JPWO2019203176A1 - 心筋細胞の保護用の医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、心筋細胞の保護用の医薬組成物に関する。
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、心筋細胞保護用の医薬組成物を提供する。
「アリールオキシ」は、−O−アリール(ここで、アリールは本明細書に定義されている)の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を意味する。
「カルボキシエステル」は、−C(O)O−アルキル(ここで、アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「ハロ」は、ハロゲン、特に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヒドロキシ」は−OHの基を意味する。
「オキシド」は、ヘテロアリール基の窒素環原子が酸化され、N−オキシドを形成しているものを意味する。
ある実施態様では、式(I)中、Raは、それぞれ独立して、ハロおよびアルキルから成る群から選択される。
ある実施態様では、式(I)中、Raは2個存在し、一方がハロであり、他方がアルキルである。
ある態様では、心筋細胞保護用の式(I)の化合物が提供される。
ある態様では、心筋細胞を保護するための式(I)の化合物の使用が提供される。
ある態様では、心筋細胞保護用の医薬組成物の製造における、式(I)の化合物の使用が提供される。
ある態様では、心筋梗塞の処置用の式(I)の化合物が提供される。
ある態様では、心筋梗塞を処置するための式(I)の化合物の使用が提供される。
ある態様では、心筋梗塞の処置用の医薬組成物の製造における、式(I)の化合物の使用が提供される。
[1]式(I):
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、心筋細胞保護用の医薬組成物。
[2]心筋細胞保護が心筋細胞死の抑制を含む、第1項に記載の医薬組成物。
[3]心筋梗塞、慢性心不全、高血圧性心不全または拡張型心筋症の処置用の、第1項または第2項に記載の医薬組成物。
[4]心筋梗塞の処置用の、第1項〜第3項のいずれかに記載の医薬組成物。
[5]式(I):
Raはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ハロまたはアルキル置換アリールオキシ、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−カルボキシル、C(O)−アルキレン−カルボキシエステルおよびシアノから成る群から選択され、
mは0〜4から選択される整数である〕
の化合物またはそのエステル、オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、心筋梗塞の処置用の医薬組成物。
[6]さらに心不全を処置または予防するための、第5項に記載の医薬組成物。
[7]さらに慢性心不全を処置または予防するための、第5項または第6項に記載の医薬組成物。
[8]Raが、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、第1項〜第7項のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]Raが、それぞれ独立して、ハロおよびアルキルから成る群から選択される、第1項〜第8項のいずれかに記載の医薬組成物。
[10]Raが2個存在し、一方がハロであり、他方がアルキルである、第1項〜第9項のいずれかに記載の医薬組成物。
[11]式(I)の化合物が表1に記載の化合物から選択される、第1項〜第10項のいずれかに記載の医薬組成物。
[12]式(I)の化合物が、4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸である、第1項〜第11項のいずれかに記載の医薬組成物。
[13]冠動脈内に投与される、第1項〜第12項のいずれかに記載の医薬組成物。
[14]心筋梗塞後の再灌流時に投与される、第1項〜第13項のいずれかに記載の医薬組成物。
[15]心筋梗塞後の再灌流時に単回投与される、第1項〜第14項のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]約0.01〜約100mg/kg体重の式(I)の化合物を投与するための、第13項〜第15項のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]約1〜約10mg/kg体重の式(I)の化合物を投与するための、第13項〜第16項のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]約2〜約10mg/kg体重の式(I)の化合物を投与するための、第13項〜第17項のいずれかに記載の医薬組成物。
以下、実施例にて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、上記の説明は、すべて非限定的なものであり、本発明は添付の特許請求の範囲において定義され、その技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。
KUS121:4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸ナトリウム塩
KUS121は、国際公開第2012/014994号(特許文献1)に記載の方法により製造した。
human Total RNA Master Panel II (Clonthech社)、total RNA: human adipose (Biochain社) を用いて、ヒト臓器でのVCPの発現をqPCRで定量評価した。まずRNA1μgをVerso cDNA Synthesis Kit (Thermo Fisher Scientific社) を用いてcDNAに逆転写した。そのcDNAから Step One Plus (Thermo Fisher Scientific社)、THUNDERBIRD qPCR Mix (TOYOBO社) を用いてqPCRを行い、VCPの発現量を測定した。結果を図1に示す。ヒトの心臓におけるVCPの発現は比較的高く、中枢神経系と同程度であった。
8週齢C57BL/6Jマウス(日本SLC社)から各臓器を摘出し、TriPure Isolation Reagent(Roche社)を用いて、製造業者のプロトコールに沿ってRNAを抽出した。RNA1μgを Verso cDNA Synthesis Kit を用いてcDNAに逆転写した。そのcDNAから Step One Plus、THUNDERBIRD qPCR Mix を用いてqPCRを行い、VCPの発現量を測定した。結果を図2に示す。マウスの心臓におけるVCPの発現は比較的高かった。
生後1日目の新生児C57BL/6Jマウスより心臓を摘出し、コラゲナーゼ処理を行い、細胞を単離した。Mito Tracker GreenFM (M7514、Thermo Fisher Scientific)、Thy1.2-APC (eBioscience社) を用いて、FACSで心筋細胞と線維芽細胞に分離した。試験2と同様の手順でqPCRを行い、VCPの発現量を定量評価した。結果を図3に示す。マウスの心臓において、VCPは心筋細胞で多く発現していた。
H9C2(ラット心筋芽細胞)を、5%ウシ胎児血清添加 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM) 中、小胞体ストレスを誘導する0.1μg/mLツニカマイシン (Sigma Aldrich社) および、25、50、100または200μMのKUS121の存在下で24時間培養した。細胞数を Countess II (Thermo Fisher Scientific社) で測定した。「細胞の」ATP測定試薬(東洋ビーネット社)を用いて細胞内のATPレベルを測定した。ATPレベルを示すルシフェラーゼ活性を、ARVO X3 (PerkinElmer社) で測定した。結果を図4に示す。細胞数はKUS121の用量に伴って増加した。ツニカマイシンの添加によりATPレベルが低下したが、KUS121の用量に伴って改善された。
ペントバルビタール64.8mg/kgの腹腔内投与で麻酔を行った。麻酔導入後に気管内チューブを挿入し、陽圧換気を行った。
8週齢C57BL/6Jマウスを右半側臥位に固定し、左第三肋間で開胸し、心臓を露出させた。心膜を少し剥離し、左房下縁から1、2mm心尖部寄りの部位でPE10チューブとともに7−0プロリンで左冠動脈前下行枝を結紮した。心筋の色調が変化するのを観察して、冠動脈血流が遮断できているのを確認した。45分間の虚血の後にPE10チューブを抜去し、再灌流を得た。再灌流は心筋の色調が回復することをもって確認した。その後、胸郭を7−0プロリン、皮膚を4−0シルクで縫合した。マウスが覚醒したのを確認して、気管内チューブを抜去した。
生理食塩水に溶解したKUS121を虚血前投与した。図8に投与スケジュールの模式図を示す。初回投与は、再灌流の2時間前(虚血開始の約1時間前)にKUS121の160mg/kg腹腔内投与を行った。その後は術後1〜6日目まで24時間毎にKUS121の160mg/kg腹腔内投与を行った。
術後7日目に、ペントバルビタールで麻酔後に4%パラホルムアルデヒド(PFA)で灌流固定を行い、心臓を摘出した。摘出した心臓は、さらに4%PFAで一晩浸漬固定を行った。その後にパラフィン包埋を行い、切片を作成した。マッソントリクローム染色で梗塞領域の評価を行った。画像は顕微鏡 (BZ-9000, Keyence) で撮影し、Image J (NIH) で梗塞領域の面積を求めた。結果を図9に示す。KUS121投与群では、対照群と比較して、梗塞領域が小さかった。ウェスタンブロットによると、投与群においては、境界領域、非虚血領域において小胞体ストレスマーカーのCHOPの発現が抑制された。
マウス心臓虚血再灌流障害モデルにおいて、心機能評価のため心臓超音波検査 (Vevo(登録商標)2100, VISUALSONICS) を行った。2%イソフルラン吸入麻酔下に行い、傍胸骨短軸像において左室内径短縮率および左室駆出率を測定し、左室収縮能を評価した。結果を図10に示す。KUS121投与群では、対照群と比較して左室収縮能が良好に保たれ、偽手術群と同程度であった。
京都大学医学研究科腎臓内科山本正道氏が開発したATP可視化マウス(A teamマウス)を用いた。A teamマウスでは、細胞内ATP量に応じてGFPからOFPへの蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)が起こり、OFP/GFP比がATP量に比例する。
A teamマウスを4%イソフルランで麻酔導入し、術中は2%で維持した。麻酔導入後に気管内チューブを挿入し、陽圧換気を行った。両側側胸部と両側肋骨下縁を切開し、胸腔を開け、心臓を露出した。左房下縁から1、2mm心尖部寄りの部位でPE10チューブとともに7−0プロリンで左冠動脈前下行枝を結紮した。45分間の虚血の後にPE10チューブを抜去し、再灌流を得た。KUS121は再灌流2時間前に160mg/kg腹腔内投与した。ATP測定では、470/40で励起し、515/30でGFPを、575/40でOFPを検出し、画像を撮影した。MetaMorph (Molecular Devices社) を用いて、OFP/GFP比を解析した。結果を図11に示す。対照群では虚血時にATPレベルが低下したが、KUS121投与群では維持された。
試験5と同様にマウス心筋梗塞モデルを作成した。
(1)160mg/kg
初回投与は、再灌流直後にKUS121の80mg/kg静脈内投与、80mg/kg腹腔内投与を行った。その後は術後1〜4日目まで24時間毎にKUS121の160mg/kg腹腔内投与を行った。術後7日目に、試験5と同様に組織学的評価を行い、梗塞領域の面積を求めた。投与スケジュールの模式図と結果を図12に示す。KUS121投与群では、対照群と比較して、梗塞領域が小さかった。
再灌流直後にKUS121の25mg/kg静脈内投与、25mg/kg腹腔内投与を行った。その後はKUS121を投与しなかった。術後7日目に、試験5と同様に組織学的評価を行い、梗塞領域の面積を求めた。投与スケジュールの模式図と結果を図13に示す。KUS121投与群では、対照群と比較して、梗塞領域が小さかった。
再灌流直後にKUS121の8mg/kg静脈内投与、8mg/kg腹腔内投与を行った。その後はKUS121を投与しなかった。術後7日目に、試験5と同様に組織学的評価を行い、梗塞領域の面積を求めた。投与スケジュールの模式図と結果を図14に示す。KUS121投与群と対照群の梗塞領域の面積に有意差は見られなかった。
ヨークシャーブタに全身麻酔下でカテーテルを挿入し、バルーンにて左冠動脈を閉塞し、心筋梗塞モデルを作成した。4mg/kgのKUS121を250mLのブドウ糖液に溶解した点滴液を、冠動脈閉塞45分後より3時間にわたり持続点滴により静脈投与した。閉塞60分後にバルーンを解除し、冠動脈内に上記点滴液10mLを注入した。投与スケジュールの模式図を図15に示す。
閉塞の1週間後に、ガドリニウム遅延造影MRIにより、心筋梗塞巣の大きさを評価した。図16は、左室あたりの梗塞領域の面積を示す。また、MRIにより左室駆出率、拡張末期容積、収縮末期容積、心拍出量、左室重量を測定し、心機能を評価した。結果を図17に示す。KUS121の投与により、左室収縮能の改善傾向を認めた。
MRI撮影後に、左冠動脈の閉塞部をバルーンカテーテルで再度閉塞し、左右両冠動脈に1%エバンスブルーを注入した(左冠動脈は60mL、右冠動脈は30mL。非梗塞部が青く染まる)。さらに30mLの1%TTC液を閉塞バルーンのガイドワイヤールーメンを用いて注入した。その後、塩化カリウムの静脈注射にてブタを安楽死させた。心臓を取り出し、房室溝と平行に10mm厚で断片を作成した。さらに37℃で10分間、1%TTC液に浸した(心筋梗塞に陥っていない場所が赤く染まる)。すべてのスライスの重さを測定し、写真を撮影した。10%ホルムアルデヒドで固定し、その後の組織観察に使用した。結果を図18に示す。左のグラフは、左心室に対する虚血域の大きさを示し、右のグラフは、虚血域に対する梗塞部の大きさを示す。虚血域の大きさは偽手術群とKUS投与群では差がなかったが、KUS投与により、虚血域あたりの梗塞部の大きさは減少した。
試験8と同様にブタ心筋梗塞モデルを作成した。閉塞60分後にバルーンを解除し、その直後に冠動脈内に0.64、2.5または5.0mg/kg体重のKUS121を3分間で注入した。術後7日目に、試験8と同様にMRIにより梗塞サイズを評価し、組織学的評価により梗塞領域の面積を求めた。投与スケジュールおよび結果を図19に示す。MRIにより評価した梗塞領域/左心室(LV)領域比は、KUS121処置群で用量依存的に低下した。KUS121処置群の虚血域/左心室領域比は対照群と同等であり、KUS121処置群の梗塞領域/虚血域(AAR)比は用量依存的に低下した。さらに、マッソントリクローム染色による梗塞領域の外見が、TTC染色により評価した場合と同等であることを確認した。これらのデータは、ブタ心筋梗塞モデルにおいて、心臓の損傷後のKUS121の冠動脈内投与が有効であることを示す。
Claims (10)
- 心筋細胞保護が心筋細胞死の抑制を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 心筋梗塞、慢性心不全、高血圧性心不全または拡張型心筋症の処置用の、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- さらに慢性心不全を処置または予防するための、請求項4に記載の医薬組成物。
- Raが、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、
4−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−p−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−m−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−o−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(2−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(3−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{4−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェニル}−4−オキソブチル酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ベンゾイルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヘキシルオキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{2−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェノキシ}ブチル酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4,3’,5’−トリメチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;および、
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 冠動脈内に投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心筋梗塞後の再灌流時に投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
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