノピリジンの位置異性体混合物(0.9 g)を
得た。これに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加
え２．５時間加熱還流した。放冷後濃塩酸にて酸性とし
た後減圧乾固した。この残さをＤＭＦ(10 ml)に懸濁し
ｔ-ブチルアミン(1.46 g, 20 mmol)、ＷＳＣ塩酸塩(3.1
g, 16 mmol)、ＨＯＢｔ(2.2 g, 16 mmol)を加え終夜攪
拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出、抽
出層を飽和重曹水にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒
を減圧留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン/酢酸エチル = 5/1）にて精製することにより標
題の化合物(0.19 g; 12%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.34 (dt, J=4, 1.3Hz, 1H),
7.77 (br, 1H), 7.53 (ddd, J=10.5, 8.5, 1.3Hz, 1
H), 7.44 (dt, J=8.5, 4Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
サミド １）１−オキシド−３−フルオロピリジン ３−フルオロピリジン(9.5 g, 98 mmol)の酢酸溶液(100
ml)に３1％過酸化水素水(22.2 g, 196 mmol)を加え５時
間加熱還流した。放冷後約１/３に減圧濃縮しエタノー
ル１０ｍｌ、水５０ｍｌを加え再濃縮した。残さを濃水
酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にしクロロホルム
にて抽出、減圧乾固させることにより標題の化合物(9.0
g; 81%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J=7
Hz, 1H), 7.26 (q, J=7Hz, 1H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H) ２）Ｎ−ｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ピリジンカル
ボキサミド １−オキシド−３−フルオロピリジン(0.9 g, 8mmol)に
ジメチル硫酸(1.01 g,8mmol)を加え１００℃にて２時間
攪拌した。放冷後減圧乾燥した反応物に水(10ml)を加え
氷冷しシアン化ナトリウム(1.18 g, 24 mmol)を加え
た。３０分間攪拌後更に室温で３０分攪拌し１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。抽
出層をNa2SO4にて乾燥し溶媒を減圧留去することにより
フルオロシアノピリジンの位置異性体混合物(0.9 g)を
得た。これに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加
え２．５時間加熱還流した。放冷後濃塩酸にて酸性とし
た後減圧乾固した。この残さをＤＭＦ(10 ml)に懸濁し
ｔ-ブチルアミン(1.46 g, 20 mmol)、ＷＳＣ塩酸塩(3.1
g, 16 mmol)、ＨＯＢｔ(2.2 g, 16 mmol)を加え終夜攪
拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出、抽
出層を飽和重曹水にて洗浄、Na2SO4にて乾燥した。溶媒
を減圧留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン/酢酸エチル = 5/1）にて精製することにより標
題の化合物(0.19 g; 12%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.34 (dt, J=4, 1.3Hz, 1H),
7.77 (br, 1H), 7.53 (ddd, J=10.5, 8.5, 1.3Hz, 1
H), 7.44 (dt, J=8.5, 4Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
【0068】実施例４３Ｎ−ｔ−ブチル−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキ
サミド １）５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸 水100mlに５−フルオロ−２−メチルピリジン（J.Med.C
hem.,32,1970(1989)：2.2 g, 20mmol)、過マンガン酸カ
リウム(19.1 g, 120 mmol)を加え４時間加熱還流した。
反応液を濾過し、濾液を濃縮後硫酸水素カリウムにて酸
性とし酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。溶媒
を留去することにより、標題の化合物(0.80 g; 28%)を
得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1
H), 8.14 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J =
8.7, 2.8 Hz, 1H) ２）Ｎ−ｔ−ブチル−５−フルオロ−２−ピリジンカル
ボキサミド ５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸とｔ−ブチルア
ミンから実施例３９−３）と同様の反応を行うことによ
り得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
8.21 (dd, J = 8.6, 4.5Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.52
(td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
サミド １）５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸 水100mlに５−フルオロ−２−メチルピリジン（J.Med.C
hem.,32,1970(1989)：2.2 g, 20mmol)、過マンガン酸カ
リウム(19.1 g, 120 mmol)を加え４時間加熱還流した。
反応液を濾過し、濾液を濃縮後硫酸水素カリウムにて酸
性とし酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。溶媒
を留去することにより、標題の化合物(0.80 g; 28%)を
得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1
H), 8.14 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (td, J =
8.7, 2.8 Hz, 1H) ２）Ｎ−ｔ−ブチル−５−フルオロ−２−ピリジンカル
ボキサミド ５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸とｔ−ブチルア
ミンから実施例３９−３）と同様の反応を行うことによ
り得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H),
8.21 (dd, J = 8.6, 4.5Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.52
(td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
【0069】実施例４４Ｎ−ｔ−ブチル−２，４，５−トリフルオロベンズアミ
ド ２，４，５−トリフルオロ安息香酸とｔ−ブチルアミン
から実施例２６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.91 (ddd, J=11, 9, 7Hz, 1
H), 6.97 (ddd, J=11, 10, 6Hz, 1H), 5.53 (br, 1H),
1.46 (s, 9H)
ド ２，４，５−トリフルオロ安息香酸とｔ−ブチルアミン
から実施例２６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.91 (ddd, J=11, 9, 7Hz, 1
H), 6.97 (ddd, J=11, 10, 6Hz, 1H), 5.53 (br, 1H),
1.46 (s, 9H)
【0070】実施例４５Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−５−フルオロ−２−ピ
リジンカルボキサミド 実施例４４で得られたＮ−ｔ−ブチル−５−フルオロ−
２−ピリジンカルボキサミドを実施例４１と同様な反応
を行なうことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 10.92 (br, 1H), 8.77 (d
d, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 7.0 H
z, 1H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 7.0, 2.3 Hz, 1H),1.38
(s, 9H)
リジンカルボキサミド 実施例４４で得られたＮ−ｔ−ブチル−５−フルオロ−
２−ピリジンカルボキサミドを実施例４１と同様な反応
を行なうことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 10.92 (br, 1H), 8.77 (d
d, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2, 7.0 H
z, 1H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 7.0, 2.3 Hz, 1H),1.38
(s, 9H)
【0071】実施例４６Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロロ−３−ピリジンカルボキサ
ミド ６−クロロニコチン酸とｔ−ブチルアミンから実施例２
６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.0
3 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 0.7Hz,
1H), 5.88 (br, 1H), 1.48 (s, 9H)
ミド ６−クロロニコチン酸とｔ−ブチルアミンから実施例２
６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.0
3 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 0.7Hz,
1H), 5.88 (br, 1H), 1.48 (s, 9H)
【0072】実施例４７Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５
−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド 実施例４０−２）で得られた５−クロロ−２−ピリジン
カルボン酸と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ルより実施例２６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.49 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz,
1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1
H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 6.
4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)
−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド 実施例４０−２）で得られた５−クロロ−２−ピリジン
カルボン酸と２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ルより実施例２６と同様の反応を行うことにより得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.49 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz,
1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (br, 1
H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 6.
4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)
【0073】実施例４８Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて２−フルオ
ロ安息香酸(280mg, 2mmol)を用い、実施例１４と同様の
反応を行うことにより、標題化合物(380mg, 97%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.05 (td, J=7.9, 2.0Hz, 1
H), 7.48-7.38 (m, 1H),7.24 (td, J=7.9, 1.0Hz, 1
H), 7.09 (ddd, J=12, 8, 1Hz, 1H), 6.60 (br, 1H),
1.48 (s, 9H).
ロ安息香酸(280mg, 2mmol)を用い、実施例１４と同様の
反応を行うことにより、標題化合物(380mg, 97%)を得
た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.05 (td, J=7.9, 2.0Hz, 1
H), 7.48-7.38 (m, 1H),7.24 (td, J=7.9, 1.0Hz, 1
H), 7.09 (ddd, J=12, 8, 1Hz, 1H), 6.60 (br, 1H),
1.48 (s, 9H).
【0074】実施例４９Ｎ−ｔ−ブチル−４−ブロモ−２−フルオロベンズアミ
ド １）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸 水（3ml）、アセトニトリル（5ml）の混合液にNa2HPO4
・12H2O(0.11g)、３１％過酸化水素水(0.34g, 3.1mmo
l)、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(0.41
g, 2.0mmol)を順次加えた後、亜塩素酸ナトリウム(0.27
g, 3.0mmol)を加え室温にて１時間攪拌した。反応液を
５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出（ｘ３）、MgSO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去する
ことにより標題化合物(0.42g, 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.91 (dd, J=8.4, 7.8Hz, 1
H), 7.44-7.36 (m, 2H). ２）Ｎ−ｔ−ブチル−４−ブロモ−２−フルオロベンズ
アミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ブロモ
−２−フルオロ安息香酸(0.42g, 1.9mmol)を用い、実施
例１４と同様の反応を行うことにより標題化合物(0.51
g, 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.94 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.4
0 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=11, 2Hz, 1
H), 6.50 (br, 1H), 1.46 (s, 9H) .
ド １）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸 水（3ml）、アセトニトリル（5ml）の混合液にNa2HPO4
・12H2O(0.11g)、３１％過酸化水素水(0.34g, 3.1mmo
l)、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(0.41
g, 2.0mmol)を順次加えた後、亜塩素酸ナトリウム(0.27
g, 3.0mmol)を加え室温にて１時間攪拌した。反応液を
５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出（ｘ３）、MgSO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去する
ことにより標題化合物(0.42g, 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.91 (dd, J=8.4, 7.8Hz, 1
H), 7.44-7.36 (m, 2H). ２）Ｎ−ｔ−ブチル−４−ブロモ−２−フルオロベンズ
アミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ブロモ
−２−フルオロ安息香酸(0.42g, 1.9mmol)を用い、実施
例１４と同様の反応を行うことにより標題化合物(0.51
g, 96%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.94 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.4
0 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.29 (dd, J=11, 2Hz, 1
H), 6.50 (br, 1H), 1.46 (s, 9H) .
【0075】実施例５０Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピリジンカルボキ
サミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えてピコリン酸
を用いて実施例１４と同様の反応を行うことにより得た
Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピリジンカルボキサミド(1.78g,
10mmol)と酢酸(10ml)との溶液に３１％過酸化水素水(2.
27g, 20mmol)を加え４時間加熱還流した。放冷後減圧濃
縮し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性としク
ロロホルムにて抽出、Na2SO4乾燥した。溶媒を留去後ｔ
−ブチルメチルエーテルにて結晶化させることにより標
題化合物(1.61g, 83%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 11.30 (br, 1H), 8.42 (dd,
J=8, 2Hz, 1H), 8.23 (dd, J=6, 1Hz, 1H), 7.46 (td,
J=8, 1Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=7, 6, 2Hz, 1H),1.49
(s, 9H).
サミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えてピコリン酸
を用いて実施例１４と同様の反応を行うことにより得た
Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピリジンカルボキサミド(1.78g,
10mmol)と酢酸(10ml)との溶液に３１％過酸化水素水(2.
27g, 20mmol)を加え４時間加熱還流した。放冷後減圧濃
縮し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性としク
ロロホルムにて抽出、Na2SO4乾燥した。溶媒を留去後ｔ
−ブチルメチルエーテルにて結晶化させることにより標
題化合物(1.61g, 83%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 11.30 (br, 1H), 8.42 (dd,
J=8, 2Hz, 1H), 8.23 (dd, J=6, 1Hz, 1H), 7.46 (td,
J=8, 1Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=7, 6, 2Hz, 1H),1.49
(s, 9H).
【0076】実施例５１Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２
−ピラジンカルボキサミド ２−ピラジンカルボン酸(0.99 g, 8 mmol)、２−アミノ
−２−メチル−１−プロパノール(0.80 g, 9 mmol)、Ｈ
ＯＢｔ(1.36 g, 10mmol)のジクロロメタン(30ml)混合液
に、ＷＳＣ塩酸塩（1.94 g, 10 mmol）を加え室温にて
終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重
曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、Na2SO4にて乾燥し
た。溶媒を留去後残さをメタノール(10ml)に懸濁し、２
Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。
メタノールを減圧留去後飽和重曹水にて希釈しクロロホ
ルムで抽出した。抽出層は飽和重曹水、飽和食塩水にて
洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧濃縮後得られた結晶を
ヘキサンにて洗浄、乾燥することにより標題化合物(0.2
7 g; 18%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.40 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.7
7 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.53 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H),
7.93 (br, 1H), 4.42 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.75 (d, J=
6.3Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
−ピラジンカルボキサミド ２−ピラジンカルボン酸(0.99 g, 8 mmol)、２−アミノ
−２−メチル−１−プロパノール(0.80 g, 9 mmol)、Ｈ
ＯＢｔ(1.36 g, 10mmol)のジクロロメタン(30ml)混合液
に、ＷＳＣ塩酸塩（1.94 g, 10 mmol）を加え室温にて
終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重
曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、Na2SO4にて乾燥し
た。溶媒を留去後残さをメタノール(10ml)に懸濁し、２
Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。
メタノールを減圧留去後飽和重曹水にて希釈しクロロホ
ルムで抽出した。抽出層は飽和重曹水、飽和食塩水にて
洗浄、Na2SO4にて乾燥した。減圧濃縮後得られた結晶を
ヘキサンにて洗浄、乾燥することにより標題化合物(0.2
7 g; 18%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.40 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.7
7 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.53 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H),
7.93 (br, 1H), 4.42 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.75 (d, J=
6.3Hz, 2H), 1.44 (s, 6H).
【0077】実施例５２Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４
−ピリダジンカルボキサミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ピリダ
ジンカルボン酸を用いて実施例１４と同様な反応を行
い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン = 100/1
0/1）にて精製することにより標題の化合物(0.31 g; 35
%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.47 (dd, J=2.3, 0.9Hz, 1
H), 9.36 (dd, J=5.3, 0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3,
2.3Hz, 1H), 6.52 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.36(s, 6
H).
−ピリダジンカルボキサミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ピリダ
ジンカルボン酸を用いて実施例１４と同様な反応を行
い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン = 100/1
0/1）にて精製することにより標題の化合物(0.31 g; 35
%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 9.47 (dd, J=2.3, 0.9Hz, 1
H), 9.36 (dd, J=5.3, 0.9Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3,
2.3Hz, 1H), 6.52 (br, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.36(s, 6
H).
【0078】実施例５３Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４
−ピラゾールカルボキサミド ４−ピラゾールカルボン酸(0.50 g, 4.5 mmol)のジクロ
ロメタン(6ml)懸濁液に氷冷下、ＤＭＦ(２滴)および二
塩化オキサリル(0.88 g, 6.9 mmol）のジクロロメタン
(4ml)溶液を滴下し室温にて１時間攪拌した。反応液を
減圧下で濃縮乾固し得られた固体をジクロロメタン(5m
l)に懸濁、氷冷し２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール(1.33 g, 15 mmol)のジクロロメタン(3ml)を加え
た。室温にて１時間攪拌後飽和重曹水を加え減圧下で濃
縮乾固し、残さを温クロロホルムにて抽出、減圧濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール/トリエチルアミン = 100/10/1）にて精製する
ことにより標題の化合物(0.37 g; 45%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 13.0 (br, 1H), 8.1 (br,
1H), 7.9 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.9Hz,
1H), 3.47 (d, J=5.9Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
−ピラゾールカルボキサミド ４−ピラゾールカルボン酸(0.50 g, 4.5 mmol)のジクロ
ロメタン(6ml)懸濁液に氷冷下、ＤＭＦ(２滴)および二
塩化オキサリル(0.88 g, 6.9 mmol）のジクロロメタン
(4ml)溶液を滴下し室温にて１時間攪拌した。反応液を
減圧下で濃縮乾固し得られた固体をジクロロメタン(5m
l)に懸濁、氷冷し２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール(1.33 g, 15 mmol)のジクロロメタン(3ml)を加え
た。室温にて１時間攪拌後飽和重曹水を加え減圧下で濃
縮乾固し、残さを温クロロホルムにて抽出、減圧濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール/トリエチルアミン = 100/10/1）にて精製する
ことにより標題の化合物(0.37 g; 45%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) 13.0 (br, 1H), 8.1 (br,
1H), 7.9 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 (t, J=5.9Hz,
1H), 3.47 (d, J=5.9Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
【0079】実施例５４Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５
−ブロモ-２−ピリミジンカルボキサミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて J. Chem.
Soc., 3129 (1953) およびCollect. Czech. Chem. Comm
un, 37, 1721 (1972) に記載の方法で得られた５−ブロ
モ−２−ピリミジンカルボン酸を用いて実施例１４と同
様の反応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.92 (s, 2H), 8.0 (br, 1
H), 4.32 (t, J=6.3Hz,1H), 3.75 (d, J=6.3Hz, 2H),
1.44 (s, 6H).
−ブロモ-２−ピリミジンカルボキサミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて J. Chem.
Soc., 3129 (1953) およびCollect. Czech. Chem. Comm
un, 37, 1721 (1972) に記載の方法で得られた５−ブロ
モ−２−ピリミジンカルボン酸を用いて実施例１４と同
様の反応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.92 (s, 2H), 8.0 (br, 1
H), 4.32 (t, J=6.3Hz,1H), 3.75 (d, J=6.3Hz, 2H),
1.44 (s, 6H).
【0080】実施例５５Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４
−ブロモ-２−フルオロベンズアミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ブロモ
−２−フルオロ安息香酸を用いて実施例１４と同様の反
応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.94 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.4
2 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=11.4, 1.8Hz,
1H), 6.7 (br, 1H), 4.22 (t, J=6.3Hz,1H), 3.70 (d,
J=6.3Hz, 2H), 1.41 (s, 6H).
−ブロモ-２−フルオロベンズアミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて４−ブロモ
−２−フルオロ安息香酸を用いて実施例１４と同様の反
応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.94 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.4
2 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.33 (dd, J=11.4, 1.8Hz,
1H), 6.7 (br, 1H), 4.22 (t, J=6.3Hz,1H), 3.70 (d,
J=6.3Hz, 2H), 1.41 (s, 6H).
【0081】実施例５６Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２
−クロロ-４−フルオロベンズアミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて２−ブロモ
−４−フルオロ安息香酸を用いて実施例１４と同様の反
応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.68 (dd, J=8.6, 6.0Hz, 1
H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=8.6,
7.8, 2.6Hz, 1H), 6.2 (br, 1H), 4.20 (t, J=6.2Hz,1
H), 3.71 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
−クロロ-４−フルオロベンズアミド ４−クロロ−２−フルオロ安息香酸に代えて２−ブロモ
−４−フルオロ安息香酸を用いて実施例１４と同様の反
応を行うことにより、標題化合物を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 7.68 (dd, J=8.6, 6.0Hz, 1
H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=8.6,
7.8, 2.6Hz, 1H), 6.2 (br, 1H), 4.20 (t, J=6.2Hz,1
H), 3.71 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
【0082】実施例５７Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２
−フルオロ-４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
ベンズアミド 実施例５５で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−４−ブロモ-２−フルオロベンズア
ミド(0.29 g, 1.0 mmol)のトリエチルアミン(5ml)溶液
にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）(0.035 g,0.05 mmol)、ヨウ化銅（I）(0.009 g,
0.05 mmol)、２−プロピン−１−オール(0.085 g, 1.5
mmol)を加え５０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を
水に加え酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。減
圧濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 1/2）にて精製することにより標題の化合物
(0.30 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.00 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.3
1 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=12.6, 1.5Hz,
1H), 6.8 (br, 1H), 4.51 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.34
(t, J=6.2Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.78 (t,
J=6.4Hz, 2H), 1.41(s, 6H).
−フルオロ-４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）
ベンズアミド 実施例５５で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−４−ブロモ-２−フルオロベンズア
ミド(0.29 g, 1.0 mmol)のトリエチルアミン(5ml)溶液
にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）(0.035 g,0.05 mmol)、ヨウ化銅（I）(0.009 g,
0.05 mmol)、２−プロピン−１−オール(0.085 g, 1.5
mmol)を加え５０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を
水に加え酢酸エチルにて抽出、Na2SO4にて乾燥した。減
圧濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル = 1/2）にて精製することにより標題の化合物
(0.30 g; 94%)を得た。1 H-NMR (270 MHz, CDCl3) 8.00 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.3
1 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=12.6, 1.5Hz,
1H), 6.8 (br, 1H), 4.51 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.34
(t, J=6.2Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.78 (t,
J=6.4Hz, 2H), 1.41(s, 6H).
【0083】以下に、実施例１〜５７で得られた化合物の構
造式を示す。
造式を示す。
【化14】
【0084】
【化15】
【0085】
【化16】
【0086】
【化17】
【0087】
【化18】
【0088】
【化19】
【0089】 滅菌精製水に実施例５０の化合物から塩化ナトリウムま
での成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
での成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
【0090】 滅菌精製水に実施例５０の化合物からクエン酸までの成
分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
【0091】 滅菌精製水に実施例５０の化合物から炭酸水素ナトリウ
ムまでの成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
ムまでの成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
【0092】 滅菌精製水に実施例５０の化合物から塩化ベンザルコニ
ウムまでの成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
ウムまでの成分を溶解させ、水性点眼液を調製する。
【0093】 ラッカセイ油に実施例１の化合物を溶解または分散さ
せ、油性点眼液を調製する。
せ、油性点眼液を調製する。
【0094】 プロピレングリコールに実施例２５の化合物を溶解また
は分散させ、油性点眼液を調製する。
は分散させ、油性点眼液を調製する。
【0095】 β−オクチドデカノールに主薬からプロピルパラベンま
でをを溶解または分散させ、油性点眼液を調製する。
でをを溶解または分散させ、油性点眼液を調製する。
【0096】 流動パラフィンに実施例４９の化合物を溶解または分散
させた後、白色ワセリンと均一に混合することで眼軟膏
を調製する。
させた後、白色ワセリンと均一に混合することで眼軟膏
を調製する。
【0097】 プラスチベースに実施例１の化合物を溶解または分散
し、眼軟膏を調製する。
し、眼軟膏を調製する。
【0098】式１の化合物を含有する点眼剤は、神経網膜変
性疾患の治療剤として有用である。神経網膜変性疾患と
しては、例えば、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、
糖尿病性網膜症、緑内障、外傷性網膜剥離等が挙げられ
る。また、式２の化合物またはその薬学上許容される塩
は、上記神経網膜変性疾患の他、神経変性疾患（例え
ば、脳卒中、低血糖症、心臓停止、周産期仮死、脊髄損
傷等の際に引き起こされる神経細胞変性障害、癲癇、ハ
ンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー
病、糖尿病性神経障害等）に対する治療剤としても有用
である。アルビノ（白子）ラットに白色光を連続的に一
定時間照射することによって、網膜外顆粒細胞が変性脱
落することが知られている(L. M. Rapp, et al., New Y
ork: Plenum, 135(1980))。この実験に基づいた連続光
照射による網膜障害モデル（ラット）における網膜保護
作用を用いて、式１の化合物またはその薬学上許容され
る塩の有効性は評価することができる。具体的には下記
の試験により、本発明の有効性が示される。
性疾患の治療剤として有用である。神経網膜変性疾患と
しては、例えば、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、
糖尿病性網膜症、緑内障、外傷性網膜剥離等が挙げられ
る。また、式２の化合物またはその薬学上許容される塩
は、上記神経網膜変性疾患の他、神経変性疾患（例え
ば、脳卒中、低血糖症、心臓停止、周産期仮死、脊髄損
傷等の際に引き起こされる神経細胞変性障害、癲癇、ハ
ンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー
病、糖尿病性神経障害等）に対する治療剤としても有用
である。アルビノ（白子）ラットに白色光を連続的に一
定時間照射することによって、網膜外顆粒細胞が変性脱
落することが知られている(L. M. Rapp, et al., New Y
ork: Plenum, 135(1980))。この実験に基づいた連続光
照射による網膜障害モデル（ラット）における網膜保護
作用を用いて、式１の化合物またはその薬学上許容され
る塩の有効性は評価することができる。具体的には下記
の試験により、本発明の有効性が示される。
【0099】試験例白色光連続照射障害に対する薬理効果 Wistar系雄性ラット（日本チャールズ・リバー）を6週
令で購入し、１週間明暗サイクル（8:00-20:00明期）で
飼育後、白色光連続照射障害装置内にて、２日間飼育し
た。白色光連続照射障害装置とは、内面が全て鏡張りの
縦 1020mm、横425mm、高さ 520mmのアクリル板で作製し
た蓋付きの飼育箱である。同装置内の上部から白色蛍光
灯で24時間連続で照射を行った。この時装置内の平均照
度は 174.2 foot candleである。２日間の飼育後、ラッ
トを暗室内に入れて 4時間以上暗順応させた。ラットを
ケタミン−キシラジン麻酔下で脳固定装置に固定し、散
瞳薬を点眼、電極を角膜、前額中央、耳たぶ下部に装着
して、一定の強度の光刺激に対するＥＲＧ(electroreti
nogram）の反応を測定した。網膜外顆粒細胞（光受容細
胞）に由来するＥＲＧのa波の振幅により網膜の障害の
程度を評価した。被験物質は障害装置内に入れる直前
(10:00), 13:00, 16:00, 19:00およびその翌日の同時刻
に点眼投与し、保護効果を評価した。前述の実験法に
て、ラット5匹を用いて、本発明の化合物を0.5 %メチル
セルロース(ＭＣ)溶液に溶解し、1回につき50μlずつ両
眼に点眼投与した。同様にＭＣ投与群は 0.5 % ＭＣ溶
液を点眼投与し、正常対照群は通常の１２時間明暗サイ
クルで飼育したラットを用いた。網膜の障害に対する保
護の割合を％ protectionとして表し、結果を表１に示
した。 % protection = (ａ−ｃ)÷(ｂ−ｃ)×100 ａ：被験化合物投与群のa波の振幅 ｂ：正常対照群のa波の振幅 ｃ：ＭＣ投与群のa波の振幅
令で購入し、１週間明暗サイクル（8:00-20:00明期）で
飼育後、白色光連続照射障害装置内にて、２日間飼育し
た。白色光連続照射障害装置とは、内面が全て鏡張りの
縦 1020mm、横425mm、高さ 520mmのアクリル板で作製し
た蓋付きの飼育箱である。同装置内の上部から白色蛍光
灯で24時間連続で照射を行った。この時装置内の平均照
度は 174.2 foot candleである。２日間の飼育後、ラッ
トを暗室内に入れて 4時間以上暗順応させた。ラットを
ケタミン−キシラジン麻酔下で脳固定装置に固定し、散
瞳薬を点眼、電極を角膜、前額中央、耳たぶ下部に装着
して、一定の強度の光刺激に対するＥＲＧ(electroreti
nogram）の反応を測定した。網膜外顆粒細胞（光受容細
胞）に由来するＥＲＧのa波の振幅により網膜の障害の
程度を評価した。被験物質は障害装置内に入れる直前
(10:00), 13:00, 16:00, 19:00およびその翌日の同時刻
に点眼投与し、保護効果を評価した。前述の実験法に
て、ラット5匹を用いて、本発明の化合物を0.5 %メチル
セルロース(ＭＣ)溶液に溶解し、1回につき50μlずつ両
眼に点眼投与した。同様にＭＣ投与群は 0.5 % ＭＣ溶
液を点眼投与し、正常対照群は通常の１２時間明暗サイ
クルで飼育したラットを用いた。網膜の障害に対する保
護の割合を％ protectionとして表し、結果を表１に示
した。 % protection = (ａ−ｃ)÷(ｂ−ｃ)×100 ａ：被験化合物投与群のa波の振幅 ｂ：正常対照群のa波の振幅 ｃ：ＭＣ投与群のa波の振幅
【0100】
【表１】 ─────────────────────────────── 化合物 濃度 % protection (Mean ± S.E.M.) 例数 ─────────────────────────────── 実施例１ 2 mg/ml 11.6 ± 2.6 5 実施例５０ 10 mg/ml 19.1 ± 7.5 5 実施例４９ 0.4 mg/ml 5.1 ± 1.8 5 実施例２５ 1.2 mg/ml 16.2 ± 3.2 5 実施例４８ 3.2 mg/ml 15.0 ± 3.7 5 ───────────────────────────────
【0101】
【発明の効果】本発明によって、神経網膜変性疾患の治
療剤等として有用な点眼剤を提供することができる。
療剤等として有用な点眼剤を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/223 Ａ６１Ｋ 31/223 ４Ｈ００６ 31/381 31/381 31/415 31/415 31/4402 31/4402 31/455 31/455 31/4965 31/4965 31/50 31/50 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 Ｃ０７Ｃ 233/11 Ｃ０７Ｃ 233/11 233/65 233/65 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 213/89 213/89 231/14 231/14 237/24 237/24 239/28 239/28 241/24 241/24 333/38 333/38 (72)発明者 西原 紀夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 永田 龍 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 西井 宏行 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 HA04 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA58 CA01 CA02 CA39 CA58 CB02 DA01 DA58 DB02 4C076 AA08 AA09 AA12 AA14 BB24 CC10 DD23D DD25D DD25Z DD26D DD38A DD38X DD43Z DD47A DD60R EE52A EE53A FF12 FF14 FF17 4C086 AA01 AA02 AA04 BB02 BC17 BC19 BC36 BC41 BC42 BC48 MA01 MA04 MA17 MA58 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA33 ZC35 ZC52 4C206 AA01 AA02 AA04 GA07 GA17 GA25 GA26 KA01 MA01 MA04 MA37 MA48 MA78 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA33 ZC35 ZC52 4H006 AA01 AA03 AB20
Claims (19)
- 【請求項1】 式： 【化1】 ［式中、Ａｒは、置換されてもよいフェニルまたは置換
されてもよい芳香族複素環基を表す。ｎは、０、１また
は２を表す。Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキ
ル、置換されてもよいアルケニルもしくは置換されても
よいアルキニル、またはアルコキシカルボニル、カルバ
モイル、アルカノイルまたはシアノを表す。Ｒ２および
Ｒ３は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル
を表す。または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれか２つ
が、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共
にシクロアルカン環を形成するか、またはＲ１、Ｒ２お
よびＲ３の３つが、互いに結合してそれらが結合してい
る炭素原子と共にビシクロアルカン環もしくはトリシク
ロアルカン環を形成する。該シクロアルカン環、該ビシ
クロアルカン環および該トリシクロアルカン環は置換さ
れていてもよい。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立し
て、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ６は、水素原子、水酸基またはアルキルを表す。］で
表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有す
る点眼剤。 - 【請求項2】 ｎが０である請求項１記載の点眼剤。
- 【請求項3】 置換フェニルおよび置換芳香族複素環基
における置換基が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ア
ルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン
置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル
アミノ、アミノ、フェニル、アルキルアミノカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホ
ニルアミノ、カルバモイルまたはアルキル置換カルバモ
イルであり、置換アルキル、置換アルケニル、置換アル
キニル、置換シクロアルカン環、置換ビシクロアルカン
環および置換トリシクロアルカン環における置換基が、
シクロアルキル、複素環基、アルコキシ、水酸基、ハロ
ゲン原子、アルコキシアルコキシ、アルカノイルオキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
カノイルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、４−アルキルピペラジノまたはモルホリノである請
求項１または２記載の点眼剤。 - 【請求項4】 Ａｒが、２位または４位がフッ素原子で
置換されたフェニル（フェニルはさらに１または２個の
ハロゲン原子で置換されてもよい。）または置換されて
もよい６員環芳香族複素環基である請求項１または２記
載の点眼剤。 - 【請求項5】 Ａｒが、式： 【化2】 で表される基、または１〜３個のハロゲン原子で置換さ
れた６員環芳香族複素環基である請求項１または２記載
の点眼剤。［Ｒ７およびＲ８の一方は、フッ素原子を表
し、他方は、水素原子またはハロゲン原子を表す。Ｒ９
は、水素原子またはハロゲン原子を表す。］ - 【請求項6】 Ａｒがフェニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニルまたは５−ピリミジニル（フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピ
リダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルは、１から３個
のハロゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジル、３
−ピリジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化されて
もよい。）である請求項１または２記載の点眼剤。 - 【請求項7】 Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ
−４−ヨードフェニル、２，４，５−トリフルオロフェ
ニル、５−クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−
ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−
５−ピリジル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジ
ル、１−オキシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−
オキシド−３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド
−２−ピリジル、１−オキシド−２−クロロ−５−ピリ
ジルまたは６−クロロ−３−ピリダジニルである請求項
１または２記載の点眼剤。 - 【請求項8】 Ｒ１がメチル、エチル、ヒドロキシメチ
ルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３がそ
れぞれメチルである請求項１〜７のいずれか記載の点眼
剤。 - 【請求項9】 Ｒ６が水素原子である請求項１〜７のい
ずれか記載の点眼剤。 - 【請求項10】 Ｎ−ｔ−ブチル−２，４−ジフルオロベ
ンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル
エチル）−２，４−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ
−２−ピリジンカルボキシアミドもしくはＮ−ｔ−ブチ
ル−１−オキシド−２−ピリジンカルボキサミドまたは
その薬学上許容される塩を含有する請求項１記載の点眼
剤。 - 【請求項11】 式： 【化3】 で表される化合物と、式： 【化4】 で表される化合物を縮合し、必要に応じて保護基を脱保
護することによる、式２： 【化5】 で表される化合物またはその薬学上許容される塩の製造
方法。［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、請求項
１における意義と同義である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ
９は、請求項５における意義と同義である。Ａｒ１は、
式： 【化6】 で表される基、または１〜３個のハロゲン原子で置換さ
れた６員環芳香族複素環基を表す。Ｒ１０は水素原子、
保護された水酸基またはアルキルを表す。ただし、式２
の化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−４−フルオロベンズアミ
ド、Ｎ−ｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，
４，５−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル）−２，５−ジフルオロ
ベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）−２−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−５−クロロ−２
−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル）−２−フルオロ−６−ヨードベン
ズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−クロロ−
４−フルオロベンズアミド、Ｎ−ｔ−ブチル−３−クロ
ロ−２−ピリジンカルボキサミド、およびＮ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミドではない。］ - 【請求項12】 Ａｒ１がフェニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニルまたは５−ピリミジニル（フェニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、３−ピ
リダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルは、１から３個
のハロゲン原子で置換されてもよい。２−ピリジル、３
−ピリジルおよび４−ピリジルの窒素原子は酸化されて
もよい。）である請求項１１記載の製造方法。 - 【請求項13】 Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニ
ル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ
−４−ヨードフェニル、２，４，５−トリフルオロフェ
ニル、５−クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−
ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−
５−ピリジル、１−オキシド−５−クロロ−２−ピリジ
ル、１−オキシド−５−フルオロ−２−ピリジル、１−
オキシド−３−フルオロ−２−ピリジル、１−オキシド
−２−クロロ−５−ピリジルまたは６−クロロ−３−ピ
リダジニルである請求項１１記載の製造方法。 - 【請求項14】 Ｒ１がメチル、エチル、ヒドロキシメチ
ルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ２およびＲ３がそ
れぞれメチルである請求項１１〜１３のいずれか記載の
製造方法。 - 【請求項15】 Ｒ６が水素原子である請求項１１〜１４
のいずれか記載の製造方法。 - 【請求項16】 式２の化合物がＮ−ｔ−ブチル−２，４
−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジフルオロベンズ
アミドまたはＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル
エチル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキシアミド
である請求項１１記載の製造方法。 - 【請求項17】 Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピ
リジンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を
含有する医薬。 - 【請求項18】 Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピ
リジンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を
含有する神経変性疾患治療剤。 - 【請求項19】 Ｎ−ｔ−ブチル−１−オキシド−２−ピ
リジンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を
含有する神経網膜変性疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000090274A JP2000344752A (ja) | 1999-04-01 | 2000-03-29 | 点眼剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9481699 | 1999-04-01 | ||
| JP11-94816 | 1999-04-01 | ||
| JP2000090274A JP2000344752A (ja) | 1999-04-01 | 2000-03-29 | 点眼剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000344752A true JP2000344752A (ja) | 2000-12-12 |
Family
ID=26436055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000090274A Abandoned JP2000344752A (ja) | 1999-04-01 | 2000-03-29 | 点眼剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000344752A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012043891A1 (ja) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | ダイトーケミックス株式会社 | 眼疾患処置薬 |
| JP2019077688A (ja) * | 2013-08-16 | 2019-05-23 | デューク ユニバーシティ | 置換されたヒドロキサム酸化合物 |
| CN110305032A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-10-08 | 常州永和精细化学有限公司 | N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN111196772A (zh) * | 2018-11-16 | 2020-05-26 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种芳酰氨基异丁酰衍生物及其应用 |
-
2000
- 2000-03-29 JP JP2000090274A patent/JP2000344752A/ja not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN111196772B (zh) * | 2018-11-16 | 2022-09-30 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种芳酰氨基异丁酰衍生物及其应用 |
| CN110305032A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-10-08 | 常州永和精细化学有限公司 | N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的制备方法 |
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