WO2024058540A1 - 고분자 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물 - Google Patents

고분자 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물 Download PDF

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WO2024058540A1
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skin
acid
less
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안효석
송채연
이은수
박승한
이소미
최준호
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(주)아모레퍼시픽
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Definitions

  • composition comprising polymeric hyaluronic acid microparticles.
  • Hyaluronic acid (HA; Hyaluronate) is a linear polymer polysaccharide in which ⁇ -acetylglucosamine and ⁇ -glucuronic acid are alternately bonded. In the human body, it is distributed in connective tissues such as subcutaneous tissue and cartilage tissue. Hyaluronic acid has excellent biocompatibility and is known to have useful effects on the skin, such as improving skin's moisturizing ability, maintaining skin elasticity, and improving skin barrier function. However, because natural hyaluronic acid has poor structural stability and is easily decomposed and removed from the body, research has been conducted to stabilize it.
  • the molecular weight of hyaluronic acid varies depending on the length of the sugar chain. Low-molecular-weight hyaluronic acid is easy to penetrate into the skin, but its staying time in the skin is short and its ability to hold water is low, making it less effective on the skin and causing problems such as off-odor and discoloration. Although high molecular weight hyaluronic acid has excellent moisturizing and regenerative properties on the skin, it is difficult to penetrate the skin, so unless it is administered directly into the skin through injections, etc., there are limits to realizing the effects of hyaluronic acid on the skin when applied to actual formulations.
  • the problem that the present disclosure aims to solve is to provide a composition containing high molecular weight hyaluronic acid that can easily penetrate the skin without low molecular weight or crosslinking, and a method for producing the same.
  • the problem that the present disclosure aims to solve is to provide a composition containing stable high molecular weight hyaluronic acid in a formulation and a method for producing the same.
  • the problem that the present disclosure aims to solve is to provide a carrier composition for transdermal delivery of an effective substance that is biocompatible and easily penetrates the skin.
  • the problem that the present disclosure aims to solve is to provide a composition for topical skin application containing an effective substance and a carrier composition for transdermal delivery of the effective substance.
  • an embodiment of the present disclosure includes polymer hyaluronic acid or its salt particles; And an acidic pH adjuster, wherein the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid, the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH is 3.0 or more and less than 5.0.
  • one embodiment of the present disclosure is a method for producing the composition, comprising the step of micronizing the polymer hyaluronic acid or its salt by adding an acidic pH adjuster to a solution containing the polymer hyaluronic acid or its salt, and the micronized A production method is provided wherein the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH of the composition is 3.0 or more and less than 5.0.
  • an embodiment of the present disclosure includes polymer hyaluronic acid or its salt particles; and an acidic pH adjuster, wherein the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid, the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, the pH is 3.0 or more and less than 5.0, and the effective substance is at pH 5 to 7.
  • the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid
  • the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less
  • the pH is 3.0 or more and less than 5.0
  • the effective substance is at pH 5 to 7.
  • a carrier composition for transdermal delivery of an effective substance which releases.
  • an embodiment of the present disclosure is an effective substance; and a carrier for transdermal delivery of the effective substance containing the composition.
  • One embodiment of the present disclosure can provide a composition containing hyaluronic acid microparticles that can easily penetrate the skin and be stably contained in a formulation even without reducing the molecular weight of high molecular hyaluronic acid by micronizing high molecular hyaluronic acid.
  • Micronized high molecular weight hyaluronic acid according to one embodiment of the present disclosure expands again in size as it is neutralized to match the skin pH after being penetrated into the skin, thereby providing excellent moisturizing and elasticity improvement effects on the skin.
  • an effective substance; And a skin external composition comprising a carrier for transdermal delivery of the effective substance containing the composition is dual-functional in that after it penetrates into the skin and releases the effective substance, the carrier itself can provide a useful effect to the skin ( dual functional).
  • Figure 1 is a diagram comparing the particle sizes of a composition (Example 1) according to an embodiment of the present disclosure and Comparative Example 1.
  • Figure 2 is a diagram comparing the particle sizes of a composition (Examples 1 to 4) according to an embodiment of the present disclosure and Comparative Example 2.
  • Figure 3 is a diagram showing the molecular weight of polymer hyaluronic acid microparticles contained in the composition of Comparative Example 1.
  • Figure 4 is a diagram showing the molecular weight of polymer hyaluronic acid microparticles contained in a composition (Example 1) according to an embodiment of the present disclosure.
  • Figure 5 is a diagram confirming the absorption depth into skin tissue of the composition (Example 1) and Comparative Example 1 according to an embodiment of the present disclosure.
  • Figure 6 is a schematic diagram of an effective substance delivery and release system of a carrier composition according to an embodiment of the present disclosure.
  • Figure 7 is a diagram confirming the absorption depth of the effective substance in skin tissue according to Example 5 and Comparative Example 3 according to an embodiment of the present disclosure.
  • One example of the present disclosure is polymer hyaluronic acid or its salt particles; And an acidic pH adjuster, wherein the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid, the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH is 3.0 or more and less than 5.0. It is possible to provide a composition.
  • Hyaluronic acid in this specification is an anionic natural polysaccharide that exists in salt form and is a raw material corresponding to EWG grade 1. It is mainly produced and purified through microorganisms. It exists in the connective tissue and extracellular matrix of the human body, and has a high water content due to anionic functional groups, so it is widely used as a moisturizer.
  • the molecular structure of hyaluronic acid can be represented by the following formula (1), and in this specification, hyaluronic acid may be included in the form of a salt.
  • the x is 200 to 20000 mol.
  • the salt is not particularly limited, but may be an acid addition salt, a base addition salt, or an amino acid salt.
  • the salt includes inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate; Organic acid salts such as citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate; Inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, copper salt, zinc salt, aluminum salt, and ammonium salt; Organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, and diisopropylammonium salt; It may be an amino acid salt such as lysine salt, arginine salt,
  • the salt is sodium hyaluronic acid, potassium salt of hyaluronic acid, acetate of hyaluronic acid, ammonium salt of hyaluronic acid, or C12-13 Alkyl Glyceryl Hydrolyzed Hyaluronate. You can.
  • the weight average molecular weight of the polymeric hyaluronic acid or its salt varies depending on the length of the sugar chain. As an example, the weight average molecular weight of the polymeric hyaluronic acid or its salt may be 5 to 10,000 kDa.
  • the weight average molecular weight of the high molecular weight hyaluronic acid or its salt is 5 kDa or more, 10 kDa or more, 100 kDa or more, 500 kDa or more, 1000 kDa or more, 1,100 kDa or more, 1,200 kDa or more, 1,300 kDa or more, 1,400 kDa or more, More than 1,500 kDa, more than 1,600 kDa, more than 1,700 kDa, more than 1,800 kDa, more than 1,900 kDa, more than 2,000 kDa, more than 2,200 kDa, more than 2,400 kDa, more than 2,600 kDa, more than 2,800 kDa, more than 2,900 kDa, more than 3,000 kDa, 4,0 00 kDa It may be above 5,000 kDa, 10,000 kDa or less, 9,000 kda or less, less than 8,000 kD
  • the weight average molecular weight of the high molecular weight hyaluronic acid or its salt may be 1,000 to 5,000 kDa. If the weight average molecular weight of the polymer hyaluronic acid or its salt is less than 5 kDa, the moisturizing effect may be reduced, and if it is more than 10,000 kDa, it may have excessively high viscosity or have limitations in atomization, making skin penetration difficult.
  • One embodiment of the present disclosure includes polymer hyaluronic acid particles together with an acidic pH adjuster, thereby maintaining the molecular weight of the polymer hyaluronic acid and reducing the intramolecular net charge (net) of hyaluronic acid, where hydrogen cations due to the acid of the acidic pH adjuster are negatively charged.
  • the polymer hyaluronic acid particles can be atomized into nano-sized particles.
  • the hydrogen cations of the acidic pH adjuster increase in the solution and neutralize the negative charge of the polymer hyaluronic acid, thereby lowering the charge density of the polymer hyaluronic acid.
  • the high molecular weight hyaluronic acid polymer chain changes from being linear in the solution to having a spherical shape.
  • the radius of gyration (globular size) of the polymer chain is reduced, which can reduce the average diameter of the particles, so the probability of hydrogen bonding of hyaluronic acid within the polymer chain increases, producing hyaluronic acid micronized in a smaller size. It can be.
  • the composition according to one embodiment of the present disclosure allows the polymer hyaluronic acid particles to easily penetrate into the skin and exhibits increased skin penetration rate and penetration depth, so that polymer hyaluronic acid can be delivered to the lower part of the stratum corneum when administered to the skin.
  • the micronized polymer hyaluronic acid particles exhibit pH sensitivity, so after penetrating into the skin, the pH of the skin, for example, pH 5 to 7, more specifically, without a separate two-liquid formulation.
  • the size of the polymer hyaluronic acid particles increases again by 200% or more, more specifically, by 200% or more, 210% or more, 250% or more, 300% or more, 350% or more, and 400% or more. Or it can be expanded to 450% or more.
  • Micronized polymer hyaluronic acid particles can provide useful effects on the skin, such as moisturizing the skin due to the self-swelling effect, preventing or improving skin wrinkles, and preventing or improving skin elasticity. Furthermore, since the composition containing micronized polymer hyaluronic acid particles according to an embodiment of the present disclosure maintains a stable formulation even at high temperatures, the composition containing conventional polymer hyaluronic acid is prone to breaking down due to high temperature treatment during the maturation process for commercialization. The problem of low viscosity can be solved. In one embodiment, the composition can provide a composition with excellent penetration into the skin and formulation stability through micronization of high molecular weight hyaluronic acid without the use of polyhydric alcohol or solubilizer.
  • the average particle diameter of the micronized polymer hyaluronic acid particles may be 100 nm or less.
  • the particle diameter refers to the largest diameter within the particle
  • the average particle diameter refers to the average particle diameter of at least 90% or more of the particles distributed in the composition.
  • the average particle diameter of the particles is at least 90% or more, 91% or more, 92% or more, 93% or more, 94% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more of the particles distributed in the composition. It may mean the average value of the largest diameter within the particles of % or more, 98% or more, or 99% or more of the particles.
  • the average particle diameter is greater than 0 nm and less than 100 nm, less than 95 nm, less than 90 nm, less than 85 nm, less than 80 nm, less than 75 nm, less than 70 nm, less than 65 nm, less than 60 nm, less than 55 nm. It may be 50 nm or less, 45 nm or less, 40 nm or less, 35 nm or less, 30 nm or less, 25 nm or less, 20 nm or less, 15 nm or less, or 10 nm or less.
  • the pH of the composition may be 3.0 or more and less than 5.0.
  • the pH of the composition is 3 or more, 3.1 or more, 3.2 or more, 3.3 or more, 3.4 or more, 3.5 or more, 3.6 or more, 3.7 or more, 3.8 or more, 3.9 or more, 4.0 or more, 4.1 or more, 4.2 or more, 4.3 or more, It can be 4.4 or higher, 4.5 or higher, 4.6 or higher, 4.7 or higher, 4.8 or higher, or 4.9 or higher, and can be less than 5.0, 4.9 or lower, 4.8 or lower, 4.7 or lower, 4.6 or lower, 4.5 or lower, 4.4 or lower, 4.3 or lower, 4.2 or lower, 4.1 or lower, It may be 4.0 or less, 3.9 or less, 3.8 or less, 3.7 or less, 3.6 or less, 3.5 or less, 3.4 or less, 3.3 or less, 3.2 or less
  • the pH of the composition according to one embodiment is less than 3.0, it may irritate the skin and is therefore unsuitable for formulation as a cosmetic composition according to the safety management standards for distributed cosmetics. If the pH is above 5.0, the polymer hyaluronic acid particles may not be atomized to an average of 100 nm or less.
  • the acidic pH adjuster may be an organic acid or an inorganic acid, and the type is not limited as long as it can adjust the pH of the composition to 3.0 or more and less than 5.0.
  • the organic acids include citric acid, phosphoric acid, fumaric acid, ascorbic acid, ferulic acid, succinic acid, and lactic acid. Lactic acid, Hyaluronic acid, Malic acid, Butyric acid, Formic acid, Acetic acid, Salicylic acid, It may include one or more selected from the group consisting of glycolic acid, tartaric acid, and gluconolactone.
  • the inorganic acid may include one or more selected from the group consisting of carbonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • the acidic pH adjuster may include a fruit extract containing the organic acid or inorganic acid, and can be used without limitation for the purpose of lowering the pH of skin care products, whether or not it falls within the scope thereof.
  • the fruit extract includes VACCINIUM MYRTILLUS FRUIT EXTRACT, SACCHARUM OFFICINARUM ( SUGARCANE) EXTRACT, and Citrus Aurantium Dulcis (Orange). It may include one or more selected from the group consisting of fruit extract ( CITRUS AURANTIUM DULCIS (ORANGE) FRUIT EXTRACT) and citrus limon (lemon) fruit extract ( CITRUS LIMON (LEMON) FRUIT EXTRACT).
  • the present disclosure includes the acid itself rather than the salt form of an organic acid or an inorganic acid, so, for example, when a metal salt of an organic acid is included, unlike the metal salt acting as a metal cation, the hydrogen cation of the acid acts as a negative charge of the polymer hyaluronic acid.
  • the pH in the composition can be adjusted to less than 5.0, and thus the average diameter of the polymer hyaluronic acid particles can be atomized to 100 nm or less.
  • the weight ratio of the polymer hyaluronic acid or its salt and the acidic pH adjuster may be 1:0.01 to 10.
  • the acidic pH adjuster is used in an amount of 0.01 parts by weight or more, 0.1 parts by weight, 0.2 parts by weight, 0.3 parts by weight, 0.4 parts by weight or more, 0.5 parts by weight or more, based on 1 part by weight of the polymer hyaluronic acid or its salt.
  • the particles of the polymeric hyaluronic acid or its salt may not be atomized or the pH may be too low to less than 3.0, which may cause skin irritation.
  • the content of the high molecular weight hyaluronic acid or its salt may be 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the composition.
  • the content of the polymer hyaluronic acid or its salt is 0.1% by weight, 0.3% by weight, 0.5% by weight, 0.6% by weight, 0.7% by weight, 0.8% by weight, or 0.9% by weight, based on the total weight of the composition.
  • % or more 1.0% by weight or more, 1.1% by weight or more, 1.2% by weight or more, 1.3% by weight or more, 1.5% by weight or more, 1.7% by weight or more, 2% by weight or more, 3% by weight or more, 4% by weight or more, 5 weight% or more % or more, 6 weight% or more, 7 weight% or more, 8 weight% or more, or 9 weight% or more, and may be 10 weight% or less, 9 weight% or less, 8 weight% or less, 7 weight% or less, 6 weight% or less, 5% by weight or less, 4% by weight or less, 3% by weight or less, 2.5% by weight or less, 2% by weight or less, 1.5% by weight or less, 1.3% by weight or less, 1.2% by weight or less, 1.1% by weight or less, 1% by weight or less, It may be 0.9% by weight or less or 0.8% by weight or less.
  • the content is less than 0.1% by weight, the effect on the skin may be minimal, and if it is more than 10% by weight, the content is excessive compared to the acidic pH adjuster, so the particles of the high molecular weight hyaluronic acid or its salt may not be atomized, and the viscosity may be too high to be in liquid form. Manufacturing it into a dosage form can be difficult.
  • the content of the acidic pH adjuster may be 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the composition.
  • the content of the acidic pH adjuster is 0.01% by weight or more, 0.05% by weight or more, 0.1% by weight or more, 0.2% by weight or more, 0.3% by weight or more, 0.4% by weight or more, 0.5% by weight or more based on the total weight of the composition.
  • % or less 9% by weight or less, 8% by weight or less, 7% by weight or less, 6% by weight or less, 5% by weight or less, 4% by weight or less, 3% by weight or less, 2% by weight or less, 1.5% by weight or less, 1.4% by weight % or less, 1.3% by weight or less, 1.2% by weight or less, 1.1% by weight or less, 1% by weight or less, 0.9% by weight or less, 0.8% by weight or less, 0.7% by weight or less, 0.6% by weight or less, 0.5% by weight or less, 0.4% by weight % or less or 0.1% by weight or less. If the content is less than 0.01% by weight, particles of high molecular weight hyaluronic acid or its salt may not be atomized, and if it is more than 50% by weight, skin irritation may occur.
  • the composition of the present disclosure may further include a metal ion sequestering agent.
  • the metal ion sequestering agent is also called a chelating agent and is usually used to bind and inactivate metallic ions such as calcium, magnesium or copper that adversely affect the stability or properties of products such as cosmetics. .
  • an organic acid or inorganic acid in the form of a metal salt, etc. as an acidic pH adjuster for the micronization of polymer hyaluronic acid particles, if the composition contains a metal ion sequestering agent as described above, the polymer hyaluronic acid particles swell within the composition, preventing micronization.
  • the present disclosure contains the acid itself rather than the form of an organic acid or inorganic acid such as a metal salt, so even if a metal ion sequestering agent is further included to improve the stability and usability of the product, the atomization is possible. Since it is not inhibited, it is possible to micronize the average diameter of polymer hyaluronic acid particles to 100 nm or less.
  • composition according to the present disclosure lowers the pH to less than 5.0 to micronize the polymer hyaluronic acid particles to penetrate the skin, so the pH of the polymer hyaluronic acid particles naturally increases to 5.5 to 6.0 due to the difference in acidity from the skin's original pH, causing swelling.
  • the size of the particles can be increased without the administration of additional ingredients.
  • the type of the metal ion sequestering agent is not limited, but may include, for example, one or more of an alkali salt of EDTA (ethylene-diamine-tetraacetic acid) and an alkali salt of a phosphate-based compound. .
  • EDTA ethylene-diamine-tetraacetic acid
  • disodium EDTA ethylene-diamine-tetraacetic acid
  • tetrasodium EDTA trisodium ethylenediamine disuccinate
  • sodium phosphate monosodium phosphate
  • disodium phosphate trisodium phosphate
  • sodium tripolyphosphate sodium It may include one or more selected from the group consisting of hexametaphosphate, sodium metaphosphate, sodium phytate, tetrasodium pyrophosphate, and sodium acid pyrophosphate.
  • the content of the metal ion sequestering agent according to one embodiment may be 0.01 to 1% by weight based on the total weight of the composition.
  • the content of the metal ion sequestering agent is 0.001% by weight or more, 0.005% by weight or more, 0.01% by weight or more, 0.02% by weight or more, 0.03% by weight or more, 0.04% by weight or more, 0.05% by weight or more.
  • the chelating effect may be small, and if it is more than 1% by weight, it may chelate even beneficial metal ions in skin cells, resulting in a negative effect on the skin.
  • the composition can provide a composition with excellent body penetration and formulation stability through micronization of high molecular weight hyaluronic acid without polyhydric alcohol or solubilizer.
  • the viscosity or hardness of the composition may vary depending on the formulation of the composition.
  • the viscosity may be 0.001 to 50 Pa.s, but is not limited thereto.
  • the hardness may be 10 to 200 N, but is not limited thereto.
  • the present disclosure is a method for producing a composition according to the above-described embodiments, comprising the step of micronizing polymer hyaluronic acid or a salt thereof by adding an acidic pH adjuster to a solution containing polymer hyaluronic acid or a salt thereof, and the micronization
  • a production method can be provided wherein the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH of the composition is 3.0 or more and less than 5.0.
  • the method may further include adding a metal ion sequestering agent to the solution in the step of micronizing the polymer hyaluronic acid or its salt.
  • the method may further include dissolving the polymeric hyaluronic acid or its salt in a solution containing at least one of water and an organic solvent before micronizing the polymeric hyaluronic acid or its salt.
  • the step of micronizing the polymer hyaluronic acid or its salt may further include stirring and dissolving the solution using a magnetic stirrer.
  • the method may further include the step of maturing the composition at a temperature of 30 to 60° C. after micronizing the polymer hyaluronic acid or its salt.
  • the maturation time according to one embodiment is not limited, but may be, for example, 5 to 20 hours.
  • the composition may be for moisturizing skin. In one embodiment, the composition may be used to prevent loss of skin elasticity or improve skin elasticity. In one embodiment, the composition may be used to prevent skin wrinkles or improve wrinkles.
  • Another example of the present disclosure is polymer hyaluronic acid or its salt particles; and an acidic pH adjuster, wherein the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid, the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH of the composition is 3.0 or more and less than 5.0.
  • Another example includes polymer hyaluronic acid or its salt particles for preparing a composition for moisturizing skin, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, or preventing the formation of skin wrinkles or improving wrinkles; And it can provide the use of an acidic pH adjuster.
  • Another example is polymer hyaluronic acid or its salt particles for use in a composition for moisturizing the skin, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, or preventing the formation of skin wrinkles or improving wrinkles; and an acidic pH adjuster.
  • Another example includes polymer hyaluronic acid or its salt particles as an active ingredient for moisturizing the skin, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, or preventing the formation of skin wrinkles or improving wrinkles; and non-therapeutic cosmetic uses of acidic pH adjusting agents.
  • the acidic pH regulator is an organic acid or an inorganic acid
  • the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less
  • the pH of the composition may be 3.0 or more and less than 5.0.
  • the composition may be a composition for external application to the skin.
  • the 'composition for external application to the skin' refers to a composition in a formulation that is applied outside the skin.
  • the composition for topical skin application may be applied directly by hand or using various application means such as a spatula, and may include cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs, etc. of various formulations.
  • composition according to one embodiment of the present disclosure can be provided as a carrier composition for transdermal delivery of an effective substance, which has pH sensitivity to release the effective substance at pH 5 to 7.
  • the "pH sensitivity" refers to changes in the properties of a material depending on pH.
  • the size and shape of the polymer hyaluronic acid particles and the characteristics of capturing or releasing the effective substance change depending on the pH. means that
  • the carrier composition penetrates into the skin in a form in which the effective substance is physically captured by electrostatic interaction with micronized polymer hyaluronic acid particles, and then naturally expands in size in response to skin pH. Effective substances can be effectively released and delivered into the skin.
  • the carrier composition facilitates the penetration of polymer hyaluronic acid particles into the skin and improves skin penetration rate and penetration depth, so when administered to the skin, it can promote skin absorption of the effective substance down to the lower part of the stratum corneum.
  • another embodiment of the present disclosure is an effective substance; and a carrier for transdermal delivery of the effective substance containing the composition.
  • Another embodiment of the present disclosure may provide the use of the micronized polymeric hyaluronic acid or its salt particles for use in the production of a carrier composition for transdermal delivery of the effective substance.
  • Another embodiment may provide a method of transdermal delivery of an effective substance comprising entrapped an effective amount of the effective substance in the micronized polymer hyaluronic acid or salt particles thereof.
  • Another embodiment may provide the micronized polymer hyaluronic acid or a salt thereof as a carrier for transdermal delivery of an effective substance.
  • Another embodiment may provide the use of the micronized polymer hyaluronic acid or its salt as a carrier for transdermal delivery of an effective substance.
  • Another embodiment may provide a non-therapeutic use of the micronized polymer hyaluronic acid or a salt thereof as a carrier for transdermal delivery.
  • the effective substance may be included as long as it has a useful effect on the skin or the human body without being limited by the effect or type of substance.
  • the effective substance may be a substance that is unstable and easily denatured, or may be a substance that is water-insoluble or poorly soluble and thus difficult to penetrate the skin.
  • the effective substances may be effective substances commonly used in the cosmetics or pharmaceutical fields.
  • the effective substance may include one or more of organic acids and their derivatives.
  • the organic acids include citric acid, phosphoric acid, fumaric acid, ascorbic acid, ferulic acid, succinic acid, and lactic acid.
  • the organic acid derivative may include 3-O-ethyl ascorbic acid, ascorbyl glucoside, sodium ascorbyl phosphate, etc.
  • the effective substance may be included in an amount of 0.01 to 40% by weight based on the total weight of the external skin composition.
  • the effective substance is more than 0.01% by weight, more than 0.02% by weight, more than 0.03% by weight, more than 0.04% by weight, more than 0.05% by weight, more than 0.06% by weight, more than 0.07% by weight, more than 0.08% by weight, based on the total weight of the external skin composition.
  • % or more 0.09% by weight or more, 0.1% by weight or more, 0.2% by weight or more, 0.3% by weight or more, 0.4% by weight or more, 0.5% by weight or more, 0.6% by weight or more, 0.7% by weight or more, 0.8% by weight or more, 0.9 weight% or more % or more, 1% by weight or more, 2% by weight or more, 3% by weight or more, 4% by weight or more, 5% by weight or more, 6% by weight or more, 7% by weight or more, 8% by weight or more, 9% by weight or more, 10 weight% or more % or more, 15% by weight or more, 20% by weight or more, 25% by weight or more, or 29% by weight or more.
  • the effective substance is 30% by weight or less, 25% by weight or less, 20% by weight or less, 15% by weight or less, 10% by weight or less, 9% by weight or less, 8% by weight or less, based on the total weight of the external skin composition.
  • the weight ratio of the carrier composition to the total weight of the effective substance may vary depending on the type of the effective substance.
  • the weight ratio may be 1:0.01-100.
  • the weight ratio of the carrier composition to the total weight of the effective substance is 1: 0.01 or more, 0.1 or more, 1 or more, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more.
  • the desired effect of the effective substance may not be sufficiently achieved, and if the effective substance is excessively included, the content of the carrier composition may be relatively reduced, thereby reducing skin delivery efficiency.
  • the composition may further include a basic pH adjuster in addition to the acidic pH adjuster to adjust the pH of the composition to 3.0 or more and less than 5.0 depending on the type and content of the effective substance.
  • a basic pH adjuster in addition to the acidic pH adjuster to adjust the pH of the composition to 3.0 or more and less than 5.0 depending on the type and content of the effective substance.
  • the composition for external application for skin may be provided for various purposes depending on the type of effective ingredient.
  • the composition may be for moisturizing the skin.
  • the composition may be used to prevent loss of skin elasticity or improve skin elasticity.
  • the composition may be used to prevent skin wrinkles or improve wrinkles.
  • the composition may be used for skin whitening.
  • the composition may be anti-inflammatory.
  • the composition may be for preventing, improving, or treating acne.
  • Another embodiment of the present disclosure includes administering an effective amount of a carrier composition containing the above-mentioned effective substances to the skin of a subject in need thereof, for moisturizing the skin, whitening the skin, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, and creating skin wrinkles. It can provide methods for prevention or wrinkle improvement, anti-inflammatory or anti-acne.
  • the use of the composition can be provided.
  • Another embodiment provides a carrier composition containing the above-mentioned effective substances for use in a composition for moisturizing the skin, whitening the skin, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, preventing the formation of skin wrinkles or improving wrinkles, and anti-inflammatory or anti-acne. can do.
  • a non-therapeutic carrier composition containing the above-mentioned effective substances as active ingredients for skin moisturizing, skin whitening, preventing loss of skin elasticity or improving elasticity, preventing skin wrinkle formation or improving wrinkles, and anti-inflammatory or anti-acne. It can be used for cosmetic purposes.
  • the composition may be a cosmetic composition.
  • the external form of the cosmetic composition may contain a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base.
  • a cosmetically or dermatologically acceptable medium or base for example, in the form of solutions, gels, solids, pasty anhydrous products, emulsions obtained by dispersing the oil phase in the water phase, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or vesicular dispersions of ionic (liposomes) and non-ionic types.
  • ionic liposomes
  • non-ionic types or may be provided in the form of a cream, skin, lotion, powder, ointment, spray, or concealer stick.
  • These compositions can be prepared according to conventional methods in the art.
  • the composition according to the present disclosure can also be used in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition according to an embodiment of the present disclosure is not particularly limited in its formulation, for example, ampoule, cream, softening lotion, astringent lotion, nourishing lotion, nourishing cream, gel cream, massage cream, essence, eye It can be formulated into cosmetics such as cream, eye essence, cleansing cream, cleansing foam, cleansing water, cleansing tissue containing the cosmetic composition, pack, body lotion, body cream, body oil, and body essence.
  • the formulation according to an embodiment of the present disclosure is a paste, cream, or gel, animal fiber, vegetable fiber, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, or oxidation is used as the carrier ingredient. Zinc, etc. may be used.
  • the formulation according to an embodiment of the present disclosure is a spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, or polyamide powder may be used as the carrier component, and additionally, chlorofluorohydrocarbon, propane/butane Alternatively, it may include a propellant such as dimethyl ether.
  • a solvent, solvating agent, or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, and benzyl benzoate.
  • the carrier component includes water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, and a suspension such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester.
  • Agents such as microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, or tracant can be used.
  • aliphatic alcohol sulfate aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, and sarcomeric are used as carrier ingredients.
  • Sinate, fatty acid amide ether sulfate, alkylamidobetaine, fatty alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, linoline derivative, or ethoxylated glycerol fatty acid ester can be used.
  • the cosmetic composition according to an embodiment of the present disclosure may additionally include functional additives and components included in general cosmetic compositions.
  • the functional additive may include ingredients selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingolipids, and seaweed extract.
  • Other ingredients included include oils and fats, moisturizers, emollients, neutralizers, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbers, preservatives, disinfectants, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohol, colorants, and fragrances. , blood circulation promoters, cooling agents, antiperspirants, purified water, etc.
  • the composition may be a pharmaceutical composition.
  • it can be formulated as a parenteral administration in a semi-solid or liquid form by adding an inorganic or organic carrier commonly used in the active ingredient used in an embodiment of the present disclosure.
  • the pharmaceutical composition according to the present disclosure may be administered parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, etc.
  • the pharmaceutical composition may be a parenteral agent, more specifically, a topical skin agent.
  • the external skin preparation may be in the form of ointment, skin, lotion, gel, cream, spray, suspension, emulsion, patch, etc., but is not limited thereto.
  • the composition according to an embodiment of the present disclosure can be easily formulated with active ingredients by carrying out a conventional method widely known in the art, wherein surfactants, excipients, colorants, spices, preservatives, stabilizers, buffers, Suspensions and other commonly used adjuvants can be used appropriately.
  • the administered dose of the active ingredient of the pharmaceutical composition according to an embodiment of the present disclosure will vary depending on the age, gender, weight, pathological condition and severity of the subject, administration route, or the judgment of the prescriber.
  • the daily dosage may be, for example, 0.1 mg/kg/day to 100 mg/kg/day, more specifically 5 mg/kg/day to 50 mg/kg. /It may be work, but is not limited to this.
  • the composition may be a food composition.
  • the food composition according to an embodiment of the present disclosure may be in a liquid or solid formulation, and may be a tablet, capsule, soft capsule, pill, granule, beverage, diet bar, chocolate, caramel formulation, or confectionery formulation. may be used, and the formulation is not particularly limited.
  • the food composition according to an embodiment of the present disclosure may contain excipients, sugars, flavorings, pigments, fats and oils, proteins, etc., as necessary, in addition to the above active ingredients.
  • Examples 1 to 4 having the compositions shown in Table 1 below were prepared as an example by the following method.
  • sodium hyaluronate (manufacturer: Hyundai Bioland, product name: Bio sodium hyaluronate, weight average molecular weight: 1,500 KDa) was prepared as a high molecular weight hyaluronic acid salt.
  • 1,2-hexanediol and the sodium hyaluronate were dissolved in deionized water using a magnetic stirrer, then the remaining ingredients were added and mixed with a homogenizer at a high speed of 12000 rpm to induce atomization of the particles. did.
  • the pH range of the micronized solution was 3 to 4.
  • the hyaluronic acid solution was placed in a 45°C chamber, and then the particles and physical properties were stabilized through a maturation process for more than 12 hours to prepare the final composition.
  • Comparative Example 1 containing only a solvent and sodium hyaluronate, and trisodium citrate (pH 6.5), a type of conjugate base, as a pH adjuster, i.e., a metal salt of an organic acid, were included.
  • Comparative Example 2 was prepared in the same manner as Examples 1 to 4.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Comparative Example 1 Comparative example 2 deionized water To 100 To 100 To 100 To 100 To 100 To 100 To 100 To 100 1,2-hexanediol 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 Sodium Hyaluronate 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 ascorbic acid 0.9 - - 0.9 - - Succinic acid - 1.5 - - - - citric acid - - 0.4 - - - Trisodium Citrate - - - - - - 0.5 Disodium EDTA - - - 0.03 - -
  • Example 1 As a result, as shown in Figures 1 and 2, the particles of polymer hyaluronic acid in Comparative Example 1, which is an aqueous solution of polymer hyaluronic acid without the addition of a pH adjuster, were distributed in the range of 100 nm to 1000 nm and the particle size did not decrease, but Example 1 It can be confirmed that the particles of the polymer hyaluronic acid salts of items 4 to 4 were all located in the 10 to 100 nm range in size despite the change in acid type and addition of the metal ion sequestering agent, and were atomized to about 10% or less of Comparative Example 1.
  • the average particle size of the polymer hyaluronic acid was found to be 100 nm or less, but by using a metal salt of an organic acid as a pH adjuster, the particle size did not expand again after being administered to the skin, as confirmed in Test Example 2 described later. There are limits.
  • Example 1 In addition, as a result of measuring the relative molecular weights of Example 1 and Comparative Example 1 using gel chromatography (GPC) at the Korea Polymer Testing Laboratory (Koptri), a certified testing agency, Comparative Example 1 (FIG. 3) and Example 1 ( All of the polymer hyaluronic salts in Figure 4) showed the same peak at the 17th minute, indicating that the maximum molecular weight was the same.
  • GPC gel chromatography
  • micronized polymer hyaluronic acid or its salt particles according to the present disclosure are administered intradermally, they are neutralized by the pH of the skin and their size expands again to provide effects such as skin moisturization or elasticity improvement of the polymer hyaluronic acid on the skin. was confirmed through changes in particle size of micronized polymer hyaluronic acid or its salt according to pH change using Examples 1 to 4 and Comparative Example 2 prepared in Test Example 1.
  • a basic neutralizing agent (manufacturer: ANGUS, product name: Tromethamine) was added to Examples 1 to 4 and Comparative Example 2 prepared in Test Example 1 to increase the pH of each composition to pH 6, which is the same as the pH of the skin. Afterwards, changes in particle behavior were confirmed using a Zetasizer (Malvern, UK) instrument.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Comparative example 2
  • the viscosity (Pa.s) was measured using a rheometer (Malvern, UK), and the oscillation stress was adjusted to 1 Pa using a plate type: CP 4/40 at 25°C, 0.1. Measurements were made under set conditions of -10 Hz frequency range, 1 Pa shear stress, and 1 mm gap. Among them, the G' and G" values at 1 Hz were measured, and the G' and G" measurement samples were unified into a disk-shaped standard with a diameter of 20 mm and a thickness of 1 mm.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Comparative Example 1 Viscosity (Pa.s) 0.023 0.025 0.018 0.022 0.306
  • Fitzpatric type II skin tissue (manufacturer: Genoskin, product name: NativeSkin) biopsied from the abdomen of a 33-year-old woman was supplied from the manufacturer, and the skin tissue was treated with the Example prepared in Test Example 1. 1 and Comparative Example 1 were applied respectively.
  • a tape disk manufactured by the manufacturer, press it with a force of 225 gr./sq.cm using a D-squame pressure device, and then tape.
  • the disk was removed.
  • a total of 10 tape discs were sequentially removed at approximately 3-minute intervals, and the tape disc samples were stored in a freezer.
  • DESI Desorption electrospray ionization
  • MS imaging data were acquired using MassLynx 4.2 (Waters, USA) and visualized using High Definition Imaging (HDI) 1.5 software (Waters).
  • Example 1 As a result, as shown in FIG. 5, in the case of Comparative Example 1, no particles penetrated into the stratum corneum were confirmed due to the large particle size of the polymer hyaluronic acid salt, whereas in Example 1 according to an embodiment of the present disclosure, the polymer hyaluronic acid salt was It was confirmed that it penetrated deeply up to the 10th order due to atomization.
  • a carrier composition for transdermal delivery of an effective substance and a composition containing the effective substance according to an embodiment of the present disclosure were prepared by the following method.
  • sodium hyaluronate (manufacturer: Hyundai Bioland, product name: Bio sodium hyaluronate, weight average molecular weight: 1,500 KDa) was prepared as a high molecular weight hyaluronic acid salt. 1,2-hexanediol and the sodium hyaluronate were dissolved in deionized water using a magnetic stirrer. The remaining ingredients in Table 4 below were added and mixed with a homogenizer at a high speed of 12000 rpm to atomize the particles to an average particle diameter of 100 nm or less. At this time, the pH range of the micronized solution was 3 to 4. The hyaluronic acid solution was placed in a 45°C chamber, and then the particles and physical properties were stabilized through a maturation process for more than 12 hours to prepare the final composition.
  • Comparative Example 3 was prepared with the same composition and method as Example 5, except that it did not contain sodium hyaluronate.
  • Example 5 menstruum deionized water To 100 To 100 Hyaluronate Sodium Hyaluronate 0.6 - Metal ion sequestrant Sodium metaphosphate 0.08 0.08 Effective substance ascorbic acid 0.5 0.5 stabilizer Caffeine 0.17 0.17 stabilizer Mannitol 0.1 0.1 antiseptic 1,2-hexanediol 1.2 1.2 Basic PH regulator Tromethamine 0.3 0.3 acid pH regulator Succinic acid 0.5 0.5 0.5
  • the skin absorption amount of ascorbic acid, each effective substance in Example 5 and Comparative Example 3 was measured and compared by the following method.
  • the absorption of ascorbic acid was measured using a Franz diffusion cell.
  • a membrane (Isopore, Merck Milipore, USA) was fixed between the donor and receptor phases, and the area in contact with the receptor phase was about 1.767 cm2.
  • PBS phosphate buffer saline, 7 mL
  • the receptor phase was collected and the amount of ascorbic acid was quantified using high-performance liquid chromatography (HPLC).
  • Example 3 which is a composition containing an effective substance without the carrier composition of the present disclosure, the amount of ascorbic acid absorbed into the skin tissue was extremely small and could not be confirmed, whereas Example 5 contained a micronized polymer hyaluronic acid salt. It was confirmed that ascorbic acid was effectively delivered into skin tissue by the carrier composition, showing a high absorption amount.
  • the penetration depth of the effective substance into the skin was confirmed by the following method.
  • Fitzpatric type II skin tissue (manufacturer: Genoskin, product name: NativeSkin) biopsied from the abdomen of a 33-year-old woman was supplied from the manufacturer, and Example 5 and Comparative Example 3 were applied to the skin tissue. Each was applied.
  • a tape disk manufactured by the manufacturer, press it with a force of 225 gr./sq.cm using a D-squame pressure device, and then tape. The disk was removed. A total of 10 tape discs were sequentially removed at approximately 3-minute intervals, and the tape disc samples were stored in a freezer.
  • DESI Desorption electrospray ionization
  • MS imaging data were acquired using MassLynx 4.2 (Waters, USA) and visualized using High Definition Imaging (HDI) 1.5 software (Waters).
  • Example 3 which is a composition containing an effective substance without the carrier composition of the present disclosure, no effective substance penetrated into the stratum corneum was confirmed, whereas Example 5 contained a micronized polymer hyaluronic acid salt. It was confirmed that the effective substance was deeply penetrated up to 10 times of tape stripping by the carrier composition contained therein.
  • the present disclosure may provide the following embodiments as examples.
  • the first embodiment includes polymer hyaluronic acid or its salt particles; And an acidic pH adjuster, wherein the acidic pH adjuster is an organic acid or an inorganic acid, the average particle diameter of the polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH is 3.0 or more and less than 5.0. It is possible to provide a composition.
  • the second embodiment can provide the composition according to the first embodiment, further comprising a metal ion sequestering agent.
  • a third embodiment provides a composition according to the first or second embodiment, wherein the metal ion sequestering agent is at least one of an alkali salt of EDTA (ethylene-diamine-tetraacetic acid) and an alkali salt of a phosphate-based compound. can do.
  • EDTA ethylene-diamine-tetraacetic acid
  • the fourth embodiment can provide a composition according to any one of the first to third embodiments, wherein the high molecular weight hyaluronic acid or its salt has a weight average molecular weight of 5 to 10,000 kDa.
  • the fifth embodiment can provide the composition according to any one of the first to fourth embodiments, wherein the weight ratio of the polymeric hyaluronic acid or its salt and the acidic pH adjuster is 1:0.01 to 10.
  • the sixth embodiment may provide a composition according to any one of the first to fifth embodiments, wherein the high molecular weight hyaluronic acid or its salt is contained in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the composition.
  • a seventh embodiment may provide a composition according to any one of the first to sixth embodiments, wherein the acidic pH adjuster is contained in an amount of 0.01 to 50% by weight based on the total weight of the composition.
  • Embodiment 8-1 is according to any one of the first to seventh embodiments, wherein the organic acid is citric acid, phosphoric acid, fumaric acid, ascorbic acid, Ferulic acid, Succinic acid, Lactic acid, Hyaluronic acid, Malic acid, Butyric acid, Formic acid ), acetic acid, salicylic acid, glycolic acid, tartaric acid, and gluconolactone.
  • a composition may be provided, which is at least one selected from the group consisting of .
  • Embodiment 8-2 may provide a composition according to any one of embodiments 1 to 8-1, wherein the inorganic acid is at least one selected from the group consisting of carbonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • the ninth embodiment can provide the composition according to any one of the first to eighth embodiments, wherein the composition is a composition for external application to the skin.
  • a tenth embodiment can provide the composition according to any one of the first to ninth embodiments, wherein the composition is for moisturizing skin.
  • An eleventh embodiment may provide a composition according to any one of the first to tenth embodiments, wherein the composition is for preventing loss of skin elasticity or improving elasticity.
  • a twelfth embodiment can provide the composition according to any one of the first to eleventh embodiments, wherein the composition is a cosmetic composition.
  • a thirteenth embodiment can provide the composition according to any one of the first to twelfth embodiments, wherein the composition is a food composition.
  • a fourteenth embodiment may provide the composition according to any one of the first to thirteenth embodiments, wherein the composition is a pharmaceutical composition.
  • the fifteenth embodiment is a method for producing the composition of any one of the first to fourteenth embodiments, which includes adding an acidic pH adjuster to a solution containing polymeric hyaluronic acid or its salt to micronize the polymeric hyaluronic acid or its salt. It is possible to provide a production method comprising a step, wherein the average particle diameter of the micronized polymer hyaluronic acid or its salt particles is 100 nm or less, and the pH of the composition is 3.0 or more and less than 5.0.
  • the sixteenth embodiment may provide a production method according to the fifteenth embodiment, wherein the step of micronizing the polymer hyaluronic acid or its salt further includes adding a metal ion sequestering agent to the solution.
  • the seventeenth embodiment is according to any one of the first to fourteenth embodiments, wherein the composition is a carrier composition for transdermal delivery of an effective substance, and the composition releases the effective substance at pH 5 to 7.
  • a composition may be provided.
  • the 18th embodiment is an effective substance; and a carrier for transdermal delivery of the effective substance containing the composition according to any one of the first to fourteenth embodiments. It is possible to provide a composition for topical skin application comprising a.
  • the 19th embodiment may provide a composition for external application for skin, wherein the composition for external application for skin includes an effective substance in an amount of 0.01% by weight to 40% by weight based on the total weight of the composition for external application for skin.
  • the 20th embodiment can provide the composition for topical skin application according to the 18th or 19th embodiment, wherein the effective substance is physically captured in the carrier composition.
  • the 21st embodiment can provide the composition for external application for skin according to the 18th to 20th embodiments, wherein the composition for external application for skin is for moisturizing the skin.
  • the 22nd embodiment can provide a composition for external application for skin according to the 18th to 21st embodiments, wherein the composition for external application for skin is for preventing a decrease in skin elasticity or improving elasticity.
  • the 23rd embodiment can provide the composition for external application for skin according to the 18th to 22nd embodiments, wherein the composition for external application for skin is for skin whitening.
  • the 24th embodiment can provide the composition for external application for skin according to the 18th to 23rd embodiments, wherein the composition for external application for skin is a cosmetic composition.
  • the 25th embodiment can provide the composition for external application for skin according to the 18th to 24th embodiments, wherein the composition for external application for skin is a pharmaceutical composition.

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Abstract

본 명세서는 고분자 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물을 개시한다. 본 개시는 고분자 히알루론산을 미립화시킴으로써 고분자 히알루론산의 저분자화없이도 피부 침투가 용이하며, 제형내 안정적으로 포함될 수 있다. 또한, 본 개시의 조성물에 포함되는 미립화된 고분자 히알루론산은 피부내 침투된 후 피부 pH에 맞게 중화되면서 크기가 다시 확장되므로 피부에 우수한 보습 및 탄력 개선 효능을 제공할 수 있다.

Description

고분자 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물
본 명세서에는 고분자 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물이 개시된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 9월 15일자로 출원된 대한민국 특허출원 제10-2022-0116111호 및 2022년 9월 15일자로 출원된 대한민국 특허 제2022-0116133호에 대한 우선권을 주장하며, 그 출원 내용 전체가 본 출원에 참조로서 통합된다.
히알루론산(HA; Hyaluronate)은 β아세틸글루코사민과 β글루쿠론산이 교대로 결합된 직쇄상의 고분자 다당으로, 인체의 경우 피하조직과 연골조직 같은 결합조직 등에 분포되어 있다. 히알루론산은 생체친화성이 우수하며, 피부의 보습력 증진, 피부 탄력 유지 및 피부 장벽 기능 개선 등 피부에 유용한 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 천연 히알루론산은 구조적 안정성이 떨어지고 체내에서 쉽게 분해되어 제거되기 때문에 이를 안정화시키기 위한 연구가 진행되어 오고 있다.
히알루론산은 당사슬의 길이에 따라서 분자량이 달라진다. 저분자량의 히알루론산은 피부내 침투가 용이한 반면 피부내 머무는 시간이 짧고 물을 함유하는 능력이 떨어져 피부에 대한 효능이 적으며, 변취, 변색 등이 나타나는 문제가 있다. 고분자량의 히알루론산은 피부에 대한 보습력, 재생력 등은 우수한 반면 피부 침투가 어려워, 주사제 등을 통해 피부 내로 직접 투여하지 않는 이상 실제 제형에 적용시 히알루론산의 효과를 피부에 실현시키는데 한계가 있었다.
또한, 화장품 산업 또는 제약 산업에서는 피부 외용 제형에 투과가 어렵거나 안정성이 낮은 효능물질을 포함할 경우, 합성 계면활성제 등을 사용하여 효능물질의 피부 흡수를 촉진하거나, 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 합성 고분자 화합물 또는 리포좀 나노입자를 전달체로 사용하여 효능물질의 피부 투과율을 높이는 방법이 널리 사용되었다. 그러나 상기와 같은 합성 화합물이나 리포좀 나노입자에 사용되는 양친매성의 강화제 인체내 독성과 알러젠 이슈, 환경에 대한 유해성 등이 문제되어 최근 화장품 산업과 제약산업에서는 이들의 사용을 지양하고자 하고 있다. 따라서　인체 및 환경에 친화적이면서 효능물질의 경피 흡수를 효과적으로 증진시킬 수 있는 전달체의 개발이 필요하다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 저분자화 또는 가교 없이도 피부 침투가 용이한 고분자 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 제형내 안정한 고분자 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 생체친화적이면서도 피부 침투가 용이한 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물을 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 효능물질 및 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시의 일 실시예는 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, pH가 3.0 이상 5.0 미만인, 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시의 일 실시예는 상기 조성물의 제조방법으로, 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 용액에 산성 pH 조절제를 첨가하여 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계를 포함하며, 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경은 100nm 이하이고, 조성물의 pH는 3.0 이상 5.0 미만인, 제조방법을 제공한다.
또한, 본 개시의 일 실시예는 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, pH가 3.0 이상 5.0 미만이며, pH 5 내지 7에서 효능물질을 방출하는 것인, 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어(carrier) 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시의 일 실시예는 효능물질; 및 상기 조성물을 포함하는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 개시의 일 실시예들은 고분자 히알루론산을 미립화시킴으로써 고분자 히알루론산의 저분자화없이도 피부 침투가 용이하고 제형내 안정적으로 포함될 수 있는 히알루론산 미립자를 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. 본 개시의 일 실시예들에 따른 미립화된 고분자 히알루론산은 피부내 침투된 후 피부 pH에 맞게 중화되면서 크기가 다시 확장되므로 피부에 우수한 보습 및 탄력 개선 효능을 제공할 수 있다. 또한, 일 실시예에 따라 효능물질; 및 상기 조성물을 포함하는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어를 포함하는 피부 외용제 조성물은 피부내 침투되어 효능물질을 방출한 후, 캐리어 자체도 피부에 유용한 효능을 제공할 수 있다는 점에서 이중 기능성(dual functional)을 나타낼 수 있다.
도 1은 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물(실시예 1)과 비교예 1의 입자크기를 비교한 도이다.
도 2는 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물(실시예 1 내지 실시예 4)과 비교예 2의 입자크기를 비교한 도이다.
도 3은 비교예 1의 조성물에 포함된 고분자 히알루론산 미립자의 분자량을 나타낸 도이다.
도 4는 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물(실시예 1)에 포함된 고분자 히알루론산 미립자의 분자량을 나타낸 도이다.
도 5는 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물(실시예 1)과 비교예 1의 피부 조직내 흡수 깊이를 확인한 도이다.
도 6은 본 개시의 일 실시예에 따른 캐리어 조성물의 효능물질 전달 및 방출 시스템의 모식도를 나타낸 도이다.
도 7은 본 개시의 일 실시예에 따른 실시예 5와 비교예 3에 따른 피부 조직내 효능물질 흡수 깊이를 확인한 도이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 개시의 바람직한 실시예들을 상세히 설명하기로 한다.
본문에 개시되어 있는 본 개시의 실시예들은 단지 설명을 위한 목적으로 예시된 것으로서, 본 개시의 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본문에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 개시는 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 실시예들은 본 개시를 특정한 개시 형태로 한정하려는 것이 아니며, 본 개시의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것으로, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 배제되지 않는다.
본 개시의 일 실시예는, 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, pH가 3.0 이상 5.0 미만인, 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서 내 "히알루론산(Hyaluronic acid)"이라 함은 음이온성 천연다당류로 염의 형태(salt form)로 존재하며 EWG 등급 1에 해당하는 원료이다. 주로 미생물을 통해 생산 및 정제가 이루어 지는데 사람의 체내 연결조직과 세포외기질에 존재하고, 음이온성 작용기로 인한 수분함유량이 높아 보습제로 많이 사용된다. 히알루론산의 분자 구조는 하기 화학식 1로 표시될 수 있고, 본 명세서에서는 히알루론산의 염의 형태로 포함될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023013702-appb-img-000001
상기 x은 200 내지 20000 mol이다.
본 개시의 일 실시예에서, 상기 염은 특별히 한정되지 않으나, 산 부가염,　염기 부가염　또는 아미노산염일 수 있다. 예를 들어,　상기 염은 염산염, 취화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염　등의 무기산염; 구연산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 안식향산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염　등의 유기산염; 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 구리염, 아연염, 알루미늄염, 암모늄염　등의 무기염기염; 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염　등의 유기염기염; 리신염, 아르기닌염, 히스티딘염, 아스파라긴산염, 글루타민산염　등의 아미노산염일 수 있다. 일 실시예로서, 상기 염은 히알루론산 소듐염, 히알루론산 포타슘염, 히알루론산 아세트산염, 히알루론산 암모늄염 또는 C12-13 알킬 글리세릴 하이드롤라이즈드 히알루로네이트(C12-13 Alkyl Glyceryl Hydrolyzed Hyaluronate)일 수 있다. 본 개시에서 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염은 당사슬의 길이에 따라 중량평균분자량이 달라지며, 일 실시예로서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 중량평균분자량은 5 내지 10,000 kDa 일 수 있다. 구체적으로, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 중량평균분자량은 5 kDa 이상, 10 kDa 이상, 100 kDa 이상, 500 kDa 이상, 1000 kDa 이상, 1,100 kDa 이상, 1,200 kDa 이상, 1,300 kDa 이상, 1,400 kDa 이상, 1,500 kDa 이상, 1,600 kDa 이상, 1,700 kDa 이상, 1,800 kDa 이상, 1,900 kDa 이상, 2,000 kDa 이상, 2,200 kDa 이상, 2,400 kDa 이상, 2,600 kDa 이상, 2,800 kDa 이상, 2,900 kDa 이상, 3,000 kDa 이상, 4,000 kDa 이상 또는 5,000 kDa 이상일 수 있고, 10,000 kDa 이하, 9,000 kDa 이하, 8,000 kDa 이하, 7,000 kDa 이하, 6,000 kDa 이하, 5,000 kDa 이하, 4,500 kDa 이하, 4,000 kDa 이하, 3,900 kDa 이하, 3,800 kDa 이하, 3,700 kDa 이하, 3,600 kDa 이하, 3,500 kDa 이하, 3,400 kDa 이하, 3,300 kDa 이하, 3,200 kDa 이하, 3,100 kDa 이하, 3,000 kDa 이하, 2,500 kDa 이하, 2,000 kDa 이하, 1,900 kDa 이하, 1,800 kDa 이하, 1,700 kDa 이하, 1,600 kDa 이하, 1,500 kDa 이하, 1,000 kDa 이하, 500 kDa 이하, 100 kDa 이하 또는 10 kDa 일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 중량평균분자량은 1,000 내지 5,000 kDa일 수 있다. 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 중량평균분자량이 5 kDa 미만인 경우 보습 효과가 떨어질 수 있고, 10,000 kDa 초과인 경우 지나치게 고점도를 가지거나, 미립화에 한계가 있어 피부 투과가 어려울 수 있다.
본 개시의 일 실시예는 고분자 히알루로산 입자를 산성 pH 조절제와 함께 포함함으로써 고분자 히알루론산의 분자량은 유지하면서도 산성 pH 조절제의 산에 의한 수소 양이온이 음전하를 띄는 히알루론산의 분자내 알짜전하(net charge)를 조절하여 상기 고분자 히알루론산 입자를 나노 사이즈로 미립화할 수 있다. 더 상세히 기술하면, 산성 pH 조절제의 수소 양이온이 용액 안에 많아지고 고분자 히알루론산의 음전하를 중화시킴으로써 고분자 히알루론산의 전하밀도가 낮아지게 된다. 이로 인해 고분자 히알루론산 고분자 사슬은 용액 내에서 선형으로 존재하던 것이 구형의 형태를 가지게 된다. 즉 고분자 사슬의 회전반경(radius of gyration, globular size)이 줄어들어 입자의 평균 직경을 감소시킬 수 있으므로, 고분자 사슬 내에서의 히알루론산의 수소결합 확률이 증가하여 더욱 작은 크기로 미립화된 히알루론산이 제조될 수 있다. 이로써, 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물은 고분자 히알루론산 입자의 피부내 침투가 용이하여 증가된 피부 투과율과 투과 깊이를 나타내므로, 피부 투여시 각질층 하부까지 고분자 히알루론산을 전달할 수 있다. 또한, 본 개시의 일 실시예 따르면 상기 미립화된 고분자 히알루론산 입자는 pH 감응성을 나타내므로, 피부에 침투된 후 별도의 2액 제형없이도 피부의 pH, 예를 들어 pH 5 내지 7, 보다 구체적으로는 약 pH 5 내지 6의 환경에서 중화되면서 고분자 히알루론산 입자의 크기가 다시 200% 이상, 보다 구체적으로는, 200% 이상, 210% 이상, 250% 이상, 300% 이상, 350% 이상, 400% 이상 또는 450% 이상으로 확장될 수 있다. 미립화된 고분자 히알루론산 입자가 스스로 스웰링되는 효과에 의한 피부내 보습 효과와 피부 주름 예방 또는 개선, 피부 탄력 감소의 예방 또는 탄력 개선 효과 등 피부에 유용한 효능을 제공할 수 있다. 나아가, 본 개시의 일 실시예에 따른 미립화된 고분자 히알루론산 입자를 포함하는 조성물은 고온에서도 제형이 안정적으로 유지되므로 종래 고분자 히알루론산을 포함하는 조성물이 제품화를 위한 숙성 공정시 고온처리로 제형이 깨지고 점성이 떨어지던 문제를 해결할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 다가알콜이나 가용화제 없이도 고분자 히알루론산의 미립화를 통해 피부내 침투성과 제형 안정성이 우수한 조성물을 제공할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 미립화된 고분자 히알루론산 입자의 평균 입자 직경은 100nm 이하일 수 있다. 본 명세서에서 상기 입자 직경은 입자내 가장 큰 직경을 의미하며, 입자 직경의 평균은 조성물에 분포하는 적어도 90% 이상의 입자들의 입자 직경의 평균을 의미한다. 구체적으로, 상기 입자들의 평균 입자 직경, 즉 입자 직경의 평균은 조성물에 분포하는 적어도 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 입자들의 입자내 가장 큰 직경의 평균값을 의미할 수 있다. 보다 구체적으로 상기 평균 입자 직경은 0 nm 초과이면서 100 nm 이하, 95 nm 이하, 90 nm 이하, 85 nm 이하, 80 nm 이하, 75 nm 이하, 70 nm 이하, 65 nm 이하, 60 nm 이하, 55 nm 이하, 50 nm 이하, 45 nm 이하, 40 nm 이하, 35 nm 이하, 30 nm 이하, 25 nm 이하, 20 nm 이하, 15 nm 이하 또는 10 nm 이하일 수 있다.
상기와 같은 고분자 히알루론산 입자의 미립화를 위한 관점에서, 일 실시예에 따른 상기 조성물의 pH는 3.0 이상 5.0 미만일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물의 pH는 3 이상, 3.1 이상, 3.2 이상, 3.3 이상, 3.4 이상, 3.5 이상, 3.6 이상, 3.7 이상, 3.8 이상, 3.9 이상, 4.0 이상, 4.1 이상, 4.2 이상, 4.3 이상, 4.4 이상, 4.5 이상, 4.6 이상, 4.7 이상, 4.8 이상 또는 4.9 이상일 수 있으며, 5.0 미만, 4.9 이하, 4.8 이하, 4.7 이하, 4.6 이하, 4.5 이하, 4.4 이하, 4.3 이하, 4.2 이하, 4.1 이하, 4.0 이하, 3.9 이하, 3.8 이하, 3.7 이하, 3.6 이하, 3.5 이하, 3.4 이하, 3.3 이하, 3.2 이하 또는 3.1 이하일 수 있다. 일 실시예에 따른 상기 조성물의 pH가 3.0 미만일 경우 피부에 자극이 될 수 있어 유통화장품 안전관리 기준 상 화장료 조성물로의 제형화가 부적합하다. pH가 5.0 이상일 경우 고분자 히알루론산 입자의 평균 100nm 이하로 미립화가 이루어지지 않을 수 있다.
일 실시예에서, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산일 수 있으며, 조성물의 pH를 3.0 이상 5.0 미만으로 조절할 수 있는 것이라면 그 종류는 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 유기산은 시트르산(구연산, Citric acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 페룰산(Ferulic acid), 숙신산(호박산, Succinic acid), 락틱산(젖산, Lactic acid), 히알루론산(Hyaluronic acid), 말산(사과산, Malic acid), 뷰티르산(Butyric acid), 개미산(Formic acid), 아세트산(초산, Acetic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글리콜산(Glycolic acid), 타르타르산(주석산, Tartaric acid) 및 글루코노락톤(Gluconolactone) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 무기산은 탄산, 염산, 질산 및 황산 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 산성 pH 조절제는 상기 유기산 또는 무기산을 포함하는 과일 추출물을 포함할 수 있으며, 이의 범위에 속하거나 속하지 아니하더라도 스킨케어 제품에 pH를 낮추는 목적이면 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 과일 추출물은 베니시움 밀틸러스 열매 추출물(VACCINIUM MYRTILLUS FRUIT EXTRACT), 사카룸 오피시나룸(사탕수수) 추출물(SACCHARUM OFFICINARUM (SUGARCANE) EXTRACT), 시트러스 오란티움 둘키스(오렌지) 과일 추출물(CITRUS AURANTIUM DULCIS (ORANGE) FRUIT EXTRACT) 및시트러스 리몬 (레몬) 열매 추출물(CITRUS LIMON (LEMON) FRUIT EXTRACT) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 개시는 일 실시예로서 유기산 또는 무기산을 염 형태가 아닌 산 자체를 포함하므로, 예를 들어 유기산의 금속염을 포함시 금속염이 금속 양이온으로 작용하는 것과 달리 상기 산의 수소 양이온이 고분자 히알루론산의 음전하와 작용하여 조성물내 pH를 5.0 미만으로 조절할 수 있으며, 이로써 고분자 히알루론산 입자의 평균 직경을 100nm 이하로 미립화시킬 수 있다.
일 실시예에서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염과 산성 pH 조절제의 중량비는 1 : 0.01 내지 10일 수 있다. 구체적으로, 상기 산성 pH 조절제는 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염 1 중량부에 대하여 0.01 중량부 이상, 0.1 중량부 이상, 0.2 중량부 이상, 0.3 중량부 이상, 0.4 중량부 이상, 0.5 중량부 이상, 0.6 중량부 이상, 0.7 중량부 이상, 0.8 중량부 이상, 0.9 중량부 이상, 1 중량부 이상, 1.1 중량부 이상, 1.2 중량부 이상, 1.3 중량부 이상, 1.4 중량부 이상, 1.5 중량부 이상, 1.6 중량부 이상, 1.7 중량부 이상, 1.8 중량부 이상, 1.9 중량부 이상, 2 중량부 이상 또는 5 중량부 이상으로 포함될 수 있으며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염 1 중량부에 대하여 10 중량부 이하, 9 중량부 이하, 8 중량부 이하, 7 중량부 이하, 6 중량부 이하, 5 중량부 이하, 4 중량부 이하, 3 중량부 이하, 2 중량부 이하, 1.9 중량부 이하, 1.8 중량부 이하, 1.7 중량부 이하, 1.6 중량부 이하, 1.5 중량부 이하, 1.4 중량부 이하, 1.3 중량부 이하, 1.2 중량부 이하, 1.1 중량부 이하, 1 중량부 이하, 0.9 중량부 이하, 0.8 중량부 이하, 0.7 중량부 이하, 0.6 중량부 이하, 0.5 중량부 이하 또는 0.1 중량부 이하로 포함될 수 있다. 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염에 대한 산성 pH 조절제의 중량비가 상기 범위를 벗어날 경우 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 입자가 미립화되지 않거나 pH가 3.0 미만으로 너무 낮아져 피부에 자극이 나타날 수 있다.
일 실시예에서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 함량은 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%일 수 있다. 예컨대, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 함량은 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 0.9 중량% 이상, 1.0 중량% 이상, 1.1 중량% 이상, 1.2 중량% 이상, 1.3 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 1.7 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상 또는 9 중량% 이상일 수 있고, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2.5 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1.5 중량% 이하, 1.3 중량% 이하, 1.2 중량% 이하, 1.1 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.9 중량% 이하 또는 0.8 중량% 이하일 수 있다. 상기 함량이 0.1 중량% 미만인 경우 피부에 대한 효과가 미미할 수 있고, 10 중량% 초과인 경우 산성 pH 조절제에 비해 과도하게 포함되어 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 입자가 미립화되지 않을 수 있고 점도가 너무 높아 액상 제형으로의 제조가 힘들 수 있다.
일 실시예에서, 상기 산성 pH 조절제의 함량은 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 50 중량%일 수 있다. 예컨대, 상기 산성 pH 조절제의 함량은 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 0.9 중량% 이상, 1.0 중량% 이상, 1.1 중량% 이상, 1.2 중량% 이상, 1.3 중량% 이상, 1.4 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상, 40 중량% 이상 또는 45 중량% 이상일 수 있고, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1.5 중량% 이하, 1.4 중량% 이하, 1.3 중량% 이하, 1.2 중량% 이하, 1.1 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.9 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.4 중량% 이하 또는 0.1 중량% 이하일 수 있다. 상기 함량이 0.01 중량% 미만인 경우 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 입자의 미립화가 이루어지지 않을 수 있으며, 50 중량% 초과인 경우 피부에 자극이 나타날 수 있다.
일 실시예로서, 본 개시의 조성물은 금속 이온 봉쇄제를 더 포함할 수 있다. 상기 금속 이온 봉쇄제(sequestering agent)는 킬레이트제(chelating agent)라고도 하며, 통상적으로 화장품과 같은 제품의 안정성 또는 성상에 악영향을 끼치는 칼슘, 마그네슘 또는 구리와 같은 금속성 이온과 결합하여 불활성화시키는데 사용된다. 고분자 히알루론산 입자의 미립화에 산성 pH 조절제로서 유기산 또는 무기산을 금속염 등의 형태로 사용할 경우에는 조성물에 상기와 같은 금속 이온 봉쇄제를 포함할 경우 조성물내에서 고분자 히알루론산 입자가 스웰링되어 미립화가 되지 않으므로 피부 투과가 어려운 반면, 본 개시는 일 실시예로서 유기산 또는 무기산을 금속염 등의 형태가 아닌 산 자체를 포함하므로, 제품의 안정성과 사용감 등의 개선을 위하여 금속 이온 봉쇄제를 더 포함하더라도 미립화가 저해되지 않아 고분자 히알루론산 입자의 평균 직경을 100nm 이하로 미립화시키는 것이 가능하다. 또한, 본 개시에 따른 조성물은 pH를 5.0 미만으로 낮춰 고분자 히알루론산 입자를 미립화시켜 피부를 투과시키므로, 피부 본래 pH와의 산도 차이로 인해 자연스럽게 고분자 히알루론산 입자의 pH가 5.5 내지 6.0으로 증가하면서 스웰링되어, 추가 성분의 투여 없이도 입자의 크기가 증가될 수 있다.
일 실시예로서, 상기 금속 이온 봉쇄제는 그 종류가 제한되지 않으나, 예를 들어, EDTA(ethylene-diamine-tetraacetic acid)의 알칼리염 및 포스페이트계 화합물의 알칼리염 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 디소듐 EDTA(ethylene-diamine-tetraacetic acid), 테트라소듐 EDTA, 트라이소듐 에틸렌다이아민 디석시네이트, 소듐 포스페이트, 모노소듐 포스페이트, 디소듐 포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 소듐 헥사메타포스페이트, 소듐 메타포스페이트, 소듐 파이테이트, 테트라소듐 파이로포스페이트 및 소듐 애씨드 파이로포스페이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 상기 금속 이온 봉쇄제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%일 수 있다. 구체적으로, 상기 금속 이온 봉쇄제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 이상, 0.005 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.03 중량% 이상, 0.04 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상 또는 0.9 중량% 이상일 수 있으며, 1 중량% 이하, 0.9 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.4 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.05 중량% 이하, 0.04 중량% 이하, 0.03 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하일 수 있다. 상기 금속 이온 봉쇄제의 함량이 0.01 중량% 미만인 경우 킬레이팅 효과가 적을 수 있으며, 1 중량% 초과인 경우 피부세포의 이로운 금속 이온까지 킬레이팅하여 피부에 부정적인 효과가 나타날 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 다가알콜이나 가용화제 없이도 고분자 히알루론산의 미립화를 통해 체내 침투성과 제형 안정성이 우수한 조성물을 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물의 점도 또는 경도는 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 상기 점도는 0.001 내지 50 Pa.s일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 상기 경도는 10 내지 200 N일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 개시는 상술된 일 실시예들에 따른 조성물의 제조방법으로, 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 용액에 산성 pH 조절제를 첨가하여 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계를 포함하며, 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경은 100nm 이하이고, 조성물의 pH는 3.0 이상 5.0 미만인, 제조방법을 제공할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 방법은 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계에서 상기 용액에 금속 이온 봉쇄제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 방법은 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계 이전에 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 물 및 유기용매 중 하나 이상을 포함하는 용액에 용해시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계는 용액을 마그네틱 스터러를 이용해 교반하며 용해하는 것을 더 포함할 수 있다.
일 실시예로서, 상기 방법은 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계 이후, 조성물을 30 내지 60℃의 온도에서 숙성시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때, 일 실시예에 따른 상기 숙성 시간은 제한되지 않으나, 예를 들어 5 내지 20시간일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 보습용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선용일 수 있다. 본 개시의 다른 일 실시예는, 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, 조성물의 pH가 3.0 이상 5.0 미만인 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 보습, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 또는 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선을 위한 방법을 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 피부 보습, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 또는 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선용 조성물을 제조하기 위한, 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제의 용도를 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 피부 보습, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 또는 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선용 조성물에 사용하기 위한 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 보습, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 또는 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선을 위한 유효성분으로서 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제의 비치료적 화장 용도를 제공할 수 있다. 이때, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, 조성물의 pH가 3.0 이상 5.0 미만일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물일 수 있다. 본 개시에서 상기 '피부 외용제 조성물'은 피부 외부에서 도포되는 제형의 조성물을 의미한다. 일 실시예로서 상기 피부 외용제 조성물은 손으로 직접 도포하거나 스패츌러 등 다양한 도포수단을 사용하여 도포될 수 있고, 다양한 제형의 화장품, 의약품, 의약외품 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 개시의 일 실시예들에 따른 조성물은 pH 5 내지 7에서 효능물질을 방출하는 pH 감응성을 갖는, 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물로서 제공될 수 있다.
본 개시에서, 상기 "pH 감응성"이란, pH에 따라 물질내 특성이 변화하는 것으로, 본 개시에서는 pH에 따라 고분자 히알루로산 입자의 크기와 형태, 효능물질을 포집 또는 방출하는 특성 등이 변화하는 것을 의미한다.
일 실시예에서, 상기 캐리어 조성물은 효능물질을 미립화된 고분자 히알루론산 입자와의 전하기적 상호작용에 의해 물리적으로 포집한 형태로 피부내 침투한 후, 피부 pH에 감응하여 자연스럽게 크기가 확장되면서 포집되었던 효능물질을 피부 내에 효과적으로 방출 및 전달할 수 있다. 상기 캐리어 조성물은 고분자 히알루론산 입자의 피부내 침투가 용이하여 피부 투과율과 투과 깊이를 향상시키므로, 피부 투여시 각질층 하부까지 효능물질의 피부 흡수를 촉진할 수 있다.
상기 관점에서, 본 개시의 다른 일 실시예는 효능물질; 및 상기 조성물을 포함하는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어(carrier)를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
본 개시의 또다른 일 실시예는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물의 제조에 사용하기 위한 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 용도를 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자에 유효량의 효능물질을 포집시키는 것을 포함하는 효능물질의 경피 전달 방법을 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어용 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어로서 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 용도를 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는 경피 전달을 위한 캐리어로서 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 비치료적 용도를 제공할 수 있다.
일 실시예로서 상기 효능물질은 피부 또는 인체에 유용한 효능을 갖는 물질이라면 그 효능과 물질의 종류에 제한되지 않고 모두 포함될 수 있다. 일 실시예로서 상기 효능물질은 불안정하여 변성이 쉬운 물질이거나, 수불용성 또는 난용성으로 그 자체로 경피 투과가 어려운 물질일 수 있다. 일 실시예로서, 상기 효능물질은 화장품 또는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 효능물질들일 수 있다. 일 실시예로서, 상기 효능물질은 유기산 및 이의 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 유기산은 시트르산(구연산, Citric acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 페룰산(Ferulic acid), 숙신산(호박산, Succinic acid), 락틱산(젖산, Lactic acid), 히알루론산(Hyaluronic acid), 말산(사과산, Malic acid), 뷰티르산(Butyric acid), 개미산(Formic acid), 아세트산(초산, Acetic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글리콜산(Glycolic acid), 타르타르산(주석산, Tartaric acid) 및 글루코노락톤(Gluconolactone) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 상기 유기산 유도체는 3-O-에틸아스코르빈산, 아스코빌글루코사이드, 소듐아스코빌포스페이트 등을 예로 들 수 있다.
일 실시예로서, 상기 효능물질은 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 40 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 상기 효능물질은 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.03 중량% 이상, 0.04 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.06 중량% 이상, 0.07 중량% 이상, 0.08 중량% 이상, 0.09 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 0.9 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 이상 또는 29 중량% 이상으로 포함할 수 있다. 일 실시예로서 상기 효능물질은 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.9 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.4 중량% 이하, 0.3 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.09 중량% 이하, 0.08 중량% 이하, 0.07 중량% 이하, 0.06 중량% 이하, 0.05 중량% 이하, 0.04 중량% 이하, 0.03 중량% 이하, 0.02 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하로 포함할 수 있다. 또한, 일 실시예로서 상기 효능물질 총 중량에 대한 상기 캐리어 조성물의 중량비는 효능물질의 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 중량비는 1: 0.01-100일 수 있다. 구체적으로, 상기 효능물질 총 중량에 대한 상기 캐리어 조성물의 중량비는 1: 0.01 이상, 0.1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 20 이상, 30 이상, 40 이상, 50 이상, 60 이상, 70 이상, 80 이상 또는 90 이상일 수 있으며, 100 이하, 90 이하, 80 이하, 70 이하, 60 이하, 50 이하, 40 이하, 30 이하, 20 이하, 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하 또는 2 이하일 수 있다. 효능물질이 너무 적게 포함될 경우 효능물질의 목적하는 효능이 충분히 나타나지 않을 수 있으며, 효능물질이 과도하게 포함될 경우에는 상기 캐리어 조성물의 함량이 상대적으로 감소하여 피부 전달 효율이 저하될 수 있다.
일 실시예로서, 상기 조성물은 효능물질의 종류 및 함량에 따라 조성물 pH를 3.0 이상 5.0 미만으로 조절하기 위하여 상기 산성 pH 조절제외 염기성 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
또한, 일 실시예에서, 상기 피부 외용제 조성물은 효능성분의 종류에 따라 다양한 용도로서 제공될 수 있다. 예컨데, 상기 조성물은 피부 보습용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 피부 미백용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 항염증용일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 여드름 예방, 개선 또는 치료용일 수 있다. 본 개시의 다른 일 실시예는 상술된 효능물질을 포집한 캐리어 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 보습, 피부 미백, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선, 항염증 또는 항여드름을 위한 방법을 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 보습, 피부 미백, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선, 항염증 또는 항여드름용 피부 외용제 조성물을 제조하기 위한, 상술된 효능물질을 포집한 캐리어 조성물의 용도를 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 보습, 피부 미백, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선, 항염증 또는 항여드름용 조성물에 사용하기 위한 상술된 효능물질을 포집한 캐리어 조성물을 제공할 수 있다. 다른 일 실시예는, 피부 보습, 피부 미백, 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선, 피부 주름 생성 예방 또는 주름 개선, 항염증 또는 항여드름을 위한 유효성분으로서 상술된 효능물질을 포집한 캐리어 조성물의 비치료적 화장 용도를 제공할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 화장료 조성물의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 개시에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 앰플, 크림, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 젤크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 상기 화장료 조성물을 포함하는 클렌징 티슈, 팩, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스 등의 화장품으로 제형화될 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 제형이 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에는 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 중화제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물을 의약품에 적용할 경우에는, 본 개시의 일 실시예에서 사용되는 유효성분에 상용되는 무기 또는 유기의 담체를 가하여 반고체 또는 액상의 형태로 비경구 투여제로 제형화할 수 있으며, 본 개시에 따른 상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 일 실시예로서, 상기 약학 조성물은 비경구 투여제, 보다 구체적으로는 피부 외용제일 수 있다. 예를 들어, 상기 피부 외용제는 연고, 스킨, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 패치 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시의 일 실시예에 따른 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상적인 방법에 따라 실시함으로써, 유효성분을 용이하게 제형화할 수 있으며, 이 때 계면활성제, 부형제, 착색료, 향신료, 보존료, 안정제, 완충제, 현탁제, 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 약학 조성물의 유효 성분의 투여 용량은 투여받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적당한 용량의 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5mg/kg/일 내지 50mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 조성물은 식품 조성물일 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 액상 또는 고체 상태의 제형일 수 있고, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 과립제, 음료(드링크제), 다이어트바, 초콜렛, 카라멜 제형 또는 과자류 제형일 수 있으며, 그 제형이 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 개시의 일 실시예에 따른 식품 조성물은 상기 유효 성분 외에도 필요에 따라 부형제, 당류, 향료, 색소, 유지류, 단백질 등을 적의 함유할 수 있다.
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 개시를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시에는 본 개시에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 개시의 범주 및 범위가 이에 한정되지 않는다.
[시험예 1]
본 개시에 따른 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 미립화를 확인하기 위하여, 일 실시예로서 하기 표 1의 조성을 갖는 실시예 1 내지 4를 다음의 방법으로 제조하였다.
먼저, 고분자 히알루론산 염으로서, 소듐 히알루로네이트(제조사: 현대 바이오랜드, 제품명: Bio sodium hyaluronate, 중량평균분자량: 1,500 KDa)를 준비하였다. 실시예 1 내지 4는 탈이온수에 1,2-헥산디올과 상기 소듐 히알루로네이트를 마그네틱 스터러를 이용해 용해해준 후, 나머지 성분 투입하고 12000rpm의 고속으로 호모게나이저로 믹싱하면서 입자의 미립화를 유도하였다. 이때, 상기 미립화된 용액의 pH 범위는 3 내지 4였다. 상기 히알루론산 용액을 45℃챔버에 투입한 후 12시간 이상 숙성 공정을 통해 입자 및 물성을 안정화시켜 최종 조성물을 제조하였다.
상기 실시예들의 효과를 비교하기 위한 비교예로서, 용매와 소듐 히알루로네이트만을 포함하는 비교예 1과, pH 조절제로 짝염기의 한 종류인 트리소듐시트레이트(pH 6.5), 즉 유기산의 금속염을 포함하는 비교예 2를 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
성분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2
탈이온수 To 100 To 100 To 100 To 100 To 100 To 100
1,2-헥산디올 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
소듐 히알루로네이트 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
아스코르브산 0.9 - - 0.9 - -
숙신산 - 1.5 - - - -
시트르산 - - 0.4 - - -
트리소듐시트레이트 - - - - - 0.5
디소듐이디티에이 - - - 0.03 - -
(중량%)
상기 실시예 1 내지 4와 비교예 1 및 2의 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 미립화를 비교하기 위하여, 말번사의 제타사이저(Zetasizer) 기기를 이용해 각 조성물의 평균 입자 직경을 측정하고, 이를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
그 결과, 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이 pH 조절제를 첨가하지 않은 고분자 히알루론산 수용액인 비교예 1의 고분자 히알루론산염의 입자들은 100nm 내지 1000nm 대에 분포하여 입자크기가 감소하지 않았지만, 실시예 1 내지 4의 고분자 히알루론산염의 입자들은 산 종류의 변경과 금속 이온 봉쇄제의 추가에도 크기가 모두 10 내지 100nm 영역대에 위치하여, 비교예 1의 약 10% 이하로 미립화되었음을 확인할 수 있다. 비교예 2의 경우 고분자 히알루론산염의 평균 입자 크기는 100nm 이하로 나타났지만, pH 조절제로 유기산의 금속염을 사용함으로써 후술되는 시험예 2에서 확인된 바와 같이 피부에 투여된 후 입자 크기가 다시 확장되지 않는다는 한계가 있다.
또한, 공인시험기관인 한국고분자시험연구소(Koptri)에 의뢰하여 겔크로마토그래피(GPC)로 상기 실시예 1 및 비교예 1의 상대 분자량을 측정한 결과, 비교예 1(도 3)과 실시예 1(도 4)의 고분자 히알루론산염 모두 17분대에 동일한 피크를 보여 최대 분자량이 동일한 것으로 나타났다. 상기 결과는 실시예 1에서 고분자 히알루론산염은 분자량 변화 없이 고분자 히알루론산염의 입자 크기만 100nm 이하로 미립화되었음을 의미한다.
[시험예 2]
본 개시에 따른 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자가 피부내 투여된 후 피부의 pH에 의해 중화됨으로써 다시 크기가 확장되어 피부에 고분자 히알루론산염의 피부 보습 또는 탄력 개선 등의 효과를 제공할 수 있는지를 상기 시험예 1에서 제조된 실시예 1 내지 4와 비교예 2를 대상으로 하여 pH 변화에 따른 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염의 입자 크기 변화를 통해 확인하였다.
구체적으로, 상기 시험예 1에서 제조된 실시예 1 내지 4와 비교예 2에 각각 염기성 중화제(제조사: ANGUS, 제품명: Tromethamine)를 첨가하여 각 조성물의 pH를 피부의 pH와 동일한 pH 6까지 증가시킨 후, 제타사이저(Malvern, 영국) 기기를 이용해 입자 거동변화를 확인하였다.
그 결과, 아래 표에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4의 경우 pH를 증가시키기 전과 대비하여 조성물의 pH가 증가하면서 입자 크기가 다시 증가하였으나, 비교예 2의 경우 입자 크기의 변화가 미미하였으며 오히려 크기가 다소 감소한 것을 확인하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예2
평균 입자 직경 증가율(%) 460% 390% 210% 250% -10%
[시험예 3]
본 개시에 따른 조성물의 물성 변화를 상기 시험예 1에서 제조된 실시예 1 내지 4와 비교예 1을 대상으로 한 점도 측정을 통해 확인하였다.
이때, 점도(Pa.s)는 레오미터(Malvern, 영국)를 사용하고, 25 ℃에서 플레이트 타입(Plate type): CP 4/40을 사용하여 1 Pa 로 조정된 진동 응력(oscillation stress), 0.1-10 Hz의 주파수 범위(frequency range), 1 Pa 전단응력(Shear stress), 1mm 갭(gap)을 설정 조건으로 하여 측정하였다. 그 중 1 Hz때의 G', G"값을 측정하였으며, G', G" 측정샘플은 지름 20mm, 두께 1mm의 디스크 형태의 규격으로 통일하였다
그 결과, 아래 표에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4의 경우 제조시 히알루론산 용액을 45℃에서 12시간 이상 숙성시켰음에도 조성물의 물성이 저점도로 안정화되어 있음을 확인할 수 있다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1
점도(Pa.s) 0.023 0.025 0.018 0.022 0.306
[시험예 4]
본 개시에 따른 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 미립화에 의한 피부 투과율 증가를 확인하기 위하여, 아래의 실험을 실시하였다.
먼저, 33세 여성 복부에서 생검한 피츠패트릭 피부 타입 II(Fitzpatric type II)의 피부 조직(제조사: Genoskin, 제품명: NativeSkin)을 제조사로부터 공급받아, 상기 피부 조직에 상기 시험예 1에서 제조된 실시예 1과 비교예 1을 각각 도포하였다. 상기 피부 조직에 테잎디스크(제조사: Cuderm, 제품명: D100, 지름: 22mm) 부착한 후, D-스쿠암(D-squame) 압력 기기로 225 gr./sq.cm의 힘으로 눌러 준 다음, 테잎디스크를 떼어내었다. 약 3분 간격으로 총 10장의 테잎디스크를 순차적으로 떼어 내고, 테잎디스크 샘플을 냉동고에 보관하였다.
탈착 전자분무 이온화(DESI) 질량 분석기(제조사: Waters, 제품명: 2D DESI stage & XEVO G2-XS QTof)를 사용하여 냉동고에 보관된 테잎디스크 샘플로부터 각 차수에서의 각 조성물의 투과여부를 확인하였다. 이때, DESI-MS 스펙트럼은 2D DESI 스테이지와 XEVO G2-XS QTof(Waters, Milford, USA)를 사용하여 획득했다. 분무 용매는 98% 메탄올 + 0.1% 포름산, 유속은 2 μL/분이었으며 분무 가스 입구 압력은 0.5 MPa로 설정되었다. 상기 테잎 스트리핑한 테잎 디스크 샘플에서 100 × 100 μm2의 면적을 측정했다. 양이온 모드에서 50 ~ 1,000m/z의 질량 범위가 측정되었다. MS 이미징 데이터는 MassLynx 4.2(Waters, USA)를 사용하여 획득하고 HDI(High Definition Imaging) 1.5 소프트웨어(Waters)를 사용하여 시각화했다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 비교예 1의 경우 고분자 히알루론산 염의 큰 입자 크기로 인해 각질층으로 투과된 입자가 확인되지 않는 반면, 본 개시의 일 실시예에 따른 실시예 1은 고분자 히알루론산 염의 미립화로 인해 10차까지 깊게 투과되어 있음을 확인하였다.
[실시예 5]
본 개시의 일 실시예에 따른 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물 및 효능물질을 포함하는 조성물을 다음의 방법으로 제조하였다.
먼저, 고분자 히알루론산 염으로서, 소듐 히알루로네이트(제조사: 현대 바이오랜드, 제품명: Bio sodium hyaluronate, 중량평균분자량: 1,500 KDa)를 준비하였다. 탈이온수에 1,2-헥산디올과 상기 소듐 히알루로네이트를 마그네틱 스터러를 이용해 용해해주었다. 아래 표 4의 나머지 성분 투입하고 12000rpm의 고속으로 호모게나이저로 믹싱하면서 입자를 평균 입자 직경 100nm 이하로 미립화 시켰다. 이때, 상기 미립화된 용액의 pH 범위는 3 내지 4였다. 상기 히알루론산 용액을 45℃챔버에 투입한 후 12시간 이상 숙성 공정을 통해 입자 및 물성을 안정화시켜 최종 조성물을 제조하였다.
[비교예 3]
상기 실시예의 효과를 비교하기 위한 비교예로서, 소듐 히알루로네이트를 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 조성 및 방법으로 비교예 3을 제조하였다.
성분 실시예 5 비교예 3
용매 탈이온수 To 100 To 100
히알루론산염 소듐 히알루로네이트 0.6 -
금속이온봉쇄제 소듐메타포스페이트 0.08 0.08
효능물질 아스코르브산 0.5 0.5
안정화제 카페인 0.17 0.17
안정화제 만니톨 0.1 0.1
방부제 1,2-헥산디올 1.2 1.2
염기성 PH 조절제 트로메타민 0.3 0.3
산성 PH 조절제 숙신산 0.5 0.5
(중량%)
[시험예 5]
본 개시에 따른 캐리어 조성물에 의한 효능물질의 경피 전달 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 5와 비교예 3의 각 효능물질인 아스코르브산의 피부 흡수량을 아래의 방법으로 측정 후 비교하였다.
아스코르브산의 흡수량은 프란츠 확산세포(Franz diffusion cell)를 사용하여 측정하였다. 도너(Donor)와 리셉터(receptor) 상 사이에 멤브레인(Isopore, Merck Milipore, USA)을 고정시켰고, 이 때 리셉터 상과접촉하는 면적은 약 1.767 ㎠ 이었다. 리셉터 상으로는 PBS(phosphate buffer saline, 7mL)를 사용하였으며, 32℃로 유지하면서 600rpm으로 계속 일정하게 교반하였다. 1시간과 3시간 후 리셉터 상을 채취하여 아스코르브산의 양을 HPLC(high-performance liquid chromatography)로 정량하였다. HPLC 분석 시 고정상으로는 마이티실(Mightysil) RP-18 GP 250-4.6(5㎛)을, 이동상으로는 1% CH3COOH : 메탄올 (90:10, v/v)의 혼합액을 사용하였다. 검출은 파장 254 nm, 유속은 1 mL/min 이었고 얻어진 피크의 면적으로부터 농도를 참고문헌 "Snezana S Mitic, Danijela A Kostic, Danijela C Naskovic-Dokic, Milan N Mitic, Rapid and Reliable HPLC Method for the Determination of Vitamin C in Pharmaceutical Samples, Tropical Journal of Pharmaceutical Research February 2011; 10 (1): 105-111"에 따라 계산하였다. 상기 문헌은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 통합된다.
1 시간 경과 후 3시간 경과 후
실시예 5 59.64 μg/mL 87.87 μg/mL
비교예 3 0 μg/mL 0 μg/mL
그 결과, 본 개시의 캐리어 조성물 없이 효능물질을 포함하는 조성물인 비교예 3의 경우 피부조직에 흡수된 아스코르브산의 양이 극히 적어 확인되지 않는 반면, 실시예 5는 미립화된 고분자 히알루론산 염을 포함하는 캐리어 조성물에 의해 아스코르브산이 피부조직 내로 효과적으로 전달되어 높은 흡수량을 나타냄을 확인하였다.
[시험예 6]
본 개시에 따른 캐리어 조성물에 의한 효능물질의 경피 전달 효과를 확인하기 위하여, 효능물질의 피부내 침투 깊이를 아래의 방법으로 확인하였다.
먼저, 33세 여성 복부에서 생검한 피츠패트릭 피부 타입 II(Fitzpatric type II)의 피부 조직(제조사: Genoskin, 제품명: NativeSkin)을 제조사로부터 공급받아, 상기 피부 조직에 상기 실시예 5와 비교예 3을 각각 도포하였다. 상기 피부 조직에 테잎디스크(제조사: Cuderm, 제품명: D100, 지름: 22mm) 부착한 후, D-스쿠암(D-squame) 압력 기기로 225 gr./sq.cm의 힘으로 눌러 준 다음, 테잎디스크를 떼어내었다. 약 3분 간격으로 총 10장의 테잎디스크를 순차적으로 떼어내고, 테잎디스크 샘플을 냉동고에 보관하였다.
탈착 전자분무 이온화(DESI) 질량 분석기(제조사: Waters, 제품명: 2D DESI stage & XEVO G2-XS QTof)를 사용하여 냉동고에 보관된 테잎디스크 샘플로부터 각 차수에서의 각 조성물의 투과여부를 확인하였다. 이때, DESI-MS 스펙트럼은 2D DESI 스테이지와 XEVO G2-XS QTof(Waters, Milford, USA)를 사용하여 획득했다. 분무 용매는 98% 메탄올 + 0.1% 포름산, 유속은 2 μL/분이었으며 분무 가스 입구 압력은 0.5 MPa로 설정되었다. 상기 테잎 스트리핑한 테잎 디스크 샘플에서 100 Х100 μm2의 면적을 측정했다. 양이온 모드에서 50 ~ 1,000m/z의 질량 범위가 측정되었다. MS 이미징 데이터는 MassLynx 4.2(Waters, USA)를 사용하여 획득하고 HDI(High Definition Imaging) 1.5 소프트웨어(Waters)를 사용하여 시각화했다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이 본 개시의 캐리어 조성물 없이 효능물질을 포함하는 조성물인 비교예 3의 경우 각질층으로 투과된 효능물질이 확인되지 않는 반면, 실시예 5는 미립화된 고분자 히알루론산 염을 포함하는 캐리어 조성물에 의해 효능물질이 테잎 스트리핑 10차수까지 깊게 투과되어 있음을 확인하였다.
본 개시는 일 실시예로서 다음의 실시형태들을 제공할 수 있다.
제1실시형태는 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고, 상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고, pH가 3.0 이상 5.0 미만인, 조성물을 제공할 수 있다.
제2실시형태는 제1실시형태에 있어서, 금속 이온 봉쇄제를 더 포함하는, 조성물을 제공할 수 있다.
제3실시형태는 제1실시형태 또는 제2실시형태에 있어서, 상기 금속 이온 봉쇄제는 EDTA(ethylene-diamine-tetraacetic acid)의 알칼리염 및 포스페이트계 화합물의 알칼리염 중 1종 이상인, 조성물을 제공할 수 있다.
제4실시형태는 제1실시형태 내지 제3실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 중량평균분자량은 5 내지 10,000 kDa인 조성물을 제공할 수 있다.
제5실시형태는 제1실시형태 내지 제4실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염과 산성 pH 조절제의 중량비는 1 : 0.01 내지 10인, 조성물을 제공할 수 있다.
제6실시형태는 제1실시형태 내지 제5실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%로 포함되는, 조성물을 제공할 수 있다.
제7실시형태는 제1실시형태 내지 제6실시형태 중 어느 하나에 있어서, 산성 pH 조절제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 50 중량%로 포함되는, 조성물을 제공할 수 있다.
제8-1실시형태는 제1실시형태 내지 제7실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 유기산은 시트르산(Citric acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 페룰산(Ferulic acid), 숙신산(호박산, Succinic acid), 락틱산(젖산, Lactic acid), 히알루론산(Hyaluronic acid), 말산(사과산, Malic acid), 뷰티르산(Butyric acid), 개미산(Formic acid), 아세트산(초산, Acetic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글리콜산(Glycolic acid), 타르타르산(Tartaric acid) 및 글루코노락톤(Gluconolactone)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물을 제공할 수 있다.
제8-2실시형태는 제1실시형태 내지 제8-1실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 무기산은 탄산, 염산, 질산 및 황산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물을 제공할 수 있다.
제9실시형태는 제1실시형태 내지 제8실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물인, 조성물을 제공할 수 있다.
제10실시형태는 제1실시형태 내지 제9실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 피부 보습용인, 조성물을 제공할 수 있다.
제11실시형태는 제1실시형태 내지 제10실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선용인, 조성물을 제공할 수 있다.
제12실시형태는 제1실시형태 내지 제11실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물인, 조성물을 제공할 수 있다.
제13실시형태는 제1실시형태 내지 제12실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인, 조성물을 제공할 수 있다.
제14실시형태는 제1실시형태 내지 제13실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인, 조성물을 제공할 수 있다.
제15실시형태는 제1실시형태 내지 제14실시형태 중 어느 하나의 조성물의 제조방법으로, 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 용액에 산성 pH 조절제를 첨가하여 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계를 포함하며, 상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경은 100nm 이하이고, 조성물의 pH는 3.0 이상 5.0 미만인, 제조방법을 제공할 수 있다.
제16실시형태는 제15실시형태에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계는 상기 용액에 금속 이온 봉쇄제를 첨가하는 단계를 더 포함하는, 제조방법을 제공할 수 있다.
제17실시형태는 제1실시형태 내지 제14실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물이며, 상기 조성물은 pH 5 내지 7에서 효능물질을 방출하는 것인, 조성물을 제공할 수 있다.
제18실시형태는 효능물질; 및 제1실시형태 내지 제14실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어(carrier);를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제19실시형태는 제18실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 효능물질을 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 40 중량%로 포함하는, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제20실시형태는 제18실시형태 또는 제19실시형태에 있어서, 상기 효능물질은 상기 캐리어 조성물에 물리적으로 포집되는 것인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제21실시형태는 제18실시형태 내지 제20실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 보습용인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제22실시형태는 제18실시형태 내지 제21실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 탄력 감소의 예방 또는 탄력 개선용인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제23실시형태는 제18실시형태 내지 제22실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 미백용인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제24실시형태는 제18실시형태 내지 제23실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 화장료 조성물인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.
제25실시형태는 제18실시형태 내지 제24실시형태에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 약학 조성물인, 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (25)

  1. 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자; 및 산성 pH 조절제를 포함하고,
    상기 산성 pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며,
    상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경이 100nm 이하이고,
    pH가 3.0 이상 5.0 미만인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 금속 이온 봉쇄제를 더 포함하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 금속 이온 봉쇄제는 EDTA(ethylene-diamine-tetraacetic acid)의 알칼리염 및 포스페이트계 화합물의 알칼리염 중 1종 이상인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고분자 히알루론산 또는 그 염의 중량평균분자량은 5 내지 10,000 kDa인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염과 산성 pH 조절제의 중량비는 1 : 0.01 내지 10인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그 염은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%로 포함되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 산성 pH 조절제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 50 중량%로 포함되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 시트르산(Citric acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 아스코르브산(Ascorbic acid), 페룰산(Ferulic acid), 숙신산(호박산, Succinic acid), 락틱산(젖산, Lactic acid), 히알루론산(Hyaluronic acid), 말산(사과산, Malic acid), 뷰티르산(Butyric acid), 개미산(Formic acid), 아세트산(초산, Acetic acid), 살리실산(Salicylic acid), 글리콜산(Glycolic acid), 타르타르산(Tartaric acid) 및 글루코노락톤(Gluconolactone)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고,
    상기 무기산은 탄산, 염산, 질산 및 황산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 보습용인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 탄력 감소 예방 또는 탄력 개선용인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물의 제조방법으로,
    고분자 히알루론산 또는 그의 염을 포함하는 용액에 산성 pH 조절제를 첨가하여 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계를 포함하며,
    상기 미립화된 고분자 히알루론산 또는 그의 염 입자의 평균 입자 직경은 100nm 이하이고,
    조성물의 pH는 3.0 이상 5.0 미만인, 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고분자 히알루론산 또는 그의 염을 미립화시키는 단계는 상기 용액에 금속 이온 봉쇄제를 첨가하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어 조성물이며, 상기 조성물은 pH 5 내지 7에서 효능물질을 방출하는 것인, 조성물.
  18. 효능물질; 및
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 상기 효능물질의 경피 전달을 위한 캐리어(carrier);
    를 포함하는 피부 외용제 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 효능물질을 피부 외용제 조성물 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 40 중량%로 포함하는, 피부 외용제 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 효능물질은 상기 캐리어 조성물에 물리적으로 포집되는 것인, 피부 외용제 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 보습용인, 피부 외용제 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 탄력 감소의 예방 또는 탄력 개선용인, 피부 외용제 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 피부 미백용인, 피부 외용제 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 화장료 조성물인, 피부 외용제 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 약학 조성물인, 피부 외용제 조성물.
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