KR102430199B1 - 경피 전달이 가능한 히알루론산-고분자 나노입자 및 이의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경피 전달이 가능한 히알루론산-고분자 나노입자, 이의 제조방법 및 이의 응용에 관한 것이다.

Description

경피 전달이 가능한 히알루론산-고분자 나노입자 및 이의 응용{Hyaluronic acid-polymer nanoparticles capable of transdermal delivery and application thereof}
본 발명은 경피 전달이 가능한 히알루론산-고분자 나노입자, 이의 제조방법 및 이의 응용에 관한 것이다.
경피 약물전달은 보편적으로 활용되는 경구 투여방식이나 주사형의 단점을 보완하기 위해 활용되는 약물전달 방식으로, 체내 대사 작용에 의한 부작용이 낮고 투여의 편의성 및 연속성이 좋다는 장점이 있어 높은 활용도를 가진다. 그러나, 약물 자체만을 도포할 경우 표피의 장벽 효과에 의해 체내로 전달되는 속도가 느려져 외부 환경에 의해 변성 및 소실될 가능성이 높다는 문제가 있다.
흡수도와 안정성을 향상시키기 위한 방법으로 패치 형태 또는 패치 내부에 약물이 저장된 구조물을 부착시켜 지속적이고 안정적으로 피부에 전달하는 방식이 의약 분야 뿐만 아니라 화장품 분야에서 많이 활용되고 있다. 경피전달 효율을 향상시키기 위한 소재로 히알루론산에 대한 다양한 연구가 진행되고 있다. 일할 조건의 약물 또는 캐리어를 히알루론산으로 코팅하거나, 그 구조 내에 히알루론산을 결합시키면, 피부 내로 약물의 흡수 속도를 향상시키거나, 체내 안정성을 향상시킨다는 연구가 있으나, 이러한 방법은 화학 개질을 통한 약물의 변성 우려가 있다.
상향변환 나노입자(Upconversion nanoparticles, UCNPs)는 낮은 에너지를 가지는 장파장 빛을 높은 에너지의 단파장 빛으로 전환시킬 수 있는 입자로 바이오센싱, 이미징, 항균작용 등 그 활용도가 높아 광의학 분야에서 최근 주목받고 있는 소재다. 파장이 짧아짐에 따라 침투도가 낮아지는 빛의 특성상 높은 에너지를 가졌음에도 그 활용에 한계가 있었던 단파장 빛을 적용하기 위해 UCNP는 약물전달시스템을 통해 체내에 투여하고 장파장 빛을 조사하여 체내에서 단파장 빛이 발생하게 하거나, 패치 형태로 제작하여 피부에 부담을 주지 않으면서 장시간 단파장 빛이 피부에 조사되게 하는 다양한 연구가 진행되고 있다.
이에, 히알루론산과 UCNPs의 결합을 통해 높은 생체적합성과 다양한 부가 효과 및 경피전달 효율을 향상시킬 수 있는 방법을 고안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
한국등록특허 제10-1877894호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약물 자체의 변성을 방지하고, 약물을 안정적이고 효과적으로 경피전달할 수 있는 경피전달용 히알루론산-고분자 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 경피전달용 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 상기 경피전달용 히알루론산-고분자 나노입자의 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 히알루론산 단위체; 및 폴리카프로락톤 단위체;를 포함하고, 상기 히알루론산 단위체 및 폴리카프로락톤 단위체는 디아미노C3-10알킬 링커로 연결된 히알루론산-고분자 나노입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 히알루론산-고분자 나노입자 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 상향변환 형광체 입자를 포합하는 복합체를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 히알루론산-고분자 나노입자 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 상향변환 형광체 입자를 포합하는 복합체를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 생체조직 영상화 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 히알루론산-고분자 나노입자 및 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 약물을 포합하는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에 따른 히알루론산과 폴리카프로락톤이 디아미노C3 - 10알킬 링커로 연결되어 형성된 히알루론산-고분자 나노입자는 피부 내 침투도가 우수하고, 내부에 저장 또는 담지한 물질을 변성시키지 않으면서, 저장 또는 담지한 물질을 생체 내부로 안정적이고 효과적으로 경피전달할 수 있으므로 약물 전달체로 적용이 가능하다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자에 독성을 갖는 상향변환 형광제 입자를 담지하여 복합체를 제조하는 경우, 복합체가 세포독성을 나타내지 않으므로 이를 이용하여 생체조직의 영상화에 유용하게 적용이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자의 합성을 1H-NMR로 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자의 경피전달 효율을 확인한 결과이다(PCL: 폴리카프로락톤 , HA+PCL: 히알루론산과 폴리카프로락톤의 혼합물, HA-PCL: 히알루론산-고분자 나노입자(폴리카프로락톤) 복합체임).
도 3은 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자의 시간 흐름에 따른 경피전달 깊이 변화를 확인한 결과이다(PCL: 폴리카프로락톤 , HA+PCL: 히알루론산과 폴리카프로락톤의 혼합물, HA-PCL: 히알루론산-고분자 나노입자(폴리카프로락톤) 복합체임).
도 4는 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자에 상향변환 형광체 입자를 담지시킨 복합체를 세포 배양액에 첨가하고, 같이 배양한 후 광학현미경으로 형광 이미지를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 화학 개질을 통해 약물을 경피전달하는 종래의 발명과 대비하여 물리적 충진으로 약물 자체의 변성을 막고, 약물 자체의 흡수도와 안정성을 향상시키고, 경피 전달 효율을 향상시킨 신규한 나노입자, 이의 제조방법 및 이의 응용에 관한 것이다. 본 발명의 발명자들은 PLGA(polylactic-co-glycolic acid) 고분자 기반의 히알루론산 복합체보다 피부 내 침투도가 우수하고, 내부에 저장된 물질은 안정적이고, 효율적으로 전달할 수 있는 소재를 개발하고자 예의 노력한 끝에, 히알루론산과 폴리카프로락톤이 결합된 형태의 신규한 구조의 히알루론산-고분자 나노입자를 제조하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 히알루론산 단위체; 및 폴리카프로락톤 단위체;를 포함하고,
상기 히알루론산 단위체 및 폴리카프로락톤 단위체는 디아미노C3 - 10알킬 링커로 연결된, 히알루론산-고분자 나노입자를 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 히알루론산-고분자 나노입자는 히알루론산과 폴리카프로락톤이 몰비로 1:50 내지 1:150으로 구성될 수 있으며, 바람직하게는 히알루론산과 폴리카프로락톤이 몰비로 1:75 내지 1:100으로 구성될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산-고분자 나노입자는 입자의 직경이 10 내지 800 nm일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 50 nm일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산-고분자 나노입자의 수평균분자량은 5,000 내지 20,000 Da일 수 있으며, 예를 들어 9,000 내지 15,000 Da, 바람직하게는 10,000 내지 13,000 Da일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의하면, 상기 히알루론산-고분자 나노입자는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112020121919188-pat00001
식 중에서 a는 0 내지 7의 정수이다.
식 중에서 n 과 m은 화학식 1로 표시되는 히알루론산-고분자 나노입자의 수평균분자량이 5,000 내지 20,000 Da이 되도록 하면서, 히알루론산과 폴리카프로락톤이 몰비로 1:50 내지 1:150으로 구성되도록 하는 정수이다.
바람직하게는 n은 200 내지 2000의 정수이다.
바람직하게는 m은 100 내지 500의 정수이다.
본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자는 피부 내 침투도가 우수하였으며, 내부에 저장된 물질이 발현되는 분석에서도 뛰어난 효과를 확인하였다.
또한, 하기 화학식 2로 표시되는 디아미노C3 - 10알킬 치환기를 갖는 히알루론산을 디시클로헥실카보디이미드 및 N-히드로숙신이미드 존재하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리카프로락톤과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
히알루론산과 폴리카프로락톤은 몰비가 1:50 내지 1:150인, 하기 화학식 1로 표시되는 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020121919188-pat00002
[화학식 2]
Figure 112020121919188-pat00003
[화학식 3]
Figure 112020121919188-pat00004
식 중에서,
a는 0 내지 7의 정수이고,
바람직하게는 n은 200 내지 2000의 정수이고,
바람직하게는 m은 100 내지 500의 정수이고,
화학식 1로 표시되는 화합물의 수평균분자량은 5,000 내지 20,000 Da이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 및 N-히드로숙신이미드 존재하에서 디아미노C3-10알킬 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112020121919188-pat00005
식 중에서 n은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 히알루론산-고분자 나노입자의 응용을 제공한다.
본 발명은 상기 히알루론산-고분자 나노입자; 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 상향변환 형광체 입자를 포함하는 복합체를 제공한다.
상향변환 형광체 입자는 감광물질(Sensitizer)/이미터(Emitter) 또는 감광물질(Sensitizer)/이미터(Emitter)/λexc-λem(nm)로 표기할 수 있으며, 본 발명에 따른 상향변환 형광체 입자는 바이아세틸/디페닐옥사졸(PPO)/442-360, Ir(ppy)3/피렌(pyrene)/450-390, 2,4,5,6-테트라(카바졸-9-일)벤젠-1,3-디카보니트릴(4CzlPN) /p-테르페닐(TP)/450-343, Pd-옥타에틸포피린(PdOEP)/디페닐안트라센(DPA)/544-435, Pt-옥타에틸포피린(PtOEP)/디페닐안트라센(DPA)/532-435, Zn-테트라페닐포피린(ZnTPP)/페릴렌/532-441, Pd-비스(디벤질리덴아세톤)(PdDBA)/페릴렌/532-470, Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(PdTPBP)/페릴렌/633-470, 카드뮴셀레나이드(CdSea)/디페닐안트라센(DPA)/532-435, Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(PdTPBP)/비스(페닐에티닐)안트라센(BPEA)/633-515, Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(PdPh4TBP)/루브렌(rubrene)/635-560, 테트라페닐-옥타메톡시드-테트라나프토[2,3]-포피린(PdPh4OMe8TNP)/비스(페닐에티닐)-나프타센(BPEN)/695-560, 옥타부톡시프탈로시아니네이토(PdPc(OBu)8)/루브렌/735-560, Pd-테트라안트라포피린(PdTAP)/루브렌/780-560, 포스피네이토 징크(II)(OsPZn2Os)/루브렌/776-590, 셀렌화납(Lead selenide) (PbSea)/루브렌/980-568, 황화납(Lead sulphide)(PbSa)/디벤조테트라페닐페리플란텐(Dibenzotetraphenylperiflanthene)(DBP)/1010-612 및 NaYF4:Yb/Er/980-540으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있으며, 바람직하게는 PdTPBP/페릴렌 또는 NaYF4:Yb/Er일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
종래의 상향변환 나노입자(Upconversion Nanoparticle, UCNP)는 그 활용도가 영상화(imaging)에 집중되었다. UCNP는 자체의 독성 때문에 많은 양을 사용할 수 없고, 생체 내에서는 체외에서 쬐여준 빛이 온전히 도달하기 어려워 에너지의 상향전환(upconversion)을 통해 발생되는 빛이 매우 약하기 때문에 영상화 이외의 활용이 어려웠다. 본 발명에서는 독성을 나타내는 것으로 알려진 상향변환 염료(Upconversion dye), 즉 상향변환 형광체 입자를 히알루론산-고분자 나노입자에 담지하여 복합체를 제조하였으며, 세포독성을 테스트한 결과, 복합체 자체가 세포독성을 나타내지 않거나 독성이 거의 없는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자는 경피전달 및 피부에서의 활용에 유용하다.
일 구현예에서 본 발명은 2종의 상향변환 형광체 입자의 상호작용을 이용하여 독성을 낮추고, 외부의 빛이 온전하게 작용할 수 있도록 히알루론산-고분자 나노입자에 담지하여 경피흡수 시킴으로써 피부에서의 활용이 우수함을 확인하였다.
본 발명에 의하면, 상기 상향변환 형광체 입자는 500 내지 1050 nm 파장의 광을 흡수하여 350 내지 600 nm의 파장을 방출하는 것일 수 있다. 일 구현예에서, 상향변환 형광체 입자는 670 nm 파장의 광을 흡수하여 470 nm 파장을 방출하였다.
상향변환 형광체 입자는 그 자체가 독성을 나타내나, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자; 및 히알루론산-고분자 나노입자에 담지된 상향변환 형광체입자를 포함하는 복합체는 세포독성을 나타내지 않으면서, 효과적으로 경피전달이 가능하며 응용성이 확대되었다.
또한, 본 발명은 상기 복합체를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 생체조직의 영상화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 히알루론산-고분자 나노입자; 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 약물을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자는 담지하고자 하는 약물을 개질하지 않고, 물리적으로 내부에 충진하는 것이므로 약물 자체의 변성이 없다. 따라서 담지하고자 하는 약물은 제한이 없으며, 경피전달하고자 하는 목적의 것이라면 어느 것이든 담지 가능하다. 예컨대, 담지 가능한 약물은 질환을 치료하기 위한 치료제 또는 질환의 치료를 돕기 위한 보조제일 수 있다. 담지 가능한 약물은 예를 들어, 독소루비신(Doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 캠토테신(camptothecin) 및 파클리탁셀(Paclitaxel)과 같은 항암제, 펜타닐(Fentanyl)과 같은 진통제, 리도카인(Lidocaine)과 같은 마취제, 클로니딘(Clonidine), 트레티노인(Tretinoin) 및 미녹시딜(Minoxidil)과 같은 기타 질환 치료제, 니코틴(Nicotine), 벤조디아제핀(benzodiazepine) 및 세쿠리닌(securinine)과 같은 치료보조제, 테스토스테론(Testosterone), 인슐린(insulin) 및 부갑상선호르몬(parathyroid hormone)과 같은 호르몬제 또는 백신(vaccine)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일 구현예에서 경피전달하고자 하는 약물은 미녹시딜일 수 있고, 다른 구현예에서는 캠토테신일 수 있다. 일례로 캠토테신(camptothecin)과 같은 약물은 낮은 용해도로 인하여 약물전달이 용이하지 않은 문제가 있다. 그러나, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자를 캡토테신의 약물전달체로 사용함으로써 약물 전달을 용이하게 할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조예 1. 히알루론산-고분자 나노입자의 제조
히알루론산을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 및 N-히드로숙신이미드(NHS) 존재하의 증류수/에탄올 공용매 중에서 디아미노부탄과 반응EDC 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하였으며, 이를 반응식 1로 나타내었다.
[반응식 1]
Figure 112020121919188-pat00006
다음으로, 화학식 2의 화합물을 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N-히드로숙신이미드(NHS) 존재하에서 디메틸설폭사이드/디클로로메탄 공용매 중에서 폴리카프로락톤과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물(HA-PLC)을 제조하였으며, 이를 반응식 2로 나타내었다. 합성여부의 확인은 1H-NMR 확인하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112020121919188-pat00007
실시예 1.
상향변환 형광체 PdTPBP/페릴렌을 제조예 1에서 합성한 히알루론산-폴리카프로락톤(HA-PLC)과 함께 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 수용액 상에서 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion, O/W emulsion)화를 시킴으로써, 고형의 고분자 나노입자 내에 상향변환 형광체를 담지시켰다.
비교예 1.
고분자로 제조예 1에서 합성한 히알루론산-폴리카프로락톤(HA-PLC) 대신에 대조군으로 폴리카프로락톤(PCL)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1의 방법으로 고형의 고분자 나노입자 내에 상향변환 형광체를 담지시켰다.
비교예 2.
히알루론산과 폴리카프로락톤 혼합물(HA+PCL)에 상향변환 형광체를 담지시켰다.
시험예 1. 경피 흡수 테스트
실시예 1 및 비교예 1, 2에 따른 상향변환 형광체 담지 고분자 나노입자의 경피전달 효율을 확인하였다. 실시예 1의 상향변환 형광체 담지 히알루론산-고분자 나노입자(HA-PCL), 비교예 1에 따른 상향변환 형광체 담지 폴리카프로락톤(PLC) 및 비교예 2에 따른 상향변환 형광체 담지 히알루론산과 폴리카브로락톤 혼합물(HA+PCL)을 돼지 피부에 도포하고, 630 nm 파장의 레이저를 조사하여 시간(4, 6, 8, 12 및 24 시간)에 따른 흡수효율을 확인하였으며, 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 피부내 침투한 상향변환 형광체 담지 고분자 나노입자는 630nm 파장의 적색 레이저를 조사하였을 때 470nm의 청색광이 발광하였다. 폴리카프로락톤(PCL)은 12시간 처리에서 대부분 각질층(stratum corneum)에 머물렀으며, 24시간까지 처리하여야 일부분이 표피(epidermis)로 흡수되었고, 진피(dermis) 까지 흡수되는 양은 매우 적었다. 한편, 히알루론산과 폴리카프로락톤 혼합물(PA+PCL)은 24시간 처리에도 대부분이 각질층을 통과하지 못하는 것으로 확인되었다. 반면, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자(HA-PCL)는 빠르게 표피로 흡수되기 시작하였으며, 처리 6시간 이후에는 대부분 흡수되어 각질층 외부에 잔류하는 것이 없고, 진피층에서 흡수된 히알루론산-고분자 나노입자(HA-PCL)가 관찰되었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 폴리카프로락톤(PCL) 및 히알루론산과 폴리카프로락톤의 혼합물(HA+PCL)은 피부 깊이 침투하지 못하였으나, 본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자(HA-PCL)는 시간이 흐름에 따라 피부 깊은 곳까지 침투하는 것이 관찰되었다. .
시험예 2. 영상화 테스트
본 발명에 따른 히알루론산-고분자 나노입자에 상향변환 형광체 입자를 담지시킨 복합체 및 고분자 나노입자(폴리카프로락톤)을 피부섬유아세포 배양액에 첨가하여 같이 배양시킨 후, 광학현미경을 사용하여 형광 이미지를 확인함으로써 영상화 효율을 확인하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 피부섬유아세포에 HA-PCL에 상향변환 형광체 입자를 담지시킨 복합체를 첨가하여 배양한 군에서는 광전달 효율이 우수하여 강한 세기의 상향변환 청색광이 확인되었다. 반면, 피부섬유아세포에 대조군인 폴리카프로락톤(PCL)에 상향변환 형광체 입자를 담지시킨 복합체를 첨가하여 배양한 군에서는 약한 세기를 나타내는 것으로 확인되었다. 본 발명에 따른 복합체가 세포 내 전달 효율을 향상키는 것이 입증되었다.

Claims (15)

  1. 히알루론산 단위체; 및 폴리카프로락톤 단위체;를 포함하고,
    상기 히알루론산 단위체 및 폴리카프로락톤 단위체는 디아미노C3 - 10알킬 링커로 연결된, 히알루론산-고분자 나노입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산-고분자 나노입자는 히알루론산과 폴리카프로락톤의 몰비가 1:50 내지 1:150인, 히알루론산-고분자 나노입자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산-고분자 나노입자는 입자의 직경이 10 내지 800 nm인, 히알루론산-고분자 나노입자.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산-고분자 나노입자는 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 히알루론산-고분자 나노입자:
    [화학식 1]
    Figure 112020121919188-pat00008

    식 중에서,
    a는 0 내지 7의 정수이고,
    n은 200 내지 2000의 정수이고
    m은 100 내지 500의 정수이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산-고분자 나노입자의 수평균분자량은 5,000 내지 20,000 Da인, 히알루론산-고분자 나노입자.
  6. 제1항에 있어서,
    경피전달용인 히알루론산-고분자 나노입자.
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 디아미노C3 - 10알킬 치환기를 갖는 히알루론산을 디시클로헥실카보디이미드 및 N-히드로숙신이미드 존재하에서 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리카프로락톤과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    히알루론산과 폴리카프로락톤은 몰비가 1:50 내지 1:150인, 하기 화학식 1로 표시되는 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020121919188-pat00009

    [화학식 2]
    Figure 112020121919188-pat00010

    [화학식 3]
    Figure 112020121919188-pat00011

    식 중에서,
    a는 0 내지 7의 정수이고,
    n은 200 내지 2000의 정수이고
    m은 100 내지 500의 정수이고,
    화학식 1로 표시되는 화합물의 수평균분자량은 5,000 내지 20,000 Da이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 및 N-히드로숙신이미드 존재하에서 디아미노C3-10알킬 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것인, 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112020121919188-pat00012

    식 중에서,
    n은 200 내지 2000의 정수이다.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 히알루론산-고분자 나노입자는 경피전달용인, 히알루론산-고분자 나노입자의 제조방법.
  10. 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산-고분자 나노입자; 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 상향변환 형광체 입자를 포합하는 복합체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 상향변환 형광체 입자는 바이아세틸(Biacetyl)/디페닐옥사졸(Diphenyloxazole, PPO), Ir(ppy)3/피렌(pyrene), 2,4,5,6-테트라(카바졸-9-일)벤젠-1,3-디카보니트릴(2,4,5,6-tetra(carbazol-9-yl)benzene-1,3-dicarbonitrile, 4CzlPN)/p-테르페닐(p-terphenyl, TP), Pd-옥타에틸포피린(Pd-octaethylporphyrin, PdOEP)/디페닐안트라센(Diphenylanthracene, DPA), Pt-옥타에틸포피린(PtOEP)/디페닐안트라센(DPA), Zn-테트라페닐포피린(Zn-tetraphenylporphyrin, ZnTPP)/페릴렌(perylene), Pd-비스(디벤질리덴아세톤)(Pd-Bis(dibenzylideneacetone), PdDBA)/페릴렌, Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(Pd-Tetraphenyltetrabenzoporphine, PdTPBP)/페릴렌, 카드뮴셀레나이드(Cadmium selenide, CdSea)/디페닐안트라센(DPA), Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(PdTPBP)/비스(페닐에티닐)안트라센(bis(phenylethynyl)anthracene, BPEA), Pd-테트라페닐테트라벤조포르핀(PdTPBP)/루브렌(rubrene), 테트라페닐-옥타메톡시드-테트라나프토[2,3]-포피린(tetraphenyl-octamethoxide-tetranaphtho[2,3]-porphyrin, PdPh4OMe8TNP)/비스(페닐에티닐)-나프타센(Bis(phenylethynyl)-naphthacene, BPEN), 옥타부톡시프탈로시아니네이토(Octabutoxyphthalocyaninato, PdPc(OBu)8)/루브렌, Pd-테트라안트라포피린(Pd-tetraanthraporphyrin, PdTAP)/루브렌, 포스피네이토 징크(II)(Phosphinato Zinc(II), OsPZn2Os)/루브렌, 셀렌화납(Lead selenide, PbSea)/루브렌, 황화납(Lead sulphide, PbSa)/디벤조테트라페닐페리플란텐(Dibenzotetraphenylperiflanthene, DBP) 및 NaYF4:Yb/Er로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 복합체.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 상향변환 형광체 입자는 500 내지 1050 nm 파장의 광을 흡수하여 350 내지 600 nm의 파장을 방출하는 것인, 복합체.
  13. 제10항에 따른 복합체를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 생체조직의 영상화 방법.
  14. 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산-고분자 나노입자; 및 상기 히알루론산-고분자 나노입자 내에 담지된 약물을 포함하는 약물 전달체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약물은 독소루비신(Doxorubicin), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 캠토테신(camptothecin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 펜타닐(Fentanyl), 리도카인(Lidocaine), 클로니딘(Clonidine), 트레티노인(Tretinoin), 미녹시딜(Minoxidil), 니코틴(Nicotine), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 세쿠리닌(securinine), 테스토스테론(Testosterone), 인슐린(insulin), 부갑상선호르몬(parathyroid hormone) 및 백신(vaccine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약물 전달체.
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