CN116421704A - 多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 - Google Patents
多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116421704A CN116421704A CN202310139580.1A CN202310139580A CN116421704A CN 116421704 A CN116421704 A CN 116421704A CN 202310139580 A CN202310139580 A CN 202310139580A CN 116421704 A CN116421704 A CN 116421704A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- pulmonary
- drug
- group
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 100
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 97
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 57
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 abstract description 39
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 abstract description 37
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 abstract description 37
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 abstract description 27
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 abstract description 27
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 abstract description 20
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 abstract description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 abstract description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 7
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 26
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 16
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 15
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 14
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 11
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 10
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 10
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 4
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- JMWYNUHGKFJVIB-QGFXQWJDSA-N 3-[(3R,9S,12S,15S,18S,24S,30S,33S,36S,39S,42S,45S,48S)-12-(4-aminobutyl)-15-(3-amino-3-oxopropyl)-30-[(2S)-butan-2-yl]-39-[(1R)-1-hydroxyethyl]-33-(hydroxymethyl)-9-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-36-methyl-45-octyl-2,8,11,14,17,23,29,32,35,38,41,44,47-tridecaoxo-1,7,10,13,16,22,28,31,34,37,40,43,46-tridecazapentacyclo[46.3.0.03,7.018,22.024,28]henpentacontan-42-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)=O)CCCCCCCC)C1=CC=C(O)C=C1 JMWYNUHGKFJVIB-QGFXQWJDSA-N 0.000 description 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- -1 absorption promoters Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDYIMWXQGNDTQL-BQFCYCMXSA-N (2s)-n-[(2s)-3-methyl-1-(4-nitroanilino)-1-oxobutan-2-yl]-1-[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HDYIMWXQGNDTQL-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000035884 Filago Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000003973 Hibiscus mutabilis Nutrition 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000526754 Pannonibacter phragmitetus Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000005304 optical glass Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000027849 smooth muscle hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供了多肽PD‑DP‑005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物。进行博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型实验，通过气管喷雾给药方式，可有效抑制博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型肺部损伤、肺部炎症浸润，及纤维化病变；通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状。进行COPD动物模型实验，通过气管喷雾给药方式，可改善肺部损伤和肺部炎症浸润；通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状。进行脂多糖诱导小鼠急性肺损伤动物模型实验，通过尾静脉给药方式，可显著改善肺部损伤和肺部炎症浸润。多肽PD‑DP‑005在预防和治疗肺部疾病方面将产生良好的应用前景，在开发治疗肺部疾病药物中具有重大意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及多肽PD-DP-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物。
背景技术
近年来，大量的动物和临床实验研究以证明中性粒细胞弹性蛋白酶（NeutrophilElastase，NE）在肺部疾病的发病机理中扮演关键作用。人中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由中性粒细胞表达的29 kDa丝氨酸蛋白酶，在吞噬过程中分泌到吞噬体中，或在中性粒细胞激活时中性粒细胞坏死期间释放。在生理条件下，NE的活性受到丝氨酸蛋白酶抑制剂、α1-抗胰蛋白酶、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂和弹性蛋白等几种内源性抑制剂的严格控制。一旦失控， NE会导致慢性阻塞性肺病、支气管扩张、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等严重疾病。人类特发性肺纤维化（IPF）是一种高度致命的疾病，虽然我们对IPF 的病理生理学和 IPF 潜在疗法的理解有了显着的发展，但疾病进展仍未停止，也无法治愈。为了稳定疾病、改善症状、逆转这种毁灭性疾病，应该找到新的有效疗法来解决主要未满足的需求。因此，通过外源弹性蛋白酶抑制剂改善弹性蛋白酶与其内源性抑制剂的失衡，减少细胞因子和生长因子加工成活性形式从而达到治疗肺纤维化效果已成为的重要靶标。
目前，越来越多的研究证明弹性蛋白酶抑制剂可以用于治疗肺部炎症性疾病，日本OnoSokki公司开发的小分子弹性蛋白酶抑制剂西维来司钠（Sivelestat）是全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合征的急性肺损伤药物。但是西维来司钠的N-磺酰基与NE的Ser-195 位点会发生不可逆共价结合形成酰基酶复合物，往往会造成较严重的副作用。Polypher 公司开发的多肽弹性蛋白酶抑制剂POL6014已在CF 临床前I期试验中发现具有较高的安全性和耐受性，目前正在IIa/ IIb 期随机、安慰剂对照和双盲研究中评估对CF患者的治疗效果。POL6014对其他中性粒细胞相关性肺病，如非囊性纤维化支气管扩张症，或罕见疾病，如α1-anti-trypsin缺乏症也有治疗作用。然而，当前国内针对弹性蛋白酶治疗肺纤维化疾病的药物，不管在天然多肽还是小分子弹性蛋白酶抑制剂方面都罕见报道。
目前临床上主要以吡非尼酮作为抗纤维化药物用于肺纤维化的治疗。吡非尼酮由日本盐野义于2008 年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化( IPF) 有一定疗效的药物。该药物每次需在高剂量的维持下才起到一定的治疗效果，但是长期使用下出现明显的胃肠道症状、对日光或紫外线灯的皮肤反应、肝功能酶学指标的显著改变和体重减轻等现象，必须根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，才能逐步增加给药量继续肺纤维化的治疗。其它类型治疗药物同样存在类似的毒副作用，暂时未能得到有效解决。
专利CN201810571432.6公开了弹性蛋白酶抑制剂LNSP-I及其应用，弹性蛋白酶抑制剂LNSP-I的氨基酸序列如下：
CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，证明了LNSP-I具有明显的镇痛效果。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了多肽PD-DP-005制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物，在动物疾病模型中将低浓度多肽PD-DP-005用于抑制弹性蛋白酶活性，大幅减少肺部炎症细胞浸润，显著降低炎症因子释放，快速缓解肺纤维化症状达到治疗效果，同时减轻疾病负荷，毒副作用小，具备恢复自身体重的疗效。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明的第一目的是多肽PD-DP-005及其药学上可接受的盐在制备治疗肺部疾病药物中的应用，所述多肽PD-DP-005选自如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，还包含如下仅选自2、3、6、9、14、18和25的序列位置处的单个氨基酸或多个氨基酸替换的类似物：
X1 选自Gln 、His 、Val 、Gly 和Ieu中的任一种；
X3选自极性和中性氨基酸，优选地，X3选自Asn 、Ser 和Met中的任一种；
X6选自非极性疏水性氨基酸，优选地，X6选自Val 、Gly和Ieu L中的任一种；
X9选自Phe 和Trp中的任一种；
X14选自Glu 、His 和Lys中的任一种；
X18选自Glu 、His 和Lys 中的任一种；
X25选自His 、Lys 和Arg中的任一种。
进一步的，所述多肽PD-DP-005含有两对二硫键，分别是第1位Cys与第31位Cys配对,第5位 Cys与第24位 Cys配对。
进一步的，所述的肺部疾病包括肺损伤、慢阻肺、肺纤维化和肺部炎症。
进一步的，所述药物还包括可接受的药用辅料。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的药用辅料，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
进一步的，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型。
进一步的，所述药物的剂型为口服剂型、注射剂型、吸入剂型和舌下剂型中的任意一种。如冻干粉针注射剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、普通片剂、分散片、咀嚼片、泡腾剂、胶丸剂、胶囊、口服液、颗粒剂、缓控释制剂等本领域技术人员熟知的剂型，本发明对此并无限定。
本发明的第二个目的是提供一种抗肺损伤药物，所述抗肺损伤药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗肺损伤药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
本发明的第三个目的是提供一种抗慢阻肺药物，所述抗慢阻肺药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗慢阻肺药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
本发明的第四个目的是提供一种抗肺纤维化药物，所述抗肺纤维化药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗肺纤维化药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
本发明的第五个目的是提供一种抗肺部炎症药物，所述抗肺部炎症药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗抗肺部炎症药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
与现有技术比较，本发明提供的技术方案带来的有益效果是：
（1）本发明的实验证明，多肽PD-DP-005在小鼠动物实验中无明显毒副作用。本申请人进行博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型实验，通过气管喷雾给药方式，可有效抑制博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型肺部损伤、肺部炎症浸润，及纤维化病变；通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状，同现有临床药物吡非尼酮相比，PD-DP-005在低剂量每日一次的给药下表现出明显的治疗效果，同时减轻疾病负荷，具备恢复自身体重的疗效。与现有临床用药弹性蛋白酶抑制剂Sivelestat相比，在动物模型上低剂量PD-DP-005的注射显着减少了肺泡中性粒细胞活化，降低了弹性蛋白酶活性，控制了炎症细胞浸润程度，防止肺纤维化的恶化，对小鼠肺纤维化模型起到良好的治疗作用。进行COPD动物模型实验，通过气管喷雾给药方式，可改善肺部损伤和肺部炎症浸润；通过解剖小鼠后，未发现该药物对小鼠的各脏器有影响症状。进行脂多糖诱导小鼠急性肺损伤动物模型实验，通过尾静脉给药方式，可显著改善肺部损伤和肺部炎症浸润。
（2）本发明的多肽PD-DP-005及其类似物具有分子量小，无论人工合成还是原核表达，工艺简单，易于获取。具有两对二硫键，结构稳定，同弹性蛋白酶快速与可逆结合，抑制活性强且具有专一性，是一种安全，高效，可靠的药物前体分子。其在预防和治疗肺部疾病方面将产生良好的应用前景，在开发治疗肺部疾病药物中具有重大意义。
附图说明
图1为多肽PD-DP-005对活化的中性粒细胞释放弹性蛋白酶的影响图，从人全血中分离中性粒细胞，通过LPS和fMLP进行刺激处理，再向细胞中加入不同浓度的PD-DP-005和Sivelestat（阳性对照），2h后收集细胞上清，观察药物对活化的中性粒细胞产生弹性蛋白酶的抑制效果；
图2为多肽PD-DP-005对博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型体重变化图。ICR小鼠麻醉后，将喷雾针插入气管，喷雾给予0.4mg/mL的博来霉素溶液，充分摇晃小鼠进行造模。7天后按照体重下降积分随机分成5组（模型对照组（B）、阳性药对照组（C）、PD-DP-005多肽低剂量组（D）、PD-DP-005多肽中剂量组（E）、PD-DP-005多肽高剂量组（F）），每组5只，分组给药7天。造模前称量小鼠体重；造模后7日称体重；治疗和观察周期中每日称量小鼠体重；
图3为多肽PD-DP-005对博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型肺部HE染色放大20X结果图，造模第7天开始，PD-DP-005多肽各组（D、E、F）以舒泰&速眠新肌肉注射麻醉后行气管喷雾给药，D组给予1mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予4mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予16mg/kgPD-DP-005多肽；阳性对照组（C）不麻醉，经口服灌胃给予100mg/kg的吡非尼酮（PFD），阴性对照组（A）和模型组（B）不进行治疗处理。各组每天给药1次，共计给药7天，最后一次给药24h后安乐死各组小鼠取材进行HE染色检测；
图4为多肽PD-DP-005对博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型肺部Masson染色放大20X结果图；造模第7天开始，PD-DP-005多肽各组（D、E、F）以舒泰&速眠新肌肉注射麻醉后行气管喷雾给药，D组给予1mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予4mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予16mg/kg PD-DP-005多肽；阳性对照组（C）不麻醉，经口服灌胃给予100mg/kg的吡非尼酮（PFD），阴性对照组（A）和模型组（B）不进行治疗处理；各组每天给药1次，共计给药7天，最后一次给药24h后安乐死各组小鼠取材进行Masson染色检测；
图5为多肽PD-DP-005对博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型各组小鼠病理评分结果图，通过对肺损伤评分，炎症浸润评分，肺纤维化评分，病变评分对比各组药物治疗效果；
图6A为多肽PD-DP-005对BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中肺泡灌洗液中的生化指标CD11b+/Ly6G+小鼠抗体检测分析图；
图6B为多肽PD-DP-005对BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中肺泡灌洗液中的生化指标中性粒细胞检测分析图；
图6C为多肽PD-DP-005对BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中肺泡灌洗液中的生化指标弹性蛋白酶活性检测分析图；
图7A为多肽PD-DP-005治疗BLM 诱导的肺纤维化的肺组织病理学变化；
图7B为多肽PD-DP-005治疗BLM 诱导的肺纤维化肺组织的炎症性红细胞浸润变化；
图8为LPS诱导小鼠急性肺损伤模型各组肺泡灌洗液内炎症细胞比例结果图，小鼠造模完成后，各组小鼠ICR小鼠以5mg/ml的舒泰50肌肉注射（22.5mg/kg）麻醉后，腹主动脉放干血液致死，肺泡灌洗术收集灌洗液（BALF），以涂片法/血细胞分析仪/流式细胞术计数BALF中白细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞数量。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例和附图，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明使用的实验小鼠：SPF 级雄性ICR小鼠 200 只，SPF级雄性雄性 C57BL/6J小鼠100只，体重20 ～25 g，购自成都达硕实验动物有限公司。
小鼠饲养：动物饲养在本申请人动物实验室内，室内环境干净整洁，光线良好，自然通风，相对湿度保持在 55%-60%之间，温度控制在 22-25℃，噪声 50dB以下，昼夜周期12h。所有大鼠均进行 7 天的适应性饲养，每天定时喂食、喂水、更换大鼠垫料及观察大鼠一般情况。
实验用微生物：注射用盐酸博来霉素，规格：15mg/支；购自浙江海正药业股份有限公司。
TNF-α、IL-1β、ET-1 ELISA 试剂盒购自MedChemExpress。
对照组药物：Sivelestat：购自MedChemExpress。
吡非尼酮：购自北京康蒂尼药业股份有限公司。
在本发明中，氨基酸残基也以下列简写符号记载：丙氨酸(Ala或A)，精氨酸(Arg或R)，天冬酰胺(Asn或N)，天冬氨酸(Asp或D)，半胱氨酸(Cys或C)，谷氨酰胺(Gln或Q)，谷氨酸(Glu或E)，甘氨酸(Gly或G)，组氨酸(His或H)，异亮氨酸(Ile或I)，亮氨酸(Leu或L)，赖氨酸(Lys或K)，甲硫氨酸(Met或M)，苯丙氨酸(Phe或F)，脯氨酸(Pro或P)，丝氨酸(Ser或S)，苏氨酸(Thr或T)，色氨酸(Trp或W)，酪氨酸(Tyr或Y)，缬氨酸(Val或V)，以及任意的氨基酸残基(Xaa或X)。此外，在本说明书中，肽的氨基酸序列是依常法以氨基末端(N末端)位于左侧，羧基末端(C末端)位于右侧的方式加以记载，序列中氨基酸位置从左往右依次定义1、2、3……34。
本发明的多肽PD-DP-005类似物可选自表1中的任意序列：
表1.
实施例1
多肽PD-DP-005的制备
采用固相化学合成法合成了多肽PD-DP-005，序列为CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG。称取树脂（0.53-0.65mmol/g的Rink Amide -AM Resin、RinkAmide-MBHAResin）0.25mmol放置于干燥洁净的反应管中，加入DMF覆盖树脂表面，氮气吹散混匀，一般约30 min使其充分膨化，之后用真空泵将DMF抽干；向膨化后的树脂中加入20%哌啶DMF溶液，氮气吹散混匀去保护约10min（加入20%哌啶DMF溶液的量应保证没过树脂使其充分混匀），抽干溶剂，重复此操作两次，再用DMF洗涤6次，在进行脱保护的同时，可活化从C端到N端需要依次偶联的氨基酸；按相应多肽合成摩尔数称取约4倍的氨基酸、约5倍的HOBT、HATU、 DIEA及DIC中的任意2种，加入5%N-甲基吗啉DMF溶液混合溶解，活化15～20 min；将活化好的氨基酸加入到已脱保护的树脂中进行偶联，室温搅拌，同时底部氮气吹散混匀反应约1-1.2h。重复第二个步骤直到最后一个氨基酸残基，最后一个氨基酸反应完毕后，用三氟乙酸切割2小时，反应抽滤，得到多肽的三氟乙酸溶液，用乙醚沉淀，离心，再用乙醚洗3-5遍，得到白色固体，经过HPLC脱盐冻干得到多肽样本，进行高效液相色谱法（HPLC）纯化，氧化复性折叠二硫键：称取50mL复性液量的试剂，用45mL Q水溶解，调PH值到7.5，称取5mg纯化好的样品放入1.5mL EP管中，然后用1mL Q水溶解。将配好的复性液转移至用锡箔纸包好的50mL离心管中，将溶解好的样品缓慢滴入离心管中，待1mL样品滴完后，往EP管中再加两次Q水继续滴入离心管中确保样品完全加入复性液中。盖好离心管盖子并用封口膜封好口放入4℃冰箱，24h后加入0.5 mL 50%TFA终止反应。最终复性条件采用为GSH：GSSG=1.5mmol/L:0.15mmol/L，PH7.2，温度28℃，24小时。
进一步HPLC纯化冻干，质谱对合成多肽纯度、氨基酸残基组成及分子量进行测定证实合成产物是目的多肽PD-DP-005，MW=3956.60，纯度大于98%。
多肽PD-DP-005类似物的制备均可采用上述制备方法得到。
实施例2
多肽PD-DP-005及其类似物抑制中性粒细胞分泌弹性蛋白酶的研究
使用Ficoll-Hypaque 梯度分离法从全血中分离中性粒细胞，将得到的95%纯度的中性粒细胞铺板，向细胞中先加入10 ng/mL LPS处理45 min，离心弃掉上清后，再次加入100nM fMLP继续刺激15 min。向细胞中加入不同浓度的PD-DP-005（或者类似物）和Sivelestat（阳性对照），2h后收集细胞上清，观察药物对活化的中性粒细胞产生弹性蛋白酶的抑制效果。
结果如图1所示，不同浓度的PD-DP-005均可以抑制LPS+fMLP刺激中性粒细胞产生的弹性蛋白酶水平，其中PD-DP-005在5μg/mL的浓度下就能达到阳性药Sivelestat 20μg/mL 的水平，且PD-DP-005在20μg/mL的浓度下可以将弹性蛋白酶活性完全抑制，进一步证实了PD-DP-005对活化的中性粒细胞分泌弹性蛋白酶的抑制作用。
底物Pyr-Pro-Val-pNA（分别为0.3mM和0.6mM）和人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（10nM）与测定缓冲液（50mM Tris，pH8，300mM NaCl，0 .01％Tween20）中的肽（1％DMSO终浓度）的连续稀释液在37℃温育。在pNA的释放之后监测405nm处的吸光度的变化30分钟。具有上述的相同测定设置但不具有肽的对照测定线性运行。将剂量-响应数据通过双倒数法求取Ki值。由表2可知，PD-DP-005及其类似物除类似物3、15和21无明显抑制活性，其它类似物都具有一定的弹性蛋白酶的抑制作用。
Ki抑制常数（inhibition constant），反映的是抑制剂对靶标的抑制强度，这个值越小说明抑制能力越强，Ki为50%的酶E被抑制剂I结合时对应的游离抑制剂的浓度。
表2.
实施例3
（1）博来霉素（BLM）诱导小鼠肺纤维化模型
取检疫合格的36只ICR小鼠，给与肌肉注射舒泰(2mg/kg)&速眠新Ⅱ(0.02mL/kg）麻醉，之后各小鼠以60°角度垂直保定于多功能手术支架，使用喉镜暴露咽喉，将喷雾针插入气管，100μL/只的体积，喷雾给予0.4mg/mL的博来霉素溶液，充分摇晃小鼠。共计造模1次。7天后按照体重下降积分分组给药。另取5只小鼠给与溶媒（生理盐水），设为假手术组（A）。
分组：造模7天后，选取体重适宜的小鼠30只随机分为5组：模型对照组（B）、阳性药对照组（C）、PD-DP-005多肽低剂量组（D）、PD-DP-005多肽中剂量组（E）、PD-DP-005多肽高剂量组（F），每组6只。剩余小鼠淘汰。
给药：造模后第7天开始，PD-DP-005多肽各组（D、E、F）以舒泰&速眠新肌肉注射麻醉后行气管喷雾给药，D组给予1mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予4mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予16mg/kg PD-DP-005多肽；阳性对照组不麻醉，经口服灌胃给予100mg/kg的吡非尼酮（PFD），每日2次共计200mg/kg/day。各组每天给药1次，共计给药7天，最后一次给药24h后安乐死各组小鼠解剖取材，结束实验。
最后一次给药24h后，所有ICR小鼠以5mg/ml的舒泰50肌肉注射（22.5mg/kg）麻醉后，开胸腔窒息致死；
取肺部，结扎气管灌注4%多聚甲醛固定，放入福尔马林溶液内固定48至少小时，进行HE及Masson染色，20倍光镜观察。
（2）多肽PD-DP-005对博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型体重变化影响
如图2所示，造模后，小鼠体重持续下降，至造模第7天，平均下降14.77%。
造模后，模型对照组小鼠体重持续下降，至第14天，与假手术组比具有显著性差异（P＜0.01）。
给药后，阳性对照组小鼠体重持续下降，至第7天，与假手术组比由具有著性差异（P＜0.001）。
给药后至第5天，PD-DP-005多肽1mg/kg低剂量组小鼠体重开始恢复，之后逐步接近至假手术组，与假手术组比无显著性差异（P＞0.05）。
给药后至第3天，PD-DP-005多肽4mg/kg中剂量组小鼠体重开始恢复，之后逐步接近至假手术组，与假手术组比无显著性差异（P＞0.05）。
给药后，PD-DP-005多肽16mg/kg高剂量组小鼠体重持续下降，至第7天，与假手术组比具有显著性差异（P＜0.01）。
（3）多肽PD-DP-005对博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型全肺病理影响
观察肺部出血，水肿，终末细支气管壁损伤，肺细小动脉壁损伤情况，评估肺部损伤程度。观察终末细支气管壁炎细胞浸润，肺泡炎症细胞浸润，肺细小动脉炎细胞浸润，肺间隔内巨噬细胞聚集，评估肺部炎症程度。观察肺泡结构病变，肺泡间隔厚度，肺泡上皮样细胞增生，Masson胶原沉积，评估肺部纤维化程度。
假手术组各小鼠肺部病理：
所有小鼠未见出血，水肿，终末细支气管伤未见损伤，肺细小动脉壁未见损伤。终末细支气管壁未见炎细胞浸润，肺泡内未见炎症细胞浸润，肺细小动脉管壁未见炎细胞浸润，肺间隔内未见巨噬细胞聚集。肺泡结构未见明显病变，肺泡间隔厚度正常，肺泡上皮样细胞未见增生，Masson染色见极少量胶原沉积。
模型对照组各小鼠肺部病理：
小鼠肺泡及肺间隔可见红细胞渗出，终末细支气管和肺泡内见大量粘液，超过1/2以上区域的支气管上皮受损脱落，管壁水肿，中膜肌层变性或再生，管壁外膜可见大量肉芽肿形成。肺细小动脉壁可见内皮细胞脱落，动脉壁平滑肌变增生并伴随小灶状坏死。
终末细支气管可见超过1/2以上区域的管壁可见外膜、内膜、中膜弥漫性炎细胞浸润。肺细小动脉管超过1/2以上区域的管壁可见外膜、内膜、中膜弥漫性炎细胞浸润。残存肺泡内可见巨噬细胞渗出，肺间隔内大量见巨噬细胞聚集。
肺泡结构中可见肺泡腔出现呈片状融合性的纤维化结节，超过50%的肺组织肺泡结构严重受损，尚可见少量正常结构，肺叶边缘部分肺泡汇合形成囊气肿。肺泡间隔厚度正常，肺泡上皮样细胞大量增生，Masson染色见肺细小动脉、隔及终末细支气管、及肺间隔有大量胶原沉积。
吡非尼酮组各小鼠肺部病理：
小鼠肺间隔可见红细胞浸润，终末细支气管和肺泡内见极少量粘液，超1/3以上区域的支气管上皮受损脱落，管壁呈现为细胞增厚。肺细小动脉壁可见内皮细胞脱落，动脉壁平滑肌层增生。
终末细支气管壁可见小灶状炎细胞浸润。肺细小动脉管壁可见小灶状炎细胞浸润。残存肺泡内可见少量巨噬细胞渗出，肺间隔内见少量灶状巨噬细胞聚集。
肺泡结构中可见肺泡程灶状融合性的纤维化结节，高倍视野下几乎所有肺泡壁可见非间断性纤维，可见部分再生肺泡结构。肺泡间隔厚度增加，肺泡上皮样细胞大量增生，Masson染色见肺细小动脉、隔及终末细支气管、及肺间隔有胶原沉积。
PD-DP-005多肽1mg/kg低剂量各小鼠肺部病理：
大部分小鼠肺间隔可见红细胞浸润，终末细支气管和肺泡内见粘液，超1/2以上区域的支气管上皮受损脱落，平滑肌层见少量增生。肺细小动脉壁可见内皮细胞脱落，动脉壁平滑肌未见明显增生。
终末细支气管壁可见小灶状炎细胞浸润。肺细小动脉管壁可见小灶状炎细胞浸润。肺泡内可见少量巨噬细胞渗出，肺间隔内见少量灶状巨噬细胞聚集。
肺泡结构中可见肺泡程明确的纤维化改变，肺泡隔增厚，大于正常肺的三倍，形成结节，但无成片相连，肺泡结构整体较为完整。肺泡间隔厚度增加，肺泡上皮样细胞增生，Masson染色见肺细小动脉、隔及终末细支气管、及肺间隔有胶原沉积。
PD-DP-005多肽4mg/kg中剂量各小鼠肺部病理：
大部分小鼠肺间隔可见少量红细胞浸润，终末细支气管和肺泡内见少量粘液，部分支气管上皮受损脱落，平滑肌层未见明显增生。肺细小动脉壁未见明显损伤，动脉壁平滑肌未见明显增生。
终末细支气管壁可见少量炎细胞浸润。肺细小动脉管壁可见少量状炎细胞浸润。肺泡内未见明显巨噬细胞渗出，肺间隔内见少量灶状巨噬细胞聚集。
肺泡结构中可见肺泡程明确的纤维化改变，肺泡隔增厚，大于正常肺的三倍，形成结节，但无成片相连，肺泡结构整体较为完整。肺泡间隔厚度增加，肺泡上皮样细胞增生，Masson染色见肺细小动脉、隔及终末细支气管、及肺间隔有胶原沉积。
PD-DP-005多肽16mg/kg高剂量组各小鼠肺部病理：
大部分小鼠肺泡及肺间隔可见大量红细胞渗出，终末细支气管和肺泡内见大量粘液，超过1/3以上区域的支气管上皮受损脱落，平滑肌层未见明显增生，管壁外膜可见大量肉芽肿形成。肺细小动脉壁可见内皮细胞脱落，动脉壁平滑肌大量增生。
终末细支气管可见超过1/2以上区域的管壁可见小灶状炎细胞浸润。肺细小动脉管超过1/2以上区域的管壁可见外膜、内膜、中膜可见小灶状炎细胞浸润。残存肺泡内可见巨噬细胞渗出，肺间隔内可见少量巨噬细胞聚集。
肺泡结构中可见肺泡腔出现呈片状融合性的纤维化结节，超过50%的肺组织肺泡结构严重受损，但可见部分再生肺泡结构，部分肺泡汇合形成囊气肿。肺泡间隔厚度正常，肺泡上皮样细胞大量增生，Masson染色见肺细小动脉、隔及终末细支气管、及肺间隔有胶原沉积。
如图5所示，相比阳性对照药，PD-DP-005多肽1mg及4mg/kg组，在一定程度上能抑制博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型肺部损伤、肺部炎症浸润，及纤维化病变。
（4）PD-DP-005对BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型的影响
1、小鼠肺纤维化模型的构建
用 3% 异氟烷对动物进行麻醉，并在50μL无菌盐水（0.9% NaCl）中单次气管注射（i.t.）滴注 3mg/kg 博来霉素（BLM，HY-17565，MCE）或50μL生理盐水。在第0天注射 BLM 后3小时静脉注射（i.v.）给予治疗药物，并且每隔一天持续 2 周（每周 3 次）。对照动物假注射盐水。根据博来霉素诱导的肺纤维化的发病机制，在第7天和第14天处死小鼠。
建模小鼠采用22 至 25 g的雄性 C57BL/6J 小鼠，分配成四组，每组6只：1）假手术组：盐水（i.t.）加盐水（i.v.）； 2）BLM组：BLM（i.t.）加生理盐水（i.v.）； 3）SHI治疗组：BLM（i.t.）加16 mg/kg PD-DP-005在盐水中（i.v.）；和4）Sivelestat 治疗组：BLM（i.t.）加100 mg/kg的Sivelestat生理盐水（i.v.）。
2、肺泡灌洗液中的生化指标检测
使用酒精消毒的剪刀镊子将药物处理完毕的模型小鼠从颈部暴露气管，插入气管插管，并用缝合线固定插管以防漏液，使用预冷的PBS 全肺灌洗3次，每次1 mL，停留1min后开始进行回吸，即得到肺泡灌洗液（BALF）。将BALF置于400 g 离心10 分钟，分别收集上清和细胞沉淀，上清为cell-free BALF，分装后冻存于-80℃，用于流式细胞术和 CD11b+/Ly6G+小鼠抗体来确定 BALF 细胞中中性粒细胞的存在。结果表明，在假手术组动物中检测到很少的洗出中性粒细胞，而在 BLM 攻击后检测到急剧增加，使用 Sivelestat 或PD-DP-005治疗一到两周后，与 BLM 组相比，BALF 中的中性粒细胞数量显着减少（图6A-图6B），这表明 Sivelestat 和PD-DP-005治疗均可有效降低在 BALF 中中性粒细胞计数。进一步测定了cell-free BALF中的弹性蛋白酶活性，发现与假手术组相比，BLM 处理的小鼠中弹性蛋白酶活性显着增加，而Sivelestat 和PD-DP-005给药1或2周后显着降低了博来霉素诱导的弹性蛋白酶活性（图6C）。
3、PD-DP-005治疗BLM 诱导的肺纤维化的肺组织病理学变化
收集每只小鼠的肺部左上叶，迅速置于4%多聚甲醛固定液中进行固定，48h后去除进行常规石蜡包埋及制作5μm石蜡切片。使用HE染色法对切片进行染色，置于光学显微镜下观察肺组织病理改变程度，并随机选取视野，对各组切片的肺泡炎症情况进行打分，统计数据。主要指标有：肺泡/间质空间中性粒细胞的积累程度；肺组织结构破坏情况；炎症细胞浸润程度等。
组织病理学检测结果表明，用PD-DP-005和Sivelestat治疗 2 周后，与BLM 诱导组相比，炎症细胞的浸润明显减弱（图7A）。通过 Image Pro Plus 计算炎症组织染色区域的百分比（图7 B），PD-DP-005和Sivelestat治疗后显着减少了肺泡 BLM 诱导的炎症细胞活化。
总之，在BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中，PD-DP-005的注射显着减少了肺泡中性粒细胞活化，降低了弹性蛋白酶活性，控制了炎症细胞浸润程度，防止肺纤维化的恶化，对小鼠肺纤维化模型起到良好的治疗作用。
实施例4
多肽PD-DP-005抗慢性阻塞性肺病试验
采用烟熏联合气管内注入脂多糖法：实验第1、14d分别向大鼠气管内滴入200μg脂多糖（LPS），同时实验第1～28 d对大鼠予以被动吸烟，每天上午将大鼠放置在 48 L 玻璃密闭箱内，持续熏芙蓉黄牌香烟雾30 min，每只大鼠使用1支。
分组及给药：36只健康雄性 Wistar 大鼠按随机数字表法分为空白组A、模型组B、阳性对照组C及PD-DP-005多肽低、中、高剂量组，每组 6 只。空白组大鼠不予任何处理，其余各组均建立 COPD 模型。造模成功后，正常组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，阳性对照组给予皮质激素布地奈德喷雾给药剂量为4 mg/kg，PD-DP-005多肽各组（D、E、F）以舒泰&速眠新肌肉注射麻醉后行气管喷雾给药，D组给予1mg/kg PD-DP-005多肽，E组给予4mg/kgPD-DP-005多肽，E组给予16mg/kg PD-DP-005多肽，持续给药28 d。
肺组织与病理形态学观察
大鼠处死后，结扎未灌洗的左肺取肺组织，经脱水、透明、石蜡包埋，蜡块 4μm 切片后脱蜡水化，进行苏木素-伊红 ( HE) 染色，透明后中性树胶封片，40倍光镜观察。
PD-DP-005多肽对大鼠肺组织病理学的影响：空白组大鼠支气管结构基本完整，肺血管壁未见明显增厚，肺泡结构基本完整，少量散在的炎性细胞浸润; 模型组大鼠气管上皮细胞脱落，杯状细胞增生，管腔内可见分泌物，大量炎性细胞浸润，肺血管壁增厚，肺泡间隔变窄并断裂，融合成较大的囊腔；阳性对照组大鼠支气管结构的破坏、炎性细胞的浸润、肺泡间的融合均较前改善，但肺血管壁仍可见明显增厚；PD-DP-005多肽高剂量组大鼠支气管上皮细胞的破坏较模型组减轻，血管壁增厚不明显，炎性细胞的浸润及肺泡融合扩张明显减轻，与阳性对照组相当，中剂量组肺组织病理变化较模型组在一定程度上稍有减轻，低剂量组病理学变化接近模型组。
ELISA 法检测大鼠肺泡灌洗液中细胞因子TNF-α、IL-1β、ET-1水平：动物麻醉后，开胸夹闭右支气管，以2 ml生理盐水灌洗左肺，反复3次，总回收量约为5 ml，混匀灌洗液做细胞计数。同时收集大鼠肺泡灌洗液，3000 r / min离心10 min，取各组大鼠 BALF 上清液按照ELISA 试剂盒说明操作，计算 TNF-α、IL-1β、ET-1水平。
由表3和表4可知，激素组和多肽给药组与模型组相比，在大鼠BALF中，中性粒细胞数显著降低，同时测定的炎症因子IL-1β、TNF-α和ET-1表达水平有明显下降，在一定程度上能改善烟熏联合气管内注入脂多糖法诱导慢性阻塞性肺病（COPD）动物模型的肺部损伤和肺部炎症浸润。
表3.各组BALF中中性粒细胞计数
表4. 各组BALF上清液中细胞因子水平
实施例5
多肽PD-DP-005抗急性肺损伤试验
（1）动物模型制备以及分组
取检疫合格的SPF级ICR小鼠，按体重随机分组法分组，A组（假手术组）2只♂；B组（模型组）6只♂；C组（地塞米松组）10只♂；D组（多肽低剂量组）10♂；E组（多肽中剂量组）10只♂；F组（多肽高剂量组）10只♂，备用20只♂（该模型死亡率20%）。
造模前15h ICR小鼠尾静脉注射给药：A、B组给予溶媒、C组腹腔注射给予4 mg/kg地塞米松、D组尾静脉注射1mg/kg PD-DP-005多肽、E组尾静脉注射4mg/kg PD-DP-005多肽、F组尾静脉注射16mg/kg PD-DP-005多肽；15h后第二次给药，给药方法及途径同第一次；
第二次给药1h后，ICR小鼠以5mg/ml的舒泰50肌肉注射（22.5mg/kg）麻醉后，剥开颈部皮肤，气管开口后插管： B组、C组、D组、E组、F组给予1.5mg/mL的LPS，100μL/只；A组给予溶媒，100μL/只；造模4h后解剖取材。
（2）终点解剖取材
（2.1）实验终点所有ICR小鼠以5mg/ml的舒泰50肌肉注射（22.5mg/kg）麻醉后，腹主动脉放干血液致死；
（2.2）肺泡灌洗术收集灌洗液（BALF），4℃，1000rpm，10min离心后弃上清，重悬；
指标检测
肺泡灌洗液炎症细胞计数：取部分BALF重悬液以涂片法/血细胞分析仪/流式细胞术计数白细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞数量；
如图8所示，经1.5mg/mL的LPS诱导4h后，模型组肺泡灌洗液内炎症浸润细胞比例增高，各给药组炎症浸润细胞比例均低于模型组，其中PD-DP-005给药各组小鼠肺泡灌洗液内炎症浸润细胞比例随剂量增加逐渐降低，成量效关系，且4mg/kg、16mg/kg给药组肺泡灌洗液内炎症浸润细胞比例于模型组对比具有显著性差异（P＜0.05*，P＜0.01**）。
依据国家药品监督管理局药品审评中心发布的指导原则《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》、FDA发布的指导原则《Guidance forindustry and reviewers: Estimating the safe starting dose in clinical trialsfor therapeutics inadult healthyvolunteers》和《Guidancefor Industry :food2effect bioavailability and fedbioequivalence studies》，根据药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算，将成人体重标准设置为60kg，则在抗肺损伤药物中成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg多肽PD-DP-005；在抗慢阻肺药物中成人有效剂量每天4.86mg~77.76mg多肽PD-DP-005；在抗肺纤维化药物中成人有效剂量每天4.86mg~77.76mg多肽PD-DP-005；在抗肺部炎症药物中成人有效剂量每天4.86mg~77.76mg多肽PD-DP-005。
在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.多肽PD-DP-005及其药学上可接受的盐在制备治疗肺部疾病药物中的应用，所述多肽PD-DP-005选自如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，还包含如下仅选自2、3、6、9、14、18和25的序列位置处的单个氨基酸或多个氨基酸替换的类似物：
X1选自Gln、His、Val、Gly和Ieu中的任一种；
X3选自极性和中性氨基酸，优选地，X3选自Asn、Ser和Met中的任一种；
X6选自非极性疏水性氨基酸，优选地，X6选自Val、Gly和Ieu L中的任一种；
X9选自Phe和Trp中的任一种；
X14选自Glu、His和Lys中的任一种；
X18选自Glu、His和Lys中的任一种；
X25选自His、Lys和Arg中的任一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽PD-DP-005含有两对二硫键，分别是第1位Cys与第31位Cys配对,第5位Cys与第24位Cys配对。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肺部疾病包括肺损伤、慢阻肺、肺纤维化和肺部炎症。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包括可接受的药用辅料。
5.如权利要求利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，包括口服剂型、注射剂型、吸入剂型和舌下剂型中的任意一种。
6.一种抗肺损伤药物，其特征在于，所述抗肺损伤药物的唯一有效活性成分为如权利要求2中所述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗肺损伤药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg～77.76mg。
7.一种抗慢阻肺药物，其特征在于，所述抗慢阻肺药物的唯一有效活性成分为如权利要求2中所述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗慢阻肺药物的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg～77.76mg。
8.一种抗肺纤维化药物，其特征在于，所述抗肺纤维化药物的唯一有效活性成分为如权利要求2中所述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗肺纤维化药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg～77.76mg。
9.一种抗肺部炎症药物，其特征在于，所述抗肺纤维化药物的唯一有效活性成分为如权利要求2中所述的多肽PD-DP-005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD-DP-005在抗肺纤维化药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg～77.76mg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310139580.1A CN116421704A (zh) | 2023-02-20 | 2023-02-20 | 多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310139580.1A CN116421704A (zh) | 2023-02-20 | 2023-02-20 | 多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116421704A true CN116421704A (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=87086192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310139580.1A Pending CN116421704A (zh) | 2023-02-20 | 2023-02-20 | 多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116421704A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117720620A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-19 | 无锡市儿童医院 | 小分子多肽和其药物组合物、其制药用途 |
-
2023
- 2023-02-20 CN CN202310139580.1A patent/CN116421704A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117720620A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-19 | 无锡市儿童医院 | 小分子多肽和其药物组合物、其制药用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4067058B2 (ja) | Ｐｅｇ化ｈｇｆ | |
| US9018157B2 (en) | Prevention and treatment of inflammation and organ injury after ischemia/reperfusion using MFG-E8 | |
| CA2036093A1 (en) | Peptide fragments and analogs of thrombospondin | |
| JP2001521367A (ja) | ヒト ビクニン | |
| JP5405307B2 (ja) | 改善された性質を有する再構成サーファクタント | |
| WO2011036445A2 (en) | Polypeptides and uses thereof | |
| US11370816B2 (en) | Histatins and method of use thereof | |
| KR20210061372A (ko) | 몬테루카스트와 펩티드의 새로운 접합체 | |
| WO2021249143A1 (zh) | 靶向于纤连蛋白衍生肽的抑制剂多肽化合物及其用途 | |
| CN116421704A (zh) | 多肽pd-dp-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物 | |
| JP2022545554A (ja) | Ｑ－ｅｒペプチド | |
| KR100251496B1 (ko) | 헥사펩티드 | |
| US6906037B2 (en) | Therapeutic peptide-based constructs | |
| KR20220079860A (ko) | 신규 펩티드 | |
| JP2017510635A (ja) | オストレオリシン、機能的に関連したその変異体、オストレオリシンを含む抽出物、及びそれらの使用 | |
| US20230027620A1 (en) | Pentapeptide and methods of use thereof | |
| JP4240165B2 (ja) | 血小板由来白血球貪食能亢進因子の活性化因子 | |
| CN111760019B (zh) | Pedf在制备保护慢性肺损伤药物中的应用 | |
| US20240199703A1 (en) | Procoagulant peptides and use thereof | |
| TW202235430A (zh) | 短合成胜肽及其用於治療乾眼症之用途 | |
| JP2019523234A (ja) | 眼疾患の処置 | |
| KR20160127017A (ko) | 폐내 염증의 완화 | |
| GB2500184A (en) | Polypeptide derived from helix A of heparin cofactor II | |
| JPH06157588A (ja) | 新規な細胞接着活性ペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |