CN117720620B

CN117720620B - 小分子多肽和其药物组合物、其制药用途

Info

Publication number: CN117720620B
Application number: CN202311720665.5A
Authority: CN
Inventors: 周亚慧; 吕明月; 张佳慧; 金未来; 蒲钰菡; 闫茹; 苏赢琳; 方圆圆; 唐统会; 张帆; 张盼
Original assignee: Wuxi Childrens Hospital
Current assignee: Wuxi Childrens Hospital
Priority date: 2023-12-13
Filing date: 2023-12-13
Publication date: 2024-07-23
Anticipated expiration: 2043-12-13
Also published as: CN117720620A

Abstract

本申请涉及生物医药技术领域，特别涉及一种小分子多肽和其药物组合物、其制药用途，具体涉及一种小分子多肽和其药物组合物、其在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。该小分子多肽的氨基酸序列为Pro‑Val‑Ala‑Gln‑Asp‑Leu‑Asn‑Ala‑Pro‑Ser，可以显著修复高氧暴露导致的AT‑II的增殖抑制，以及凋亡激活，明显改善高氧暴露诱导的BPD样病理表型，在制备治疗BPD的药物方面具有良好的应用前景。

Description

小分子多肽和其药物组合物、其制药用途

技术领域

本申请涉及生物医药技术领域，特别涉及一种小分子多肽和其药物组合物、其制药用途，具体涉及一种小分子多肽和其药物组合物、其在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

背景技术

支气管肺发育不良（BPD）是新生儿常见的慢性肺部疾病，是一种由机械通气反复过度地扩张肺泡和肺泡导管，吸入高浓度氧气和气管插管所引起肺损伤，常见的病理表现包括肺纤维化、肺功能障碍及肺动脉高压等。患有该疾病的患儿常伴有感染、神经系统损伤等并发症，给患儿家庭带来沉重负担。目前临床上主要治疗措施是糖皮质激素、咖啡因、表面活性物质、肺动脉扩张剂的应用等，但是这些药物的治疗功能仍存在诸多副作用。

支气管肺发育不良多发生于早产儿，尤其是极低超低出生体重儿，他们在出生时仍伴有严重的肺发育不成熟，肺泡发育的完善是新生儿适应外界环境，进行自主呼吸的关键，而肺泡II型上皮细胞（AT-II）的增殖及转化是肺泡成熟的重要成分，肺泡II型上皮细胞的增殖抑制及向肺泡I型上皮细胞（AT-I）的过度分化是BPD形成的关键步骤，因此，从促进AT-II增殖及抑制向AT-I的过度分化是寻找有效预防及治疗BPD的重要方向，有望为BPD的治疗提供新的的干预手段。

发明内容

基于此，本申请的一个或多个实施例提供了一种小分子多肽和其药物组合物，其在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

本申请一实施例的小分子多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本申请一实施例的药物组合物，包括所述的小分子多肽。

进一步地，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本申请一实施例还提供所述的小分子多肽或所述的药物组合物在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

进一步地，所述支气管肺发育不良包括肺纤维化、肺功能障碍和肺动脉高压。

进一步地，将所述药物组合物和药学上可接受的辅料共同制备为制剂。

进一步地，所述制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。

进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或注射剂。

进一步地，所述药物的受试者为哺乳动物。

进一步地，所述药物受试者为SD大鼠。

本申请的小分子多肽的氨基酸序列为Pro-Val-Ala-Gln-Asp-Leu-Asn-Ala-Pro-Ser，该小分子多肽和其药物组合物可以修复高氧暴露导致的AT-II的增殖抑制，以及凋亡激活，改善高氧暴露诱导的BPD样病理表型。该小分子多肽和其药物组合物在制备治疗BPD的药物方面具有良好的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例1的细胞实验中，高氧作用以及HMLP干预下，不同时间段细胞的活性，其中圆形标志为CTL组，正方形标志为BPD组，三角形标志为BPD+HMLP组；

图2为本申请实施例1的细胞实验中，高氧作用于肺泡II型上皮细胞，HMLP干预下上皮细胞的凋亡情况，图2中A为CTL组，B为BPD组，C为BPD+HMLP组；

图3为本申请实施例2的动物实验中，高氧作用于SD大鼠的幼鼠，HMLP干预7天后，肺发育情况，图3中A为CTL组，B为BPD组，C为BPD+HMLP组；

图4为本申请实施例2的动物实验中，高氧作用于SD大鼠的幼鼠，HMLP干预7天后细胞凋亡情况，展示TUNEL荧光染色结果；图4中A为CTL组，B为BPD组，C为BPD+HMLP组；

图5为本申请实施例2的动物实验中，高氧作用于SD大鼠的幼鼠，HMLP干预7天后细胞增殖情况，展示Ki67荧光染色结果，图5中A为CTL组，B为BPD组，C为BPD+HMLP组。

具体实施方式

下面结合实施方式和实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。此外应理解，在阅读了本申请讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书的保护范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。

术语

除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明书的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。

本文中，“优选”、“较佳”、“更佳”等仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本申请防护范围的限制。

本申请中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本申请保护范围的限制。

本申请中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本申请中，涉及到数值区间（也即数值范围），如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点（即最小值及最大值），以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

本申请中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5°C、±4°C、±3°C、±2°C、±1°C的范围内波动。

本申请中，重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

本申请中涉及英文缩写，分别具有如下含义：“BPD”是指支气管肺发育不良；“AT-II”是指肺泡II型上皮细胞；“Pro-Val-Ala-Gln-Asp-Leu-Asn-Ala-Pro-Ser”是指氨基酸片段“脯氨酸-缬氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-亮氨酸-天冬酰胺-丙氨酸-脯氨酸-丝氨酸”，本申请中，也用SEQ ID NO:1表示；“MLE-12”是指“小鼠来源的肺泡II型上皮细胞”；“CTL组”为“对照组”；“Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测”是指“Annexin V是一种35-36kDa的Ca²⁺依赖性磷脂蛋白”，该Ca²⁺依赖性磷脂蛋白与PS具有高度亲和力，故可以通过细胞外侧暴露的PS与凋亡早期细胞的细胞膜结合，是检测细胞早期凋亡的灵敏指标之一，Annexin V以绿色荧光FITC进行标记，既保留了与PS的高度亲和力，又可通过荧光显微镜或流式细胞仪进行细胞凋亡的检测；“PI”是指碘化丙啶，碘化丙啶是一种核酸染料，不能透过正常细胞或早期凋亡细胞的完整细胞膜，但可透过损伤细胞如晚期凋亡细胞或者坏死细胞的细胞膜并与其内的DNA结合，使细胞核染红，可用来区分早期凋亡细胞和晚期凋亡细胞或坏死细胞；“CCK-8”是指“Cell Counting Kit-8”，是一种细胞增殖及毒性检测方式，试剂中含有WST-8，在一定条件下可以被线粒体内的脱氢酶还原为具有高度水溶性的橙黄色甲瓒产物Formazan，生成的Formazan数量与活细胞的数量成正比；“TUNEL染色”是指基因组DNA断裂时，暴露的3’-OH可以在末端脱氧核苷酸转移酶的催化下加上荧光素标记的脱氧尿苷三磷酸，从而可以通过荧光显微镜或流式细胞仪进行检测。

本文中，“受试者”和“患者”是指动物，优选为哺乳动物，更优选地为人，受试者包括但不限于具有疾病、病症和/或症状的患者。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠（如大鼠、小鼠）、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。

本文中，“药物”包括在在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。所述“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。

本文中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。

本文中，“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

本申请涉及一种小分子多肽，具有十个氨基酸片段，小分子多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，具体为Pro-Val-Ala-Gln-Asp-Leu-Asn-Ala-Pro-Ser。该小分子多肽来源于母乳骨桥蛋白；本申请通过实验研究，发现小分子多肽在治疗BPD的方面具有出乎意料的优良效果，可以修复高氧暴露导致的AT-II的增殖抑制，以及凋亡激活，改善高氧暴露诱导的BPD样病理表型。

本申请还涉及该小分子多肽在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

本申请还涉及一种药物组合物，包括所述的小分子多肽。

在其中一实施例中，药物组合物还包括药学上可接受的载体。

在其中一些实施例中，药物组合物中含有治疗有效量的药物活性成分，药物活性成分为该小分子多肽。

在其中一些实施例中，药物组合物的组成如下：

在一些实施方式中，药物组合物包括：（a）小分子多肽和（b）药学上可接受的载体。

在一些实施方式中，载体为完全培养基，进一步地，完全培养基的成分包括10%的胎牛血清、1%的青链霉素双抗以及哺乳动物细胞培养基；进一步地，哺乳动物细胞培养基的型号为RPMI Medium 1640 basic。

在一些实施方式中，本申请药物组合物与药学上可接受的辅料共同制备为制剂。

在一些实施方式中，制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。

本申请还涉及含有治疗有效量的上述药物活性成分的药物组合物在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

“药物组合物”、“药物”、“药物活性成分”等的定义与前文一致。

根据上述应用，本申请还提供一种治疗支气管肺发育不良的方法，包括给予所需患者治疗有效量的药物组合物。也即，使患者施用治疗有效量的药物组合物。

施用方式

本申请的药物活性成分或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。代表性的施用方式包括但并不限于肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

本发明实施例的药物可以添加不同的药学上可以接受的辅料从而制备成合适的临床剂型，这些临床剂型包括但不限于上文所述剂型。

这些药学上可接受的辅料包括但不限于稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、色香味调节剂、溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、防腐剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗或等张调节剂等。进一步地：稀释剂，如淀粉、蔗糖、纤维素类、无机盐类等；润湿剂，如水、乙醇等；黏合剂，如淀粉浆、糊精、糖、纤维素衍生物、明胶、聚维酮、聚乙二醇等；崩解剂，如淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、跑腾崩解剂等；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇等；色香味调节剂，如色素、香料、甜味剂、胶浆剂、矫臭剂等，具体如品红、木糖醇；溶剂，如水、油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、液体石蜡、脂肪油、乙酸乙酯等；增溶剂，如吐温类、卖泽类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、肥皂类、硫酸化物、磺酸化物等；助溶剂，如有机酸(如枸橼酸)及其盐类、酰胺及胺类化合物、无机盐、聚乙二醇、聚维酮以、甘油等；乳化剂，如司盘类、吐温类、卖泽类、苄泽类、甘油脂肪酸酯、高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物、阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶、果胶、磷脂、琼脂、海藻酸钠、氢氧化物、二氧化硅、皂土等；助悬剂，如甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄耆胶、琼脂、海藻酸钠、纤维素衍生物、聚维酮、卡波普、聚乙烯醇、触变胶等；抗氧剂，如亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、抗坏血酸、没食子酸及其酯类等；金属络合剂，如乙二胺四乙酸二钠、多羧酸化合物等；惰性气体，如氮气、二氧化碳等；防腐剂，如尼泊金类、有机酸及其盐(如苯甲酸钠)、季铵类化合物、醋酸氯己定、醇类、酚类以及挥发油等；局部止痛剂，如苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因以及普鲁卡因等；pH调节剂，如盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙二胺、葡甲胺、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐等；等渗或等张调节剂，如葡萄糖、氯化钠、枸橼酸钠、山梨醇以及木糖醇等。可以理解的是，本文实施例所述的稀释剂也可以叫填充剂，在药物制剂中发挥作用相同；本文实施例所述的水为满足药剂要求的水，例如注射用水、纯化水等，油为注射用油；本文实施例所述的防腐剂也可以称作抗菌剂，在制剂中发挥抑制微生物生长、延长保质期等作用；本文实施例的润滑剂含有助流剂、抗黏剂等；本文实施例所述的糖可以是糖粉或者是糖浆，糖的种类也不限于葡萄糖；本文实施例所述的香料包括但不限于香精。

在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。

在一些实施方式中，受试者大鼠或人。

在一些实施方式中，受试者为SD大鼠.

本申请的小分子多肽的氨基酸序列为Pro-Val-Ala-Gln-Asp-Leu-Asn-Ala-Pro-Ser（P-V-A-Q-D-L-N-A-P-S）该小分子多肽和其药物组合物可以显著修复高氧暴露导致的AT-II的增殖抑制，以及凋亡激活，明显改善高氧暴露诱导的BPD样病理表型。该小分子多肽和其药物组合物在制备治疗BPD的药物方面具有良好的应用前景。

以下为一些具体实施例。

小分子多肽HMLP委托上海科肽生物科技有限公司通过固相法合成，序列为Pro-Val-Ala-Gln-Asp-Leu-Asn-Ala-Pro-Ser，如SEQ ID NO:1所示；

细胞系MLE-12和SD大鼠均为公众所知的；

CCK-8细胞活力检测试剂盒购自大连博格林生物科技有限公司；

Annexin V-FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒购自南京诺维赞生物科技有限公司；

荧光定量PCR相关试剂购自南京诺维赞生物科技有限公司。

以下具体实施例中未写明的实验参数，优先参考本申请文件中给出的指引，还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法，或者参考厂商推荐的实验条件；原料和试剂可以通过市售得到，或者本领域技术人员能够根据已知手段制备。

实施例1 细胞实验

本实施例采用CCK-8法检测多肽HMLP对高氧环境里上皮细胞增殖的影响，以及采用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测HMLP对高氧环境里上皮细胞凋亡的影响。

1、CCK-8法检测步骤和检测结果

以小鼠肺泡II型上皮细胞（MLE-12）为研究对象，在37℃、85%的O₂的高氧仓，5%的CO₂培养箱中培养MLE-12，设置0h、24h、48h、72h四个时间点，每组设置CTL组，BPD组，BPD+HMLP组，每组6个复孔；

将MLE-12接种传代至96孔板中，用完全培养基（RPMI Medium 1640 basic、10%FBS、1%青链霉素双抗）培养至贴壁后，0h组换成混合液（完全培养基：CCK-8：HMLP=10：1：0.5），在37℃、5%的CO₂培养箱孵育2小时，酶标仪测量450nm波长下的吸光度（OD值）；

24h组，48h组，72h组分别换成完全培养基和HMLP的混合液（完全培养基：HMLP=10：0.5），在37℃、5%的CO₂培养箱分别培养至24h、48h、72h，取出96孔板，每孔贴壁加入10μL的CCK-8，放回37℃培养箱继续孵育2h，采用酶标仪测量波长450nm处的吸光度，并记录，计算细胞活力，结果如图1，根据图1可知，HMLP可以明显改善高氧对肺泡上皮细胞增殖的抑制作用。

2、Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测步骤和结果

以小鼠肺泡II型上皮细胞（MLE-12）为研究对象，将MLE-12接种传代至6孔板中，在37℃、85%的O₂高氧仓，5%的CO₂培养箱中培养MLE-12，设置CTL组，BPD组，BPD+HMLP组，每组3个复孔，培养至贴壁后(约40%的密度)加入HMLP（50uM），干预24小时后，利用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒检测HMLP对高氧处理的MLE-12凋亡的影响，检测结果如图2，根据图2，HMLP可显著改善高氧导致的肺泡II型上皮细胞的凋亡，促进肺泡发育。

实施例2

本实施例采用H&E染色检测HMLP对高氧环境里SD大鼠幼鼠肺泡发育的影响，以及采用TUNEL和Ki67荧光染色检测HMLP对高氧环境里SD大鼠幼鼠肺泡上皮细胞凋亡和增殖的影响。

1、H&E染色步骤和实验结果

构建BPD模型，取出生1天后的SD大鼠幼鼠，85%的高氧仓，12h高氧环境和12h常温环境交替进行，每次高氧之前重复腹腔注射一次，分组：CTL组，BPD组，BPD+HMLP组，其他培养条件均一致，作用7天后，取幼鼠肺组织，切片并进行H&E染色实验。

结果发现，如图3所示，通过H&E染色实验发现，HMLP干预后，BPD幼鼠肺泡发育明显改善，表明HMLP可显著降低高氧对幼鼠肺泡发育的损伤，从而改善BPD。

2、TUNEL和Ki67荧光染色步骤和实验结果

构建BPD模型，取出生1天后的SD大鼠幼鼠，85%的高氧仓，12h高氧环境和12h常温环境交替进行，每次高氧之前重复腹腔注射一次，分组：CTL组，BPD组，BPD+HMLP组，其他培养条件均一致，作用7天后，取幼鼠肺组织，切片并进行TUNEL染色和Ki67免疫荧光实验。

如图4所示，通过TUNEL染色实验发现，HMLP干预后，BPD幼鼠肺组织凋亡情况明显改善；如图5所示，通过Ki67免疫荧光实验发现，HMLP干预后，BPD幼鼠肺组织增殖明显增加。表明HMLP可减少高氧对幼鼠肺组织细胞发育的损伤，从而改善BPD。

上述细胞实验中，细胞培养液中加入HMLP，有促进肺泡II型上皮细胞增殖并抑制其凋亡的功能，CCK8实验证实HMLP可显著提高BPD+HMLP组肺泡II型上皮细胞的活力；Annexin/PI 细胞凋亡检测实验显示HMLP可显著降低肺泡II型上皮细胞的凋亡数量；上述动物实验中，H&E染色实验观察到HMLP可以明显改善BPD的肺部发育，免疫荧光实验观察到HMLP可以明显改善BPD的增殖和凋亡。

并且，细胞实验中，与BPD组相比，BPD+HMLP组细胞活力更好，且抑制肺泡II型上皮细胞凋亡作用更明显，动物实验中：BPD＋HMLP组幼鼠的肺泡发育、增殖及凋亡的情况明显优于BPD组。

综上，本申请的小分子多肽可显著抑制高氧导致肺泡II型上皮细胞的死亡，促进肺泡II型上皮细胞的存活，显著降低高氧对幼鼠肺泡发育的损伤，在BPD肺泡上皮细胞及BPD动物中具有改善BPD的作用，可以作为潜在的预防及改善BPD的药物，具有良好的应用前景。

在本申请提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的申请目的和/或技术方案相冲突，否则，本申请涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本申请中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本申请中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本申请为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。

以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。

以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，但并不能因此理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。此外应理解，在阅读了本申请的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本申请作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可用于解释权利要求的内容。

Claims

1.一种小分子多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

2.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的小分子多肽。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。

4.权利要求1所述的小分子多肽或权利要求2或3所述的药物组合物在制备治疗支气管肺发育不良的药物中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述支气管肺发育不良包括肺纤维化、肺功能障碍和肺动脉高压。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，将所述药物组合物和药学上可接受的辅料共同制备为制剂。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或注射剂。

9.如权利要求4～8任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的受试者为哺乳动物。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物受试者为SD大鼠。