KR102187681B1 - 히알루론산 나노입자를 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히알루론산 나노입자를 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 히알루론산과 5β-콜란산 또는 폴리카프로락톤이 결합되어 형성된 히알루론산 나노입자는 섬유화 모델 마우스에서 콜라겐 침착 및 α-SMA 양의 감소시키고, 섬유증 병증과 관련된 유전자의 mRNA 발현을 억제시키므로, 섬유증 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하다.

Description

히알루론산 나노입자를 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating of Fibrosis Comprising Hyaluronic acid Nanoparticles}
본 발명은 히알루론산 나노입자를 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 히알루론산과 5β-콜란산 (5β-cholanic acid, CA) 또는 폴리카프로락톤 (Polycaprolactone, PCL)이 결합되어 형성된 히알루론산 나노입자를 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
히알루론산 (Hyaluronic acid, HA)은 1 x 105 내지 1 x 107 Da 범위의 분자량을 갖는 선형 다당 중합체로서, (β,1-4)-D-글루쿠론산(D-glucuronic acid, GlcUA)과 (β,1-3)-N-아세틸-D-글루코사민(N-acetyl-Dglucosamine, GlcNAc) 단위의 반복 서열로 구성되어 있다 (Lee et al., Curr . Opin . Cell Biol . 12:581, 2000). 대부분의 인체 조직의 세포외 기질 (extracellular matrix) 및 세포 표면에서 발견되며, 특히 관절 활액 (synovial fluid), 연골 등에 다량 존재한다. 따라서, 히알루론산은 생체적합성을 가지며, 혈액 내의 히알루론산효소인 히알루로니다아제 (hyaluronidase)에 의해 생분해되기 때문에 약물 전달체, 조직공학용 지지체 등 생체 재료로 이용된다 (Yoo et al., Nat. Rev. Drug Discov . 10:521, 2011). 특히, 히알루론산은 암세포 또는 전이암세포 표면에서 과발현되는 CD44, RHAMM과 결합하여 엔도사이토시스를 통해 세포 내 흡수 (internalization)되며, 리소좀과 같은 낮은 pH 환경에서 분해된다 (Toole et al., Curr . Opin . Cell Biol. 2:839, 1990).
한편, 대부분의 장기는 조직 손상 후 염증과 치유 과정을 거치게 되는 데, 만약 손상이 작은 경우는 정상 구조와 기능을 유지하지만 계속적인 손상이 있으면 치유 과정에서 조직이 섬유화를 밟게 된다. 이 섬유화 과정은 콜라젠, 파이브로넥틴 등의 세포 외 기질이 조직에 축적되어 정상구조를 파괴하여 기능의 장애를 가져온다. 특히, 폐 섬유증의 경우 3년 생존률이 50%이고 5년 생존률은 고작 20%이며 약 20%의 사례는 이식이 요구된다.
섬유증 질환의 치료제는 전형적으로 항염증제 및 면역억제제 등이 있으나, 그 효과는 임시방편적이고 섬유화의 진행을 막지 못한다. 지금까지 섬유증 징후에 대해 승인된 표적 요법은 없다. 또한, 히알루론산 나노입자에 섬유증 치료 약물을 로딩하여 섬유증 치료 효과를 확인한 보고 (Thomas et al., PLOS ONE 10(12):e0145512, 2015)는 있으나, 치료 약물 없이 히알루론산 나노입자 자체만으로 질환 치료 효과를 예상한 보고는 없다.
이에, 본 발명자들은 섬유증 질환의 개선된 치료제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 섬유증 모델에서 히알루론산과 5β-콜란산 또는 폴리카프로락톤이 결합되어 형성된 히알루론산 나노입자 처리에 의해 섬유증 병증이 현저히 감소하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 히알루론산과 5β-콜란산 또는 폴리카프로락톤이 결합되어 형성된 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018096619071-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018096619071-pat00002
본 발명은 또한, 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 섬유증의 예방 또는 개선용 식품을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 투여하는 단계를 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 섬유증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 히알루론산과 5β-콜란산 또는 폴리카프로락톤이 결합되어 형성된 히알루론산 나노입자는 섬유화 모델 마우스에서 콜라겐 침착 및 α-SMA 양의 감소시키고, 섬유증 병증과 관련된 유전자의 mRNA 발현을 억제시키므로, 섬유증 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하다.
도 1은 섬유화 모델 마우스에 히알루론산 나노입자를 투여하여 섬유화를 확인하는 것에 대한 모식도로, 도 1a은 지방 섬유화 모델이며, 도 1b는 간 섬유화 모델이다.
도 2a는 히알루론산 나노입자를 투여한 지방 섬유화 모델 마우스의 조직에서 콜라겐 침착을 피크로-시리우스 염색을 통해 확인한 것이다.
도 2b는 히알루론산 나노입자를 투여한 지방 섬유화 모델 마우스의 조직에서 콜라겐 침착 부위의 감소를 전체 면적 대비 콜라겐 침착 면적으로 분석하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 3a는 히알루론산 나노입자를 투여한 간 섬유화 모델 마우스의 조직에서 콜라겐 침착을 피크로-시리우스 염색을 통해 확인한 것이다.
도 3b는 히알루론산 나노입자를 투여한 간 섬유화 모델 마우스의 조직에서 콜라겐 침착 부위의 감소를 전체 면적 대비 콜라겐 침착 면적으로 분석하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 히알루론산 나노입자를 투여한 섬유화 모델 마우스의 조직에서 침윤된 α-SMA를 DAB (Diaminobenzidine) 염색을 통해 확인한 것이다.
도 4b는 히알루론산 나노입자를 투여한 섬유화 모델 마우스의 조직에서 침윤된 α-SMA 부위의 감소를 확인한 것이다.
도 5는 히알루론산 나노입자를 투여한 지방 섬유화 모델 마우스의 조직에서 COL6A3,α-SMA, LOX 및TGF-β1의 mRNA 발현을 정량적 실시간 PCR로 확인한 것이다.
도 6은 히알루론산 나노입자를 투여한 간 섬유화 모델 마우스의 조직에서 LOX, α-SMA, COL3A1 및 TIMP1의 mRNA 발현을 정량적 실시간 PCR로 확인한 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
섬유성 질환의 원인은 관여되는 장기 또는 조직에 의존적이고, 일부 섬유증 질환에서는 알려지지 않았다. 간 섬유증은 환경 및 식이 인자 또는 감염성 작용제를 포함한 다양한 인자에 대한 노출을 통해 지속된 만성 간 손상에 의하며, 장기간 B형 및 C형 간염 바이러스 감염은 간 섬유증을 야기할 수 있다. 지속적인 알콜 섭취 또는 고 지방/당 식이 역시 간경화를 초래할 수 있다. 또한, 당뇨병은 신장을 손상시키고 상처 내어서 기능 손실을 야기할 수 있다. 가족성 폐섬유증은 가족 구성원들에서 원인이 되는 유전적 요인이 알려져 있지는 않지만 섬유증에 대한 감수성이 높다.
본 발명에서는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 5β-콜란산(5β-cholanic acid, CA) 또는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)이 결합된 히알루론산 나노입자를 섬유증 모델 마우스에 투여하여, 조직에서 콜라겐 침착 및 α-SMA 양이 대조군에 비해 감소되고, 섬유증 병증과 관련된 유전자의 mRNA 발현이 억제되는 것을 확인하였다. 지금까지 히알루론산 나노입자에 섬유증 치료 약물을 로딩하여 섬유증 치료 효과를 확인한 보고 (Thomas et al., PLOS ONE 10(12):e0145512, 2015)는 있으나, 치료 약물 없이 히알루론산 나노입자 자체만을 질환 치료에 사용한 적은 없다. 이에 본 발명에서는 히알루론산에 5β-콜란산 또는 폴리카프로락이 결합된 히알루론산 나노입자를 섬유증 치료에 적용한 결과, 놀랍게도 약물이 로딩되지 않은 히알루론산 나노입자만으로도 우수한 섬유증 치료 효과를 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일관점에서, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018096619071-pat00003
[화학식 2]
Figure 112018096619071-pat00004
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 히알루론산 나노입자는 히알루론산과 5β-콜란산이 질량비로 1:0.05 내지 1:0.30인 것이 바람직하며, 상기 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자는 히알루론산과 폴리카프로락톤이 질량비로 1:0.20 내지 1:0.40인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 나노입자는 [화학식 1]과 [화학식 2]의 히알루론산 접합체가 수용액 상태에서 자기조립(self-assembly)을 통해 형성된 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 나노입자를 형성하는 히알루론산 접합체의 히알루론산 수평균 분자량은 [화학식 1]의 경우, 180,000 내지 300,000 Da인 것이 바람직하고, 200,000 내지 250,000 Da인 것이 더욱 바람직하며, [화학식 2]의 경우, 히알루론산 수평균 분자량이 10,000 내지 15,000 Da인 것이 바람직하고, 11,000 내지 13,000 Da인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 히알루론산 나노입자의 크기는 200 내지 250 nm인 것이 바람직하고, 220 nm인 것이 가장 바람직하다.
본원에서 용어 "섬유증"은 부분의 부상 또는 염증, 또는 그것의 혈액 공급의 방해 결과 장기 또는 조직에서의 과잉 섬유성 결합 조직의 형성 또는 발생을 나타낸다. 이는 흉터로 이어지는 정상 치유 반응, 비정상, 반응성 공정의 결과이거나 또는 공지되거나 이해되는 원인이 없을 수 있다.
섬유증은 기관 또는 조직에서 과잉의 섬유성 결합 조직의 형성 또는 발생을 나타내며, 이는 정상 또는 비정상적/반응성 상처 치유 반응의 결과로 형성되어 흉터를 야기한다. 섬유증은, 예를 들면 비제한적으로 세포외 매트릭스 단백질의 비정상적인 침착, 섬유아세포 증식의 비정상적인 촉진, 섬유아세포 집단의 근섬유아세포 집단으로 의 분화의 비정상적인 유도, 근섬유아세포의 세포외 매트릭스로의 부착의 비정상적인 촉진, 또는 이들의 조합을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 약학 조성물은 섬유증 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하며, 상기 섬유증 질환은 지방 섬유증, 간 섬유증, 폐섬유증, 골수 섬유증, 심장 섬유증 또는 신장 섬유증인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "섬유성 질환"은 과도한 섬유성 연결 조직이 장기 또는 조직에 형성된, 상처 치유에 대한 이상 반응을 특징으로 하는 질환을 포함한다. 예시적인 섬유성 질환은 제한없이, 폐섬유증, 예컨대 특발성 폐섬유증, 규폐증 및 낭포성 섬유증; 관형 위축증 및 간질성 섬유증을 포함한 신장 섬유증, 간 섬유증 및 간 경변증, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화증, 심내막심근 섬유증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성 괴상 섬유증, 신성 전신 섬유증, 크론병, 켈로이드, 심근경색증, 경피증, 전신 경화증 및 관절섬유증을 포함한다.
본원에서, 용어 "콜라겐"은 포유동물의 살 및 결합 조직에서 확인되는 천연 발생 단백질 그룹을 나타낸다. 이는 결합 조직의 주요 성분이며, 포유동물에서 가장 풍부한 단백질로, 전신 단백질 함량의 약 25% 내지 35%를 차지한다. 신장된 원섬유 형태인 콜라겐은 주로 섬유성 조직, 예컨대 힘줄, 인대, 및 피부에서 확인되며, 또한 각막, 연골, 뼈, 혈관, 소화관, 및 척추간 디스크에서 풍부하다 지금까지 29 개 유형의 콜라겐이 동정되었고, 체내 콜라겐의 90% 초과는 I 형(피부, 힘줄, 혈관, 결찰, 기관, 뼈), II 형(연골), III 형(레티컬레이트(망상 섬유의 주요 성분), 및 IV 형(세포 기저막의 기재를 형성함)이다.
본원에서, 용어 "평활근 액틴(α-SMA)"은 임시의 세포외 매트릭스를 형성하며, 대식구, 혈소판, 및 섬유아세포-유도된 파이브로넥틴이 피브린 스캐폴드를 형성한다. 종합적으로, 이들 구조는 통상적으로 육아조직으로 불린다. 액틴은 모든 진핵 세포에서 발현되는 고도로 보존된 단백질이다. 액틴 필라멘트는 세포골격의 일부를 형성하며, 세포 형상 및 운동 조절에서 필수적인 역할을 담당한다. 6 개의 뚜렷이 다른 액틴 아이소타입이 포유동물 세포에서 동정되었다. 각각은 분리된 유전자에 의해 인코딩되며, 발생학적으로 조절되는 조직-특이적 방식으로 발현된다. 알파 및 베타 세포질 액틴은 다양한 세포에서 발현되는 반면, 알파 골격, 알파 심장, 알파 혈관, 및 감마 장 액틴의 발현은 특화된 근육 세포 유형으로 더 제한된다. 알파-평활근 액틴에 대한 유전자는 그 발현이 혈관 평활근 세포로 비교적 제한되는 소수 유전자 중 하나이지만, 현재 근섬유아세포 형성 마커로서 가장 통상적으로 사용된다. 알파 평활근 액틴의 발현은 호르몬 및 세포 증식에 의해 조절되며, 종양발생 전환 및 죽상경화증을 포함하는 병리적 병태에 의해 변형된다.
본원에서 용어 "질환" 또는 "장애"는 본원에서 사용된 바와 같이 원인과 무관하게(유전적, 환경적, 식이, 감염성, 트라우마 기인 또는 다른 이유인지와 무관하게) 건강의 손상 또는 비정상적인 기능 상태를 나타낸다.
본 발명의 히알루론산 나노입자를 함유하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가적으로 포함할 수 있다. 화합물을 함유하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 히알루론산 나노입자를 함유하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수용액제, 현탁액, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로 제제화 될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 60, 카카오지, 라우린지, 글리세로 제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 건강상태, 체중, 연령, 성별, 식이, 배설율, 질병의 정도, 약물형태, 투여시간, 투여경로 및 투여기간에 따라 그 범위가 다양하지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 하지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 히알루론산 나노입자는 1일 유효성분을 기준으로 0.1 mg/kg(체중) 내지 30 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 20 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 섬유증 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 섬유증의 예방 또는 개선용 식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018096619071-pat00005
[화학식 2]
Figure 112018096619071-pat00006
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 히알루론산 나노입자는 히알루론산과 5β-콜란산이 질량비로 1:0.05 내지 1:0.30인 것이 바람직하며, 상기 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자는 히알루론산과 폴리카프로락톤이 질량비로 1:0.20 내지 1:0.40인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 식품은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 건강기능 식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 히알루론산 나노입자를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 히알루론산 나노입자를 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 건강 기능식품 또한, 식품조성물로서 기능성 식품, 영양보조제, 건강 식품, 식품 첨가제 등의 다양한 형태를 포함하는 것이며, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태, 예컨대, 앞서 언급한 히알루론산 나노입자를 차, 쥬스, 드링크의 형태로 제조하거나, 과립화, 캡슐화, 분말화하거나, 이러한 화합물 또는 추출물을 음료, 과실 및 가공식품, 어류, 육류 및 그 가공식품, 빵류, 면류, 조미료 등 각종 식품에 첨가하여 제조함으로써 제공될 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 투여하는 단계를 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018096619071-pat00007
[화학식 2]
Figure 112018096619071-pat00008
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 섬유증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "치료"란, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써, 섬유증 질환이 호전되거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "투여"란, 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 행위를 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
[ 실시예 ]
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 히알루론산 나노입자의 제조
1-1 : HA-CA (히알루론산- 5β - 콜란산 ) 나노입자
600 mg의 히알루론산을 120 ml의 포름아마이드(formamide)에 녹이고 200 ml의 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide)에 아미노에틸-5-β-콜라노아마이드(aminoethyl-5-β-cholanoamide) 199 mg을 녹여 글리콜 히알루론산 용액에 천천히 적하하였고, 364 mg의 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필) 카보디이미드(1-ethyl-3-(3- dimethyl-aminopropyl) carbodiimide; EDC)와 219 mg의 N-히드로숙시니미드(N-hydrosuccinimide; NHS)를 40 ml의 디메틸포름아마이드에 녹여 반응액에 가한 다음 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응액을 2일간 투석하여 미반응 물질을 제거한 후, 동결건조하여 히알루론산 나노입자(HA-CA)를 수득하였다 (KR 10-2018-0039937).
수득한 히알루론산 나노입자 HA-CA는 100 내지 400 nm까지 고루 분포하고 있으며, 평균적인 크기는 약 221±3.1 nm인 것을 TEM으로 확인하였다. 또한, 건조된 히알루론산 나노입자 HA-CA를 PBS 버퍼에 분산시킬 경우 5β-콜란산의 작용기가 서로 응집됨으로서 구형으로 존재하는 것을 확인하였다.
1-2: HA-CA (히알루론산- 폴리카프로락톤 ) 나노입자
640 mg의 히알루론산과 290 mg의 프로파길아민을 0.4 M 염화클로라이드가 포함된 pH 8.5의 0.1M 붕산염완충용액에 녹인 후, 330 mg의 시아노수소화붕소를 천천히 적하하였고 50℃에서 5일간 교반을 진행하였다. 이후, 상기 반응액을 3일간 투석하여 미반응 물질을 제거한 후, 동결건조를 하여 알카인으로 개질된 히알루론산을 제조하였다. 알카인으로 개질된 히알루론산은 아지드로 개질된 폴리카프로락톤과의 클릭화학반응을 통해 아래와 같은 조건으로 진행하였다. 200 mg의 알카인으로 개질된 히알루론산을 40 ml의 탈이온화수에 녹이고, 64 mg의 아지드로 개질된 폴리카프로락톤을 40 ml의 디메틸포름아마이드에 각각 녹인 후 서로 섞어 준다. 상기 반응액에 10.60 mg의 황산구리5수화물과 8.41 mg의 아스코르브산나트륨을 함께 넣고 45℃에서 2일간 교반하였다. 이후, 반응액은 2일간 투석하여 미반응된 물질을 제거한 후, 동결건조하여 히알루론산 나노입자(HA-PCL)를 수득하였다 (KR 10-2018-0039937).
수득한 히알루론산 나노입자 HA-PCL은 100 내지 400 nm까지 고루 분포하고 있으며, 평균적인 크기는 약 220±2.5 nm로인 것을 TEM으로 확인하였다. 또한, 건조된 히알루론산 나노입자 HA-PCL을 PBS 버퍼에 분산시킬 경우 폴리카프로락톤의 작용기가 서로 응집됨으로서 구형으로 존재하는 것을 확인하였다.
실시예 2: 섬유증 모델 마우스의 제조 및 히알루론산 나노입자의 투여
모든 동물실험은 아주대학교 동물실험윤리규정을 준수하여 수행하였다.
2-1: 지방 섬유화 유도 모델
섬유증 모델 마우스는 4주령의 수컷 DBA/2를 사용하였고, 1주일간 안정시킨 후 150일 (약 21주) 동안 60% 고지방 식이 급여를 통해 지방조직의 섬유화를 유도하여 섬유화 모델을 구축하였다.
이후, 마우스들을 총 3개의 그룹으로 나누어 비이클 (vehicle; 음성대조군), 20mg/kg HA-CA NPs, 20mg/kg HA-PCL NPs를 각군에 4주 동안 혈관주사 (I.V)로 투여하였으며, 마지막 날 마우스를 희생하여 부고환 지방조직 (Epididymal fat)을 적출하였다 (도 1a).
실험에서 사용된 모든 히알루론산 나노입자는 실시예 1에 따라 제조되었으며, 히알루론산 나노입자 HA-CA 및 HA-PCL 8-10 mg을 각각 PBS 버퍼용액 1 ml에 녹여 제조한 20 mg/kg 농도의 히알루론산 나노입자를 사용하였다.
2-2: 간 섬유화 유도 모델
4주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 총 3개의 그룹으로 나누어 1개의 그룹은 일반 식이를 급여하고, 2개의 그룹에는 60% 고지방 식이를 150일간 급여하여 간조직의 섬유화를 유도한 섬유화 모델을 구축하였다.
이후, 섬유화가 유도된 마우스의 1개의 그룹에는 비이클 (vehicle; 음성대조군)을 또 다른 그룹에는 히알루론산 나노입자를 복강 내 주사 (I.P)로 하루에 한번 30일간 투여하였고, 마지막 날 마우스를 희생하여 간 조직을 적출하였다 (도 1b).
실험에서 사용된 모든 히알루론산 나노입자는 실시예 1에 따라 제조되었으며, 히알루론산 나노입자 HA-CA는 PBS 버퍼용액에 녹여서 사용하였다.
실시예 3: 히알루론산 나노입자에 의한 콜라겐 침착 억제
3-1: 지방조직의 콜라겐 침착 분석
실시예 2에서 적출한 마우스의 부고환 지방조직 (Epididymal fat)을 고정 및 포매 후 박절하여 파라핀 절편을 제조하였다. 그 다음, 연결 조직을 염색하는 Picro-Sirius Red Stain Kit (Abcam, Cat #ab150681)를 이용하여 각 조직에 침윤된 콜라겐을 염색함으로써 조직의 섬유화 정도를 분석하였다.
그 결과, 정상식이 마우스에 비해 고지방식이로 섬유증이 유도된 마우스에서 콜라겐 침착이 크게 증가하였으나, HA-CA NPs 및 HA-PCL NPs의 히알루론산 나노입자를 투여한 섬유증 모델 마우스에서는 콜라겐 침착이 대조군 (Vehicle)에 비해 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 2a). 이를 전체 면적 대비 콜라겐 침착 면적으로 분석한 결과에서도 동일한 것을 확인할 수 있었다 (도 2b)
3-2: 간조직의 콜라겐 침착 분석
실시예 2에서 적출한 마우스의 간조직을 고정 및 포매 후 박절하여 파라핀 절편을 제조하였다. 그 다음, 연결 조직을 염색하는 Picro-Sirius Red Stain Kit (Abcam, Cat #ab150681)를 이용하여 조직에 침윤된 콜라겐을 염색함으로써 조직의 섬유화 정도를 이미지로 확인하고 Leica DMi8 형광현미경과 Leica LAS X Hardware Configurator를 이용하여 정량하고 분석하였다.
그 결과, 정상식이 마우스에 비해 고지방식이로 섬유증이 유도된 마우스에서 콜라겐 침착 (Red line)이 크게 증가하였으나, HA-CA 히알루론산 나노입자를 투여한 섬유증 모델 마우스에서는 콜라겐 침착이 대조군 (Vehicle)에 비해 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 3a). 이를 전체 면적 대비 콜라겐 침착 면적으로 분석한 결과에서도 동일한 것을 확인할 수 있었다 (도 3b).
실시예 4: 히알루론산 나노입자가 섬유화에 미치는 영향
실시예 2에서 적출한 마우스의 부고환 지방조직 (Epididymal fat)을 고정 및 포매 후 박절하여 파라핀 절편을 제조하였다. 그 다음, Mouse Specific HRP/DAB (ABC) Detection IHC Kit (Abcam, Cat #ab64259) 및 α-SMA 특이 항체 (Monoclonal Mouse Anti-Human Smooth Muscle Actin Clone 1A4, M0851, Dako)를 이용하여 각 조직에 침윤된 α-SMA (α-smooth muscle actin)를 면역염색함으로써 조직의 섬유화 정도를 분석하였다.
그 결과, 정상식이 마우스에 비해 고지방식이로 섬유증이 유도된 마우스에서 α-SMA (알파 평활근 액틴) 양이 크게 증가하였으나, HA-CA NPs 및 HA-PCL NPs의 히알루론산 나노입자를 투여한 섬유증 모델 마우스에서는 α-SMA의 양이 대조군 (Vehicle)에 비해 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 4a 및 도 4b).
실시예 5: 히알루론산 나노입자에 의한 섬유증 관련 유전자 발현 변화 분석
5-1: 지방 섬유화 관련 유전자 분석
실시예 2에서 적출한 마우스의 부고환 지방조직 (Epididymal fat)을 트리졸 시약 (Trizol reagent; Gibco) 를 사용하여 RNA를 분리한 후 Nanodrop을 이용하여 260/280 ratio 2.0 이상의 수율을 가진 샘플로 분석하였다.
역전사효소 (Reverse Transcriptase)로 cDNA 주형 (Template)을 합성하였고, cDNA 주형을 유전자 특이적인 뉴클레오티드 프라이머 (표 1)를 사용하여 SYBR 그린 다이(Dye)를 넣고 Real-Time-Multiplexing Amplification (CFX connectTM, Bio-Rad) 으로 증폭하여 qPCR (Quantitative real-time PCR; 정량적 실시간 PCR)을 수행하였다.
Figure 112018096619071-pat00009
섬유증 관련 유전자인 α-SMA, TGF-β1, COL6A3 및 LOX의 mRNA 발현을 분석한 결과, 정상식이 마우스에 비해 고지방식이로 섬유증이 유도된 마우스에서 α-SMA, TGF-β1, COL6A3 및 LOX의 mRNA 발현이 크게 증가하였으나, HA-CA NPs 및 HA-PCL NPs의 히알루론산 나노입자를 투여한 마우스에서는 이러한 섬유증 관련 유전자 mRNA 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 5).
5-2: 간 섬유화 관련 유전자 분석
실시예 2에서 적출한 마우스의 간을 트리졸 시약 (Trizol reagent; Gibco) 를 사용하여 RNA를 분리한 뒤 Nanodrop을 이용하여 260/280 ratio 2.0 이상의 수율을 가진 RNA 샘플을 얻었다. 이후 역전사효소 (Reverse Transcriptase)로 cDNA 주형 (Template)을 합성하였고, cDNA 주형을 유전자 특이적인 뉴클레오티드 프라이머 (표 1)와 SYBR 그린 다이(Dye)를 이용하여 qPCR (Quantitative real-time PCR; 정량적 실시간 PCR)을 수행하여 간 섬유화 관련 유전자 발현을 분석하였다.
간 섬유화 관련 유전자인 LOX, α-SMA, COL3A1, TIMP1의 mRNA 발현을 분석한 결과, 정상식이 마우스에 비해 고지방식이로 섬유화가 유도된 마우스에서 간 섬유화 관련 유전자 mRNA 발현이 크게 증가하였으나, HA-CA 히알루론산 나노입자를 투여한 마우스에서는 이러한 간 섬유화 관련 mRNA 발현이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 6).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> AJOU UNIVERSITY INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION Research and Business Foundation SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY <120> Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating of Fibrosis Comprising Hyaluronic acid Nanoparticles <130> P18-B157 <160> 14 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COL6A3-F <400> 1 tgactcacct tgtggtccta a 21 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COL6A3-R <400> 2 cttcccagaa tccagtcttt cc 22 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-b1-F <400> 3 acaaggcacg ggacctatg 19 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-b1-R <400> 4 tcccagtcag tcctggaaat g 21 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LOX-F <400> 5 gtgatgctca ggtatccatc ca 22 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LOX-R <400> 6 cacagttctc aaagcacagc g 21 <210> 7 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a-SMA-F <400> 7 gctggtgatg atgctccca 19 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a-SMA-R <400> 8 gcccattcca accattactc c 21 <210> 9 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 18s-F <400> 9 acccgttgaa ccccattg 18 <210> 10 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 18s-R <400> 10 ccatccaatc ggtagtag 18 <210> 11 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COL3A1-F <400> 11 ctgggattca cctcaagaac atc 23 <210> 12 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COL3A1-R <400> 12 cagggtcaag gcaagcctc 19 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP1-F <400> 13 cttggttccc tggcgtactc 20 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TIMP1-R <400> 14 acctgatccg tccacaaaca g 21

Claims (10)

  1. 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 지방 섬유증 또는 간 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020073138390-pat00010

    [화학식 2]
    Figure 112020073138390-pat00011

    상기 화학식 1에서 히알루론산과 5β-콜란산의 질량비는 1:0.05 내지 1:0.3이고, 상기 화학식 2에서 히알루론산과 폴리카프로락톤의 질량비는 1:0.2 내지 1:0.4임.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 나노입자는 입자의 직경이 100 내지 500 nm인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]로 표시되는 히알루론산 나노입자를 유효성분으로 함유하는 지방 섬유증 또는 간 섬유증의 예방 또는 개선용 식품:
    [화학식 1]
    Figure 112020073138390-pat00012

    [화학식 2]
    Figure 112020073138390-pat00013

    상기 화학식 1에서 히알루론산과 5β-콜란산의 질량비는 1:0.05 내지 1:0.3이고, 상기 화학식 2에서 히알루론산과 폴리카프로락톤의 질량비는 1:0.2 내지 1:0.4임.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, 상기 히알루론산 나노입자는 입자의 직경이 100 내지 500 nm인 것을 특징으로 하는 식품.
  10. 삭제
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