TWI833746B - 用於保護心肌細胞的醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本案發明人發現式(I)的化合物具有保護心肌細胞的效果。因此，本發明提供一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物或其酯、氧化物、藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物。該醫藥組成物，能夠用來處置或預防心肌梗塞、慢性心臟衰竭、高血壓性心臟衰竭或擴張型心肌症等伴隨心肌細胞死亡的心臟疾病，尤其能夠用來處置心肌梗塞。
Description
本專利申請案是針對日本國專利申請案第2018-078272號主張優先權，並藉由參照來將全文納入本說明書中。
本案有關一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物。
心肌梗塞和擴張型心肌症等心臟疾病，已知是承擔泵功能的心肌細胞受到傷害，最終變質或壞死。心肌細胞，一般而言缺乏自再生能力，因此保護受到傷害的心肌細胞並防止變質或壞死，被認為對於治療這些疾病是有效的，但是尚未確立其方法。
心肌梗塞，是一種疾病，因冠狀動脈血管阻塞或狹窄導致血液的流量下降，從而心肌變成缺血狀態並壞死，並且是慢性心臟衰竭的主要原因之一。對於急性期的心肌梗塞的治療，開始使用再灌流法，改善了因心肌梗塞所導致的死亡率和預後，該再灌流法是藉由使用了氣球導管(balloon catheter)、支架等的外科療法或血栓溶解療法來回復冠狀動脈的血流。然而，再灌流法中存在下述新的問題：因再灌流時鈣離子流入細胞內或產生活性氧，導致心肌細胞受到傷害(再灌流傷害(reperfusion injury))；伴隨再灌流法的發展，逐漸要求抑制再灌流傷害。已報告數種能夠抑制活性氧類(reactive oxygen species)之藥劑(非專利文獻1和2)，但是完全沒有應用於臨床上。亦尚未確立藉由其他機轉來抑制再灌流傷害。
某種4-胺基-萘-1-磺酸衍生物，具有抑制含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP) 三磷酸腺苷酶(ATPase)的活性，被期待對於各種疾病的治療效果(專利文獻1)。已知尤其對於處置或預防眼部疾病和瘦素(leptin)抗性是有效的。
[先前技術文獻]
(專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2012/014994號冊子
專利文獻2：國際公開第2012/043891號冊子
專利文獻3：國際公開第2014/129495號冊子
專利文獻4：國際公開第2015/129809號冊子
專利文獻5：國際公開第2015/033981號冊子
(非專利文獻)
非專利文獻1：Duan J, et al. Protective effect of butin against ischemia/reperfusion-induced myocardial injury in diabetic mice: involvement of the AMPK/GSK-3β/Nrf2 signaling pathway. Sci Rep. 2017;7:41491.
非專利文獻2：Bae S, Park M, Kang C, Dilmen S, Kang TH, Kang DG, Ke Q, Lee SU, Lee D, Kang PM. Hydrogen Peroxide-Responsive Nanoparticle Reduces Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. J Am Heart Assoc. 2016 Nov 14;5(11).
本案的目的在於提供一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物。
本發明人發現VCP抑制劑具有保護心肌細胞的效果，且對於處置心肌梗塞等心臟疾病是有效的。
因此，在其中一態樣中，本案提供一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物或其酯、氧化物、藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物，
式(I)中，Ra是選自由鹵素、羥基、烷基、經鹵素取代的烷基、芳基、經鹵素或烷基取代的芳基、烷氧基、經羥基或羧基取代的烷氧基、芳氧基、經鹵素或烷基取代的芳氧基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-羧基、C(O)-伸烷基-羧酸酯及氰基所組成之群組，m是選自0~4的整數。
在另一態樣中，本案提供一種用於處置心肌梗塞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物或其酯、氧化物、前驅藥(prodrug)、藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物。
根據本案，能夠提供一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物。
本說明書中，當數值伴隨有「約」的用語時，意指包含該值的±10%的範圍。例如，「約20」視為包含「18～22」。數值的範圍，包含兩端點之間的全部數值及兩端點的數值。與範圍有關的「約」，適用於該範圍的兩端點。因此，例如「約20～30」視為包含「18～33」。
只要沒有特別具體限定，本說明書中所使用的用語，具有如有機化學、醫學、藥學、分子生物學、微生物學等技術領域中具有通常知識者一般所理解的意義。以下記載了關於數個在本說明書中所使用的用語的定義，這些定義在本說明書中優先於一般的理解。
「烷基」，意指具有1～10個碳原子、較佳是具有1～6的碳原子之一價飽和脂肪族烴基。烷基，意指例如直鏈烴基和支鏈烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及新戊基，但是不限定於這些基團。
基團的字首「取代」，意指該基團的1個以上的氫原子被相同或不同的指定的取代基取代。
「伸烷基」，意指具有1～10個碳原子、較佳是具有1～6的碳原子之二價飽和脂肪族烴基。伸烷基，包含支鏈烴基和直鏈烴基。
「烷氧基」，意指-O-烷基(此處，烷基已定義於本說明書中)。烷氧基，意指例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基及正戊氧基，但是不限定於這些基團。
「芳基」，意指具有1個環(例如苯基)或複數個稠合環(例如萘基或蒽基)之6～14個碳原子的一價芳香族性碳環式基。芳基，典型地包含苯基和萘基。
「芳氧基」，意指-O-芳基(此處，芳基已定義於本說明書中)，包含例如苯氧基和萘氧基。
「氰基」，意指-CN的基團。
「羧基」或「羧」，意指-COOH或其鹽。
「羧酸酯」，意指-C(O)O-烷基(此處，烷基已定義於本說明書中)的基團。
「鹵」，意指鹵素，尤其是氟、氯、溴及碘。
「羥基」，意指-OH的基團。
只要沒有特別限定，本說明書中未明確定義的取代基的命名法，是藉由下述方式實行：先命名官能基的末端部分，繼而朝向鍵結點來命名鄰接的官能基。例如，取代基「芳烷氧羰基」，意指(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
根據取代模式，式(I)的化合物中能夠存在鏡像異構物(enantiomer)或非鏡像異構物(diastereomer)。式(I)的化合物，可以是外消旋物(racemate)，亦可以是利用已知方法來分離成立體異構純成分而得。其中一種化合物，可以是互變異構物。
「酯」，意指能夠在活體內水解的酯類，包含在人體內容易被分解而釋放親體化合物或其鹽的酯類。適當的酯基，包含例如藥學上可容許且源自下述酸的酯基：脂肪族羧酸、尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸(此處，各烷基或烯基具有例如6個以下的碳原子)。具體的酯的例子，包含：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。
「氧化物」，意指雜芳基的氮環原子被氧化，而形成N-氧化物。
「前驅藥」，意指一種化合物的前驅物，其在合理的醫學判斷的範圍內，適合在沒有過度的毒性、刺激性、過敏性反應等的情況下使其與人類或動物的組織接觸來使用，且取得合理的益險比平衡，而且對於預期的用途是有效的。前驅藥，是一種化合物，其能夠在活體內迅速地藉由例如在血中水解而轉換，從而產生上述式的親體化合物。一般的說明記載於T. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中(皆藉由參照來引用於本說明書中)。
「藥學上可容許的鹽」，可以是式(I)的化合物與無機酸或有機酸的鹽。較佳的鹽，是與例如下述無機酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或是與例如下述有機羧酸或磺酸的鹽：乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸。
又，藥學上可容許的鹽，可以是例如下述與常規的鹼的鹽：鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土類金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)；或者可以是衍生自氨或有機胺(例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普羅卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、脫氫松香醯胺、甲基哌啶、L-精胺酸、肌酸(creatine)、膽鹼、L-離胺酸、乙二胺、二苯甲基乙二胺(benzathine)、乙醇胺、美洛明(Meglumine)或三羥甲基胺基甲烷(tromethamine))的銨鹽；尤其可以是鈉鹽。
「溶劑化物」，意指在固體狀態或液體狀態下藉由與溶劑分子進行配位來形成錯合物的式(I)的化合物。適當的溶劑化物是水合物。
在本說明書中，當提及「式(I)的化合物」時，除非於上下文中不適切，否則其意指亦包括其酯、氧化物、前驅藥、藥學上可容許的鹽及溶劑化物。
在其中一實施態樣中，式(I)中，Ra各自獨立地選自由鹵素、羥基、烷基、經鹵素取代的烷基及烷氧基所組成之群組。
在其中一實施態樣中，式(I)中，Ra各自獨立地選自由鹵素和烷基所組成之群組。
在其中一實施態樣中，式(I)中，存在2個Ra，其中一個是鹵素，另一個是烷基。
在其中一實施態樣中，式(I)的化合物，選自下述表1的化合物：
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
在其中一實施形態中，醫藥組成物的有效成分，較佳是由下述式表示的4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸、或其酯、氧化物、前驅藥、藥學上可容許的鹽或是溶劑化物，特佳是鈉鹽。
式(I)的化合物、尤其是上述化合物的特性和合成方法，詳細地記載於國際公開第2012/014994號冊子(專利文獻1)中。
如下述實施例所證實，式(I)的化合物能夠保護心肌細胞。因此，在其中一態樣中，提供一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物。當在本說明書中使用時，「保護心肌細胞」或「心肌細胞保護」，意指抑制心肌細胞的細胞死亡、及/或抑制心肌細胞的缺血傷害及/或缺血再灌流傷害、或是抑制其進行。在其中一實施態樣中，藉由保護心肌細胞，能夠維持心臟功能、及/或抑制心臟功能下降，且能夠處置或預防例如心肌梗塞、慢性心臟衰竭、高血壓性心臟衰竭或擴張型心肌症等伴隨心肌細胞死亡的心臟疾病。
下述實施例，進一步詳細地試驗了處置心肌梗塞時式(I)的化合物的有用性，其甚至於再灌流時對冠狀動脈內的單次投予都有效，證實了能夠抑制心臟功能下降。因此，在其中一態樣中，提供一種用於處置心肌梗塞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物。又，藉由投予式(I)的化合物，使心肌梗塞患者的壞死心肌量減少，從而能夠減輕發展成心臟衰竭的風險，因此式(I)的化合物，亦能夠使用於處置或預防因心肌梗塞所造成的心臟衰竭或心肌梗塞後的心臟衰竭、尤其是慢性心臟衰竭。
當在本說明書中使用時，「進行處置」或「處置」，意指對於罹患有疾病的對象，減輕或去除疾病的原因、使其進展延遲或停止、及/或減輕、緩和、改善或去除其症狀。
當在本說明書中使用時，「進行預防」或「預防」，意指對於對象，尤其是對於雖然罹患疾病的可能性高但尚未罹患的對象，防止罹患疾病或減少罹患疾病的可能性。
在有可能罹患心臟疾病但尚未罹患的對象中，包含例如具有下述風險因子的對象：老化、冠狀動脈疾病的家族史、抽菸、高血壓、肥胖、耐糖能力異常、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低高密度脂蛋白(HDL)膽固醇血症、代謝症候群、壓力(stress)、睡眠不足等。在有可能罹患心肌梗塞但尚未罹患的對象中，包含例如具有下述風險因子的對象：抽菸、高膽固醇血症、糖尿病、高血壓、心絞痛/心肌梗塞的家族史、老化、壓力、肥胖、痛風、高尿酸血症、血液透析(hemodialysis)、高同半胱胺酸血症、牙周病等。在有可能罹患慢性心臟衰竭但尚未罹患的對象中，包含例如罹患有冠狀動脈疾病、心肌症、心瓣病、高血壓等的對象，尤其包含罹患有心肌梗塞的對象。在有可能罹患高血壓性心臟衰竭但尚未罹患的對象中，包含例如罹患有高血壓的對象。在有可能罹患擴張型心肌症但尚未罹患的對象中，包含例如具有擴張型心肌症的遺傳潛在特性(hereditary predisposition)的對象。
作為處置或預防疾病的對象，可列舉動物，可典型地列舉哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴等)，尤其可列舉人類。
醫藥組成物的投予方法，並無特別限定，能夠經由口服投予、非經腸投予、注射、輸液等一般的投予途徑，組成物可以是適合於各投予途徑的劑型。在其中一實施態樣中，醫藥組成物是被投予至冠狀動脈內。
作為口服投予的劑型，可列舉：顆粒劑、細粒劑、粉劑、包衣錠劑、錠劑、栓劑、散劑、膠囊劑、微膠囊劑、咀嚼劑、液劑、懸浮劑、乳狀液等。又，作為藉由注射來實行投予的劑型，能夠採用下述醫藥製劑一般的劑型：冠狀動脈內投予用、靜脈注射用、點滴投予用、延長釋出活性物質的製劑等。作為冠狀動脈內投予用、靜脈注射用或點滴投予用的劑型，可列舉：水性和非水性的注射溶液(可包含抗氧化劑、緩衝液、制菌劑(bacteriostatic agent)、等張劑等)；以及，水性和非水性的注射懸浮液(可包含懸浮劑、增稠劑等)。注射用的投予形態，可提供於密閉的安瓿(ampule)或小瓶(vial)中，亦可製成冷凍乾燥物來提供，該冷凍乾燥物只要在即將要使用前加入滅菌液體(例如注射用水)即可。可由顆粒或錠劑來製備注射溶液或懸浮液。
這些劑型，能夠藉由下述方式製造：利用常規方法來進行製劑化。進一步，能夠根據製劑上的需要來摻合醫藥上可容許的各種製劑用物質。製劑用物質，能夠根據製劑的劑型來適當選擇，可列舉例如：緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、防腐劑、賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩散劑、結合劑、被覆劑、潤滑劑、滑動劑(glidant)、風味劑、甘味劑、助溶劑等。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠以投予有效量的式(1)的化合物至對象的方式，根據投予對象的動物種類、投予對象的健康狀態、年齡、體重、投予途徑、投予形態等來適當設定醫藥組成物的投予量和投予次數。在其中一狀況下的有效量，能夠藉由一般的實驗來輕易決定，且在通常的臨床醫師的技術和判斷的範圍內。例如，能夠投予約0.001～約1000mg/kg體重/天、約0.01～約300mg/kg體重/天、約0.1～約100mg/kg體重/天、約1～約100mg/kg體重/天、約2～約50mg/kg體重/天、約2.5～約20mg/kg體重/天、約2.5～約10mg/kg體重/天、或約5～約10mg/kg體重/天的式(I)的化合物。在其中一實施態樣中，是在心肌梗塞後的再灌流時以1次或1次以上的次數、尤其是1次來投予醫藥組成物。
在其中一實施態樣中，是在心肌梗塞後的再灌流時對冠狀動脈投予單次醫藥組成物。此時，例如，能夠投予約0.01～約100mg/kg體重、約0.05～約50mg/kg體重、約0.1～約50mg/kg體重、約0.1～約20mg/kg體重、約0.1～約10mg/kg體重、約1～約10mg/kg體重、約2～約10mg/kg體重、約2.5～約10mg/kg體重、約2.5～約5mg/kg體重或約5～約10mg/kg體重的式(I)的化合物。
式(I)的化合物，能夠單獨使用，或是能夠與1種或1種以上的另外的有效成分、尤其是用以處置或預防心肌梗塞等心臟疾病的有效成分併用。例如，除了式(1)的化合物以外，醫藥組成物還能夠包含1種或1種以上的另外的有效成分。
「併用」成分，不僅意指使用含有全部成分的投予劑型以及使用個別含有各成分的投予劑型之組合，只要該等是被用來保護心肌細胞或是被用來處置或預防心臟疾病，亦意指同時投予各成分或延遲投予任一成分。亦能夠併用2種或2種以上的另外的有效成分。適合併用的有效成分中，包含例如：抗炎劑、血管擴張劑、血栓溶解劑、抗血小板藥、抗凝血劑、他汀(Statin)系藥劑等。
除了投予式(I)的化合物以外，亦能夠實施藥物療法以外的治療法。適合的治療法中，包含例如：使用了氣球導管、支架或塗藥支架(DES)等的冠狀動脈介入性治療(PCI)和血栓抽吸法等外科手術；基因治療、再生醫療等。
在其中一態樣中，提供一種心肌細胞的保護方法，其包含對需要保護心肌細胞的對象投予式(I)的化合物。
在其中一態樣中，提供一種用於保護心肌細胞的式(I)的化合物。
在其中一態樣中，提供一種式(I)的化合物用以保護心肌細胞的用途。
在其中一態樣中，提供一種式(I)的化合物在製造用於保護心肌細胞的醫藥組成物時的用途。
在其中一態樣中，提供一種心肌梗塞的處置方法，其包含對需要處置心肌梗塞的對象投予式(I)的化合物。
在其中一態樣中，提供一種用於處置心肌梗塞的式(I)的化合物。
在其中一態樣中，提供一種式(I)的化合物用以處置心肌梗塞的用途。
在其中一態樣中，提供一種式(I)的化合物在製造用於處置心肌梗塞的醫藥組成物時的用途。
例如，提供下述實施態樣。
[1]一種用於保護心肌細胞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物或其酯、氧化物、藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物，
式(I)中，Ra是選自由鹵素、羥基、烷基、經鹵素取代的烷基、芳基、經鹵素或烷基取代的芳基、烷氧基、經羥基或羧基取代的烷氧基、芳氧基、經鹵素或烷基取代的芳氧基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-羧基、C(O)-伸烷基-羧酸酯及氰基所組成之群組，m是選自0~4的整數。
[2]如第1項所述之醫藥組成物，其中，保護心肌細胞包含抑制心肌細胞死亡。
[3]如第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物用於處置心肌梗塞、慢性心臟衰竭、高血壓性心臟衰竭或擴張型心肌症。
[4]如第1項~第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物用於處置心肌梗塞。
[5]一種用於處置心肌梗塞的醫藥組成物，其包含式(I)的化合物或其酯、氧化物、藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物，
式(I)中，Ra是選自由鹵素、羥基、烷基、經鹵素取代的烷基、芳基、經鹵素或烷基取代的芳基、烷氧基、經羥基或羧基取代的烷氧基、芳氧基、經鹵素或烷基取代的芳氧基、CHO、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-羧基、C(O)-伸烷基-羧酸酯及氰基所組成之群組，m是選自0~4的整數。
[6]如第5項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物進一步用以處置或預防心臟衰竭。
[7]如第5項或第6項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物進一步用以處置或預防慢性心臟衰竭。
[8]如第1項~第7項中任一項所述之醫藥組成物，其中，Ra各自獨立地選自由鹵素、羥基、烷基、經鹵素取代的烷基及烷氧基所組成之群組。
[9]如第1項~第8項中任一項所述之醫藥組成物，其中，Ra各自獨立地選自由鹵素和烷基所組成之群組。
[10]如第1項~第9項中任一項所述之醫藥組成物，其中，存在2個Ra，其中一個是鹵素，另一個是烷基。
[11]如第1項~第10項中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(1)的化合物選自表1所記載的化合物。
[12] 如第1項～第11項中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(1)的化合物是4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
[13] 如第1項～第12項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是被投予至冠狀動脈內。
[14] 如第1項～第13項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是在心肌梗塞後的再灌流時進行投予。
[15] 如第1項～第14項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是在心肌梗塞後的再灌流時進行單次投予。
[16] 如第13項～第15項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是用以投予約0.01～約100mg/kg體重的式(I)的化合物。
[17] 如第13項～第16項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是用以投予約1～約10mg/kg體重的式(I)的化合物。
[18] 如第13項～第17項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物是用以投予約2～約10mg/kg體重的式(I)的化合物。
本說明中所引用的全部文獻，皆藉由載明出處而作為本說明書的一部分。
以下，利用實施例來進一步說明本發明，但本發明不限定於此實施例。又，上述說明皆是非限定性的，本發明被定義於所附的申請專利範圍內，且在不超脫其技術思想的範圍內能夠進行各種變更。
[實施例]
在實施例中，使用以下化合物。
KUS121：4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸鈉鹽
KUS121是根據國際公開第2012/014994(專利文獻1)所記載的方法來製造。
>試驗1：人類臟器中的VCP的表現>
使用human Total RNA Master Panel II(Clonthech公司的商品名)、total RNA: human adipose(Biochain公司的商品名)，並利用定量聚合酶連鎖反應(qPCR)來定量評估人類臟器中的VCP的表現。首先使用Verso cDNA Synthesis Kit(Thermo Fisher Scientific公司的商品名)來將1μg的RNA反轉錄成cDNA。由該cDNA，使用Step One Plus(Thermo Fisher Scientific公司的商品名)、THUNDERBIRD qPCR Mix(TOYOBO公司的商品名)實行qPCR，來測定VCP的表現量。結果如第1圖所示。人類的心臟中的VCP的表面相對較高，與中樞神經系統相同程度。
>試驗2：小鼠臟器中的VCP的表現>
從8週齡C57BL/6J小鼠(日本SLC公司)中摘取各臟器，使用TriPure Isolation Reagent(Roche公司的商品名)，依照製造商的步驟準則來萃取RNA。使用Verso cDNA Synthesis Kit來將1μg的RNA反轉錄成cDNA。由該cDNA，使用Step One Plus、THUNDERBIRD qPCR Mix實行qPCR，來測定VCP的表現量。結果如第2圖所示。小鼠的心臟中的VCP的表面相對較高。
>試驗3：小鼠心臟中的VCP的表現>
從出生後第1天的新生C57BL/6J小鼠中摘取心臟，並實行膠原蛋白酶處理，來分離細胞。使用Mito Tracker GreenFM(型號M7514，Thermo Fisher Scientific公司的商品名)、Thy1.2-APC(eBioscience公司的商品名)，並利用螢光激發細胞分選儀(FACS)來分離心肌細胞與纖維母細胞。依與試驗2相同的順序實行qPCR，來定量評估VCP的表現量。結果如第3圖所示。在小鼠的心臟中，VCP在心肌細胞中大量表現。
>試驗4：大鼠心肌母細胞中的KUS121的效果>
在添加有5%胎牛血清之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，DMEM)中，於用以誘發內質網壓力的0.1μg/mL衣黴素(Sigma Aldrich公司製造)和25、50、100或200μM的KUS121的存在下培養H9C2(大鼠心肌母細胞)24小時。利用Countess II(Thermo Fisher Scientific公司的商品名)來測定細胞數。使用「細胞的」ATP測定試藥(東洋B-Net公司製造)來測定細胞內的ATP水準。利用ARVO X3(PerkinElmer公司製造的商品名)來測定用以顯示ATP水準的螢光素酶(luciferase)活性。結果如第4圖所示。細胞數伴隨KUS121的用量而增加。雖然ATP水準隨著添加衣黴素而下降，但是伴隨KUS121的用量而改善。
對上述培養細胞實行西方墨點法。在即將要使用前，於由100mM三羥甲基胺基甲烷-氫氯酸(Tris-HCl，pH7.4)、75mM氯化鈉(NaCl)、1% Triton X-100(Nacalai Tesque公司的商品名)所組成之溶液中加入Complete Mini protease inhibitor cocktail(Roche公司的商品名)、0.5mM氟化鈉(NaF)、10mM釩酸鈉(Na3
VO4
)，來製成細胞裂解液。使用該細胞裂解液來從培養細胞中萃取蛋白質，並利用BCA protein assay kit(Bio-Rad公司的商品名， 型號：5000006JA)來測定蛋白質濃度。在NuPAGE 4-12% Bis-Tris Mini gels(Thermo Fisher Scientific公司製造的商品名)中分離15μg蛋白質，並轉漬至Protran nitrocellulose transfer membrane(Whatman公司的商品名)上。利用5%脫脂乳(skim milk)的磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)來進行阻斷(blocking)30分鐘，並在4℃使初級抗體反應過夜(overnight)。以PBS-0.05% Tween-20(PBS-T)進行清洗，並在室溫使次級抗體反應1小時。以PBS-T進行清洗後，使用Pierce Western Blotting Substrate(Thermo Fisher Scientific公司的商品名)、或Pierce Western Blotting Substrate plus(Thermo Fisher Scientific公司的商品名)來進行顯色，並使用LAS-4000 Mini system(Fuji Film公司的商品名)來進行測定。作為初級抗體，是使用CHOP(型號：sc575，Santa Cruz公司製造)、Bip(型號：#3183，Cell Signaling公司製造)、甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH，型號：#2118，Cell Signaling公司製造)及β-肌動蛋白(Sigma Aldrich公司製造)。結果如第5圖所示。在KUS121的存在下，內質網壓力標識也就是CHOP和Bip的表現被抑制。
以不含葡萄糖之培養基來培養細胞，並實行相同的實驗。結果如第6圖和第7圖所示。細胞數伴隨KUS121的用量而增加。在無葡萄糖的情形下，雖然ATP水準下降，但伴隨KUS121的用量而改善。在KUS121的存在下，內質網壓力標識也就是CHOP和Bip的表現被抑制。
由這些結果教示，KUS121能夠在內質網壓力下的心肌細胞和心肌母細胞內抑制ATP消耗，且抑制內質網壓力，從而抑制細胞死亡。
>試驗5：小鼠心臟缺血再灌流傷害模型(缺血前投予KUS)>
藉由對腹腔內投予64.8mg/kg的戊巴比妥( pentobarbital)來實行麻醉。導入麻醉後插入氣管內管(endotracheal tube)，並實行正壓換氣。
將8週齡C57BL/6J小鼠固定成右半側臥位，並在左邊第三肋間進行開胸，來使心臟露出。稍微剝離心包膜，並在距離左心房下緣1、2mm的靠近心尖部的部位，以聚乙烯(PE)10管以及7-0聚丙烯線(prolene)來結紮左冠狀動脈前降支。觀察心肌的色調變化，並確認已截斷冠狀動脈血流。缺血45分鐘後，拔除PE10管，而獲得再灌流。再灌流是根據心肌回復色調來確認。然後，以7-0聚丙烯線來縫合胸廓，並以4-0絲線來縫合皮膚。確認小鼠已覺醒，並拔除氣管內管。
>缺血前投予KUS>
缺血前投予已溶於生理食鹽水中的KUS121。投予時程的示意圖如第8圖所示。初次投予是在再灌流的2小時前(開始缺血的約1小時前)對腹腔內投予160mg/kg的KUS121。然後，從術後第1天至第6天為止每24小時對腹腔內投予160mg/kg的KUS121。
>組織學評估>
術後第7天，以戊巴比妥進行麻醉後，以4%多聚甲醛(PFA)來實行灌流固定，並摘取心臟。將所摘取的心臟，進一步以4%PFA來實行浸泡固定過夜。然後，實行石蠟包埋，並作成切片。利用馬森三色染色(Masson’s trichrome stain)來實行梗塞區域的評估。圖像是利用顯微鏡(型號：BZ-9000，Keyence公司製造)來拍攝，並利用ImageJ(NIH公司的商品名)來求得梗塞區域的面積。結果如第9圖所示。與對照組相比，KUS121投予組的梗塞區域較小。根據西方墨點法，在投予組中，邊界區域、非缺血區域中的內質網壓力標識的CHOP的表現被抑制。
>心臟超音波檢查>
在小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中，為了評估心臟功能，實行了心臟超音波檢查(商品名：Vevo( 註冊商標 )
2100，VISUALSONICS公司製造)。在2%異氟醚(isoflurane)的吸入麻醉下實行，並於胸骨旁短軸圖像中測定左心室內徑縮短分率和左心室射出分率，來評估左心室收縮能力。結果如第10圖所示。與對照組相比，KUS121投予組良好地保持左心室收縮能力，與假手術組相同程度。
>試驗6：小鼠心臟缺血再灌流傷害模型(ATP可視化小鼠)>
使用由京都大學醫學研究科腎臟內科的山本正道先生所開發的ATP可視化小鼠(A team小鼠)。A team小鼠中，根據細胞內ATP量而發生從綠色螢光蛋白(GFP)到橙色螢光蛋白(OFP)的螢光共振能量轉移(FRET)，OFP/GFP比與ATP量成比例。
以4%異氟醚對A team小鼠進行麻醉誘導，手術中是以2%維持。麻醉誘導後，插入氣管內管，並實行正壓換氣。切開兩側側胸部與兩側肋骨下緣，並打開胸腔，使心臟露出。在距離左心房下緣1、2mm的靠近心尖部的部位，以PE10管以及7-0聚丙烯線來結紮左冠狀動脈前降支。缺血45分鐘後，拔除PE10管，而獲得再灌流。KUS121是在再灌流的2小時前對腹腔內投予160mg/kg。ATP測定是以470/40的波長來進行激發，然後以515/30的波長來偵測GFP，以575/40的波長來偵測OFP，並拍攝圖像。使用MetaMorph(Molecular Devices公司的商品名)來解析OFP/GFP比。結果如第11圖所示。對照組中缺血時ATP水準下降，而KUS121投予組中則維持ATP水準。
>試驗7：小鼠心臟缺血再灌流傷害模型(再灌流後投予KUS)>
與試驗5同樣地作成小鼠心肌梗塞模型。
(1)160mg/kg
初次投予是在再灌流後立即對靜脈內投予80mg/kg的KUS121，並對腹腔內投予80mg/kg的KUS121。然後，從術後第1天至第4天為止每24小時對腹腔內投予160mg/kg的KUS121。術後第7天，與試驗5同樣地實行組織學評估，並求得梗塞區域的面積。投予時程的示意圖與結果如第12圖所示。與對照組相比，KUS121投予組的梗塞區域較小。
(2)50mg/kg
再灌流後立即對靜脈內投予25mg/kg的KUS121，並對腹腔內投予25mg/kg的KUS121。然後不投予KUS121。術後第7天，與試驗5同樣地實行組織學評估，並求得梗塞區域的面積。投予時程的示意圖與結果如第13圖所示。與對照組相比，KUS121投予組的梗塞區域較小。
(3)16mg/kg
再灌流後立即對靜脈內投予8mg/kg的KUS121，並對腹腔內投予8mg/kg的KUS121。然後不投予KUS121。術後第7天，與試驗5同樣地實行組織學評估，並求得梗塞區域的面積。投予時程的示意圖與結果如第14圖所示。未觀察到KUS121投予組與對照組的梗塞區域的面積有顯著差異。
>試驗8：豬心臟缺血再灌流傷害模型(對靜脈內和冠狀動脈內投予KUS)>
在全身麻醉下對約克夏豬插入導管，並利用氣球來阻塞左冠狀動脈，而作成心肌梗塞模型。從冠狀動脈阻塞45分鐘後藉由持續點滴來對靜脈投予點滴液3小時，該點滴液是將4mg/kg的KUS121溶於250mL葡萄糖液而得。阻塞60分鐘後，解除氣球，並對冠狀動脈內注入10mL上述點滴液。投予時程的示意圖如第15圖所示。
(1)藉由磁振造影(MRI)來評估梗塞尺寸與心臟功能
阻塞1週後，藉由釓延遲造影MRI來評估心肌梗塞病灶的大小。第16圖表示左心室附近的梗塞區域的面積。又，藉由MRI測定左心室射出分率、心舒張末期容積、心收縮末期容積、心輸出量、左心室重量，來評估心臟功能。結果如第17圖所示。隨著投予KUS121，確認到左心室收縮能力的改善傾向。
(2)組織學評估
MRI攝影後，利用氣球導管來再次阻塞左冠狀動脈的阻塞部，並對左右兩冠狀動脈注入1%伊文思藍(Evans blue，左冠狀動脈是60mL，右冠狀動脈是30mL。非梗塞部被染成藍色)。進一步使用阻塞氣球的導引線腔(guidewire lumen)來注入30mL的1%氯化三苯基四唑(TTC)液。然後，藉由靜脈注射氯化鉀來使豬安樂死。取出心臟，與房室溝平行地作成10mm的厚度的切片。進一步在37℃浸泡於1%的TTC液中10分鐘(未陷入心肌梗塞的地方被染成紅色)。測定全部切片的重量，並拍攝照片。以10%甲醛進行固定，然後使用於組織觀察。結果如第18圖所示。左邊的圖表表示缺血區域相對於左心室的大小，右邊的圖表表示梗塞部相對於缺血區域的大小。缺血區域的大小在假手術組與KUS投予組中沒有差異，但是隨著投予KUS，缺血區域附近的梗塞部的大小減少。
>試驗9：豬心臟缺血再灌流傷害模型(再灌流後投予KUS)>
與試驗8同樣地作成豬心肌梗塞模型。阻塞60分鐘後解除氣球，然後立即對冠狀動脈內以3分鐘注入0.64、2.5或5.0mg/kg體重的KUS121。術後第7天，與試驗8同樣地藉由MRI來評估梗塞尺寸，並藉由組織學評估來求得梗塞區域的面積。投予時程和結果如第19圖所示。藉由MRI所評估的梗塞區域/左心室(LV)區域比，在KUS121處置組中用量依存性地下降。KUS121處置組的缺血區域/左心室區域比與對照組同等，KUS121處置組的梗塞區域/缺血區域(AAR)比則是用量依存性地下降。進一步，確認到藉由馬森三色染色所得的梗塞區域的外觀與藉由TTC染色進行評估的情況同等。這些數據顯示，在豬心肌梗塞模型中，心臟損傷後對冠狀動脈內投予KUS121是有效的。
由試驗1～9的結果教示，式(I)的化合物能夠在缺血再灌流時保護心肌細胞，且抑制細胞死亡，因此對於處置心肌梗塞是有用的。
[產業上的可利用性]
本案提供一種心肌細胞的保護方法，且能夠利用於醫療領域。被期待能夠利用於處置和預防伴隨心肌細胞死亡的疾病，尤其能夠利用於處置心肌梗塞。
無
第1圖表示人類的各臟器中的VCP的表現量。
第2圖表示小鼠的各臟器中的VCP的表現量。
第3圖表示從小鼠心臟所單離出的心肌細胞和纖維母細胞(fibroblast)中的VCP的表現量。
第4圖表示在藉由添加衣黴素(tunicamycin)所引起的內質網壓力(ER stress)下培養的大鼠心肌母細胞(cardiac myoblast)的細胞數和ATP水準；KUS121(+)群組中添加了25、50、100或200μM的KUS121；*：P＜0.05 vs.Tm(+)KUS(-)。
第5圖表示在藉由添加衣黴素所引起的內質網壓力下培養的大鼠心肌母細胞中的CCAAT/強化子結合蛋白的同源蛋白(CHOP)和免疫球蛋白重鏈結合蛋白質(Bip)的西方墨點法的結果；KUS121(+)群組中添加了200μM的KUS121。
第6圖表示在藉由去除葡萄糖所引起的內質網壓力下培養的大鼠心肌母細胞的細胞數和ATP水準；KUS121(+)群組中添加了25、50、100或200μM的KUS121；*：P＜0.05 vs.葡萄糖(+)KUS(-)。
第7圖表示在藉由去除葡萄糖所引起的內質網壓力下培養的大鼠心肌母細胞中的CHOP和Bip的西方墨點法的結果；KUS121(+)群組中添加了200μM的KUS121。
第8圖是表示小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中的缺血前和再灌流後的對腹腔內投予KUS121的時程之示意圖(缺血前和再灌流後每24小時對腹腔內投予160mg/kg體重)。
第9圖表示在小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中，於缺血前和再灌流後對腹腔內投予KUS121的情況下的梗塞部相對於左心室的大小與CHOP的表現量。
第10圖表示在小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中，於缺血前和再灌流後對腹腔內投予KUS121的情況下的心臟功能的評估結果；左：左心室內徑縮短分率，右：左心室射出分率(left ventricular ejection fraction)。
第11圖表示在A team小鼠的心臟缺血再灌流傷害模型中，於缺血前對腹腔內投予KUS121的情況下的心臟的ATP水準。
第12圖表示小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中的再灌流後的投予KUS121的時程(再灌流後立即對靜脈內投予80mg/kg體重+對腹腔內投予80mg/kg體重，然後每24小時對腹腔內投予160mg/kg體重)、及術後第7天的梗塞部相對於左心室的大小。
第13圖表示小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中的再灌流後的投予KUS121的時程(再灌流後立即對靜脈內投予25mg/kg體重+對腹腔內投予25mg/kg體重)、及術後第7天的梗塞部相對於左心室的大小。
第14圖表示小鼠心臟缺血再灌流傷害模型中的再灌流後的投予KUS121的時程(再灌流後立即對靜脈內投予8mg/kg體重+對腹腔內投予8mg/kg體重)、及術後第7天的梗塞部相對於左心室的大小。
第15圖是表示豬心臟缺血再灌流傷害模型中的投予KUS121的時程之示意圖(從缺血45分鐘後起持續點滴4mg/kg體重3小時，再灌流後立即對冠狀動脈內投予0.16mg/kg體重)。
第16圖表示豬心臟缺血再灌流傷害模型中的梗塞部相對於左心室的大小。
第17圖表示豬心臟缺血再灌流傷害模型中的心臟功能的評估結果；a：左心室射出分率，b：心舒張末期容積(end-diastolic volume)，c：心收縮末期容積(end-systolic volume)，d：心輸出量(cardiac output)，e：左心室重量。
第18圖表示豬心臟缺血再灌流傷害模型中的組織學評估結果；左：缺血區域相對於左心室的大小，右：梗塞部相對於缺血區域的大小。
第19圖表示豬心臟缺血再灌流傷害模型中的再灌流後的對冠狀動脈內投予KUS121的時程(再灌流後對冠狀動脈投予0.64、2.5或5.0mg/kg體重)、梗塞部相對於左心室的大小(左)、缺血區域相對於左心室的大小(中央)、梗塞部相對於缺血區域的大小(右)。
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無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (11)
- 一種下述化合物或其藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物用於製造用於保護心肌細胞的醫藥組成物之用途，該化合物是4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
- 如請求項1所述之用途，其中，保護心肌細胞包含抑制心肌細胞死亡。
- 如請求項1所述之用途，其中，該用途是用於製造用於處置伴隨心肌細胞死亡的心臟疾病的醫藥組成物。
- 如請求項3所述之用途，其中，伴隨心肌細胞死亡的心臟疾病是心肌梗塞、慢性心臟衰竭、高血壓性心臟衰竭或擴張型心肌症。
- 一種下述化合物或其藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物用於製造用於處置心肌梗塞的醫藥組成物之用途，該化合物是4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
- 如請求項5所述之用途，其中，該用途是用於製造進一步用以處置或預防慢性心臟衰竭的醫藥組成物。
- 一種下述化合物或其藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物用於製造用於抑制心臟功能下降的醫藥組成物 之用途，該化合物是4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸。
- 如請求項7所述之用途，其中，抑制心臟功能下降是維持心臟功能。
- 如請求項1~8中任一項所述之用途，其中，該化合物或其藥學上可容許的鹽、或是溶劑化物是4-胺基-3-[6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基偶氮]萘-1-磺酸的鈉鹽。
- 如請求項1~8中任一項所述之用途，其中，該醫藥組成物是被投予至冠狀動脈內。
- 如請求項1~8中任一項所述之用途，其中，該醫藥組成物是在心肌梗塞後的再灌流時進行投予。
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