CN117085110A - MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用 - Google Patents

MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了MOTS‑c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用，属于生物医药领域。本发明采用高氧诱导的BPD损伤小鼠模型，外源性给予MOTS‑c多肽可显著减轻BPD肺损伤。通过细胞实验验证，MOTS‑c多肽可抑制高氧诱导的肺泡上皮细胞的炎症反应、线粒体功能受损和氧化应激损伤。本发明证实了MOTS‑c多肽对BPD具有理想的保护作用，为制备治疗BPD的药物提供了一个新的靶点，为BPD治疗药物的开发提供了全新的思路。

Description

MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中 的应用
技术领域
本发明涉及MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗支气管肺发育不良药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
早产儿在出生后由于肺发育不成熟，通常需要氧气支持和机械治疗，对氧依赖性强。然而，持续高氧暴露会导致的肺组织损伤，是支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)最重要的发病机制。临床表现为肺泡化受阻及肺血管发育异常。BPD导致患儿住院时间延长、再入院率增高及医疗费用增加。BPD患儿发育期会出现神经认知功能缺陷，容易罹患哮喘和肺动脉高压等疾病，严重影响存活早产儿的生存质量和预期生存寿命。因此，急需寻找治疗BPD的新措施。
线粒体衍生肽MOTS-c是由线粒体12S rRNA开放阅读框编码的多肽，由16个氨基酸构成，其序列为：Met-Arg-Trp-Gln-Glu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-Tyr-Pro-Arg-Lys-Leu-Arg，其中前11个氨基酸残基组成在不同物种间高度保守。在应激条件下，MOTS-c多肽可以动态地转移到细胞核，与转录因子和染色质结合，促进线粒体发育所必需的各种关键基因表达，减轻线粒体损伤，成为研究线粒体损伤相关疾病的重要靶点。同时作为一种内源性的肽，MOTS-c多肽相比于其他药物具有更高的安全性，使其成为一种极具吸引力的候选治疗剂。目前尚未有MOTS-c多肽及其衍生肽可用于BPD防治的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种MOTS-c多肽及其衍生物在预防和/或治疗BPD药物中的应用，为BPD的防治提供一种新的思路和方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明的第一个目的是提供MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗BPD药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括活性成分MOTS-c多肽以及药学上可接受的辅料。
在本发明的一种实施方式中，所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
在本发明的一种实施方式中，所述辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧化剂、抑菌剂或者缓冲剂中的任意一种或者至少两种的组合。
在本发明的一种实施方式中，所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、粘合剂和湿润剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此不在一一赘述。
在本发明的一种实施方式中，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。
本发明还提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗BPD治疗药品中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。
在本发明的一种实施方式中，所述药物的给药途径包括口服给药、舌下给药、直肠给药、皮肤黏膜给药、吸入给药或者注射给药。
本发明的还提供了上述药物组合物在制备具有如下至少一种功能的药品中的应用：
(1)改善高氧诱导的肺组织肺泡结构的破坏，改善肺组织病理改变；
(2)降低高氧诱导的炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达水平；
(3)抑制高氧诱导的ROS的产生；
(4)减轻高氧诱导的线粒体损伤；
(5)改善高氧诱导的血管生成功能受损。
在本发明的一种实施方式中，所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
在本发明的一种实施方式中，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
有益效果：
(1)本发明采用高氧诱导的BPD小鼠模型，外源性给予MOTS-c多肽可显著减轻BPD肺损伤的程度。提示MOTS-c多肽可改善高氧引起的BPD，为BPD的防治提供一种新的手段和思路。
(2)MOTS-c多肽抑制高氧诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的炎症反应、线粒体功能受损和氧化应激损伤：MOTS-c多肽改善高氧诱导的炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平异常升高现象；MOTS-c多肽逆转高氧诱导线粒体功能相关蛋白含量降低，降低高氧诱导的细胞内ROS的异常积累，改善线粒体功能治疗BPD。
(3)MOTS-c多肽抑制高氧诱导的HUVEC血管生成功能损伤：MOTS-c多肽有效改善高氧诱导的HUVEC小管形成能力受损，逆转高氧诱导的血管生成能力相关蛋白含量降低，改善血管生成功能治疗BPD。
综上，本发明证实了MOTS-c多肽对BPD具有理想的保护作用。本发明为制备保护BPD药物提供了一个新的靶点，为BPD治疗药物的开发提供了全新的思路。考虑到多肽类药物高效、低毒、高选择性等优点，MOTS-c多肽及其衍生肽在BPD防治及线粒体功能损伤相关疾病中具有巨大的研究价值和应用前景。
附图说明
图1MOTS-c多肽改善高氧诱导的小鼠肺组织损伤。其中，A为荧光定量PCR(qRT-PCR)检测小鼠肺组织MOTS-c多肽mRNA表达水平结果图；B为MOTS-c多肽治疗BPD小鼠肺组织切片H&E染色(200倍镜下)结果图；C为对H&E染色辐射状肺泡和肺微血管密度的定量分析结果图。
图2MOTS-c多肽抑制高氧诱导的氧化应激。其中，A-C为MOTS-c多肽对高氧诱导小鼠肺组织GSH、SOD和MDA含量影响结果图。
图3MOTS-c多肽抑制高氧诱导的炎症反应。其中，A-C为MOTS-c多肽对高氧诱导肺组织炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-αmRNA表达水平影响结果图。
图4MOTS-c多肽改善高氧诱导的线粒体功能损伤。其中，A为MOTS-c多肽对高氧诱导的肺组织线粒体功能相关蛋白含量影响及蛋白含量灰度值统计分析结果图；B为MOTS-c多肽对高氧诱导的HUVEC的ROS含量影响及其定量分析结果图。
图5MOTS-c多肽改善高氧诱导的血管生成功能受损。其中，A为MOTS-c多肽对高氧诱导的HUVEC血管生成功能影响结果图；B为MOTS-c多肽对高氧诱导的HUVEC血管生成功能相关因子VEGFR1、VEGFR2和eNOS mRNA表达水平影响结果图；C为MOTS-c多肽对高氧诱导HUVEC血管生成相关蛋白CD31和VEGFA含量影响及灰度值统计分析结果图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明，而不对本发明做任何形式的限定。
MOTS-c多肽的合成委托无锡迈默拓普生物科技有限公司进行，纯度大于95％。
实施例1：MOTS-c多肽改善高氧诱导引起的小鼠肺组织损伤
(1)实验方法
选取出生五小时之内的C57BL/6小鼠，随机分成对照组(CON)、MOTS-c多肽干预组(MOTS-c)、模型组(HYX)和MOTS-c多肽治疗组(HYX+MOTS-c)，每组5只(表1)。模型组和MOTS-c多肽治疗组新生小鼠持续高氧(70％O2)暴露14天。MOTS-c多肽干预组和MOTS-c多肽治疗组小鼠每天鼻饲10mg/ml溶于ddH2O的MOTS-c多肽2μL，对照组和模型组小鼠每天鼻饲同等体积的生理盐水，持续14天。第14天收集小鼠肺组织，一部分肺组织冻于-80℃，另一部分肺组织采用4％多聚甲醛固定并进行肺组织病理切片H&E染色。
表1实验分组
(2)实验结果
以上实验结果由图1显示：①相较于CON组，HYX组小鼠肺组织中MOTS-c多肽mRNA水平显著降低72％，提示MOTS-c多肽参与高氧诱导的BPD进程(图1A)。②肺组织病理切片H&E染色结果显示，相较于CON组，MOTS-c多肽干预组肺部无明显变化，说明MOTS-c多肽无生物毒性。HYX组小鼠肺组织肺泡结构破坏严重，肺泡结构简化，腔隙变大，整体数量减少，且炎性细胞大量浸润，提示高氧诱导造成小鼠发生BPD。经MOTS-c多肽治疗后，肺泡结构的破坏及炎性细胞浸润显著减轻。③相较于CON组，HYX组小鼠肺组织辐射状肺泡数量、肺微血管密度显著降低。经MOTS-c多肽治疗之后，相较于HYX组，小鼠辐射状肺泡数量、肺微血管密度分别增加123％和129％。说明外源性给予MOTS-c能够显著改善高氧诱导的BPD(图1B-C)。
实施例2：MOTS-c多肽改善高氧诱导的氧化应激
(1)实验方法
选取出生五小时之内的C57BL/6小鼠，随机分成对照组(CON)、MOTS-c多肽干预组(MOTS-c)、模型组(HYX)和MOTS-c多肽治疗组(HYX+MOTS-c)，每组5只(表1)。模型组和MOTS-c多肽治疗组新生小鼠持续高氧(70％O2)暴露14天。MOTS-c多肽干预组和MOTS-c多肽治疗组小鼠每天鼻饲10mg/kg溶于ddH2O的MOTS-c多肽2μL，对照组和模型组小鼠每天鼻饲同等体积的生理盐水，持续14天。第14天收集小鼠肺组织，冻于-80℃待测。
(2)实验结果
以上实验结果由图2显示：①相较于CON组，HYX组小鼠肺组织中SOD、GSH含量显著降低，MDA含量显著升高，提示高氧造模导致小鼠体内的抗氧化防御系统被破坏。经MOTS-c多肽治疗之后，相较于HYX组，SOD、GSH含量增加22％和221％，MDA含量降低49％，提示MOTS-c多肽治疗可以改善高氧诱导的氧化应激损伤(图2A-C)。
实施例3：MOTS-c多肽抑制高氧诱导的炎症因子的产生
(1)实验方法
选取出生五小时之内的C57BL/6小鼠，随机分成对照组(CON)、MOTS-c多肽干预组(MOTS-c)、模型组(HYX)和MOTS-c多肽治疗组(HYX+MOTS-c)，每组5只(表1)。模型组和MOTS-c多肽治疗组新生小鼠持续高氧(70％O2)暴露14天。MOTS-c多肽干预组和MOTS-c多肽治疗组小鼠每天鼻饲10mg/kg溶于ddH2O的MOTS-c多肽2μL，对照组和模型组小鼠每天鼻饲同等体积的生理盐水，持续14天。第14天收集小鼠肺组织，采用Trizol裂解、提取总RNA、逆转录并进行qRT-PCR实验，检测炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平。
表2qRT-PCR引物序列
(2)实验结果
以上实验结果由图3显示：①相较于CON组HYX组炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平显著升高，说明高氧可诱导小鼠发生炎症反应。经MOTS-c多肽治疗后，高氧引起的炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平增加被显著抑制，分别下降74％、443％和132％，提示MOTS-c多肽能够抑制高氧诱导的炎症反应(图3A-C)。
实施例4：MOTS-c多肽改善高氧诱导的线粒体功能障碍
(1)实验方法
将HUVEC以1×105个接种于六孔板中，细胞实验设置对照组(CON)、MOTS-c多肽干预组(MOTS-c)、模型组(HYX)和MOTS-c多肽治疗组(HYX+MOTS-c)。对照组和干预组HUVEC置于常氧培养箱培养24h，模型组和MOTS-c多肽治疗组HUVEC置于含70％O2的三气培养箱培养24h，MOTS-c多肽干预组和MOTS-c多肽治疗组在HUVEC放置于培养箱前10min加入10μmol的MOTS-c多肽。细胞培养24h后收样。一方面采用免疫印迹技术检测线粒体功能相关蛋白OPA1和TFAM的含量；另一方面采用ROS探针(DCFH-DA)检测活性氧自由基含量。
(2)实验结果
以上实验结果由图4所示：①相较于CON组，HYX组线粒体功能相关蛋白OPA1和TFAM的含量显著下调，提示线粒体功能受损。经MOTS-c多肽治疗后，高氧诱导的线粒体功能蛋白含量降低被逆转，OPA1和TFAM的蛋白含量分别增加43.8％和40.5％，提示MOTS-c多肽参与高氧诱导的线粒体功能受损(图4A)。②研究发现高氧诱导产生的ROS可使线粒体膜脂质过氧化损伤直接影响线粒体膜上呼吸链和产生腺苷三磷酸酶系正常功能的发挥，直接导致能量合成降低。MOTS-c多肽治疗可显著抑制高氧诱导的ROS含量异常增加。相比HYX组，MOTS-c多肽治疗后ROS的含量下降28.1％。提示MOTS-c可以抑制氧化应激条件下细胞内ROS的异常积累(图4B)。
实施例5：MOTS-c多肽改善高氧诱导血管生成功能受损
(1)实验方法
将HUVEC以1×105个接种于六孔板中，对照组和干预组HUVEC置于常氧培养箱培养24h，模型组和MOTS-c多肽治疗组HUVEC置于含70％O2的三气培养箱培养24h，MOTS-c多肽干预组和MOTS-c多肽治疗组在HUVEC放置于培养箱前10min加入10μmol的MOTS-c多肽。细胞培养24h后收样。一方面检测HUVEC的小管生成能力；另一方面检测血管生成功能相关因子VEGFR1、VEGFR2和eNOS的mRNA表达水平；同时检测HUVEC血管生成功能相关蛋白CD31和VEGFA的含量。
(2)实验结果
以上实验结果由图5所示：将大约300μl的培养基与10μl重悬的HUVEC(约1×105个)混合。加入到含有固化基质胶的48孔板中。①相较于CON组，HYX组HUVEC成管能力下降。MOTS-c多肽治疗显著改善HUVEC的小管生成能力，HYX组HUVEC小管生成能力恢复至CON组的60.7％。②相较于CON组，HYX组HUVEC血管生成功能相关因子VEGFR1、VEGFR2和eNOS的mRNA表达水平显著下降，提示血管生成功能受损。相较HYX组，经MOTS-c多肽治疗后，VEGFR1、VEGFR2和eNOS的mRNA表达水平分别提高280.0％、290.1％和165.7％。③相较于CON组，HYX组HUVEC血管生成功能相关蛋白CD31、VEGFA蛋白含量显著降低。相较HYX组，经MOTS-c多肽治疗后CD31、VEGFA的蛋白含量分别提高21.2％和111.6％，提示MOTS-c可以改善高氧诱导的血管生成功能受损(图5A-C)。
综上，本发明建立了高氧诱导的BPD模型，同时给予MOTS-c多肽进行治疗，改善了高氧诱导的炎症反应和肺损伤。但本发明不限于MOTS-c多肽，能够起到同样药理作用的MOTS-c多肽衍生物、MOTS-c多肽嵌合物中的一种或多种的组合同样也属于本发明的保护范围。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.MOTS-c多肽在制备预防和/或治疗BPD药物中的应用；所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括活性成分MOTS-c多肽以及药学上可接受的辅料；所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧化剂、抑菌剂或者缓冲剂中的任意一种或者至少两种的组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为病毒、脂质体、纳米颗粒中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、脂肪酸、聚乙二醇中的一种或多种。
8.权利要求3～7任一所述药物组合物在制备预防和/或治疗BPD治疗药品中的应用。
9.MOTS-c多肽或权利要求3～7任一所述药物组合物在制备具有如下至少一种功能的药品中的应用：
(1)改善高氧诱导的肺组织肺泡结构的破坏，减轻炎症细胞浸润，改善肺组织病理改变；
(2)降低高氧诱导的炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达水平；
(3)抑制高氧诱导的ROS产生；
(4)减轻高氧诱导的线粒体功能损伤；
(5)改善高氧诱导的肺血管发育功能障碍；
所述MOTS-c多肽为以下任意一种或多种：
(1)氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示序列的多肽；
(2)经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加且具有SEQ ID NO.1氨基酸序列相同活性的多肽；
(3)为(1)或(2)所述多肽与细胞穿膜肽连接所形成的嵌合肽。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述细胞穿膜肽包括但不限于Arg9、TAT、DPV、HIV-1Rev、Protaminal、Penetratin、MAP、Transportan、Pep-1、BIP、C105Y、Pep-7、SG3和FGF。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117720620A (zh) * 2023-12-13 2024-03-19 无锡市儿童医院 小分子多肽和其药物组合物、其制药用途

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