CN114949003B - 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 - Google Patents
嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114949003B CN114949003B CN202210642440.1A CN202210642440A CN114949003B CN 114949003 B CN114949003 B CN 114949003B CN 202210642440 A CN202210642440 A CN 202210642440A CN 114949003 B CN114949003 B CN 114949003B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cgmcc
- liver
- group
- muciniphila
- preservation number
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 title claims abstract description 35
- 238000012136 culture method Methods 0.000 title description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 76
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 7
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims 4
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims 4
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims 4
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 45
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 26
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000003908 liver function Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 6
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 25
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 8
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 8
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 101150008656 COL1A1 gene Proteins 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 4
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 3
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011154 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 description 3
- 108050001370 Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- -1 phenoxy aromatic acid Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710164337 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]-1,3-thiazol-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol Chemical compound O1C(CO)=NC(C=2SC(=NC=2)N2CCC(CC2)OC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=N1 AEDMQUAPBVOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N (4r)-4-[(3s,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-7,12-dihydroxy-3-(icosanoylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound O[C@H]1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]3C[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(O)=O)[C@]21C SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102000003793 Fructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000156 Fructokinases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 102000016553 Stearoyl-CoA Desaturase Human genes 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose 1-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O ZKLLSNQJRLJIGT-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940127255 pan-caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000019722 synbiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A21—BAKING; EDIBLE DOUGHS
- A21D—TREATMENT, e.g. PRESERVATION, OF FLOUR OR DOUGH, e.g. BY ADDITION OF MATERIALS; BAKING; BAKERY PRODUCTS; PRESERVATION THEREOF
- A21D13/00—Finished or partly finished bakery products
- A21D13/06—Products with modified nutritive value, e.g. with modified starch content
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A21—BAKING; EDIBLE DOUGHS
- A21D—TREATMENT, e.g. PRESERVATION, OF FLOUR OR DOUGH, e.g. BY ADDITION OF MATERIALS; BAKING; BAKERY PRODUCTS; PRESERVATION THEREOF
- A21D2/00—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking
- A21D2/08—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking by adding organic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明涉及两种分离得到嗜粘蛋白阿克曼菌在制备保健食品或者防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用。将分离获得的嗜粘蛋白阿克曼菌尝试用于非酒精性脂肪肝病的防治，经大量实验证明，能减少肝脏脂肪和肝炎，改善肝功能指标，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种微生物技术领域，特别涉及嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除长期大量饮酒外，其他明确的损肝因素所引起的，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢性疾病。NAFLD患者肝脏脂肪代谢功能出现障碍，使得大量脂肪类物质蓄积于肝细胞(单纯性脂肪肝，NAFL)，进而导致肝细胞发生脂肪变性、肝细胞损伤、炎症反应、肝脏纤维化(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)。
目前还没有治疗NAFLD的针对性药物，NAFLD的主要治疗方法仍局限在改变饮食和生活方式上，但患者对这种治疗方法的依从性很低。临床上也配合应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。降脂类药物也有用于NAFLD治疗的报道，但仍然存在争议。一般针对用减肥降糖药或基础治疗3-6个月以上仍存在混合性高脂血症的患者，应考虑加用他汀类、苯氧芳酸类降脂药物，但是需要监测肝功能。匹格列酮是PPARγ的激动剂，它可以减轻患者脂肪肝、肝损伤、炎症和肝纤维化，但是匹格列酮因可导致水钠潴留、骨质疏松、体重增加等副作用，其临床应用受到限制。针对合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者，如果改变生活方式6-12个月体重未能降低5％以上，还需谨慎使用奥利司他等减肥药物，促进脂肪代谢，改善NAFLD症状。
有一些针对NASH的药物处于2期、3期临床试验阶段，药效还有待评估、确认，主要有如下几种类型的药物：(1)改善代谢类药物：PPARs是一类核激素受体，分布于肝脏、脂肪、骨骼肌等器官，调节脂质的代谢、转运以及糖异生等。PPARα可以促进脂肪酸的氧化分解，PPARδ还具有抗炎的作用。Elafibranor是一种PPARα/δ的激动剂，2期临床试验证实该药可以维持血糖平衡、改善脂质代谢及减轻肝脏炎症，是潜在的治疗NAFLD的药物。GLP-1是一种小肠L细胞分泌的胰高血糖素样的多肽，可以促进胰岛素的分泌、增加胰岛β细胞的数量、抑制胰高血糖素的分泌、抑制食欲、延缓胃内容物排空、提高胰岛素敏感性等。Semaglutide是GLP-1的类似物，只需要一周给药一次，其治疗NASH的临床试验正在进行中。FXR是一种多功能的核受体，在胆汁酸代谢、糖脂代谢、肝脏保护、调节肠道细菌生长等方面发挥重要作用。奥贝胆酸是一种FXR的激动剂，不仅可以降低NAFLD患者肝脏脂肪的变性程度，还可以改善患者胰岛素抵抗、抑制肝脏炎症和纤维化。目前奥贝胆酸正处于3期临床试验，一些受试者出现搔痒症和低密度脂蛋白水平升高的情况，因此该药物的安全性有待于进一步明确。乙酰辅酶A羧化酶ACC是脂肪酸从头合成的关键酶。ACC的抑制剂PF-05221304可以抑制NAFLD患者肝脏脂肪的含量，但是该药物有导致高甘油三酯血症的潜在副作用。SCD-1是硬脂酰辅酶A去饱和酶，是不饱和脂肪酸合成的限速酶。Aramchol是SCD-1的抑制剂，临床试验发现，该药物可以降低NAFLD患者肝脏脂肪的含量。(2)拮抗细胞死亡类药物：肝细胞的死亡是促进肝脏炎症、纤维化的重要驱动因素。因此，抑制肝细胞的死亡有助于防治NASH。Emricasan是泛天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂(pancaspase inhibitor)，可以抑制细胞凋亡，从而缓解肝脏的炎症和纤维化。目前该药物处于NASH治疗的2期临床试验阶段。(3)拮抗炎症类药物：炎症细胞和促炎症的细胞因子在NASH发生发展过程中发挥重要的作用。凋亡信号激酶ASK-1可以促进JNK的活性，而JNK是促进炎症、细胞死亡的重要激酶。一项短期的临床试验发现，ASK-1的抑制剂(Selonsertib)可以减轻NASH患者的纤维化。目前Selonsertib正处于3期临床试验，其疗效有待于进一步的评估。
另外，外科手术治疗也可用于非酒精性脂肪性肝病的控制。重度肥胖患者合并睡眠呼吸障碍、心脏病等疾病时，可以考虑减重手术治疗，有助于缓解肝脏脂肪变性、脂肪肝性肝炎和肝纤维化。当NAFLD患者病程发展到肝硬化或肝癌等终末期肝病阶段时，肝移植是唯一有效的治疗手段。不过，外科手术主要的适用具有针对性，费用昂贵，并且肝源获得及配型不易。
因此，有必要研发一种能有效改善非酒精性脂肪性肝病的药物。
发明内容
基于此，本发明的目的包括提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCCNo.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
在本发明的一些实施方式中，所述保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌各自独立地为活菌、灭活菌中的一种或多种。
在本发明的第二方面，提供保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌，2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
在本发明的第三方面，提供保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌，2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
在本发明的第四方面，提供一种益生菌组合产品，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
在本发明的第五方面，提供一种药品，包含：第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种，以及药用辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、混悬剂、霜剂、喷雾剂、膏剂或贴剂。
在本发明的第六方面，提供一种培养第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌或/和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌的方法，
培养的条件包括：以黏蛋白为唯一碳源；或/和，厌氧环境；或/和，36.5℃-37.5℃。
相对于传统技术，本发明具备如下有益效果：
本发明分离得到了嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06，经鉴定，两者均属AKK属，但为不同于AKK标准菌株ATCC BAA-835的新菌种。进一步地，本发明将分离获得的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06尝试用于非酒精性脂肪肝病的防治，经大量实验证明，本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06能减少肝脏脂肪变和肝炎，改善肝功能指标，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落特征图；
图2为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落特征图；
图3为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图4为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图5为实施例5中嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清代谢物PCA分析图；
图6为实施例6中嗜粘蛋白阿克曼菌对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达降低的影响的荧光显微镜拍摄图片。
本发明提供的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，其分类命名为Akkermansia muciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22794；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
本发明提供的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06，其分类命名为Akkermansia muciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22793；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
具体实施方式
下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多元”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。
本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如t为选自1～10的整数，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，％(w/w)与wt％均表示重量百分比，％(v/v)指体积百分比，％(w/v)指质量体积百分数。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
非酒精性脂肪肝病NAFLD的致病因素较为复杂，对其病因有多重假说：
“二次打击”是1998年提出的NAFLD发病的经典假说。“首次打击”指胰岛素抵抗造成的肝脏内甘油三酯堆积，肝脏对内外源性损害因子、缺血、缺氧等的耐受能力下降。“二次打击”是指甘油三酯堆积于肝细胞后，在炎性细胞因子、氧化应激和内质网应激等作用下肝细胞最终发生损伤，肝组织出现炎症、纤维化等病理改变，“二次打击”学说逐渐倾向“多重打击”学说转变。
脂毒性学说认为，肝内甘油三酯堆积并不会引起胰岛素抵抗及肝细胞损伤，引起NASH的核心机制是游离胆固醇、游离脂肪酸(FFA)及其代谢产物所引起的内质网应激、氧化应激及炎性反应。传统观点认为，堆积在肝细胞中的甘油三酯促进了脂质过氧化、氧化应激、炎症和纤维化，是NAFLD发生发展的驱动因素；但是，这一观点正日益受到挑战，因为甘油三酯可能可以拮抗脂毒性。研究显示，动物脂肪和乳制品中含量丰富的棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)可以促进内质网应激、炎症小体的激活以及肝细胞的死亡。过多的棕榈酸、硬脂酸等游离脂肪酸堆积在肝脏可形成甘油二酯(DAG)、神经酰胺(ceramides)、溶血磷脂酸胆碱(LPCs)等代谢中间产物，发挥脂毒性的作用。
果糖的广泛使用也被认为是NAFLD的致病因素之一。果糖主要在肝脏代谢，可以促进脂质大量合成，抑制线粒体β氧化，引起肝细胞脂肪变性。果糖由于自身不稳定(含有五元呋喃环)，会促进活性氧(ROS)的生成，引起肝细胞的损伤。果糖经果糖激酶催化并快速磷酸化成1-磷酸果糖以及促进脂肪酸从头合成时，均需消耗肝脏中的ATP。ATP的大量消耗导致其代谢产物二磷酸腺苷和次黄嘌呤核苷酸产生增加，并转化为尿酸，促进尿酸产生增加，而尿酸可以加重代谢综合征。此外，长期大量果糖摄入，可以导致肠道菌群紊乱和肠壁通透性增加，细菌内毒素等毒性产物通过门静脉进入肝脏，促进肝脏炎症。
随着肝-肠轴理论的提出，肠道菌群与NAFLD的关系和机制研究也落入了人们的视野。现有的研究显示，NAFLD与肠道菌群失调相互影响，彼此促进。肠道菌群失调导致NAFLD发生及发展的相关机制为：小肠中革兰阴性菌过度生长，增加内源性乙醇的生成。内源性乙醇联合其他因素促进致炎性细胞因子的分泌，诱导肠道巨噬细胞激活进而引起肠道屏障功能损坏。肠道通透性的改变可能便于细菌内毒素更多的进入到血液循环中，导致血液及门静脉中内毒素水平升高。内毒素进而通过门静脉循环到达肝脏，激活肝脏Kupffer细胞，并促进Kupffer细胞生成细胞因子，进而引发炎症瀑布反应，损伤肝细胞，阻碍其分泌、代谢等功能，引起胆汁分泌障碍。胆汁分泌异常会影响脂肪正常的新陈代谢，而脂肪异常堆积在肝脏导致肝细胞脂肪变性，并最终形成NAFLD。肝功能受损后，肝脏处理肠道来源毒物的能力降低，肠道毒物可能蓄积且损害肠黏膜屏障，从而导致肠道功能失调；此外，相关抗体、溶菌酶及分泌液的减少，再加上内毒素增加，促使环境有利于革兰阴性菌的生长，但是限制益生菌的生长，使得肠壁局部抵抗力下降，这些因素均可加剧NAFLD患者肠道菌群失调。
基于上述理论，调节肠道菌群以治疗NAFLD的治疗方法被开发出来。目前已有益生菌/益生元/合生元调节法；抗生素调节法；黏附分子调节法和粪菌移植(FMT)等方法。但是，这些治疗方法所采用的菌种以一代益生菌为主，效果更好、安全性更佳、耐受力更强的二代益生菌有必要被开发出来。
本发明的第一方面
本发明提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
本发明所述嗜粘蛋白阿克曼菌可以是活菌体，也可以经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理的保留生物活性的嗜黏蛋白阿克曼菌，还可以是菌体的裂解物、培养物(例如上清液)或者从上培养物中提取到的成分。优选地，所述保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌各自独立地为活菌、灭活菌(可以是形态结构完整的灭活菌、也可以是形态结构不完整的)中的一种或多种。
本发明所述的非酒精性脂肪肝病，是指除外过量饮酒和其他明确的肝损伤因素所导致的、以肝细胞脂肪变为特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相关的肝硬化和肝细胞肝癌。
在本发明中，“防治”包括预防、治疗、辅助治疗等方面。如本文所用，如本文所用，“防治”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症。“防治”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明所述的药物，可以是人药，也可以是动物用药。
在本发明中，“药物”包括在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。
本发明的第二方面
本发明提供保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌，该菌株是从母乳分离得到的菌株，其菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一；该菌株的16S RNA序列如SEQ ID NO:2所示；相对于ATCC BAA-835，人工胃液和人工肠液的耐受性更好，上清液非靶向代谢学差异分析见图5和表7，改善非酒精性脂肪肝病的效果更明显，因此相对于ATCC BAA-835可以鉴定为新菌株。
本发明的第三方面
本发明提供保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌，该菌株是粪便中分离得到的菌株，其菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一；该菌株的16S RNA序列如SEQ ID NO:1所示；相对于ATCC BAA-835，人工胃液和人工肠液的耐受性更好，上清液非靶向代谢学差异分析见图5和表7，改善非酒精性脂肪肝病的效果更明显，因此相对于ATCC BAA-835可以鉴定为新菌株。
本发明的第四方面
本发明提供益生菌组合产品，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCCNo.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
本发明的第五方面
本发明提供一种药物组合物，包含：第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种，以及药用辅料。
在其中一些实施例中，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、、混悬剂、霜剂、喷雾剂、膏剂或贴剂。
在本发明中，“药物组合物”指具有防治作用、可作为药物使用的组合物。
本发明中，“辅料”包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、低聚果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、麦芽糊精、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
在本发明中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
在本发明中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
在一些实施方式中，防治酒精性脂肪肝的组合物为药物组合物。进一步地，防治酒精性脂肪肝的组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“治疗有效量”是指针对疾病、病症和/或症状，将引起个体的生物学或医学响应的药物活性成分的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。
本发明的第六方面
本发明提供一种培养第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌或/和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌的方法，培养的条件包括：以黏蛋白为唯一碳源；或/和，厌氧环境；或/和，36.5℃-37.5℃。
可以理解的是，本发明对培养的条件(包括采用的培养基)不做特别限定，也可以采用含有动物源成分的培养基，也可以采用不含有动物源成分的培养基，例如CN114350571A。
培养的条件中的温度例如36.5℃、36.6℃、36.7℃、36.8℃、36.9℃、37℃、37.1℃、37.2℃、37.3℃、37.4℃、37.5℃。
具体实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1、嗜粘蛋白阿克曼菌的分离及鉴定
(1)AM02菌株的分离及鉴定
用无菌取样勺，取黄豆粒大小粪便(样本来源于成年健康男性)于10mL离心管中，取样完成后将样本立即转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-9，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养7天。取10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S RNA测序，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S RNA测序结果如下SEQ ID NO:1所示：
GTGACGGGCGGGGTGCATAGACATGCAGTCGAACGAGAGAATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACAACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTGAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTATCTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAGGTAGACTACTGTCTAT
SEQ ID NO:1与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.43％。
(2)AM06菌株的分离及鉴定
将新鲜采集的母乳样本(来源于成年健康女性)立即注射于5mL厌氧西林瓶中保存，然后将样本转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-6，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养约1个月。取10-1-10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S RNA测序鉴定，将16S RNA序列于NCBI上进行序列比对，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S RNA测序结果如下SEQ ID NO:2所示：
CGGATTACGGCGTGCTAAGACTGCAGTCGACGAGAGATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTAAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTCATTACTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAAGTGAGACTATAACAA
SEQ ID NO:2与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.22％。
实施例2、嗜粘蛋白阿克曼菌的培养
将嗜粘蛋白阿克曼菌种划线接种于BHA平板，厌氧培养3天。观察菌落形态特征、染色特性、大小、球杆状和分布情况等。
菌落特征：嗜粘蛋白阿克曼菌在上述培养基上培养3天后，呈现圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落，参见图1(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图2(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
显微镜下形态：嗜粘蛋白阿克曼菌进行革兰氏染色镜检，为革兰阴性细菌，椭圆形、单个或成链状排列，参见图3(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图4(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
选取单个菌落接种于BHI肉汤中培养48小时(温度为37℃)，所得菌液离心沉淀，转速16000×g，离心30min，去上清，收集沉淀物，即得嗜粘蛋白阿克曼菌菌泥。分别培养得到AM02、AM06、ATCC BAA-835嗜粘蛋白阿克曼菌。
实施例3、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工胃液的耐受性
(1)实验方法及分组
表1、实验分组
表2、实验方法
“+”表示需要检测
1)取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支，去除标签，75％(v/v)酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100-500μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)取上述一级种子液10mL，12000×g、4℃离心10min，弃上清，加入1mL0.9wt％NaCl溶液重悬，分别制得菌液，备用。
3)按表2将AM06、AM02及标准菌株的菌液分别加入至0.9wt％NaCl、pH3.0以及pH2.0的人工胃液中，混匀，分装成5mL/管，置于厌氧手套箱37℃孵育0h、1.5h以及3h后取出检测各样品的菌浓度。每个实验组做3个平行。
4)活菌数测定：
取实验样品，10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
根据2个平皿菌落数之和按下列公式计算活菌数：
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
(2)实验结果
表3、嗜粘蛋白阿克曼菌人工胃液耐受性存活率结果统计表
由表可见，不同嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株。
实施例4、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工肠液的耐受性
(1)实验方法及分组
表4、实验分组
1)一级种子液制备
取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支去除标签，75％(v/v)酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)菌泥制备
分别上述一级种子液分装成1.5mL/管，12000rpm、离心10min，弃上清，制得菌泥，AM06、AM02及标准菌株各制备3管菌泥。
3)菌株人工肠液耐受性评价
如表5所示，向2)中制得的菌泥中每管分别加入1.5mL人工肠液，混匀，然后每管溶液按照0.5mL/支进行分装，分装3管，分别于37℃厌氧孵育0、4h和8h，取样检测活菌数。每组各做3个平行。
表5、实验方法
“+”表示需要检测
4)活菌数测定
分别取孵育后的样品10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
存活率＝各时间点活菌数/对应0h活菌数×100％
(2)实验结果
表6、存活率统计表
如表所示，ATCC BAA-835、AM02、AM06菌株人工肠液耐受性良好。
实施例5、嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清非靶向代谢学差异分析
(1)样本制备
取实施例2中培养结束后的各个嗜粘蛋白阿克曼菌(AM02、AM06、ATCC BAA-835)的培养上清，各取1mL菌液12000rpm离心5min后，上清过0.22μm滤膜后，取滤液作为待测样本，进行非靶向代谢组学分析。每个菌株各制备5份平行的待测样本。
(2)实验结果
PCA是一种数据降维方法，即把多个变量降维到一组新的综合变量，再从中选取尽可能多地反映原有变量信息的前几个主成分，从而达到降维的目的。PCA图反应样本的真实分布情况，主要用于观察样本组间分离趋势，以及是否有异常点出现，同时从原始数据上反映组间和组内的变异度。
实验结果如图5所示，包含了QC样本和所有样本的PCA分析。其中各个QC样本在两个主成分分析图中均聚集在一起，说明检测期间仪器稳定，采集数据的重复性好。同时结果还显示，AM06培养上清中的代谢物与BAA-835的较接近，AM02与BAA-835的培养上清代谢物差异较大。
各菌株之间差异代谢物的数量比较结果如表7所示。可见AM02与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为205和135个，AM06与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为111和62个。因此，保藏编号为CGMCC No.22794的AM02和保藏编号为CGMCC No.22793的AM06鉴定为不同于ATCC BAA-835的新菌种。
表7、差异代谢物统计表
实施例6、嗜粘蛋白阿克曼菌对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达的影响
(1)实验方法和分组
将Caco2细胞接种至96孔板培养至汇合度为80％-90％，使用100ng/mL TNF-α+100ng/mLIFN-γ诱导Caco2细胞24h后，再分别加入AM02、AM06、BAA-835继续与细胞孵育24h，实验分组如表8所示，每组做5个复孔。使用免疫荧光法观察BAA-835、AM06和AM02对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达的影响。
表8、实验分组
(2)实验结果
对拍摄的图片进行荧光强度统计，结果如图6和表9所示。与空白对照组相比，经过TNF-α和IFN-γ诱导48h后炎症模型组细胞间隙的荧光强度显著减弱，说明ZO-1蛋白表达减少，细胞间的紧密连接被破坏。与炎症模型组相比，给予AM02、AM06、BAA-835干预后细胞的处理组荧光强度显著增加(P＜0.05)，且AM02和AM06抑制炎症因子诱导Caco2细胞ZO-1蛋白减少的能力显著优于BAA-825(P＜0.05)。
表9、荧光强度统计
| 编号 | 组别 | 荧光强度 |
| A | 空白对照组 | 36.2647±5.8977** |
| B | 炎症模型组 | 25.6588±4.5303 |
| C | AM02组 | 41.7059±6.5664**aa |
| D | AM06组 | 40.2949±4.5437**aa |
| E | BAA-835组 | 33.6688±4.13336** |
注：**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；aa表示与BAA-835组相比，差异极显著p＜0.01。
实施例7、嗜粘蛋白阿克曼菌对LPS诱导的肝脏切片炎症的影响
(1)实验方法
使用切片机将8周大C57BL/6小鼠的肝脏切成250μm厚的切片，肝切片置于6孔板中，使用切片培养基进行培养，培养体积为3ml/孔。将6孔板置于95％氧气，5％二氧化碳，37摄氏度和70转摇晃的条件下培养过夜。
本实验通过在肝切片中加入2μg/mL LPS来诱导炎症。实验分组如见表10所示，每组作3个复孔。肝切片过夜培养后根据分组在6孔板中加入适量的培养基、LPS、AM02、AM06和BAA-835，继续培养48小时，每24小时换液一次。培养结束后取肝切片用QPCR法检测肝切片的IL-6和IL-1β基因的表达水平。
表10、实验分组
| 名称 | 受试物 | 炎症诱导物 |
| 空白对照组 | / | / |
| 炎症模型组 | / | 2μg/mL LPS |
| AM06组 | 1×108CFU/mL AM06 | 2μg/mL LPS |
| AM02组 | 1×108CFU/mL AM02 | 2μg/mL LPS |
| BAA-835组 | 1×108CFU/mL BAA-835 | 2μg/mL LPS |
注：受试物和诱导物同时加入。
(2)实验结果
与空白对照组相比，LPS可显著诱导肝脏切片中的IL-6和IL-1β基因表达水平的上调(P＜0.01)。与炎症模型组相比，AM06组、AM02组，BAA-835组均能显著降低LPS诱导肝切片的IL-6和IL-1β基因基因表达水平的上调(P＜0.01)。且AM06组、AM02组的IL-6和IL-1β基因表达水平显著低于BAA-835组。(P＜0.05)。
表11、IL-6和IL-1β的相对表达
注：**表示与炎症模型组相比，差异极显著P＜0.01；a表示与BAA-835组相比，差异显著p＜0.05。
实施例8、嗜粘蛋白阿克曼菌预防小鼠非酒精性脂肪肝的药效实验
(1)实验设计及方法
实验设计：110只雄性C57BL/6小鼠，5周龄。实验分组：空白组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸OCA，3mg/mL)、AM06低剂量(106CFU/mL)、AM06中剂量(108CFU/mL)、AM06高剂量(1010CFU/mL)组、AM02(108CFU/mL)组、ATCC BAA-835(108CFU/mL)组，以及AM06、AM02和BAA-835的灭活菌组(各组给药剂量均为108CFU/mL)。每组10只动物。一周适应期后，空白组饲喂普通饲料，空白组外的其余各组饲喂高脂饲料，并同时给予相应药物。
给药10周后，小鼠禁食6小时后用CO2对动物实施安乐死。心脏穿刺采集血样。分离血清检测相关指标。记录终末体重和肝脏重量。并取肝脏组织固定在福尔马林中进行组织病理学检查。
(2)实验结果
第十周时。各检测指标结果如下表所示。
表12、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | 体重(g) | 肝重量(g) | 非酒精性脂肪肝NAS积分 |
| 空白组 | 29.8±2.26** | 1.22±0.25 | 0.6±0.2** |
| 模型组 | 44.1±3.15 | 1.69±0.47 | 5.8±0.4 |
| 阳性药组 | 41.6±4.89 | 1.47±0.24 | 4.5±1.6 |
| AM06低剂量组 | 41.3±1.23 | 1.38±0.13 | 3.3±0.4* |
| AM06中剂量组 | 38.7±2.47* | 1.42±0.26 | 3.2±0.3*a |
| AM06高剂量组 | 40.4±2.86 | 1.33±0.12 | 3.4±0.6 |
| AM02中剂量组 | 40.2±2.35 | 1.37±0.31 | 3.5±0.7 |
| BAA-835中剂量组 | 42.7±3.63 | 1.48±0.35 | 4.6±0.5 |
| AM06灭活菌组 | 37.4±3.86* | 1.29±0.36 | 3.1±0.4*b |
| AM02灭活菌组 | 38.3±4.72 | 1.36±0.24 | 3.4±1.4 |
| BAA-835灭活菌组 | 41.9±1.78 | 1.41±0.14 | 4.2±0.9 |
表13、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
/>
注1：*表示与模型组比较，差异显著p＜0.05,**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；
注2：a表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，aa表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
注3：b表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，bb表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
1)小鼠体重和肝脏重量
如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的体重显著增加(p＜0.01)，而肝脏重量有增加趋势，但无显著性差异。与模型组相比，AM06中剂量组和AM06灭活菌组可显著减少体重(p＜0.05)，其余各个给药组有减少小鼠体重和肝脏重量的趋势，但无显著性差异
2)小鼠肝脏病理评分
对各组小鼠进行肝脏病理HE染色，根据切片的脂肪变性程度、肝细胞气球样变性程度以及小叶内炎症程度进行评分，计算非酒精性脂肪肝NAS积分，结果如表7所示。与空白对照组相比，模型组的NAS积分显著增加(p＜0.05)，说明动物出现非酒精性脂肪肝。与模型组相比，各个给药组均可不同程度地降低NAS积分，且AM06中低剂量组和灭活菌株可显著降低NAS积分(p＜0.05)。在同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌的NAS积分显著低于BAA-835活菌(p＜0.05)，AM02和AM06的灭活菌的NAS积分有低于BAA-835灭活菌的趋势，说明AM02和AM06的活菌和灭活菌在预防非酒精性脂肪肝的疗效要优于BAA-835活菌和灭活菌。
3)小鼠血清肝功能检测
对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)进行检测，结果如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的ALT和AST显著增加(p＜0.01)，说明肝功能受到了损害。各个给药组均可不同程度地减少血清中的ALT和AST含量。其中阳性药组，AM06低高剂量组，AM06灭活菌组和AM02灭活菌组可显著降低ALT(p＜0.05)。而阳性药组，所有活菌组，AM06灭活菌组和AM02灭活菌组可显著降低AST(p＜0.05)。且同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌的AST含量要略低于BAA-835活菌，AM02和AM06的灭活菌的AST含量略要低于BAA-835灭活菌。说明AM02和AM06对肝脏的保护作用要略优于BAA-835。
4)血清LPS
小鼠的血清LPS含量进行检测结果如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的LPS显著增加(p＜0.01)，说明模型动物存在轻微的内毒素血症。与模型组相比，阳性药组未能降低血清中的LPS，而各个嗜粘蛋白阿克曼菌组可不同程度地减少LPS含量，其中AM02和AM06的活菌中剂量组，AM02和AM06的灭活菌组可显著降低LPS含量(p＜0.05)。且AM02和AM06的活菌中剂量组减少血清LPS的能力要显著优于BAA-835活菌组(p＜0.05)，而AM02和AM06的灭活菌组要略优于BAA-835灭活菌组，但无显著性差异。
综上所述，嗜粘蛋白阿克曼菌能够有效预防小鼠非酒精性脂肪肝，减少肝脏损伤并抑制轻微地内毒素血症，且各菌株的疗效AM06≈AM02＞BAA-835。
实施例10、嗜粘蛋白阿克曼菌治疗小鼠非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化的药效实验
(1)实验设计及方法
实验设计：110只雄性C57BL/6小鼠，5周龄。实验分组：空白组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸OCA，3mg/mL)、AM06低剂量(106CFU/mL)、AM06中剂量(108CFU/mL)、AM06高剂量(1010CFU/mL)组、AM02(108CFU/mL)组、ATCC BAA-835(108CFU/mL)组，以及AM06、AM02和BAA-835的灭活菌组(各组给药剂量均为108CFU/mL)。每组10只动物。实验期间，空白组饲一直喂普通饲料。空白组外的其余各组饲喂高脂饲料至第10周，然后在实验第10周至第18周喂食改良的高脂饲料(增加胆固醇含量)。各个给药组由第10周开始给药只第18周。
给药结束后，小鼠禁食6小时后用CO2对动物实施安乐死。心脏穿刺采集血样。分离血清检测相关指标。记录终末体重和肝脏重量。并取肝脏组织固定在福尔马林中进行组织病理学检查。
(2)实验结果
第18周时。各检测指标结果如下表所示。
表14、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | 体重(g) | 肝重量(g) | 非酒精性脂肪肝NAS积分 |
| 空白组 | 32.4±4.62** | 1.23±0.16 | 0.5±0.3** |
| 模型组 | 51.1±2.65 | 1.71±0.32 | 7.8±1.2 |
| 阳性药组 | 50.6±4.12 | 1.44±0.64 | 5.6±0.8* |
| AM06低剂量组 | 46.3±1.14* | 1.43±0.23 | 6.4±0.4 |
| AM06中剂量组 | 46.1±3.47 | 1.48±0.34 | 5.8±0.3*a |
| AM06高剂量组 | 47.8±2.12 | 1.39±0.12 | 6.1±1.1 |
| AM02中剂量组 | 46.5±1.32 | 1.45±0.31 | 5.7±0.5*a |
| BAA-835中剂量组 | 49.7±1.75 | 1.56±0.23 | 7.1±0.2 |
| AM06灭活菌组 | 46.4±2.46 | 1.42±0.36 | 5.4±0.7*b |
| AM02灭活菌组 | 45.8±1.88* | 1.37±0.24 | 5.6±0.4*b |
| BAA-835灭活菌组 | 48.2±4.58 | 1.52±0.16 | 6.8±0.6 |
表15、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) | 纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达 |
| 空白组 | 87.2±12.3** | 112.6±12.4** | 0.78±0.26** |
| 模型组 | 378.2±41.7 | 264.3±37.8 | 13.61±0.47 |
| 阳性药组 | 156.3±26.7** | 106.4±14.7** | 6.84±0.69** |
| AM06低剂量组 | 234.8±35.9** | 192.5±27.6* | 6.14±1.26** |
| AM06中剂量组 | 212.5±27.8**a | 173.4±24.9** | 6.29±0.18**a |
| AM06高剂量组 | 183.4±21.2**aa | 156.3±31.4**a | 7.31±0.43** |
| AM02中剂量组 | 198.9±24.3**aa | 168.7±15.3**a | 6.38±0.23**a |
| BAA-835中剂量组 | 286.4±23.6** | 225.8±47.4 | 9.45±1.38 |
| AM06灭活菌组 | 202.5±14.2**b | 165.4±26.1**b | 5.87±0.41**b |
| AM02灭活菌组 | 216.1±16.3**b | 158.9±19.3**b | 6.08±0.86**b |
| BAA-835灭活菌组 | 267.5±34.8** | 204.1±17.2* | 9.13±0.52* |
注1：*表示与模型组比较，差异显著p＜0.05，**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；
注2：a表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，aa表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
注3：b表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，bb表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
1)小鼠体重和肝脏重量、
如表8所示，与空白组相比，模型组小鼠的体重显著增加(p＜0.01)，而肝脏重量有增加趋势，但无显著性差异。与模型组相比，AM06低剂量组和AM02灭活菌组可显著减少体重(p＜0.05)，其余各个给药组有减少小鼠体重和肝脏重量的趋势，但无显著性差异。
2)小鼠肝脏病理评分
对各组小鼠进行肝脏病理HE染色，根据切片的脂肪变性程度、肝细胞气球样变性程度以及小叶内炎症程度进行评分，计算非酒精性脂肪肝NAS积分，结果如表8所示。与空白对照组相比，模型组的NAS积分显著增加(p＜0.05)，说明动物出现非酒精性脂肪肝。与模型组相比，各个给药组均可不同程度地降低NAS积分，且阳性药组，AM06中剂量组，AM02中剂量组，AM02和AM06的灭活菌株可显著降低NAS积分(p＜0.05)。且AM02和AM06的活菌的NAS积分显著低于BAA-835活菌(p＜0.05)，AM02和AM06的灭活菌的NAS积分显著低于BAA-835灭活菌，说明AM02和AM06在治疗防非酒精性脂肪肝的疗效要优于BAA-835。
3)小鼠血清肝功能检测
对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)进行检测，结果如表8所示，与空白组相比，模型组小鼠的ALT和AST显著增加(p＜0.01)，说明肝功能受到了损害。与模型组相比，所有给药组的ALT水平均显著降低(p＜0.05)，除BAA-835中剂量组以外的给药组的AST水平均显著降低(p＜0.05)。
且同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌或灭活菌的ALT含量显著低于BAA-835活菌或灭活菌(p＜0.05)。AM02的活菌的AST含量显著低于BAA-835活菌(p＜0.05),AM06的活菌的AST含量略低于BAA-835活菌，但无显著性差异。而AM02和AM06的灭活菌的AST含量均显著低于BAA-835灭活菌(p＜0.05)。说明AM02和AM06对肝脏的保护作用要优于BAA-835。
4)纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达
取小鼠的肝组织用QPCR法检测纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达，结果如表8所示。与空白组相比，模型组小鼠的Col1a1的表达显著增加(p＜0.01)，说明模型动物肝脏出现肝纤维化。与模型组相比，除了BAA-835中剂量组外的各个给药组均能显著降低Col1a1的表达(p＜0.05)，BAA-835中剂量组有降低Col1a1的表达的趋势，但无显著性差异。在同等剂量水平下，AM06和AM02的活菌或灭活菌的Col1a1表达均显著低于BAA-835活菌或灭活菌(p＜0.05)，说明AM02和AM06对抑制肝纤维化的能力要优于BAA-835
综上所述，嗜粘蛋白阿克曼菌能够有效治疗小鼠非酒精性脂肪肝炎，减少肝脏损伤并抑制肝纤维化，且各菌株的疗效AM06≈AM02＞BAA-835。
整体上，通过大量实验证明，嗜粘蛋白阿克曼菌特别是保藏编号为CGMCCNo.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，在体外实验中对人工胃液和人工肠液的耐受性，抑制炎症因子破坏肠细胞的紧密连接蛋白的能力，抑制LPS诱导肝切片肝炎的作用均优于标准株BAA-835。动物实验证明，AM02和AM06菌可通过减少肝脏脂肪变和肝炎，改善肝功能指标(如ALT和AST水平)，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
序列表
<110> 广州知易生物科技有限公司
<120> 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1423
<212> DNA
<213> 嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)
<400> 1
gtgacgggcg gggtgcatag acatgcagtc gaacgagaga attgctagct tgctaataat 60
tctctagtgg cgcacgggtg agtaacacgt gagtaacctg cccccgagag cgggatagcc 120
ctgggaaact gggattaata ccgcatagta tcgaaagatt aaagcagcaa tgcgcttggg 180
gatgggctcg cggcctatta gttagttggt gaggtaacgg ctcaccaagg cgatgacggg 240
tagccggtct gagaggatgt ccggccacac tggaactgag acacggtcca gacacctacg 300
ggtggcagca gtcgagaatc attcacaatg ggggaaaccc tgatggtgcg acgccgcgtg 360
ggggaatgaa ggtcttcgga ttgtaaaccc ctgtcatgtg ggagcaaatt aaaaagatag 420
taccacaaga ggaagagacg gctaactctg tgccagcagc cgcggtaata cagaggtctc 480
aagcgttgtt cggaatcact gggcgtaaag cgtgcgtagg ctgtttcgta agtcgtgtgt 540
gaaaggcgcg ggctcaaccc gcggacggca catgatactg cgagactaga gtaatggagg 600
gggaaccgga attctcggtg tagcagtgaa atgcgtagat atcgagagga acactcgtgg 660
cgaaggcggg ttcctggaca ttaactgacg ctgaggcacg aaggccaggg gagcgaaagg 720
gattagatac ccctgtagtc ctggcagtaa acggtgcacg cttggtgtgc ggggaatcga 780
ccccctgcgt gccggagcta acgcgttaag cgtgccgcct ggggagtacg gtcgcaagat 840
taaaactcaa agaaattgac ggggacccgc acaagcggtg gagtatgtgg cttaattcga 900
tgcaacgcga agaaccttac ctgggcttga catgtaatga acaacatgtg aaagcatgcg 960
actcttcgga ggcgttacaa caggtgctgc atggccgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg 1020
tttggttaag tccagcaacg agcgcaaccc ctgttgccag ttaccagcac gtgaaggtgg 1080
ggactctggc gagactgccc agatcaactg ggaggaaggt ggggacgacg tcaggtcagt 1140
atggccctta tgcccagggc tgcacacgta ctacaatgcc cagtacagag ggggccgaag 1200
ccgcgaggcg gaggaaatcc tgaaaactgg gcccagttcg gactgtaggc tgcaacccgc 1260
ctacacgaag ccggaatcgc tagtaatggc gcatcagcta cggcgccgtg aatacgttcc 1320
cgggtcttgt acacaccgcc cgtcacatca tggaagccgg tcgcacccga agtatctgaa 1380
gccaaccgca aggaggcagg tcctaaggta gactactgtc tat 1423
<210> 2
<211> 1420
<212> DNA
<213> 嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)
<400> 2
cggattacgg cgtgctaaga ctgcagtcga cgagagattg ctagcttgct aataattctc 60
tagtggcgca cgggtgagta acacgtgagt aacctgcccc cgagagcggg atagccctgg 120
gaaactggga ttaataccgc atagtatcga aagattaaag cagcaatgcg cttggggatg 180
ggctcgcggc ctattagtta gttggtgagg taacggctca ccaaggcgat gacgggtagc 240
cggtctgaga ggatgtccgg ccacactgga actgagacac ggtccagaca cctacgggtg 300
gcagcagtcg agaatcattc acaatggggg aaaccctgat ggtgcgacgc cgcgtggggg 360
aatgaaggtc ttcggattgt aaacccctgt catgtgggag caaattaaaa agatagtacc 420
acaagaggaa gagacggcta actctgtgcc agcagccgcg gtaatacaga ggtctcaagc 480
gttgttcgga atcactgggc gtaaagcgtg cgtaggctgt ttcgtaagtc gtgtgtgaaa 540
ggcgcgggct caacccgcgg acggcacatg atactgcgag actagagtaa tggaggggga 600
accggaattc tcggtgtagc agtgaaatgc gtagatatcg agaggaacac tcgtggcgaa 660
ggcgggttcc tggacattaa ctgacgctga ggcacgaagg ccaggggagc gaaagggatt 720
agatacccct gtagtcctgg cagtaaacgg tgcacgcttg gtgtgcgggg aatcgacccc 780
ctgcgtgccg gagctaacgc gttaagcgtg ccgcctgggg agtacggtcg caagattaaa 840
actcaaagaa attgacgggg acccgcacaa gcggtggagt atgtggctta attcgatgca 900
acgcgaagaa ccttacctgg gcttgacatg taatgaacaa catgtgaaag catgcgactc 960
ttcggaggcg ttacacaggt gctgcatggc cgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgtttgg 1020
ttaagtccag caacgagcgc aacccctgtt gccagttacc agcacgtgaa ggtggggact 1080
ctggcgagac tgcccagatc aactgggagg aaggtgggga cgacgtcagg tcagtatggc 1140
ccttatgccc agggctgcac acgtactaca atgcccagta cagagggggc cgaagccgcg 1200
aggcggagga aatcctaaaa actgggccca gttcggactg taggctgcaa cccgcctaca 1260
cgaagccgga atcgctagta atggcgcatc agctacggcg ccgtgaatac gttcccgggt 1320
cttgtacaca ccgcccgtca catcatggaa gccggtcgca cccgaagtca ttactgaagc 1380
caaccgcaag gaggcaggtc ctaaagtgag actataacaa 1420
Claims (9)
1. 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和所述保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）各自独立地为活菌、灭活菌中的一种或多种。
3. 保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
4. 保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
5. 益生菌组合产品，其特征在于，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种。
6. 药物组合物，其特征在于，包含保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种，以及药用辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂或者混悬剂。
8.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
9. 培养保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和/或保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的方法，其特征在于，以黏蛋白为唯一碳源，在厌氧环境以及温度为36.5℃-37.5℃的条件下进行培养。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210642440.1A CN114949003B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
| PCT/CN2023/099055 WO2023237038A1 (zh) | 2022-06-08 | 2023-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210642440.1A CN114949003B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114949003A CN114949003A (zh) | 2022-08-30 |
| CN114949003B true CN114949003B (zh) | 2024-03-19 |
Family
ID=82961998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210642440.1A Active CN114949003B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114949003B (zh) |
| WO (1) | WO2023237038A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114949003B (zh) * | 2022-06-08 | 2024-03-19 | 广州知易生物科技有限公司 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
| CN116421630A (zh) * | 2022-07-29 | 2023-07-14 | 广州知易生物科技有限公司 | 一种防治肿瘤的嗜粘蛋白阿克曼氏菌产品及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104918626A (zh) * | 2012-11-19 | 2015-09-16 | 卢万天主教大学 | 阿克曼氏菌属用于治疗代谢病症的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3943093A1 (en) * | 2015-09-10 | 2022-01-26 | Université catholique de Louvain | Use of pasteurized akkermansia for treating cancer |
| KR102197180B1 (ko) * | 2018-10-11 | 2020-12-31 | 주식회사 고바이오랩 | 아커만시아 뮤시니필라 균주 및 이를 포함하는 식욕 억제 및 대사성 질환 예방, 개선, 완화 및 치료용 조성물 |
| KR102128287B1 (ko) * | 2019-08-23 | 2020-06-30 | 주식회사 엔테로바이옴 | 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주 및 그의 용도 |
| KR102185827B1 (ko) * | 2020-08-26 | 2020-12-03 | 주식회사 엔테로바이옴 | 아커만시아 뮤시니필라 균주를 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN114949003B (zh) * | 2022-06-08 | 2024-03-19 | 广州知易生物科技有限公司 | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 |
-
2022
- 2022-06-08 CN CN202210642440.1A patent/CN114949003B/zh active Active
-
2023
- 2023-06-08 WO PCT/CN2023/099055 patent/WO2023237038A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104918626A (zh) * | 2012-11-19 | 2015-09-16 | 卢万天主教大学 | 阿克曼氏菌属用于治疗代谢病症的用途 |
| CN111603488A (zh) * | 2012-11-19 | 2020-09-01 | 卢万天主教大学 | 阿克曼氏菌属用于治疗代谢病症的用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 嗜黏蛋白阿克曼氏菌ATCC BAA-835肠道益生作用的体外评价;吴艳丽;刘朋;苏咏欣;李恒;耿燕;任怡琳;许泓瑜;许正宏;史劲松;食品与发酵工业;48(002);第156-162页 * |
| 嗜黏蛋白阿克曼氏菌与肝损伤关系的研究进展;刘利敏;姚明解;胡端敏;;临床肝胆病杂志(09);第2134-2135页2.3Akk菌与NAFLD，3小结，第2133页 1 关于Akk菌 * |
| 肠道微生物的免疫调节影响非酒精性脂肪肝病的研究进展;杜余辉;李昱;康永波;孔祥阳;;生命的化学(03);第452-458页 * |
| 被中饱私囊的脂肪――非酒精性脂肪性肝病;陈轶妍;陆炎;;自然杂志(06);第414-422页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023237038A1 (zh) | 2023-12-14 |
| CN114949003A (zh) | 2022-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114949003B (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 | |
| WO2022100633A1 (zh) | 用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病的格氏乳杆菌 | |
| CN110331119B (zh) | 两歧双歧杆菌ccfm1063及其应用 | |
| CN108641988B (zh) | 植物乳杆菌na136及其在缓解非酒精性脂肪肝病中的应用 | |
| CN110354148B (zh) | 青春双歧杆菌ccfm1061在制备功能性菌剂、食品和或药物中的应用 | |
| WO2022100632A1 (zh) | 用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌 | |
| CN111358776A (zh) | 二甲双胍及其衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗轮状病毒感染药物中的应用 | |
| CN114832019A (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治肥胖症的药物组合物中的应用、组合物及其应用 | |
| CN115381859A (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治糖尿病的药物组合物中的应用、组合物及其应用 | |
| CN114854638B (zh) | 一株高效表达腺苷脱氨酶mRNA缓解结肠炎副干酪乳杆菌 | |
| CN114657084B (zh) | 一种缓解溃疡性结肠炎的长双歧杆菌及其应用 | |
| CN113797232B (zh) | 具有缓解胰岛素抵抗功能的组合物及其应用 | |
| CN110693916A (zh) | 布劳特氏菌属在制备用于增强降血脂药物治疗高脂血症的效力的产品中的应用 | |
| JP2016065039A (ja) | キサンチンオキシダーゼを阻害するのに用いられる新規酢酸菌およびグルコンアセトバクター菌株並びにそれらの代謝物 | |
| CN114146100A (zh) | 动物双歧杆菌乳亚种BLa80在制备抗轮状病毒感染致腹泻的药物或食物中的应用 | |
| WO2023237067A1 (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备改善代谢综合征的药物组合物或保健品组合物中的应用 | |
| CN114949004B (zh) | 嗜黏蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用及含有其的组合物 | |
| CN116121154B (zh) | 一种乳明串珠菌及其应用 | |
| CN116083325B (zh) | 一种改善幽门螺杆菌相关性胃肠疾病的鼠李糖乳杆菌及其应用 | |
| CN112694463A (zh) | 一种异戊烯基色原酮类化合物在制备抗冠状病毒药物中的用途 | |
| CN114933992B (zh) | 一种长双歧杆菌及其复合制剂在缓解溃疡性结肠炎中的应用 | |
| CN114480302B (zh) | 一株海藻希瓦氏菌噬菌体、其噬菌体组合物及其应用 | |
| WO2019227414A1 (zh) | 一种组合物及其应用 | |
| CN114949002B (zh) | 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治动脉粥样硬化的组合物中的应用 | |
| CN111448306A (zh) | 粪厌氧棒形菌(Anaerofustis stercorihominis)及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |