WO2012043891A1 - 眼疾患処置薬 - Google Patents

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WO2012043891A1
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彰 垣塚
清次 堀
華子 池田
長久 吉村
紀子 中野
敏之 首藤
智弘 渕上
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ダイトーケミックス株式会社
国立大学法人京都大学
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    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals

Definitions

  • the present invention relates to a drug effective for the treatment of an eye disease, a pharmaceutical composition containing the drug, a method for producing a medicament for the treatment of an eye disease including the use of the drug, and the drug in the production of a medicament for the treatment of an eye disease It provides a method for treating eye diseases comprising administering use and the drug or a pharmaceutical composition.
  • Ocular diseases treated according to the present invention include in particular glaucoma, more particularly normal tension glaucoma or retinitis pigmentosa.
  • Glaucoma is characterized by visual field loss due to degeneration or loss of retinal ganglion cells, and can even cause blindness if not treated aggressively.
  • high intraocular pressure is mentioned as the etiology of glaucoma, the number of glaucoma without high intraocular pressure, that is, normal-tension glaucoma, is 60% of all glaucoma patients in Japan, for example.
  • Current methods of treating glaucoma are by reducing intraocular pressure, whether administered or operated. Glaucoma progression may be stopped or delayed by reducing intraocular pressure in patients with normal-tension glaucoma, but there are some patients who do not have sufficient or no delay in glaucoma progression by reducing intraocular pressure .
  • the intraocular pressure of normal-tension glaucoma patients is normal, the intraocular pressure cannot be lowered or may not be sufficient.
  • the progress of glaucoma may not be sufficiently delayed by intraocular pressure lowering therapy or it may be difficult to lower intraocular pressure.
  • sympathomimetic drugs non-selective stimulants such as epinephrine, alpha 2 stimulants such as apraclonidine
  • sympathetic nerve blockers beta-blockers such as timolol and befunolol
  • alpha such as bunazosin hydrochloride 1 blockers
  • parasympathomimetic drugs piilocarpine, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors acetazolamide, brinzolamide, etc.
  • prostaglandins isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.
  • Retinitis pigmentosa is a disease characterized by visual field loss and night blindness due to degeneration or loss of photoreceptor cells. Retinitis pigmentosa is hereditary in about half of the cases, but the other half is sporadic. A method for treating retinitis pigmentosa has not been well established.
  • the present invention relates to a compound of formula (I): [Where, Each Ra is independently halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, aryloxy, halo or alkyl substituted aryloxy, CHO, C (O) — Selected from the group consisting of alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkyl-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester and cyano; m is an integer selected from 0 to 4] Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (a compound of the present invention).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of glaucoma or retinitis pigmentosa comprising a compound of formula (I) above or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. provide.
  • the present invention provides a method of treating glaucoma or retinitis pigmentosa in a subject in need thereof in a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutical thereof A method comprising administering a pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • the present invention provides a compound of formula (I) as described above or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for treating glaucoma or retinitis pigmentosa.
  • the glaucoma is normal-tension glaucoma or normal-tension glaucoma refractory to intraocular pressure-lowering therapy.
  • the compound of the present invention can suppress degeneration or loss of retinal ganglion cells characteristic of glaucoma independent of changes in intraocular pressure.
  • the compound of the present invention can suppress photoreceptor degeneration or loss characteristic of retinitis pigmentosa. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a drug with a new mechanism of action that has never been seen in the treatment of glaucoma.
  • a new drug useful for the treatment of retinitis pigmentosa for which an effective therapeutic method has not been established can be provided.
  • the optic nerve head depression evaluation of the saline administration group, the compound 32 administration group, and the compound 53 administration group DBA / 2J mice (7M, 8M, 9M and 10M) is shown.
  • Electroretinograms at 29 days of age of rd10 mice in the saline administration group and the compound 32 administration group 25-day-old OCT images of physiological saline-administered group and compound 53-administered group rd10 mice. 25-day-old electroretinograms of rd10 mice in the saline administration group and the compound 53 administration group.
  • a 33-day-old retinal HE-stained microscopic observation image of a saline-administered group and a compound 32-administered group rd10 mouse 33-day-old electroretinograms of rd10 mice in the saline administration group and the compound 32 administration group.
  • Alkyl means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • C xy alkyl means an alkyl group having x to y carbons.
  • Alkyl is for example linear and branched hydrocarbyl groups such as methyl (CH 3 —), ethyl (CH 3 CH 2 —), n-propyl (CH 3 CH 2 CH 2 —), isopropyl ((CH 3 ) 2 CH -), n-butyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), isobutyl ((CH 3) 2 CHCH 2 -), sec- butyl ((CH 3) (CH 3 CH 2) CH -), t - butyl ((CH 3) 3 C - ), n- pentyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -) and neopentyl ((CH 3) 3 CCH 2 -) means, but not limited thereto.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms of the group are replaced by the same or different designated substituents.
  • Alkylene means a divalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • C xy alkylene means an alkylene having x to y carbons.
  • Alkylidene and alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • Alkoxy means a group of —O-alkyl wherein alkyl is defined herein. Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy and n-pentoxy.
  • Aryl or “Ar” means a monovalent aromatic carbocyclic group of from 6 to 14 carbon atoms having one ring (eg, phenyl) or multiple condensed rings (eg, naphthyl or anthryl). Aryl groups typically include phenyl and naphthyl. “Aryloxy” refers to the group —O-aryl where aryl is defined herein and includes, for example, phenoxy and naphthoxy.
  • Cyano or “carbonitrile” refers to the group —CN.
  • Carboxyl or “carboxy” means —COOH or a salt thereof.
  • Carboxyl ester or “carboxy ester” refers to the group —C (O) O-alkyl, where alkyl is defined herein.
  • Halo or “halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Hydroxy or “hydroxyl” refers to the group —OH.
  • substituents not explicitly defined in this specification is performed by naming the terminal portion of the functional group and then naming the adjacent functional group toward the point of attachment.
  • substituent “arylalkyloxycarbonyl” means (aryl)-(alkyl) -O—C (O) —.
  • Compound and “compound (s)” as used herein are compounds encompassed by the general formulas described herein, any subgroup of the general formulas, and It means any specific compound, as well as their oxides, esters, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts or solvates. The term further includes stereoisomers and tautomers of compounds or groups of compounds.
  • Solvate or “solvate” of a compound means a compound as defined above combined with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent.
  • Solvates include solvates of oxides, esters, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts described in the general and subformulae. Preferred solvents are volatile, non-toxic and / or acceptable for administration to humans in trace amounts. Suitable solvates include water.
  • Stereoisomer or “stereoisomers” refer to compounds that differ in the chirality of one or more stereocenters. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers.
  • tautomeric forms of heteroaryl groups are meant, for example pyrazole, imidazole, benzimidazole, triazole and tetrazole.
  • Prodrug means any derivative of a compound of this embodiment that, when administered to a subject, can directly or indirectly obtain a compound of this embodiment or an active metabolite thereof or residue thereof.
  • Particularly preferred derivatives and prodrugs are those in which when such a compound is administered to a subject, the bioavailability of the compound of this embodiment is increased (eg, such that an orally administered compound is more readily absorbed into the blood), Or it facilitates delivery of the parent compound to a biological area (eg, brain or lymphatic system) compared to the parent species.
  • Prodrugs include ester forms of the compounds of the invention. Examples of ester prodrugs include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylate and ethyl succinate derivatives.
  • prodrugs A general description of prodrugs is given in T.W. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novell Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series and Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 (both are hereby incorporated by reference).
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means pharmaceutically acceptable salts derived from a variety of organic and inorganic counterions well known in the art, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium and tetraalkyl. Salts with ammonium, as well as salts with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, mesylic acid, acetic acid, maleic acid and oxalic acid.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound means a pharmaceutically acceptable salt, including salts of oxides, esters or prodrugs described in the general and subformulae.
  • Subject means mammals and includes humans and non-human mammals.
  • treat or “treatment” as used with respect to a subject disease is: 1) prevention of disease onset in a subject who is susceptible or has not yet shown symptoms of the disease; 2) prevention of the disease or cessation of its progression; or 3) It means the occurrence of disease remission or regression.
  • the treatment according to the invention is typically intended for 1) and 2) above.
  • the compound of the invention is a compound selected from compounds 1 to 53 listed in Table 1 below, or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the invention have the formula Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, particularly a sodium salt thereof.
  • the compounds of formula (I) and any pharmaceutically acceptable salts, esters, oxides and prodrugs thereof may contain asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Such asymmetrically substituted carbon atoms can result in compounds that exist in other stereoisomeric forms that can be defined as absolute stereochemistry, such as enantiomers, diastereomers, and (R)-or (S) -forms.
  • absolute stereochemistry such as enantiomers, diastereomers, and (R)-or (S) -forms.
  • all such possible isomers of the compounds, the individual stereoisomers in their optically pure form, mixtures thereof, racemic mixtures (or racemates), mixtures of diastereomers as well as one diastereoisomer. Stereomers are intended.
  • S and “R” configurations, as used herein, are IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976
  • Glaucoma In normal people, the intraocular pressure is 10 to 21 mmHg, but when the intraocular pressure rises above this range for some reason, typically 25 mmHg or more, retinal ganglion cells degenerate or drop out, and glaucoma develops. It is considered. However, in recent years, there are very many cases of glaucoma in spite of normal intraocular pressure (10 to 21 mmHg). Intraocular pressure lowering therapy is not applicable or effective for such patients. Or may be insufficient. Even in glaucoma patients with high intraocular pressure, intraocular pressure-lowering therapy may be ineffective or inadequate (these glaucoma patients may be referred to as patients refractory to intraocular pressure-lowering therapy). is there).
  • independent of intraocular pressure means that the intraocular pressure of a subject is marked by administration of the compound of the present invention regardless of whether the intraocular pressure before administration of the compound of the present invention is high intraocular pressure or normal intraocular pressure.
  • the intraocular pressure before and after treatment with the compound of the present invention is within a range of ⁇ 5 mmHg, preferably ⁇ 10%.
  • the intraocular pressure may be measured using any method that can be usually performed by those skilled in the art, but is particularly preferably performed using a commercially available intraocular pressure measuring device such as a contact-type Goldman tonometer. it can.
  • Intraocular pressure-lowering therapy that can be used in combination with the present invention includes drugs for the treatment of glaucoma or ocular hypertension (eg, pilocarpine, dystigmine, carteolol, timolol, betaxolol, nipradilol, levobunolol, bunazosin, dipivefrin, isopropyl unoprostone) , Latanoprost, travoprost, tafluprost, dorzolamide, brinzolamide, etc.), laser or surgery, and the like.
  • drugs for the treatment of glaucoma or ocular hypertension eg, pilocarpine, dystigmine, carteolol, timolol, betaxolol, nipradilol, levobunolol, bunazosin, dipivefrin, isopropyl unoprostone
  • VCP valosin-containing protein
  • AAA ATPases Associated with Cellular Activities
  • ATPases belonging to AAA have, as a common structure, a Walker A motif (WA) that binds ATP, a Walker B motif (WB) involved in hydrolysis of ATPase, and amino acid sequences that are very similar to their C-terminal sites.
  • WA Walker A motif
  • WB Walker B motif
  • VCP is mainly composed of four regions, an N-terminal region, a D1 ATPase (D1) region, a D2 ATPase (D2) region, and a C-terminal region, and has an ATPase region characteristic of two AAA families. Among them, the play key ATPase activity is believed to D2 ATPase region.
  • the two ATPase regions are followed by an ATPase domain and a region rich in ⁇ -helixes, which are called D1 ⁇ and D2 ⁇ domains, respectively.
  • the N-terminal region has a function of binding and recognizing ubiquitin and denatured protein, and is a binding region with cofactors such as Npl4, Ufd1, and p47.
  • Retinitis pigmentosa is a disease caused by cell death, which is a type of nerve cell, especially rod cells. Without being bound by theory, it is believed that the compounds of the present invention have neuronal protection as described above, and therefore it is believed that the compounds of the present invention can be used to treat retinitis pigmentosa.
  • the ability of a compound of the invention to modulate the VCP ATPase activity is measured, for example, using the following exemplary assay.
  • a DNA sequence corresponding to a histidine tag was added to the amino-terminal side of mouse VCP cDNA (amino acid sequence perfectly matched in mouse, rat and human), then subcloned into baculovirus vector pVL1392 (BD Bioscience) and insect cells Sf Expressed at -9 and purified using a nickel column. After purification, the protein concentration is adjusted to 0.25 to 0.5 ⁇ g / ml and stored at 4 ° C. in 50 mM TrisCl pH 8.0, 5 mM EDTA, 10% glycerol, 15 mM DTT.
  • Purified 500 ng of purified VCP was added to 100 ⁇ M [ ⁇ - 32 P] ATP (18.5 GBq / mmol) in 20 ⁇ L ATPase buffer (20 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl 2 , 15 mM DTT). And mixed with a test substance, and kept at 37 ° C. for 10 minutes. The enzyme reaction is stopped by adding 200 ⁇ L of ice-cold 7% TCA, 1 mM K 2 HPO 4 .
  • reaction temperature ie reaction temperature, time, molar ratio of reactants, solvent, pressure, etc.
  • Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants and solvent used, but such conditions can be readily determined by one skilled in the art by routine optimization methods.
  • protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from being subjected to undesired reactions.
  • Suitable protecting groups for a variety of functional groups and suitable conditions for the protection and deprotection of specific functional groups are well known in the art. For example, T.W. W. Greene and G. M.M. Various protecting groups are described in Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 and references cited therein.
  • the compounds described herein may contain one or more chiral centers.
  • such compounds can be prepared or isolated as pure stereoisomers, ie as individual enantiomers or diastereomers, or as stereoisomer-enriched mixtures. All such stereoisomers (and enriched mixtures) are included within the scope of this embodiment unless otherwise specified.
  • Pure stereoisomers (or enriched mixtures) can be prepared, for example, using optically active starting materials or stereoselective agents well known in the art.
  • racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents, and the like.
  • the starting materials for the following reactions are generally known compounds or can be prepared by known methods or obvious modifications thereof.
  • many starting materials are available from Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA).
  • Others are standard reference books such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon carbs.
  • the compounds of this embodiment can generally be prepared using a variety of methods familiar to those skilled in the art and can generally be prepared according to the following Reaction Scheme 1 (described in detail in the Examples below). .
  • Scheme 1 illustrates a general method for the preparation of intermediates and compounds of the present invention. These compounds are prepared from starting materials that are known or commercially available to those skilled in the art or that can be readily prepared from such starting materials by methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (II) is suspended in a suitable solvent such as water, acetic acid or tetrahydrofuran or mixtures thereof and under cooling, for example below 10 ° C., preferably below 5 ° C.
  • Nitrous acid or salts or esters thereof for example potassium nitrite, calcium nitrite, silver nitrite, nitrite such as sodium nitrite or barium nitrite or ethyl nitrite, isopentyl nitrite (also called isoamyl nitrite), isobutyl nitrite It can be reacted with a nitrite such as isopropyl nitrite or isopentyl nitrite to diazotize to give a compound of formula (III).
  • a suitable solvent such as water, acetic acid or tetrahydrofuran or mixtures thereof and under cooling, for example below 10 ° C., preferably below 5 ° C.
  • protecting groups can be used to protect functional groups that are not specifically described, but are not intended to participate in the reaction, as appropriate or desired. It can be introduced and / or removed at an appropriate or desired stage. Reactions involving the use of protecting groups are therefore included as possible, even when reactions are described herein where no specific description of protection and / or deprotection exists.
  • protecting groups only easily removable groups that are not constituents of the specific desired end product of Formula I constitute “protecting groups”. Reactions suitable for protecting functional groups with such protecting groups, protecting groups themselves, and their introduction and removal are described, for example, in standard reference texts such as J. Org. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T.M. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, “The Peptides”; Volume 3 (editors: E.
  • All the above process steps are those described per se, preferably as specifically described, without solvent or diluent, or usually in the presence thereof (preferably solvent or diluent is used) Inert to the reagents and dissolve them), reaction, and / or in the presence of catalysts, condensing agents or neutralizing agents, eg ion exchange reagents, eg H + forms, eg cation exchange reagents. Or, depending on the nature of the reactants, at a low temperature, a normal temperature or a high temperature, for example about ⁇ 100 ° C. to about 190 ° C., for example about ⁇ 80 ° C.
  • Solvents from which suitable solvents for any particular reaction can be selected include those specifically described, or, for example, water, esters such as lower alkyl-lower alkanoates such as ethyl acetate, ethers such as aliphatic ethers.
  • diethyl ether, or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, liquid aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, alcohols such as methanol, ethanol or 1- or 2-propanol, nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons, Eg methylene chloride or chloroform, acid amides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, bases such as heterocyclic nitrogen bases such as pyridine or N-methylpyrrolidin-2-one, carboxylic acid anhydride
  • lower alkanoic anhydrides such as acetic anhydride, cyclic, linear or branched hydrocarbons such as cyclohexane, hexane or isopentane, or mixtures of these solvents such as aqueous solutions are otherwise described in the process description. Included unless otherwise included.
  • solvent mixtures can also be used in work-up, for example for chromatography
  • the present invention also provides compounds that are obtained as intermediates at any stage of the process as starting materials to carry out the remaining process steps, or where the starting materials are formed under reaction conditions, or in the form of derivatives.
  • it relates to a form of the process used in protected form or in the form of a salt, or to a process wherein the compound obtained according to the present invention is produced under the process conditions and further proceeds in situ.
  • these starting materials are preferably used in order to obtain compounds of the formula I which are described as preferred. Reaction conditions identical or similar to those described in the examples are particularly preferred.
  • a method for producing a compound of formula (I) comprising: (1) Formula (II) (Wherein Ra and m are as defined above) The compound of formula (III) is reacted with nitrous acid or a salt or ester thereof under cooling.
  • composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier suitable for administration to a human or animal subject, at least one compound of formula (I) alone or with an additional agent. Is provided.
  • a compound of formula (I) for the treatment of glaucoma or retinitis pigmentosa and the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma or retinitis pigmentosa.
  • the amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • the specific dose level for any specific subject is the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate of the specific compound used, It is understood that it is based on a variety of factors including the combination of drugs and the severity of the specific disease being treated.
  • the therapeutically effective amount in a given situation can be readily determined by routine experimentation and is within the skill and judgment of the ordinary clinician.
  • a therapeutically effective amount is administered to the host in a single or divided dose, for example, a total daily dose of, for example, from about 0.001 to about 1000 mg / kg body weight / day, or from about 1.0 to about 30 mg / kg body weight / day. It can be the amount of the day.
  • a unit dosage composition may contain a submultiple amount to constitute a daily dose.
  • the drug can be administered as a pharmaceutical composition by any one or a combination of two or more of the following routes: oral, systemic (eg, transdermally, intranasally or via suppositories), topical (eye drops, intravitreal, Subconjunctival, intratenon or transdermal) or parenteral (eg, intramuscular, intraperitoneal, intravenous or subcutaneous) administration, preferably oral, ophthalmic, intravitreal, subconjunctival or intratenon.
  • routes eg, oral, systemic (eg, transdermally, intranasally or via suppositories), topical (eye drops, intravitreal, Subconjunctival, intratenon or transdermal) or parenteral (eg, intramuscular, intraperitoneal, intravenous or subcutaneous) administration, preferably oral, ophthalmic, intravitreal, subconjunctival or intratenon.
  • One method of administration is oral administration using a simple daily dosing regimen that
  • composition can take the form of a tablet, pill, capsule, semi-solid, powder, sustained release formulation, solution, suspension, elixir, aerosol or any other suitable composition.
  • Another method of administration is inhalation, such as delivering the therapeutic agent directly to the respiratory tract (see US Pat. No. 5,607,915).
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents include, for example, processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • Liquid and semi-solid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils such as those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. it can.
  • liquid carriers particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose and glycol.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients are “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co. , New Jersey (1991).
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” means a non-toxic acid or alkaline earth metal salt of a compound of formula (I). These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I) or by reacting the base or acid functionality separately with a suitable organic or inorganic acid or base, respectively.
  • Typical salts are: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, Digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrogen bromide Acid salt, hydroiodide salt, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinic acid Salt, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, sulf
  • Basic nitrogen-containing groups also include alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and myristyl. And quaternized with reactants such as long chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl chloride and others. Thereby a product is obtained which dissolves or disperses in water or oil.
  • alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and
  • Base addition salts may be used in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I), or with a carboxylic acid group and a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate or bicarbonate or ammonia, Alternatively, it can be produced by separately reacting with an organic primary, secondary or tertiary amine.
  • Pharmaceutically acceptable salts include alkali and alkaline earth metal cations, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, and the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, such as limited Not including, but limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like.
  • Other representative organic amines useful for the formation of base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like.
  • ester means an ester that is hydrolyzed in vivo, including those that are readily degraded in the human body to release the parent compound or a salt thereof.
  • Suitable ester groups are, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkanedioic acids, where each alkyl or alkenyl group is preferably 6 Having no more than carbon atoms).
  • Specific examples of esters include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylic acid and ethyl succinate.
  • prodrug is within the scope of reasonable medical judgment, without excessive toxic, irritating, allergic responses, etc. in humans or lower animals. Prodrugs of compounds suitable for use in contact with tissue, balanced at reasonable benefit / risk ratios and effective for intended use, and, where possible, zwitterionic forms of compounds of this embodiment means.
  • prodrug means a compound that is rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. For a general description, see T.W. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novell Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series and Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 (all of which are incorporated herein by reference).
  • the compounds of formula (I) or any pharmaceutically acceptable salt, ester, oxide and prodrug thereof may be processed in vivo by metabolism in the human or animal body or cells to yield metabolites.
  • the term “metabolite” as used herein means a derivative of any formula that is produced in a subject after administration of the parent compound. Derivatives may be produced from the parent compound by biochemical transformations such as oxidation, reduction, hydrolysis or conjugation in a variety of subjects, including, for example, oxide and demethylated derivatives. Metabolites of the compounds of this embodiment can be identified using routine techniques known in the art. For example Bertolini, G. et al. et al. , J .; Med. Chem.
  • a preferred embodiment of the compound is a unit dosage formulation optionally containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles, oral, parenteral, sublingual or aerosolized or inhaled spray, rectal or topically. Can be administered. Topical administration also includes the use of transdermal administration such as transdermal patches or iontophoretic devices, or ocular administration (including eye drops, intravitreal, subconjunctival, intrathen capsule, etc.).
  • transdermal administration such as transdermal patches or iontophoretic devices, or ocular administration (including eye drops, intravitreal, subconjunctival, intrathen capsule, etc.).
  • parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques.
  • sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents or suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile fixed oils are conveniently used as a solvent or dispersion medium.
  • any grade of fixed oil can be used including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid can be used in injectable preparations.
  • Suppositories for rectal administration of the drug are suitable non-irritating excipients such as cocoa butter and polyethylene that are solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and thus melt at the rectum to release the drug. It can be produced by mixing glycol.
  • Solid dosage forms for oral administration can include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, as is commonly practiced.
  • the dosage form may contain a buffering agent. Tablets and pills may additionally be manufactured with enteric coatings.
  • Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. .
  • Such compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, cyclodextrins and sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the present composition in liposome form may contain stabilizers, preservatives, excipients and the like. Examples of lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins). Methods for forming liposomes are known in the art. For example, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W. , P. 33 et seq. (1976).
  • a compound of this embodiment can be dispersed in aerosol form.
  • Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide and the like.
  • Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E.I. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) which is incorporated herein by reference.
  • the compound can be formulated as a solution, suspension, aerosol propellant or dry powder and loaded into a suitable dispenser for administration.
  • suitable dispenser for administration.
  • nebulizers Inhalers, fixed dose inhalers (MDI) and dry powder inhalers (DPI).
  • MDI fixed dose inhalers
  • DPI dry powder inhalers
  • the nebulizer device creates a high velocity air stream that sprays the therapeutic agent (which is formulated in liquid form) as a mist that is carried into the subject's respiratory tract.
  • MDI is typically a formulation packaged in compressed gas. When activated, the device releases a predetermined amount of therapeutic agent by compressed gas, and is therefore a reliable method of administering a fixed amount of a compound.
  • DPI releases a therapeutic agent in the form of a free flowing powder that can be dispersed by the device in the respiratory airflow of the subject.
  • the therapeutic agent is formulated with an excipient such as lactose.
  • a certain amount of therapeutic agent is stored in capsule form and is released with each movement.
  • Example 2 Synthesis of 4-amino-3- (6-p-toluylpyridin-3-ylazo) naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-nitro-2-p-toluylpyridine 2-chloro-5-nitropyridine (5.0 g, 31.5 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.35 g, 0.3 mmol), In addition to 2-dimethoxyethane (50 ml), degassing and nitrogen substitution were performed three times under reduced pressure.
  • Example 3 Synthesis of 4-amino-3- (6-m-toluylpyridin-3-ylazo) naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • (I) 5-Nitro-2-m-toluylpyridine The title compound was synthesized in the same manner as in (i) of Example 1, except that phenylboronic acid was changed to 3-methylphenylboronic acid.
  • Example 4 Synthesis of 4-amino-3- (6-o-toluylpyridin-3-ylazo) naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-Nitro-2-o-toluylpyridine The title compound was synthesized in the same manner as in (i) of Example 2, except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2-methylphenylboronic acid.
  • Example 5 Synthesis of 4-amino-3- (6-biphenyl-2-ylpyridin-3-ylazo) naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2-Biphenyl-2-yl-5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to biphenyl-2-ylboronic acid.
  • Example 6 Synthesis of 3- [6- (2-acetylphenyl) pyridin-3-ylazo] -4-aminonaphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) (2-acetylphenyl) -2-yl-5-nitropyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2-acetylphenylboronic acid, The compound was synthesized.
  • Example 7 Synthesis of 3- [6- (3-acetylphenyl) pyridin-3-ylazo] -4-aminonaphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) (3-Acetylphenyl) -2-yl-5-nitropyridine In the same manner as in Example (i) except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3-acetylphenylboronic acid, The compound was synthesized.
  • Example 8 Synthesis of 3- [6- (4-acetylphenyl) pyridin-3-ylazo] -4-aminonaphthalenesulfonic acid sodium salt (I) (4-Acetylphenyl) -2-yl-5-nitropyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 4-acetylphenylboronic acid, The compound was synthesized.
  • Example 9 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2,4-dichlorophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2,4-dichlorophenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in (i) of Example 1, except that phenylboronic acid was changed to 2,4-dichlorophenylboronic acid. did.
  • Example 10 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-nitro-2- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2-trifluoromethylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 11 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-nitro-2- (4-trifluoromethylphenyl) pyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 4-trifluoromethylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 12 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-chlorophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-Chlorophenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 2-chlorophenylboronic acid.
  • Example 13 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3-chlorophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (3-Chlorophenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 3-chlorophenylboronic acid.
  • Example 14 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-chlorophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Chlorophenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 4-chlorophenylboronic acid.
  • Example 15 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-methoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-methoxyphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 2-methoxyphenylboronic acid.
  • Example 16 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-methoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-methoxyphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 4-methoxyphenylboronic acid.
  • Example 17 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-isopropoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-Isopropoxyphenyl) -5-nitropyridine
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1, except that phenylboronic acid was changed to 2-isopropoxyphenylboronic acid. did.
  • Example 18 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-isopropoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Isopropoxyphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 4-isopropoxyphenylboronic acid. did.
  • Example 19 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-phenoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-Nitro-2- (2-phenoxyphenyl) pyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2-phenoxyphenylboronic acid, the title compound was obtained. Synthesized.
  • Example 20 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3-methoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (3-methoxyphenyl) -5-nitropyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3-methoxyphenylboronic acid, the title compound was changed. Synthesized.
  • Example 21 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2,3-dimethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2,3-dimethylphenyl) -5-nitropyridine In the same manner as in (i) of Example 2, except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2,3-dimethylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 22 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2,5-dimethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2,5-dimethylphenyl) -5-nitropyridine In the same manner as in (i) of Example 2, except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2,5-dimethylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 23 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3,5-dimethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (3,5-dimethylphenyl) -5-nitropyridine
  • phenylboronic acid was changed to 3,5-dimethylphenylboronic acid.
  • Example 24 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-nitro-2- (3-trifluoromethylphenyl) pyridine In the same manner as in Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3-trifluoromethylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 26 Synthesis of 4-amino-3- (6-biphenyl-3-ylpyridin-3-ylazo) naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2-biphenyl-3-yl-5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 2 (i) except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3-biphenylboronic acid. .
  • Example 27 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3-cyanophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 3- (5-Nitropyridin-2-yl) benzonitrile The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (i) except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3-cyanophenylboronic acid. Was synthesized.
  • Example 28 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-cyanophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • (I) 4- (5-Nitropyridin-2-yl) benzonitrile
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2 (i) except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 4-cyanophenylboronic acid.
  • Example 28 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-cyanophenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • Example 29 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalenesulfonic acid sodium salt (I) 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -5-nitropyridine In Example 2, (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 3,5-bistrifluoromethylphenylboronic acid In the same manner, the title compound was synthesized.
  • Example 30 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-benzoylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) [4- (5-Nitropyridin-2-yl) phenyl] phenylmethanone The compound was synthesized.
  • Example 31 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-propoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 5-Nitro-2- (2-propoxyphenyl) pyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 2-propoxyphenylboronic acid.
  • Example 32 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5-nitropyridine Except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid in (i) of Example 2 In the same manner, the title compound was synthesized.
  • Example 33 Synthesis of 4-amino-3- [6- (5-fluoro-2-propoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (5-Fluoro-2-propoxyphenyl) -5-nitropyridine In the same manner as in Example 1 (i), except that phenylboronic acid was changed to 5-fluoro-2-propoxyphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 34 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-fluoro-6-propoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-Fluoro-6-propoxyphenyl) -5-nitropyridine In Example 2, (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 2-fluoro-6-propoxyphenylboronic acid In the same manner, the title compound was synthesized.
  • Example 35 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-fluoro-2-propoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Fluoro-2-propoxyphenyl) -5-nitropyridine Except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 4-fluoro-2-propoxyphenylboronic acid in (i) of Example 2 In the same manner, the title compound was synthesized.
  • Example 36 Synthesis of 4-amino-3- [6- (5-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -5-nitropyridine In Example 2 (i), except that 4-methylphenylboronic acid was changed to 5-fluoro-2-methylphenylboronic acid In the same manner, the title compound was synthesized.
  • Example 37 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-fluoro-5-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-Fluoro-5-methylphenyl) -5-nitropyridine In the same manner as in Example 1 (i), except that phenylboronic acid was changed to 2-fluoro-5-methylphenylboronic acid. The title compound was synthesized.
  • Example 38 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-butoxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-Butoxyphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 2-butoxyphenylboronic acid.
  • Example 39 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-hexyloxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (2-hexyloxyphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 2-hexyloxyphenylboronic acid. did.
  • Example 40 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-butylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (4-Butylphenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 4-butylphenylboronic acid.
  • Example 41 Synthesis of 4-amino-3- [6- (2-hydroxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (5-Nitropyridin-2-yl) phenol The title compound was synthesized in the same manner as in (i) of Example 1, except that phenylboronic acid was changed to 2-hydroxyphenylboronic acid.
  • Example 42 Synthesis of 4-amino-3- ⁇ 6- [2- (6-hydroxyhexyloxy) phenyl] pyridin-3-ylazo ⁇ naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 6- [2- (5-Nitropyridin-2-yl) phenoxy] hexan-1-ol 2- (5-Nitropyridin-2-yl) phenol (1) synthesized in (i) of Example 41 0.06 g, 4.6 mmol), 6-chlorohexanol (0.76 g, 5.6 mmol), potassium carbonate (1.28 g, 9.3 mmol) in dimethylformamide (5 ml) in potassium iodide (0.154 g, 0 .93 mmol) was added and reacted at 80 ° C.
  • Example 46 Synthesis of 4-amino-3- [6- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) 2- (3-Chlorophenyl) -5-nitropyridine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 (i) except that phenylboronic acid was changed to 3-chlorophenylboronic acid.
  • Example 47 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-methylbiphenyl-2-yl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • Diphenyliodonium / tetrafluoroborate Phenylboric acid (0.79 g, 6.5 mmol)
  • methylene chloride 62 ml
  • boron trifluoride / ethyl ether complex salt (0.97 g, 6.8 mmol) were charged to 0 ° C. Cooled down.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride were added for extraction.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Methanol and 98% sulfuric acid were added and hydrolyzed at 70 ° C. for 2 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.34 g, 59.4%).
  • Example 48 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4'-chloro-4-methylbiphenyl-2-yl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • I Diacetoxy (2,4,6-trimethylphenyl) iodine
  • III 1,3,5-Trimethyl-2-iodobenzene (20.0 g, 81.3 mmol) and acetic acid (720 ml) were charged, and sodium perborate tetrahydrate (125 g, 813 mmol) was added in portions. Reacted for 3 hours and concentrated. Water and methylene chloride were added for extraction. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, and purified by recrystallization to obtain the title compound (1.36 g, 37.3%).
  • Example 49 Synthesis of 4-amino-3- [6- (4,3 ′, 5′-trimethylbiphenyl-2-yl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) (3,5-dimethylphenyl) (2,4,6-trimethylphenyl) iodonium tetrafluoroborate In (ii) of Example 48, 4-chlorophenylboric acid was converted to 3,5-dimethylphenylboric acid. The title compound was obtained in the same manner except that the change was made.
  • Example 50 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3'-chloro-4-methylbiphenyl-2-yl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (I) (3-Chlorophenyl) (2,4,6-trimethylphenyl) iodonium tetrafluoroborate In the same manner as in Example 48 (ii) except that 4-chlorophenylboric acid was changed to 3-chlorophenylboric acid. To give the title compound.
  • Example 53 Synthesis of 4-amino-3- [6- (3-formyl-2-butoxy-5-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • (I) 2-Butoxy-5-methyl-3- (5-nitropyridin-2-yl) benzaldehyde
  • 2-chloro-5-nitropyridine was converted to 2-chloro-5-nitropyridine.
  • the title compound was synthesized in the same manner except that 3-formyl-2-isopropoxy-5-methylphenylboronic acid was changed to 3-formyl-2-butoxy-5-methylphenylboronic acid.
  • VCP inhibitory activity After adding a DNA sequence corresponding to a histidine tag to the amino-terminal side of mouse VCP cDNA, it was subcloned into baculovirus vector pVL1392 (BD Bioscience) and expressed in insect cell Sf-9, nickel column (GE Healthcare) ) And purified. After purification, the protein concentration was adjusted to 0.25-0.5 ⁇ g / ml and stored at 4 ° C. in 50 mM TrisCl pH 8.0, 5 mM EDTA, 10% glycerol, 15 mM DTT. The ATPase activity was measured as follows.
  • IC 50 of each test substance was obtained by applying the measured value to the following calculation formula using GraphPad Prism (GraphPad Software).
  • Y Bottom + (Top-Bottom) / (1 + 10 ⁇ ((log IC 50 -X)))
  • X Logarithmic value of test substance concentration
  • Y ATPase activity in the presence of test substance
  • Bottom Value when activity is inhibited to the maximum Top: ATPase activity in the absence of test substance
  • IC 50 values (nM) of the example compounds are shown in the following table.
  • FIG. 4 10-month-old retina HE stained microscope image. From the OCT image, the inner layer thickness and nerve fiber layer thickness were obtained (FIG. 5: 7 month old nerve fiber layer thickness; FIG. 6: 8 month old inner layer thickness; FIG. 7: progress of inner layer thickness).
  • the inner retina thickness is the sum of the nerve fiber / ganglion cell layer and the inner reticulated layer. According to the 8-month-old OCT image (FIG.
  • the nerve fiber / ganglion cell layer is better in the compound-administered group than in the 5-month-old physiological saline-administered mouse, which is known to have almost no disease progression.
  • the nerve fiber / ganglion cell layer was hardly observed in the saline-administered control group.
  • the optic disc OCT image Fig. 2
  • Fig. 3 in the case of saline administration control, there was a marked optic disc depression (beyond Bruch's membrane) at 7, 8, 9 and 10 months of age.
  • the nerve fiber layer thickness and intraretinal layer thickness measured from the OCT image were significantly thicker in the compound administration group (FIGS. 5 to 7).
  • the ganglion cells were removed and the nerve fiber layer was thinned in the saline-administered control group, but the ganglion cells were almost maintained in the compound-administered group.
  • the fiber layer was also kept relatively thick. From 2 months of age, monthly intraocular pressure was measured under general anesthesia using a TonoLab (ME Technica) tonometer.
  • the mean intraocular pressure at 4, 5, 6, 7 and 8 months of age was 13.6, 14.0, 11.3, 16.3, 12.8 mmHg in the saline administration control group, and 13.3 in the compound 32 administration group.
  • intraocular pressure in each group There is no significant difference in values (Dunnett's rank test) and this drug effect is not due to lowering intraocular pressure.
  • mice B6 which expresses CFP fluorescent protein in ganglion cells.
  • NMDA (2 nmol) was injected into the vitreous into Cg-Tg (Thy 1-CFP) 23 Jrs / J (purchased from Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)).
  • the compound was orally administered daily at 50 mg / kg / day one week before NMDA injection, and the compound administration was continued after the injection.
  • GLAST-deficient mice (The Journal of Clinical Investigation, Volume 17, Number 7, July 2007), which is a mouse model of normal-tension glaucoma, were used in mouse B6. It was crossed with Cg-Tg (Thy 1-CFP) 23Jrs / J. The compound was intraperitoneally administered daily at 50 mg / kg / day from 7 days of age to the obtained GLAST-deficient (-/-). Thy 1-CFP mice, CFP images were obtained at 21 days of age, and the number of ganglion cells was measured. did. Saline was used for control. The results are shown in FIG.
  • GLAST-deficient (+/ ⁇ ) mice (The Journal of Clinical Investigation, Volume 17, Number 7, July 2007), which is a slow-progressing normal-tension glaucoma mouse model, are mouse B6. It was crossed with Cg-Tg (Thy 1-CFP) 23Jrs / J. The GLAST-deficient (+/-) / Thy 1-CFP mice were administered daily by intraperitoneal administration from the 7th day to the 49th day, daily with a gastric sonde until the age of 4 months, and then until the age of 12 months. The compound was administered at a dose of 50 mg / kg / day 3 times / week for oral administration and every day for drinking water.
  • Pharmacological test Retinitis pigmentosa mouse model as rd10 mice (B6.CXB1-Pde6b rd10 / J ( Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) purchased from, Chang B.et al;. Using Vision Res (2007)) in this mouse model
  • the rod photoreceptors disappear completely by the age of 2 months, and the compound of Synthetic Example 32 or 53 (compounds 32 and 53, respectively) is intraperitoneally administered daily from 7 days of age to the mice.
  • Retinal tomograms were obtained using optical coherence tomography (OCT) at 25, 29 and 33 days of age (FIGS. 15, 17: OCT images of compound 32 administration groups at 25 and 29 days of age; FIGS.
  • a LED-type corneal contact electrode Mayyo
  • Saline was orally administered to the control group.
  • FIG. 23 33-day-old retinal HE-stained microscopic image of compound 32 administration group
  • FIG. 25 33-day-old retinal HE staining of compound 53 administration group Microscopic image
  • Total layer thickness was obtained from the OCT image
  • FIGS. Compound 53 administration group The electroretinogram (ERG) b-wave amplitude course is shown in FIGS. Compound 53 administration group).
  • ECG electroretinogram
  • a control diet mouse a photoreceptor layer is thinned in an OCT (optical coherence tomography) image, and a junction between an outer segment and an inner segment important for visual function is not depicted. Consistent with the histology, electroretinography shows little response in the control group.
  • OCT optical coherence tomography
  • the photoreceptor layer was retained in the OCT (optical coherence tomography) image at the age of 25 and 29 days. , Reaction occurs in response to light stimulation.
  • OCT optical coherence tomography
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of glaucoma and retinitis pigmentosa. These compounds do not restore glaucoma and retinitis pigmentosa once they have progressed to their original normal state, but they contribute to improving the patient's QOL by delaying or stopping the progression of these diseases It is.

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Abstract

本発明は、眼疾患の処置に有効な薬物、当該薬物を含む医薬組成物、当該薬物を使用することを含む眼 疾患の処置用医薬の製造方法、眼疾患の処置用医薬の製造における当該薬物の使用および当該薬物また は医薬組成物を投与することを含む眼疾患の処置方法を提供する。本発明により処置される眼疾患は、 特に緑内障、よりとりわけ正常眼圧緑内障または網膜色素変性症を含む。本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｒａおよびｍは本明細書に定義されている） の化合物を提供する。

Description

眼疾患処置薬
　本発明は、眼疾患の処置に有効な薬物、当該薬物を含む医薬組成物、当該薬物を使用することを含む眼疾患の処置用医薬の製造方法、眼疾患の処置用医薬の製造における当該薬物の使用および当該薬物または医薬組成物を投与することを含む眼疾患の処置方法を提供する。本発明により処置される眼疾患は、特に緑内障、よりとりわけ正常眼圧緑内障または網膜色素変性症を含む。
　緑内障は、網膜神経節細胞の変性または脱落による視野欠損を特徴とし、積極的な治療が行われなければ失明すら引き起こし得る疾患である。緑内障の病因として高眼圧が挙げられるが、高眼圧を伴わない緑内障、すなわち正常眼圧緑内障の患者数は、例えば日本において、全緑内障患者の６割に上る。現在の緑内障の処置方法は、薬物投与であれ外科手術であれ、眼圧を低下させることによる。正常眼圧緑内障患者の眼圧を低下させることによって緑内障の進行が停止または遅延することがあるが、眼圧を降下させても緑内障の進行が十分遅延しないか、あるいは全く遅延しない患者も存在する。またそもそも正常眼圧緑内障患者の眼圧は正常であるから、眼圧降下ができないか、あるいは十分ではないこともある。あるいは、高眼圧を伴う緑内障であっても、眼圧降下療法によって緑内障の進行が十分に遅延しない場合や眼圧降下が困難な場合もある。
　緑内障の薬物療法には、交感神経刺激薬（エピネフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン等のα２刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα１遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド、ブリンゾラミド等）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト等）などの薬物が使用されている。これらはいずれも、眼圧を低下させる。
　網膜色素変性症は、視細胞の変性または脱落による視野欠損および夜盲を特徴とする疾患である。約半分の症例において網膜色素変性症は遺伝性であるが、残り半分は孤発例である。網膜色素変性症の治療方法も十分に確立されていない。
特開２０１０−１９３９０３ 特開２００９−２９８８０８ 特開２００９−２２７６５０
　したがって、緑内障、特に正常眼圧緑内障または眼圧降下療法に不応性の緑内障を処置し得る医薬が必要とされている。また網膜色素変性症を処置し得る医薬も必要とされている。
　本発明は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、
Ｒａはそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボキシル、Ｃ（Ｏ）−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
ｍは０~４から選択される整数である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（本発明の化合物）を提供する。
　さらなる態様において本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、緑内障または網膜色素変性症の処置用医薬組成物を提供する。
　さらなる態様において本発明は、緑内障または網膜色素変性症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
　さらなる態様において本発明は、緑内障または網膜色素変性症を処置するための上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
　本発明の好ましい態様において、緑内障は、正常眼圧緑内障または眼圧降下療法に不応性の正常眼圧緑内障である。
　本発明の化合物は、眼圧の変化に非依存的に、緑内障に特徴的な網膜神経節細胞の変性または脱落を抑制することができる。また、本発明の化合物は、網膜色素変性症に特徴的な視細胞の変性または脱落を抑制することができる。したがって本発明によって、緑内障の処置において、これまでにない新たな作用機序による薬物を提供することができる。また有効な治療方法の確立されていない網膜色素変性症の処置に有用な、新たな薬物を提供することができる。
左から順に、生理食塩水投与ＤＢＡ／２Ｊマウスの５カ月齢（５Ｍ）ならびに生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウスの８カ月齢（８Ｍ）の網膜ＯＣＴ画像。 上から順に、生理食塩水投与ＤＢＡ／２Ｊマウスの５カ月齢（５Ｍ）ならびに生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウスの８カ月齢（８Ｍ）の視神経乳頭部ＯＣＴ画像。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウス（７Ｍ、８Ｍ、９Ｍおよび１０Ｍ）の視神経乳頭陥凹評価を示す。縦軸：割合。塗りつぶし：評価不能、斜線：陥凹がブルッフ膜をを超える、縦線：陥凹が網膜厚の１／２を超える、ブランク：陥凹が網膜厚の１／２まで。 生理食塩水投与群（左）および化合物３２投与群（右）ＤＢＡ／２Ｊマウスの１０カ月齢網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウスの７カ月齢神経線維層厚。＊＊＊は有意差を示す（生食ｖｓ化合物３２についてＰ＝０．００１、生食ｖｓ化合物５３についてＰ＜０．００１，Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウスの８カ月齢網膜内層厚。＊＊＊は有意差を示す（生食ｖｓ化合物３２についてＰ＜０．００１、生食ｖｓ化合物５３についてＰ＜０．００１，Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＤＢＡ／２Ｊマウスの網膜内層厚の経過。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＮＭＤＡ（２ｎｍｏｌ）硝子体内注射Ｔｈｙ１−ＣＦＰマウスの神経節細胞数の経過。生食または化合物は経口投与した。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＮＭＤＡ（２ｎｍｏｌ）硝子体内注射Ｔｈｙ１−ＣＦＰマウスの注射１日後の網膜フラットマウント結果。 生理食塩水投与群、化合物３２投与群および化合物５３投与群ＮＭＤＡ（２ｎｍｏｌ）硝子体内注射Ｔｈｙ１−ＣＦＰマウスの注射１日後の神経節細胞数（網膜フラットマウント）。＊＊＊は有意差を示す（生食ｖｓ化合物３２についてＰ＝０．００２、生食ｖｓ化合物５３についてＰ＝０．００３，Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）。 生理食塩水投与群、化合物３２および化合物５３投与群ＮＭＤＡ硝子体内注射マウスの神経節細胞数の経過。生食または化合物は硝子体内および結膜下投与した。 生理食塩水投与群、化合物３２および化合物５３投与群ＧＬＡＳＴ　−／−マウスの２１日齢の神経節細胞数。＊＊は有意差を示す（生食ｖｓ各化合物Ｐ＝０．００３，ｔ−ｔｅｓｔ）。 生理食塩水投与群、化合物３２および化合物５３投与群ＧＬＡＳＴ　＋／−マウスの１２月齢の網膜フラットマウント結果。 生理食塩水投与群、化合物３２および化合物５３投与群ＧＬＡＳＴ　＋／−マウスの１２月齢の神経節細胞数（網膜フラットマウント）。＊＊は有意差を示す（生食ｖｓ化合物３２についてＰ＝０．００２、生食ｖｓ化合物５３についてＰ＝０．００５，Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ　ｔｅｓｔ）。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの２５日齢のＯＣＴ画像。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの２５日齢の網膜電図。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの２９日齢のＯＣＴ画像。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの２９日齢の網膜電図。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの２５日齢のＯＣＴ画像。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの２５日齢の網膜電図。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの２９日齢のＯＣＴ画像。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの２９日齢の網膜電図。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの３３日齢の網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの３３日齢の網膜電図。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの３３日齢網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの３３日齢の網膜電図 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの全層網膜厚の経過。＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０１１，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００１１）。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの全層網膜厚の経過。＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０１２，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００５０）。＊＊＊は有意差を示す（Ｐ＜０．００１）。 生理食塩水投与群および化合物３２投与群ｒｄ１０マウスの網膜電図（ＥＲＧ）ｂ波振幅の経過。＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０３０，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００４３，Ｐ２５；Ｐ＝０．００２８，Ｐ３３）。 生理食塩水投与群および化合物５３投与群ｒｄ１０マウスの網膜電図（ＥＲＧ）ｂ波振幅の経過。＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０２４，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００２４，Ｐ２１；Ｐ＜０．０００１，Ｐ２９，Ｐ３３）。
定義
　特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
　「アルキル」は、１~１０個の炭素原子、好ましくは１~６個の炭素原子を有する、１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキル」は、ｘ~ｙ個の炭素を有するアルキル基を意味する。アルキルは、例えば直鎖および分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を意味するが、これらに限定されない。
　基の接頭語「置換」は、当該基の１個以上の水素原子が、同一または異なる指定する置換基によって置換されていることを意味する。
　「アルキレン」は、１~１０個の炭素原子、好ましくは１~６個の炭素原子を有する、２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Ｃｘ−ｙアルキレン」はｘ~ｙ個の炭素を有するアルキレンを意味する。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。
　「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。
　「アリール」または「Ａｒ」は１個の環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６~１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。アリール基は典型的には、フェニルおよびナフチルを含む。
　「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
　「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮの基を意味する。
　「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
　「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
　「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
　「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨの基を意味する。
　特に定めのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かって隣接する官能基を命名して行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
　上記定義は許容されない置換パターン（例えば５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないと理解される。かかる許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
　「化合物」および「（複数の）化合物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載の一般式によって含まれる化合物、一般式の何れかの下位群、および一般式および下位式の何れかの具体的な化合物、ならびにそれらのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を意味する。該用語はさらに、化合物または化合物群の立体異性体および互変異性体を含む。
　化合物の「溶媒和物」または「（複数の）溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒と結合した上記定義の化合物を意味する。溶媒和物は、一般式および下位式に記載のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性でありそして／または痕跡量でヒトへの投与に許容される。好適な溶媒和物は水を含む。
　「立体異性体」または「（複数の）立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
　「互変異性体」は、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体のようなプロトンの位置が異なる、化合物の別の形態または環−ＮＨ−基および環＝Ｎ−基の両方と結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを意味する。
　「プロドラッグ」は、対象に投与したとき、本態様の化合物またはその活性代謝産物もしくはその残基を直接または間接的に得ることができる本態様の化合物の何れかの誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、かかる化合物を対象に投与したとき、本態様の化合物の生物学的利用能が上昇する（例えば経口投与した化合物がより容易に血液に吸収されるように）もの、または親種と比較して生物学的領域（例えば脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。プロドラッグは本発明の化合物のエステル形態を含む。エステルプロドラッグの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネート誘導体を含む。プロドラッグの一般的な説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　ａｎｄ　Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ　ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７から得ることができる（いずれも参照により本明細書に引用する）。
　「薬学的に許容される塩」は当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を意味し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムとの塩、ならびに有機もしくは無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸およびオキサル酸との塩を含む。化合物の薬学的に許容される塩は、一般式および下位式に記載のオキシド、エステルまたはプロドラッグの塩を含む、薬学的に許容される塩を意味する。
　「対象」は哺乳類を意味し、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。
　対象の疾患に関して用いる用語「処置する」または「処置」は、１）罹患しやすいかまたは疾患の症状を未だ示していない対象における疾患発症の予防；２）疾患の阻止またはその進行の停止；または３）疾患の寛解または退行の発生を意味する。特に本発明による処置は、典型的には、上記１）および２）を意図する。
　ある態様において、本発明の化合物は、次の表１に記載の化合物１~５３から選択される化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　特に好ましい態様において、本発明の化合物は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 の化合物（上記表１の化合物３２または５３）またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのナトリウム塩である。
　式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、互変異性化に付すことができ、したがって多様な互変異性型で存在し得ることも当業者に明らかであろう。
　式（Ｉ）の化合物およびその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、非対称的に置換された炭素原子を含んでいる場合がある。かかる非対称的に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび（Ｒ）−または（Ｓ）−型のような絶対立体化学として定義され得る他の立体異性形態で存在する化合物をもたらし得る。その結果、化合物の全てのかかる可能な異性体、それらの光学的に純粋な形態における個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物（またはラセミ体）、ジアステレオマーの混合物ならびに１個のジアステレオマーが意図される。用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、本明細書において使用するとき、ＩＵＰＡＣ　１９７４　ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ　ＦＯＲ　ＳＥＣＴＩＯＮ　Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ　ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３　３０（１９７６）によって定義されるとおりである。
緑内障
　正常人の眼圧は１０~２１ｍｍＨｇであるが、眼圧が何らかの原因によりこの範囲以上、典型的には２５ｍｍＨｇ以上に上昇することによって網膜神経節細胞が変性または脱落して、緑内障を発症すると考えられている。しかし近年、眼圧が正常値（１０~２１ｍｍＨｇ）であるにも拘わらず緑内障を発症する症例が非常に多くみられ、そのような患者には眼圧降下療法が適用できないか、有効ではないか、あるいは不十分である場合がある。また高眼圧を伴う緑内障患者であっても、眼圧降下療法が有効ではないか、あるいは不十分である場合もある（これらの緑内障患者を眼圧降下療法に不応性の患者と称することもある）。したがって、眼圧に非依存的に網膜神経節細胞の変性または脱落を抑制することができる本発明の化合物は、正常眼圧緑内障および眼圧降下療法に不応性の緑内障の処置に有用であり得る。本明細書において「眼圧に非依存的」とは、本発明の化合物の投与前の眼圧が高眼圧であれ正常眼圧であれ、本発明の化合物の投与によって対象の眼圧が顕著に変化しないことを意味し、例えば本発明の化合物による処置前後で眼圧が±５ｍｍＨｇ、好ましくは±１０％の範囲内であることを意味する。眼圧の測定は当業者が通常実施し得る方法であれば如何なる方法を用いて実施してもよいが、特に好ましくは市販の眼圧測定装置、例えば接触型のゴールドマン眼圧計を用いて実施できる。
　本発明の化合物は眼圧に非依存的に緑内障を治療し得るが、このことは本発明と眼圧降下療法の併用を除外することを意図するわけではない。本発明と併用することができる眼圧降下療法には、緑内障または高眼圧症の処置用薬物（例えば、ピロカルピン、ジスチグミン、カルテオロール、チモロール、ベタキソロール、ニプラジロール、レボブノロール、ブナゾシン、ジピベフリン、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ドルゾラミド、ブリンゾラミド等）の投与、レーザーまたは外科手術等が含まれるが、これらに限定されない。
　理論に縛られるものではないが、本発明の化合物は、神経細胞死に関与していると考えられているバロシン含有タンパク質（ｖａｌｏｓｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ、ＶＣＰ）のＡＴＰａｓｅ活性を調節することができ、このため神経細胞保護作用を有すると考えられる。ＶＣＰは、ＡＴＰａｓｅのサブファミリーとしてＡＡＡ（ＡＴＰａｓｅｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）に属し、種間で高度に保存されている。ＡＡＡに属するＡＴＰａｓｅは、共通する構造として、ＡＴＰを結合するＷａｌｋｅｒ　Ａモチーフ（ＷＡ）、ＡＴＰａｓｅの加水分解に関わるＷａｌｋｅｒ　Ｂモチーフ（ＷＢ）に加えて、それらのＣ末部位によく似たアミノ酸配列からなるＳＲＨ（Ｓｅｃｏｎｄ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ）領域をもつことを特徴とし、このＷＡ、ＷＢとＳＲＨ領域の協調作用でＡＴＰを加水分解すると考えられている。ＶＣＰは、大きく４つの領域、Ｎ末領域、Ｄ１　ＡＴＰａｓｅ（Ｄ１）領域、Ｄ２　ＡＴＰａｓｅ（Ｄ２）領域、Ｃ末領域からなり、２つのＡＡＡファミリーに特徴的なＡＴＰａｓｅ領域を持つ。その内、主要なＡＴＰａｓｅ活性を担うのはＤ２　ＡＴＰａｓｅ領域と考えられている。２つのＡＴＰａｓｅ領域にはＡＴＰａｓｅ　ドメインに続いてαヘリックスに富む領域が続き、それぞれＤ１α、Ｄ２αドメインと呼ばれる。Ｎ末領域は、ユビキチンや変性タンパク質を結合・認識する機能を有することおよびＮｐｌ４、Ｕｆｄ１、ｐ４７などの補助因子との結合領域であることが知られている。
網膜色素変性症
　網膜色素変性症は、神経細胞の一種である視細胞、特に杆体細胞の細胞死によって引き起こされる疾患である。理論に縛られるものではないが、本発明の化合物は上記のとおり神経細胞保護作用を有すると考えられ、したがって本発明の化合物を用いて網膜色素変性症を処置することができると考えられる。
　本発明の化合物のＶＣＰのＡＴＰａｓｅ活性を調節する能力は、例えば次の例示的アッセイを用いて測定される。マウスＶＣＰ　ｃＤＮＡ（マウス、ラット、ヒトでアミノ酸配列は完全に一致する）のアミノ末端側にヒスチジンタグに相当するＤＮＡ配列を付加したのちバキュロウィルスベクターｐＶＬ１３９２（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にサブクローンして昆虫細胞Ｓｆ−９で発現し、ニッケルカラムを利用して精製する。精製後はタンパク質濃度０．２５~０．５μｇ／ｍｌに調製して５０ｍＭのＴｒｉｓＣｌ　ｐＨ８．０、５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、１５ｍＭのＤＴＴ中に４℃で保存する。精製したＶＣＰ　５００ｎｇを２０μＬのＡＴＰａｓｅバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１５ｍＭのＤＴＴ）中で１００μＭの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（１８．５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）および被検物質と混合し、３７℃で１０分間保温する。酵素反応を氷冷した２００μＬの７％　ＴＣＡ、１ｍＭのＫ２ＨＰＯ４を加えることで停止する。ここに５０μＬの３．７５％のモリブデン酸アンモニウム、０．０２Ｍのけいタングステン酸／３ＮのＨ２ＳＯ４を加え、次いで３００μＬのｎ−ブチル酢酸を加えて遊離したリン酸を有機層に抽出する。反応チューブを遠心分離機で２０，０００ｇ、５分間遠心して有機層と水層を分離し、有機層を２００μＬとって、遊離したリン酸に由来するβ線を液体シンチレーションカウンターで定量する。様々な濃度の被検物質存在下でのＡＴＰａｓｅ活性を測定することにより、被検物質のＡＴＰａｓｅ調節活性を測定する。
合成方法
　他の局面において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
　本明細書に記載の化合物は、次の一般的方法および手順に従って、容易に入手可能な出発物質から製造することができる。典型的または好ましい方法条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が記載されているとき、特に定めのない限り、他の方法条件も使用できると理解される。至適反応条件は使用する具体的な反応剤および溶媒によって変化し得るが、かかる条件は常套の最適化方法によって当業者が容易に決定することができる。
　さらに、ある官能基が望ましくない反応に付されることを防止するために、常套の保護基が必要であるかも知れないと当業者には理解される。多様な官能基についての好適な保護基ならびに具体的な官能基の保護および脱保護の好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９およびそれに引用されている文献に多様な保護基が記載されている。
　さらに、本明細書に記載の化合物は、１個以上のキラル中心を含んでいてもよい。したがって所望により、かかる化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体富化混合物として製造または単離することができる。全てのかかる立体異性体（および富化混合物）は、特に定めのない限り、本態様の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば光学的に活性な出発物質または当該技術分野において周知の立体選択剤を用いて製造することができる。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
　下記反応の出発物質は、一般に既知の化合物であるか、あるいは既知の方法またはその自明な修飾によって製造することができる。例えば、多くの出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）のような商業的供給業者から入手することができる。他のものは、標準的な参考書籍、例えばＦｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ　１−１５（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ　１−５　ａｎｄ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ　１−４０（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されている方法またはその自明な修飾、例えば本明細書の実施例の記載によって製造することができる。
　多様な出発物質、中間体および本態様の化合物は、適切であるとき、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような常套の技術を用いて単離および精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、マススペクトル、核磁気共鳴および多様な他のスペクトル分析のような常套の方法を用いて行うことができる。
　本態様の化合物は一般に、当業者に親しまれている多様な方法を用いて製造することができ、一般に次の反応スキーム１（下記実施例に詳細に記載されている）に従って製造することができる。
一般スキーム：
　スキーム１は本発明の中間体および化合物の製造のための一般的な方法を説明する。これらの化合物は、当業者に既知または商業的に入手可能である出発物質あるいはそのような出発物質から当業者に既知の方法によって容易に製造することができる出発物質から製造する。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ）中のＲａおよびｍは、上記式（Ｉ）に定義のとおりである）。１級アミンのジアゾ化およびジアゾ化化合物のジアゾカップリングの詳細および反応条件は当業者に周知であり、当業者はそのような周知の反応条件から適切な反応条件を適宜選択することができる。
　スキーム１において、典型的には、式（ＩＩ）の化合物を適切な溶媒、例えば水、酢酸またはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物中に懸濁し、冷却下、例えば１０℃未満、好ましくは５℃未満で、亜硝酸またはその塩もしくはエステル、例えば亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸銀、亜硝酸ナトリウムもしくは亜硝酸バリウムのような亜硝酸塩または亜硝酸エチル、亜硝酸イソペンチル（亜硝酸イソアミルとも称する）、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソプロピルもしくは亜硝酸イソペンチルのような亜硝酸エステルと反応させてジアゾ化して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
　スキーム１において、典型的には、４−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸を適切な溶媒、例えば水中に懸濁し、次いで塩基性条件下（例えば水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって）、例えばｐＨ７~１１、好ましくはｐＨ８~１０で、冷却下、例えば０~１５℃、好ましくは０~１０℃で、上記で得られた式（ＩＩＩ）の化合物を加えてジアゾカップリングすることによって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
　下記は、一般に本明細書に記載の全てのプロセスにおいて適用されるが、本明細書に具体的に記載された反応条件が好ましい：
　本明細書に記載のあらゆる反応において、適当または望まれるとき、具体的に記載されていなくとも、反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、それらを適切なまたは所望の段階で導入および／または除去することができる。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および／または脱保護の具体的な記載が存在しない反応を本明細書において記載しているときであっても、可能なものとして含まれる。
　この開示の範囲内において、文脈が異なることを示していない限り、式Ｉの具体的な所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」を構成する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの導入および除去に適した反応は、例えば標準的参考書、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９９９、“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ　３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ，４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ　１５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ　ａｎｄ　Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ　Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ　Ｂａｓｅｌ　１９８２、およびＪｏｃｈｅｎ　Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ　ｄｅｒ　Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｕｎｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７４に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち望ましくない二次的反応を生じず）、例えば加溶媒分解、還元、光分解で、または生理的条件下で（例えば酵素的切断によって）除去され得ることである。
　全ての上記方法工程を、自体公知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で（好ましくは溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃~約１９０℃、例えば約−８０℃~約１５０℃、例えば−８０~−６０℃、室温、−２０~４０℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適切であるとき密封容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
　いずれかの特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の記載にそれ以外が記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に用いることもできる。
　本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態もしくは塩の形態で用いる方法の形態、あるいは本発明によって得られる化合物を当該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで進行させる方法に関する。本発明の方法において、好ましいと記載されている式Ｉの化合物を得るために好ましくはこれらの出発物質を使用する。実施例に記載のものと同一または類似の反応条件が特に好ましい。
　したがってある局面において、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（１）式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒａおよびｍは上記定義のとおりである）
の化合物を冷却下で、亜硝酸またはその塩もしくはエステルと反応させて式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒａおよびｍは上記定義のとおりである）
の化合物を得て、
（２）得られた式（ＩＩＩ）の化合物と４−アミノ−ナフタレン−１−スルホン酸を塩基性条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
（３）得られた式（Ｉ）の化合物を反応混合物から単離すること、
そして所望により、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換すること、得られた式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、得られた式（Ｉ）の遊離化合物をその塩および／またはエステルに変換することおよび／または得られた式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離すること；
を含む方法を提供する。
投与および医薬組成物
　他の局面において、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を単独でまたはさらなる薬剤とともに、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
　他の局面において、緑内障または網膜色素変性症の処置のための式（Ｉ）の化合物、および緑内障または網膜色素変性症の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
　一般に、本態様の化合物は治療上有効量で、同様の有用性を提供する薬剤のための何れかの許容される投与形態で投与される。実際の化合物、すなわち有効成分の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力、投与経路および形態ならびに他の要因のような多くの要因に依存する。本薬剤は１日１回以上、好ましくは１日３回または４回投与することができる。全てのこれらの要因は、担当臨床医の技術範囲内である。
　担体物質と組み合わせて単剤形態を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主および具体的な投与形態によって変化する。しかし、何れかの具体的な対象のための具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を行う具体的な疾患の重症度を含む多様な要因に基づくと理解される。ある状況での治療上有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
　一般に、治療上有効量は１回または分割用量として宿主に投与される合計１日用量は、例えば約０．００１~約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約１．０~約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するために、その約数の量を含んでいてもよい。
　製剤の選択は、薬剤投与形態および薬剤物質の生物学的利用能のような多様な要因に基づく。該薬剤は次の経路の何れか一つまたは２つ以上の組合せによって医薬組成物として投与することができる：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内または座薬によって）、局所（点眼、硝子体内、結膜下、テノン嚢内または経皮）または非経腸（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下）投与、好ましくは経口、点眼、硝子体内、結膜下またはテノン嚢内。一つの投与方法は、疾患の程度によって調節し得る簡便な１日投与レジメンを用いた経口投与である。組成物は錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の何れかの形態を取り得る。他の投与方法は、呼吸管に直接治療剤を送達するような吸入投与である（米国特許５，６０７，９１５参照）。
　好適な薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えばプロセッシング剤および薬剤送達修飾剤および促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそれらの１種以上の組合せを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび多様な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。ある態様において、とくに注射液のための液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
　本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基もしくは酸官能基と好適な有機もしくは無機酸もしくは塩基を別に、それぞれ反応させて製造することができる。代表的な塩は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のようなアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの塩化物のようなアラルキルハライドならびに他のもののような反応剤で４級化されていてもよい。それによって、水または油に溶解または分散する生成物が得られる。
　薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸基と好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボネートもしくはビカルボネートまたはアンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとを別に反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属のカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
　本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基は例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するもの（ここで、各アルキルまたはアルケニル基は有利には６個以下の炭素原子を有する）を含む。具体的なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
　用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用するとき、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等なくヒトまたは下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／危険比で釣り合った、そして意図した使用に有効な化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本態様の化合物の双性イオン形態を意味する。用語「プロドラッグ」は、インビボで速やかに、例えば血中で加水分解によって変換されて、上記式の親化合物が得られる化合物を意味する。一般的な説明はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　ａｎｄ　Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ　ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている（いずれも参照により本明細書に引用する）。
　式（Ｉ）の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグがヒトまたは動物体または細胞における代謝によって、インビボで処理されて代謝産物を生じ得ることが当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用するとき、親化合物の投与後、対象において生産される何れかの式の誘導体を意味する。誘導体は、多様な対象における生化学的変換、例えば酸化、還元、加水分解または結合によって親化合物から生産されてよく、例えばオキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。本態様の化合物の代謝産物は、当該技術分野で既知の日常的な技術を用いて同定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｇ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２０１１　２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎ，Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（７）：７６５　７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ　Ｋ．，Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３４：２２０　２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．１３：２２４　３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｉ．Ｋ．，Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ　Ｌａｒｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。式（Ｉ）の化合物またはそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化合物は、本発明に提供する態様に含まれると理解されるべきである。
　好ましい態様の化合物は、所望により常套の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む単位投与製剤で、経口、非経腸、舌下またはエアロゾル化もしくは吸入スプレー、直腸または局所的に投与することができる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与、あるいは眼投与（点眼、硝子体内、結膜下、テノン嚢内などを含む）の使用も含む。用語「非経腸」は、本明細書において使用するとき、皮下注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
　注射製剤、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、既知の技術によって、好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液または懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール溶液であってもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が溶媒または分散媒として簡便に使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる等級の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤において使用できる。
　薬剤の直腸投与用の座薬は、薬剤と、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを混合して製造することができる。
　経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。かかる投与形態はまた、通常実施されているとおり、不活性希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれていてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、該投与形態は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルはさらに、腸溶コーティングで製造されていてもよい。
　経口投与用液体投与形態は、水のような当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含んでいてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
　本態様の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において知られているとおり、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散したモノまたはマルチラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性の、生理的に許容され、代謝され得る脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。脂質の例は、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野において既知である。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３　ｅｔ　ｓｅｑ．（１９７６）を参照されたい。
　圧縮ガスを用いて、本態様の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ　ｅｄ．，１９９０）に記載されている。
　吸入による送達のために、本化合物は溶液、懸濁液、エアロゾルプロペラントまたは乾燥粉末として製剤して、投与のための好適なディスペンサーに充填することができる。多様なタイプの医薬吸入デバイス、ネブライザー、吸入器、一定用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザーデバイスは、対象の呼吸管に運搬される霧として治療剤（これは液体形態で製剤される）を噴霧する、高速気流を生み出す。ＭＤＩは典型的に、圧縮ガスにパッケージされた製剤である。作動すると該デバイスは圧縮ガスによって所定量の治療剤を放出し、したがって一定量の化合物を投与する信頼される方法である。ＤＰＩは、該デバイスによって対象の呼吸気流中に分散させることができる自由に流動する粉末の形態の治療剤を放出する。自由に流動する粉末を得るために、治療剤はラクトースのような賦形剤と製剤される。一定量の治療剤がカプセル形態で蓄えられており、動作毎に放出される。
　下記実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
合成例
実施例１：４−アミノ−３−（６−フェニルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ｉ）２−フェニル−５−ニトロピリジン
　２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で６時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物（３．７ｇ、９６．８％）を得た。
（ｉｉ）２−フェニル−５−アミノピリジン
　エタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を混合し、鉄粉を加え７０−８０℃に加熱した。塩化アンモニウム（０．１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ｉ）で得られた２−フェニル−５−ニトロピリジン（２．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０−８０℃で１時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物（１．４ｇ、８１．９％）を得た。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−フェニルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　（ｉｉ）で得られた２−フェニル−５−アミノピリジン（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を水に懸濁し、３５％塩酸（２ｍｌ）を加え塩酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム（０．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の水溶液を０−５℃で滴下し、約５分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に５分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
　４−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸（１．３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を水に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８−９に調整した。５−１０℃まで冷却し、得られたジアゾ液を５−１０℃で滴下した。その際、ｐＨ７−９を維持するよう１０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、５−１０℃で１時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水を加え、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．２ｇ、４８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．７９（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．４６（５Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５５．９，１４７．４，１４７．２，１４６．３，１３８．１，１３２．５，１３２．１，１２９．４，１２９．３，１２８．９，１２８．５，１２８．４，１２７．６，１２６．７，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２０．７，１１６．３
実施例２：４−アミノ−３−（６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （ｉ）５−ニトロ−２−ｐ−トルイルピリジン
　２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、４−メチルフェニルボロン酸（４．２９ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１．５ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で３時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５．４ｇ、収率８０．０％）を得た。
（ｉｉ）６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−ｐ−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５５．９，１４７．２，１４６．９，１４６．３，１３９．０，１３５．４，１３２．６，１３２．１，１２９．５，１２９．３，１２８．４，１２７．５，１２６．６，１２５．０，１２４．２，１２３．８，１２０．２，１１６．４，２０．９
実施例３：４−アミノ−３−（６−ｍ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （ｉ）５−ニトロ−２−ｍ−トルイルピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を３−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−ｍ−トルイルピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−ｍ−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−ｍ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−ｍ−トルイルピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２），８．４６（１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．４５（１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．７７（２Ｈ，ｂｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．４２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．０，１４７．３，１４６．９，１４６．２，１３８．０，１３２．６，１３２．５，１３２．１，１３０．０，１２９．３，１２８．７，１２８．４，１２８．３，１２７．４，１２７．３，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．５，２１．１
実施例４：４−アミノ−３−（６−ｏ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （ｉ）５−ニトロ−２−ｏ−トルイルピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−ｏ−トルイルピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−ｏ−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−ｏ−トルイルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−ｏ−トルイルピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３０（３Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．２，１４７．０，１４６．７，１４５．３，１３９．６，１３５．６，１３２．５，１３２．１，１３０．８，１２９．７，１２９．２，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．２，１２５．９，１２５．０，１２４．５，１２４．２，１２３．９，１１６．５，２０．４
実施例５：４−アミノ−３−（６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （ｉ）２−ビフェニル−２−イル−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸をビフェニル−２−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアミン
　メタノール（２５０ｍｌ）に（ｉ）で得られた２−ビフェニル−２−イル−５−ニトロピリジン（１６．３ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を加え、４５℃、水素圧０．７ＭＰａで還元した。パラジウム触媒をセライトろ過し、減圧下濃縮乾固し表題化合物（１６．６ｇ、収率１１４．４％）を得た。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　（ｉｉ）で得られた６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアミン（１６．６ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）を９９％酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、３５％塩酸（２５ｇ）を加え塩酸塩とした。氷冷下、３６％亜硝酸ナトリウム水溶液（１２ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下し、約１５分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に５分間反応を行い、ジアゾ液を得た。４−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸（１３．０ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍｌ）に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８−９に調整した。５−１０℃まで冷却し、得られたジアゾ液を５−１０℃で滴下した。その際、ｐＨ７−９を維持するよう１０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、５−１０℃で１時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１９．４ｇ、収率６６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４），７．７５−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５８．７，１４７．２，１４６．５，１４６．３，１４０．９，１４０．３，１３８．７，１３２．３，１３２．１，１３０．５，１２９．４，１２９．２，１２８．９，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．６，１２７．０，１２５．８，１２５．４，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１１６．２
実施例６：３−［６−（２−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （ｉ）（２−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた（２−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）３−［６−（２−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｂｓ），７．６４−７．５０（５Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝２０３．１，１５６．５，１４７．２，１４７．１，１４４．８，１４１．７，１３７．６，１３２．６，１３２．２，１３０．３，１２９．３，１２９．２，１２８．９，１２８．６，１２８．４，１２８．４，１２７．４，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２３．０，１１６．５，３０．５
実施例７：３−［６−（３−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （ｉ）（３−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた（３−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）３−［６−（３−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８２−８．７８（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．５４−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｂｓ），７．７４−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．５３（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１９８．０，１５４．９，１４７．６，１４７．２，１４６．４，１３８．５，１３７．５，１３２．５，１３２．２，１３１．２，１２９．４，１２９．４，１２８．９，１２８．７，１２８．３，１２７．８，１２６．３，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１２１．１，１１６．６，２７．０
実施例８：３−［６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレンスルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （ｉ）（４−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を４−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた（４−アセチルフェニル）−２−イル−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）３−［６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］−４−アミノナフタレンスルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−アセチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５１−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．３１（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｂｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１９７．７，１５４．５，１４７．７，１４７．３，１４６．４，１４２．１，１３６．９，１３２．４，１３２．２，１２９．４，１２８．８，１２８．３，１２７．７，１２６．８，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１２１．５，１１６．６，２６．９
実施例９：４−アミノ−３−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （ｉ）２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２，４−ジクロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｂｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），７．６３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５０（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５４．８，１４７．４，１４５．８，１３７．４，１３４．０，１３３．１，１３２．５，１３２．３，１３２．２，１２９．５，１２９．３，１２８．７，１２８．３，１２７．７，１２７．１，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１１６．６
実施例１０：４−アミノ−３−［６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （ｉ）５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．４８（９Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５７．２，１４７．３，１４５．１，１３９．４，１３２．４，１３２．３，１３２．２，１３１．７，１２９．３，１２９．０，１２８．６，１２８．３，１２７．３，１２７．１，１２６．７，１２６．５，１２６．４，１２６．０，１２５．１，１２４．３，１２４．２，１２４．０，１２２．４，１１６．５
実施例１１：４−アミノ−３−［６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （ｉ）５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５４．０，１４７．８，１４７．２，１４６．２，１４１．９，１３２．６，１３２．２，１２９．４，１２９．０，１２８．６，１２８．３，１２７．８，１２７．３，１２５．７，１２５．６，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２１．４，１１６．６
実施例１２：４−アミノ−３−［６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （ｉ）２−（２−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−クロロフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９７（３Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５５．８，１４７．３，１４７．２，１４５．７，１３８．４，１３２．４，１３２．２，１３１．７，１３１．２，１３０．２，１３０．１，１２９．３，１２８．６，１２８．３，１２７．４，１２６．７，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１１６．５
実施例１３：４−アミノ−３−［６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （ｉ）２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７−８．１４（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４７（３Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５４．１，１４７．７，１４７．２，１４６．３，１４０．１，１３３．８，１３２．５，１３２．１，１３０．７，１２９．４，１２９．０，１２８．６，１２８．３，１２７．７，１２６．３，１２５．２，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２１．１，１１６．５
実施例１４：４−アミノ−３−［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （ｉ）２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．４２（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５４．６，１４７．５，１４７．４，１４６．５，１３６．９，１３４．２，１３２．４，１３２．２，１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２８．５，１２８．３，１２７．７，１２５．２，１２４．２，１２４．１，１２０．８，１１６．４
実施例１５：４−アミノ−３−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （ｉ）２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５７．０，１５５．２，１４６．９，１４６．７，１４５．８，１３２．４，１３２．０，１３０．７，１３０．５，１２９．２，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２６．４，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１２０．７，１１６．５，１１２．１，５５．７
実施例１６：４−アミノ−３−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （ｉ）２−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），８．４７−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６０．５，１５５．８，１４６．９，１４６．８，１４６．５，１３２．４，１３２．０，１３０．６，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２７．４，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１１９．８，１１６．３，１１４．３，５５．３
実施例１７：４−アミノ−３−［６−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （ｉ）２−（２−イソプロポキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−イソプロポキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｂｓ），７．６４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．６５（１Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５５．４，１５５．２，１４７．２，１４６．７，１４６．５，１３２．４，１３２．１，１３１．１，１３０．４，１２９．２，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２５．７，１２５．２，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．２，１１４．５，７０．１，２１．９
実施例１８：４−アミノ−３−［６−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （ｉ）２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を４−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−イソプロポキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−イソプロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．６２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７３−４．６５（１Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５８．７，１５５．８，１４６．７，１４６．６，１４６．２，１３２．５，１３２．０，１３０．２，１２９．２，１２８．３，１２８．２，１２７．４，１２４．９，１２４．２，１２３．８，１１９．６，１１６．６，１１５．７，６９．３，２１．８
実施例１９：４−アミノ−３−［６−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （ｉ）５−ニトロ−２−（２−フェノキシフェニル）ピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２−フェノキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−（２−フェノキシフェニル）ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．７５（２Ｈ，ｂｓ），７．６２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１０−６．９８（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５７．０，１５４．３，１５３．７，１４７．５，１４７．１，１４６．５，１３２．４，１３２．２，１３１．４，１３１．１，１３０．８，１３０．２，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１２６．６，１２５．２，１２４．７，１２４．５，１２４．２，１２４．０，１２３．２，１２０．３，１１７．９，１１６．０
実施例２０：４−アミノ−３−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （ｉ）２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．０１（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．７，１５５．６，１４７．４，１４６．９，１４６．０，１３９．５，１３２．５，１３２．１，１２９．９，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２７．６，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２０．８，１１９．０，１１６．６，１１５．２，１１１．７，５５．２
実施例２１：４−アミノ−３−［６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （ｉ）２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２，３−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４８−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１６（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６０．０，１４７．０，１４６．７，１４５．３，１４０．２，１３７．１，１３４．１，１３２．４，１３２．１，１２９．８，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２７．５，１２７．０，１２５．３，１２５．１，１２４．８，１２４．２，１２３．９，１１６．６，２０．２，１６．６
実施例２２：４−アミノ−３−［６−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （ｉ）２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２，５−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．４，１４７．１，１４６．７，１４５．５，１３９．４，１３４．９，１３２．４，１３２．４，１３２．１，１３０．８，１３０．３，１２９．２，１２９．１，１２８．５，１２８．３，１２７．１，１２５．１，１２４．５，１２４．２，１２３．９，１１６．４，２０．６，２０．０
実施例２３：４−アミノ−３−［６−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （ｉ）２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を３，５−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４７−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８１（４Ｈ，ｓ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．１，１４７．３，１４６．９，１４６．４，１３８．０，１３７．９，１３２．５，１３２．１，１３０．８，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２７．２，１２５．１，１２４．５，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．６，２１．１
実施例２４：４−アミノ−３−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （ｉ）５−ニトロ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５３−８．４７（４Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｂｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５３．９，１４７．８，１４７．３，１４６．４，１３９．０，１３２．５，１３２．２，１３０．５，１３０．１，１３０．０，１２９．６，１２９．４，１２８．６，１２８．３，１２７．８，１２６．１，１２５．７，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２３．０，１２２．９，１２２．５，１２１．２，１１６．６，６２．０
実施例２５：４−｛４−［５−（１−アミノ−４−スルホナフタレン−２−イルアゾ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−４−オキソブチル酸メチルエステルナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （ｉ）４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブチル酸メチルエステル
　４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブチル酸（５．０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）にオルトぎ酸トリメチル（４ｍｌ）、９８％硫酸（０．５ｇ）を加え加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮後、水を加え晶析し、得られた結晶を吸引ろ過し表題化合物（４．１３ｇ、９７．９％）を得た。
（ｉｉ）４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブチル酸メチルエステル
　（ｉ）で得られた４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブチル酸メチルエステル（０．５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液にビス（ピナコラト）ジボラン（０．５１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下８０℃で１時間反応を行った。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．６７ｇ、１０５．３％）を得た。
（ｉｉｉ）４−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］−４−オキソブチル酸メチルエステル
　２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．３０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、（ｉｉ）で得られた４−オキソ−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブチル酸メチルエステル（０．６０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（５ｍｌ）に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で４時間反応した。冷却後、酢酸エチルで抽出し有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（０．５８ｇ、９７．１％）を得た。
（ｉｖ）４−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−４−オキソブチル酸メチルエステル
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉｉｉ）で得られた４−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］−４−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｖ）４−｛４−［５−（１−アミノ−４−スルホナフタレン−２−イルアゾ）ピリジン−２−イル］フェニル｝−４−オキソブチル酸メチルエステルナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｖ）で得られた４−［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］−４−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｂｓ），７．６４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１９８．０，１７２．９，１５４．４，１４７．８，１４７．３，１４６．４，１４２．２，１３６．４，１３２．５，１３２．２，１２９．４，１２８．７，１２８．５，１２８．３，１２７．７，１２６．９，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１２１．５，１１６．６，５１．４，３３．２，２７．６
実施例２６：４−アミノ−３−（６−ビフェニル−３−イルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （ｉ）２−ビフェニル−３−イル−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３−ビフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−ビフェニル−３−イルピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−ビフェニル−３−イル−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−（６−ビフェニル−３−イルピリジン−３−イルアゾ）ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例５の（ｉｉｉ）において、６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアミンを（ｉｉ）で得られた６−ビフェニル−３−イルピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２−８．４６（３Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｂｓ），７．７９−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５５．８，１４７．５，１４７．１，１４６．３，１４０．８，１４０．０，１３８．８，１３２．４，１３２．１，１２９．６，１２９．３，１２９．０，１２８．６，１２８．３，１２７．７，１２７．６，１２６．９，１２５．８，１２５．１，１２５．０，１２４．２，１２４．０，１２１．０，１１６．６
実施例２７：４−アミノ−３−［６−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （ｉ）３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）３−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた３−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．４６（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５３．５，１４７．９，１４７．４，１４６．４，１３９．２，１３２．７，１３２．５，１３２．２，１３１．３，１３０．２，１３０．１，１２９．４，１２８．７，１２８．３，１２７．８，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１２１．３，１１８．８，１１６．５，１１２．１
実施例２８：４−アミノ−３−［６−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （ｉ）４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）４−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−シアノフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた４−（５−アミノピリジン−２−イル）ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．５２−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．３８−８．３３（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｂｓ），７．６４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５３．６，１４７．９，１４７．５，１４６．４，１４２．２，１３２．８，１３２．５，１３２．２，１２９．４，１２８．７，１２８．３，１２７．９，１２７．３，１２５．２，１２４．２，１２４．０，１２１．７，１１８．９，１１６．５，１１１．５
実施例２９：４−アミノ−３−［６−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （ｉ）２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を３，５−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８３（２Ｈ，ｂｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５−８．３３（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｓ），７．９２（２Ｈ，ｂｓ），７．６６−７．４８（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５２．０，１４８．２，１４７．５，１４６．５，１４０．５，１３２．６，１３２．３，１３１．６，１３１．２，１３０．８，１３０．３，１２９．５，１２８．８，１２８．４，１２７．９，１２７．０，１２５．２，１２４．２，１２４．１，１２１．９，１２１．６，１１６．６，１１５．４
実施例３０：４−アミノ−３−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （ｉ）［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］フェニルメタノン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を４−ベンゾイルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］フェニルメタノン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェニル］フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−ベンゾイルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた［４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル］フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３９−８．３３（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９−７．７７（６Ｈ，ｍ），７．７０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１９５．４，１５４．５，１４７．８，１４７．３，１４６．４，１４１．８，１３７．２，１３７．１，１３２．８，１３２．６，１３２．２，１３０．３，１２９．６，１２９．４，１２８．７，１２８．４，１２８．４，１２７．８，１２６．８，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２１．５，１１６．５
実施例３１：４−アミノ−３−［６−（２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （ｉ）５−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた５−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．４３−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂｓ），７．３６８−７．６３１（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７３−１．７９７（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ　δ［ｐｐｍ］＝１４７．０，１４６．７，１４６．４，１３２．４，１３２．１，１３０．８，１３０．５，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２５．８，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．３，１１２．９，６９．６，２２．１，１０．８
実施例３２：４−アミノ−３−［６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （ｉ）２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例５の（ｉｉｉ）において、６−ビフェニル−２−イルピリジン−３−イルアミンを（ｉｉ）で得られた６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ［ｐｐｍ］＝９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．４９−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｂｓ），７．６７−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．１１（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６３．５，１６０．３，１５８．２，１４７．１，１４６．７，１４５．４，１３８．８，１３８．７，１３６．１，１３６．１，１３２．４，１３２．１，１３１．８，１３１．７，１２９．２，１２８．６，１２８．３，１２７．２，１２５．１，１２４．６，１２４．２，１２４．０，１１７．３，１１７．１，１１６．６，１１２．９，１１２．６，２０．４．２０．４
実施例３３：４−アミノ−３−［６−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （ｉ）２−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を５−フルオロ−２−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９），８．４８−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．０），７．６３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），１．８２−１．７３（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５８．０，１５４．８，１５３．６，１５３．６，１５３．０，１５２．９，１４７．２，１４７．０，１４６．３，１３２．５，１３２．１，１２９．３，１２８．９，１２８．８，１２８．５，１２８．３，１２６．１，１２５．０，１２４．１，１２３．９，１１６．７，１１６．３，１１４．７，１１４．６，７０．４，２２．１，１０．７
実施例３４：４−アミノ−３−［６−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （ｉ）２−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を２−フルオロ−６−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−フルオロ−６−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｂｓ），７．６４−７．３８（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．８８（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），１．６２−１．５５（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６１．７，１５８．５，１５７．４，１５７．３，１５１．５，１４７．０，１４７．０，１４５．６，１３２．４，１３２．１，１３０．６，１３０．４，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２６．５，１２６．３，１２５．０，１２４．２，１２４．０，１１８．０，１１７．７，１１６．６，１０８．６，１０８．０，１０７．７，７０．０，２１．９，１０．４
実施例３５：４−アミノ−３−［６−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （ｉ）２−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を４−フルオロ−２−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．６２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．０９−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６５．０，１６１．８，１５７．９，１５７．７，１５４．３，１４６．９，１４６．７，１４６．３，１３２．５，１３２．３，１３２．１，１３２．１，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２５．９，１２５．０，１２４．７，１２４．２，１２４．１，１２４．１，１２３．９，１０７．３，１０７．４，１００．９，１００．６，７０．２，２１．９，１０．７
実施例３６：４−アミノ−３−［６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （ｉ）２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例２の（ｉ）において、４−メチルフェニルボロン酸を５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．４９−８．４４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｂｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．１５（５Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１４７．１，１４６．９，１４５．４，１４１．３，１４１．２，１３２．６，１３２．５，１３２．１，１３１．７，１３１．７，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２７．３，１２５．１，１２４．６，１２４．２，１２３．９，１１６．４，１１６．２，１１５．９，１１５．２，１１４．９，１９．６
実施例３７：４−アミノ−３−［６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （ｉ）２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ニトロピリジン
実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．４８−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．１９（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．９，１５６．６，１５２．４，１４７．２，１４７．１，１３３．９，１３２．５，１３２．１，１３０．９，１２９．３，１２８．６，１２８．３，１２７．２，１２６．０，１２５．８，１２５．１，１２４．５，１２４．４，１２４．２，１２３．９，１１６．７，１１６．３，１１６．０，２０．２
実施例３８：４−アミノ−３−［６−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （ｉ）２−（２−ブトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−ブトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−ブトキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−ブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．４，１５５．２，１４６．９，１４６．７，１４６．３，１３２．４，１３２．０，１３０．８，１３０．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２５．８，１２５．０，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．４，１１２．９，６７．８，３０．８，１８．９，１３．７
実施例３９：４−アミノ−３−［６−（２−ヘキシルオキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （ｉ）２−（２−ヘキシルオキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−ヘキシルオキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（２−ヘキシルオキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−ヘキシルオキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−ヘキシルオキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−ヘキシルオキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６９−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１８（６Ｈ，ｍ），０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．５，１５５．１，１４７．０，１４６．７，１４６．１，１３２．４，１３２．１，１３０．８，１３０．５，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２７．６，１２６．１，１２５．１，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．５，１１３．０，６８．２，３０．９，２８．６，２５．３，２２．０，１３．９
実施例４０：４−アミノ−３−［６−（４−ブチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （ｉ）２−（４−ブチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を４−ブチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）６−（４−ブチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（４−ブチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−ブチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−ブチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４８−８．４３（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．０５（３Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｂｓ），７．６３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２８（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．０，１４７．２，１４６．９，１４６．３，１４３．９，１３５．６，１３２．４，１３２．０，１２９．３，１２８．８，１２８．５，１２８．３，１２７．５，１２６．６，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１２０．３，１１６．６，３４．６，３３．０，２１．８，１３．８
実施例４１：４−アミノ−３−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （ｉ）２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を２−ヒドロキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノール
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１４．０９（１Ｈ，ｂｓ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｂｓ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．２，１５６．６，１４７．５，１４６．８，１４２．９，１３２．６，１３２．２，１３１．７，１２９．３，１２９．０，１２８．７，１２８．４，１２７．４，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２０．６，１１９．１，１１８．９，１１８．０，１１６．２
実施例４２：４−アミノ−３−｛６−［２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］ピリジン−３−イルアゾ｝ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （ｉ）６−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−オール
　実施例４１の（ｉ）で合成した２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、６−クロロヘキサノール（０．７６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にヨウ化カリウム（０．１５４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物（１．０８ｇ、７４．５％）を得た。
（ｉｉ）６−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−オール
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた６−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−｛６−［２−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニル］ピリジン−３−イルアゾ｝ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］ヘキサン−１−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂｓ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０−１．７５（１０Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ７）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．５，１５５．２，１４７．０，１４６．７，１４６．２，１３２．４，１３２．１，１３０．８，１３０．５，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２６．０，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２０．６，１１６．３，１１２．９，６８．１，６０．６，３２．５，２８．７，２５．５，２５．２
実施例４３：４−｛２−［５−（１−アミノ−４−スルホナフタレン−２−イルアゾ）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝ブチル酸２ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （ｉ）４−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］ブチル酸
　実施例４１の（ｉ）で合成した２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（０．７５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ｎ−ブチル酸エチル（０．８１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９６ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にヨウ化カリウム（０．１１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間反応した。冷却し、塩化メチレンと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で１時間加水分解し、塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ過し、表題化合物（０．９２ｇ，８７．０％）を得た。
（ｉｉ）４−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］ブチル酸
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた４−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−｛２−［５−（１−アミノ−４−スルホナフタレン−２−イルアゾ）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝ブチル酸２ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた４−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｂｓ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１７６．８，１５６．６，１５５．２，１４６．８，１４６．６，１４６．１，１３２．５，１３２．０，１３０．７，１３０．４，１２９．３，１２８．３，１２８．３，１２７．５，１２５．８，１２５．０，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１２０．４，１１６．５，１１２．８，６８．５，３４．１，２６．１
実施例４４：４−アミノ−３−｛６−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３−イルアゾ｝ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （ｉ）３−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール
　実施例４１の（ｉ）で合成した２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（０．５０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（０．３９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液にヨウ化カリウム（０．０７７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物（０．４７ｇ、７４．５％）を得た。
（ｉｉ）３−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた３−［２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−｛６−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピリジン−３−イルアゾ｝ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた３−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），８．４０−８．４７（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５４−３．６１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．４，１５５．２，１４６．８，１４６．６，１４６．３，１４６．２，１３２．５，１３２．０，１３０．４，１２９．３，１２８．４，１２８．２，１２７．７，１２４．９，１２４．２，１２３．９，１２３．８，１２０．６，１１６．５，１１６．４，１１２．８，６５．２，５７．４，３２．１
実施例４５：４−アミノ−３−［６−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （ｉ）２−（２−イソブトキシフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例４１の（ｉ）で合成した２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール（０．６０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、臭化イソブチル（０．４６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液にヨウ化カリウム（０．０９２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間反応した。冷却し、水を加え晶析、ろ過した後、結晶をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（０．６２ｇ，８１．３％）。
（ｉｉ）６−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２−イソブトキシフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２−イソブトキシフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４５−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１６（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９９−２．０９（１Ｈ，ｍ），０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５６．５，１５５．３，１４７．２，１４６．７，１３２．４，１３２．１，１３０．９，１３０．５，１２９．３，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７．７，１２５．７，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１２０．６，１１６．２，１１６．１，１１２．８，７４．４，２７．９，１９．４，１９．３
実施例４６：４−アミノ−３−［６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （ｉ）２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン
　実施例１の（ｉ）において、フェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉ）４−クロロ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノール
　トルエン（１４．０ｍｌ）、無水酢酸（１４．０ｍｌ）に（ｉ）で得られた２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン（１．０５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１．６０ｇ，５．０ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（０．０８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、空気雰囲気下１００℃、１時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製しオイルを得た。得られたオイルをメタノールに溶解し３５％塩酸を加え、室温で２時間加水分解した。析出した結晶をろ過し表題化合物（１．０ｇ，８９．２％）を得た。
（ｉｉｉ）２−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノール
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉｉ）で得られた４−クロロ−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｖ）４−アミノ−３−［６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉｉ）で得られた２−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１４．０５（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５７．８，１５４．９，１４７．６，１４７．１，１４３．１，１４３．０，１３２．６，１３２．３，１３１．１，１２９．４，１２８．７，１２８．３，１２６．８，１２６．７，１２５．１，１２４．２，１２２．８，１２０．６，１１９．７，１１６．２，１１６．１
実施例４７：４−アミノ−３−［６−（４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （ｉ）ジフェニルヨードニウム・テトラフルオロボレート
　フェニルホウ酸（０．７９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６２ｍｌ）、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（０．９７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。ジアセトキシヨードベンゼン（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６２ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１．５時間反応した。ホウフッ化ナトリウム（１３．６ｇ，１２４．２ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物（２．１３ｇ，９３．５％）を得た。
（ｉｉ）６−（４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
　酢酸（１７ｍｌ）に実施例３の（ｉｉ）で合成した６−ｍ−トルイルピリジン−３−イルアミンを常法にアセチル化して得たＮ−（６−ｍ−トルイルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、（ｉ）で合成したジフェニルヨードニウム・テトラフルオロボレート（１．２２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間反応した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。メタノール、９８％硫酸を加え、７０℃で２時間加水分解した。減圧下メタノールを留去し、表題化合物（０．３４ｇ，５９．４％）を得た。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｂｓ），７．４５−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５８．８，１４７．３，１４６．６，１４６．５，１４０．９，１３８．５，１３７．５，１３６．９，１３２．２，１３２．１，１３１．１，１３０．５，１２９．５，１２９．４，１２９．１，１２８．６，１２８．３，１２６．８，１２５．６，１２５．５，１２５．４，１２５．１，１２４．２，１２４．１，１１６．１，２０．７
実施例４８：４−アミノ−３−［６−（４’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （ｉ）ジアセトキシ（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨウ素（ＩＩＩ）
　１，３，５−トリメチル−２−ヨードベンゼン（２０．０ｇ，８１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（７２０ｍｌ）を仕込み、過ホウ酸ナトリウム・４水和物（１２５ｇ、８１３ｍｍｏｌ）を分割投入した。３時間反応し、濃縮した。水、塩化メチレンを加えて、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物（１．３６ｇ，３７．３％）を得た。
（ｉｉ）（４−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレート
　４−クロロフェニルホウ酸（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８２ｍｌ）、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（１．２９ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃に冷却した。（ｉ）で合成したジアセトキシ（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨウ素（ＩＩＩ）（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８２ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１．５時間反応した。ホウフッ化ナトリウム（１８．１ｇ，１６４．８ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物（３．３６ｇ，９３．５％）を得た。
（ｉｉｉ）６−（４’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
　酢酸（１７ｍｌ）にＮ−（６−ｍ−トルイルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、（ｉｉ）で合成した（４−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレート（１．１３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製した。減圧下溶媒を留去し、メタノール、３５％塩酸を加え、６５℃で２時間加水分解した。減圧下メタノールを留去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．４７ｇ，７２．５％）を得た。
（ｉｖ）４−アミノ−３−［６−（４’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉｉ）で得られた６−（４’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４），７．７１（ＮＨ２，ｓ），７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６６．７，１５８．５，１４７．２，１４６．４，１３９．８，１３８．５，１３７．４，１３６．２，１３２．５，１３２．１，１３１．６，１３１．２，１３１．１，１３０．４，１２９．６，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２５．９，１２５．４，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１１６．１，２０．７
実施例４９：４−アミノ−３−［６−（４，３’，５’−トリメチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （ｉ）（３，５−ジメチルフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレート
　実施例４８の（ｉｉ）において、４−クロロフェニルホウ酸を３，５−ジメチルフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
（ｉｉ）６−（４，３’，５’−トリメチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例４８の（ｉｉｉ）において、（４−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレートを（ｉ）で得られた（３，５−ジメチルフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレートに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（４，３’，５’−トリメチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（４，３’，５’−トリメチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４），７．６９（ＮＨ２，ｓ），７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３０，（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６６．８，１５８．９，１４７．２，１４６．５，１４０．８，１３８．４，１３７．７，１３７．２，１３６．７，１３２．４，１３２．１，１３１．０，１３０．４，１２９．４，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２８．２，１２７．２，１２５．４，１２５．３，１２５．１，１２４．２，１２３．９，１１６．０，２０．９，２０．７
実施例５０：４−アミノ−３−［６−（３’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （ｉ）（３−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレート
　実施例４８の（ｉｉ）において、４−クロロフェニルホウ酸を３−クロロフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
（ｉｉ）６−（３’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例４８の（ｉｉｉ）において、（４−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレートを（ｉ）で得られた（３−クロロフェニル）（２，４，６−トリメチルフェニル）ヨードニウム・テトラフルオロボレートに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（３’−クロロ−４−メチルビフェニル−２−イル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４），７．７４（ＮＨ２，ｓ），７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），２．４３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１６６．９，１５８．５，１４７．３，１４６．６，１４６．３，１４３．１，１３８．６，１３７．６，１３６．０，１３２．９，１３２．４，１３２．１，１３１．１，１３０．５，１３０．０，１２９．６，１２９．２，１２８．９，１２８．５，１２８．２，１２６．７，１２６．０，１２５．４，１２５．１，１２４．２，１２４．０，１１６．１，２０．７
実施例５１：４−アミノ−３−［６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （ｉ）２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジン
　２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（１．４２ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４４ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３２ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で３時間反応後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．４１ｇ、９８．１％）を得た。
（ｉｉ）６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミン
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−３−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ），８．４４−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１５９．３，１４７．０，１４６．７，１４５．７，１４０．２，１３５．３，１３２．４，１３２．１，１２９．２，１２８．５，１２８．３，１２７．８，１２７．４，１２７．２，１２５．０，１２４．２，１２３．９，１１６．６，２０．０
実施例５２：４−アミノ−３−［６−（３−ホルミル−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （ｉ）２−イソプロポキシ−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
　２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．２８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７８ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をジメチルエーテル１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で２３時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物（０．４９ｇ，９２．５％）を得た。
（ｉｉ）３−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルベンズアルデヒド
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−イソプロポキシ−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−ホルミル−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた３−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−５−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１０．３９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．０１−１．１３（６Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１９０．３，１５６．１，１５４．８，１４７．２，１４６．７，１３８．０，１３４．４，１３３．７，１３２．６，１３２．２，１３０．４，１２９．３，１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２６．４，１２５．１，１２４．８，１２４．２，１２３．９，１１６．４，７８．３，２１．４，２０．２
実施例５３：４−アミノ−３−［６−（３−ホルミル−２−ブトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （ｉ）２−ブトキシ−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
　実施例５２の（ｉ）において、２−クロロ−５−ニトロピリジンを２−クロロ−５−ニトロピリジンに、３−ホルミル−２−イソプロポキシ−５−メチルフェニルボロン酸を３−ホルミル−２−ブトキシ−５−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
（ｉｉ）３−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−ブトキシ−５−メチルベンズアルデヒド
　実施例１の（ｉｉ）において、２−フェニル−５−ニトロピリジンを（ｉ）で得られた２−ブトキシ−５−メチル−３−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
（ｉｉｉ）４−アミノ−３−［６−（３−ホルミル−２−ブトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イルアゾ］ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
　実施例１の（ｉｉｉ）において、２−フェニル−５−アミノピリジンを（ｉｉ）で得られた３−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−ブトキシ−５−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１０．４（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ，），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｂｓ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（２Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ［ｐｐｍ］＝１８９．８，１５７．９，１５４．２，１４７．３，１４７．１，１４６．５，１３７．９，１３３．９，１３３．８，１３２．７，１３２．２，１２９．４，１２９．３，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２６．６，１２５．０，１２４．６，１２４．２，１２３．９，１１６．４，７６．３，３１．３，２０．２，１８．５，１３．６
ＶＣＰ阻害活性
　マウスＶＣＰ　ｃＤＮＡのアミノ末端側にヒスチジンタグに相当するＤＮＡ配列を付加したのちバキュロウィルスベクターｐＶＬ１３９２（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にサブクローンして昆虫細胞Ｓｆ−９で発現し、ニッケルカラム（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を利用して精製した。精製後はタンパク質濃度０．２５−０．５μｇ／ｍｌに調製して５０ｍＭ　ＴｒｉｓＣｌ　ｐＨ８．０，５ｍＭ　ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，１５ｍＭ　ＤＴＴ中に４℃で保存した。
　ＡＴＰａｓｅ活性の測定は次の様にした。精製したＶＣＰ　５００ｎｇを２０μＬのＡＴＰａｓｅバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），５０ｍＭ　ＫＣｌ，５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ　ＤＴＴ）中で１００μＭの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（１８．５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）および被検物質と混合し、３７℃で１０分間保温した。
　酵素反応を氷冷した２００μＬの７％ＴＣＡ，１ｍＭ　Ｋ２ＨＰＯ４を加えることで停止した。ここに５０μＬの３．７５％モリブデン酸アンモニウム、０．０２Ｍけいタングステン酸／３Ｎ　Ｈ２ＳＯ４を加え、次いで３００μＬのｎ−ブチル酢酸を加えて遊離したリン酸を有機層に抽出した。反応チューブを遠心分離機で２０，０００ｇ，５分間遠心して有機層と水層を分離し、有機層を２００μＬとって、遊離したリン酸に由来するβ線を液体シンチレーションカウンターで定量した。
　様々な濃度の被検物質存在下でのＡＴＰａｓｅ活性を測定することにより、被検物質のＡＴＰａｓｅ阻害活性を測定した。測定値をＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて次の計算式に当てはめることで各被験物質のＩＣ５０を求めた。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ　＋　（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ　ＩＣ５０−Ｘ）））
Ｘ：被験物質濃度の対数値
Ｙ：被験物質存在下でのＡＴＰａｓｅ活性
Ｂｏｔｔｏｍ：最大限に活性が阻害された時の値
Ｔｏｐ：被験物質非存在下でのＡＴＰａｓｅ活性。
　実施例化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）を次の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
薬理試験（緑内障）
　続発閉塞隅角緑内障モデルとしてＤＢＡ／２Ｊマウス（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ　ａｌ；ＢＭＣ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００１））を用いた。マウスに生後２カ月齢から合成例３２または５３の化合物（それぞれ化合物３２および５３）を毎日５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与し、６、７、８、９および１０カ月齢で光干渉断層計（ｏｐｔｉｃａｌ　ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＯＣＴ）（Ｍｕｌｔｉｌｉｎｅ　ＯＣＴ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を用いて網膜の断層図を得た（ｎ＝２２~３２眼）（図１および２：８カ月齢の網膜ＯＣＴ画像、図３：７~１０カ月齢の視神経乳頭陥凹の評価）。コントロール群には生理食塩水を経口投与した。１０カ月齢で眼球を摘出し、網膜をヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）染色して観察した（図４：１０カ月齢網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像）。ＯＣＴ画像から網膜内層厚および神経線維層厚をそれぞれ得た（図５：７カ月齢神経線維層厚；図６：８カ月齢網膜内層厚；図７：網膜内層厚の経過）。網膜内層厚は神経線維・神経節細胞層と内網状層の合計である。
　８カ月齢ＯＣＴ画像（図１）によると、化合物投与群では、病状の進行がほとんどないことが知られている５カ月齢生理食塩水投与マウスと比較して神経線維・神経節細胞層が良好に保たれているが、生食投与コントロール群では、神経線維・神経節細胞層がほとんど観察できなかった。また視神経乳頭部ＯＣＴ画像（図２）およびその評価（図３）によると、生食投与コントロールでは、７、８、９および１０カ月齢の段階で、著明な視神経乳頭陥凹（ブルッフ膜を超える）が認められたが、化合物投与群では、７、８および９カ月齢までの段階では著名な陥凹がみられる個体はいなかった（ｎ＝２２~３２眼）。ＯＣＴ画像から計測した神経線維層厚および網膜内層厚は、化合物投与群で有意に厚かった（図５~７）。
　１０カ月齢の網膜切片（図４）では、生食投与コントロール群で、神経節細胞が脱落し、神経線維層の菲薄化が認められるが、化合物投与群では、神経節細胞はほぼ保たれ、神経線維層も比較的厚い状態で保たれていた。
　なお、２カ月齢からＴｏｎｏＬａｂ（Ｍ．Ｅ．Ｔｅｃｈｎｉｃａ）眼圧計を用い、全身麻酔下にて、毎月眼圧を測定した。４・５・６・７・８カ月齢での平均眼圧は、生食投与コントロール群で１３．６，１４．０，１１．３，１６．３，１２．８ｍｍＨｇ、化合物３２投与群では１３．０，１５．６，１２．０，１２．３，１４．４ｍｍＨｇ、化合物５３投与群では１４．６，１６．０，１２．８，１３．０，１４．４ｍｍＨｇであり、各群で眼圧値に有意差はなく（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ）、この薬剤効果は、眼圧を降下させることによるものではない。
　緑内障マウスモデルとして、ＣＦＰ蛍光タンパクを神経節細胞に発現するマウスＢ６．Ｃｇ−Ｔｇ（Ｔｈｙ　１−ＣＦＰ）２３Ｊｒｓ／Ｊ（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）より購入）にＮＭＤＡ（２ｎｍｏｌ）を硝子体内へ注射した。ＮＭＤＡ注射の１週間前から化合物を毎日５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与し、注射後も化合物投与を継続した。ＮＭＤＡ注射直前（０日）、注射後１日、４日、７日および１４日後の神経節細胞数を計測した（ｎ＝１５眼（生食）、２６眼（化合物３２）、１７眼（化合物５３））（図８）。化合物投与群では、コントロール群と比較して、神経節細胞数がよく保たれており、神経節細胞障害が有意に抑制・遅延されたことを示している（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ）。また同様にＮＭＤＡ注射後１日のマウスを得て、このマウスの眼球を摘出し、網膜をフラットマウントにして観察し（図９）、神経節細胞数を計測した（図１０、ｎ＝５眼（生食）、４眼（化合物３２）および５眼（化合物５３））。化合物３２投与および化合物５３投与マウスの神経節細胞数は生理食塩水投与マウスの神経節細胞数よりも有意に多い（生食ｖｓ化合物３２についてＰ＝０．００２、生食ｖｓ化合物５３についてＰ＝０．００３，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ）。
　経口投与に代えて、ＮＭＤＡ注射の５日前、注射の直前（０日）、１、２、４および７日後に結膜下投与し、かつ注射と同時（０日）に硝子体内投与も行う以外は上記Ｔｈｙ　１−ＣＦＰマウスモデルと同様にして、ＮＭＤＡ注射直前（０日）、注射後１日、４日、７日および１４日後の神経節細胞数を計測した（ｎ＝５眼（生食）、７眼（化合物３２）、５眼（化合物５３））（図１１）。経口投与と同様に、結膜下および硝子体内化合物投与群では、コントロール群と比較して、神経節細胞数がよく保たれており、神経節細胞障害が有意に抑制・遅延されたことを示している。
　正常眼圧緑内障のマウスモデルであるＧＬＡＳＴ欠損（−／−）マウス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ　１７，Ｎｕｍｂｅｒ　７，Ｊｕｌｙ　２００７）をマウスＢ６．Ｃｇ−Ｔｇ（Ｔｈｙ　１−ＣＦＰ）２３Ｊｒｓ／Ｊと交配した。得られたＧＬＡＳＴ欠損（−／−）・Ｔｈｙ　１−ＣＦＰマウスに７日齢から化合物を毎日５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ腹腔内投与し、２１日齢でＣＦＰ画像を得て、神経節細胞数を計測した。コントロールには生理食塩水を用いた。結果を図１２に示す。化合物３２投与および化合物５３投与マウスの神経節細胞数は生理食塩水投与マウスの神経節細胞数よりも有意に多い（いずれもＰ＝０．００３，ｔ−ｔｅｓｔ）。
　進行が遅い正常眼圧緑内障のマウスモデルであるＧＬＡＳＴ欠損（＋／−）マウス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ　１７，Ｎｕｍｂｅｒ　７，Ｊｕｌｙ　２００７）をマウスＢ６．Ｃｇ−Ｔｇ（Ｔｈｙ　１−ＣＦＰ）２３Ｊｒｓ／Ｊと交配した。得られたＧＬＡＳＴ欠損（＋／−）・Ｔｈｙ　１−ＣＦＰマウスに、７日齢から４９日齢までは腹腔内投与で毎日、その後４カ月齢までは胃ゾンデで毎日、その後１２カ月齢までは内服投与３回／週および飲水投与毎日、化合物を５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与し、１２カ月齢でマウスから眼球を摘出し、網膜をフラットマウントにして観察し（図１３）、神経節細胞数を計測した（図１４）。コントロールには生理食塩水を用いた。化合物３２投与および化合物５３投与マウスの神経節細胞数は生理食塩水投与マウスの神経節細胞数よりも有意に多い（化合物３２についてＰ＝０．００２、化合物５３についてＰ＝０．００３，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｒａｎｋ　ｔｅｓｔ）。
薬理試験（網膜色素変性症）
　網膜色素変性症マウスモデルとしてｒｄ１０マウス（Ｂ６．ＣＸＢ１−Ｐｄｅ６ｂｒｄ１０／Ｊ（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）より購入、Ｃｈａｎｇ　Ｂ．ｅｔ　ａｌ；Ｖｉｓｉｏｎ　Ｒｅｓ（２００７））を用いた。このマウスモデルでは、２カ月齢までに完全に杆体視細胞が消失する。マウスに生後７日齢から合成例３２または５３の化合物（それぞれ化合物３２および５３）を毎日５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ腹腔内投与し、２１、２５、２９および３３日齢で光干渉断層計（ＯＣＴ）を用いて網膜の断層図を得た（図１５、１７：２５および２９日齢での化合物３２投与群のＯＣＴ画像；図１９、２１：２５および２９日齢での化合物５３投与群のＯＣＴ画像）。２１、２５、２９および３３日齢で暗順応させたマウスに、ＬＥＤ型角膜接触電極（メイヨー）を用い、ＬＳ−Ｗ（メイヨー）にて３．０ｃｄ・ｓ／ｍ２の光刺激を与え、ＰｏｗｅｒＬａｂ　２／２５；ＡＤ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ　Ｓｏｕｔｈ　Ｗａｌｅｓ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて網膜電図（ＥＲＧ）を記録・解析し、ｂ波振幅を計測した（Ｎ＝２７−３７眼）（図１６、１８、２４：２５、２９および３３日齢での化合物３２投与群の網膜電図；図２０、２２、２６：２５、２９および３３日齢での化合物５３投与群の網膜電図）。コントロール群には生理食塩水を経口投与した。３３日齢で眼球を摘出し、網膜をＨＥ染色して観察した（図２３：化合物３２投与群の３３日齢網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像；図２５：化合物５３投与群の３３日齢網膜ＨＥ染色顕微鏡観察像）。ＯＣＴ画像から全層網膜厚を得た（図２７：化合物３２投与群の全層網膜厚の経過（＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０１１，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００１１）。）；図２８：化合物５３投与群の全層網膜厚の経過（＊は有意差を示す（Ｐ＝０．０１２，ｔ−ｔｅｓｔ）。＊＊は有意差を示す（Ｐ＝０．００５０）。＊＊＊は有意差を示す（Ｐ＜０．００１））。網膜電図（ＥＲＧ）ｂ波振幅の経過は、図２９（化合物３２投与群）および３０（化合物５３投与群）として示す。
　生後２５日齢で、生食投与コントロールマウスでは、ＯＣＴ（光干渉断層計）画像で、視細胞層が菲薄化し、視機能に重要な外節と内節の接合部が描写されなくなっている。組織像に一致して、網膜電図検査で、コントロール群では反応がわずかである。生後２９日齢では、さらに視細胞の変性・菲薄化が進行する。生後３３日齢の網膜切片上、コントロール群では、視細胞がほぼ１層である。これに対して、化合物３２投与群および化合物５３投与群共に、２５日齢および２９日齢で、ＯＣＴ（光干渉断層計）画像で、視細胞層が保持されており、また網膜電図検査で、光刺激に応じた反応がおこる。また３３日齢の網膜切片では、化合物３２または５３投与群では、４~５層の視細胞が残り、外節構造も残っている。
　以上の薬理試験結果により、本発明の化合物、特に合成例３２および５３の化合物が緑内障および網膜色素変性症の処置に有用であることが理解される。これらの化合物は一旦進行してしまった緑内障および網膜色素変性症を元の正常な状態に回復するものではないが、これらの疾患の進行を遅延または停止させることによって、患者のＱＯＬ向上に資するものである。

Claims (5)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒａはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボキシル、Ｃ（Ｏ）−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
    ｍは０~４から選択される整数である）
    の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１の化合物。
  3. 　請求項１または２の化合物を含む、緑内障または網膜色素変性症の処置用医薬組成物。
  4. 　緑内障または網膜色素変性症を処置するための請求項１または２の化合物。
  5. 緑内障または網膜色素変性症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の請求項１もしくは２の化合物または請求項３の医薬組成物を投与することを含む方法。
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