CN101850118A - 加载于无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用，制备步骤是：在表面活性剂存在或不存在情况下，先后加入蒸馏水、脂溶性光敏剂的DMSO溶液、氯化物水溶液与磷酸盐水溶液后，磁力搅拌，反应结束后得到粒径小于100nm的脂溶性光敏剂的磷酸钙纳米粒；其中，所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1∶10～10∶1。本发明制备方法简单、易操作、稳定性高且成本低廉，制成的纳米粒的直径约为70nm，有利于该发明的制备和保存；该类纳米粒不但水溶性高和分散性好，可促进竹脂溶性光敏剂在血液中的有效传输，同时消除其单独使用时产生的毒副作用；且暗毒性低，光毒性高。

Description

加载于无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用
技术领域
本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一新型的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，以及采用该方法制备的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用。
背景技术
光动力治疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)也称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)或光化学疗法(Photochemotherapy，PCT)。PDT是基于光动力反应的一种新型医疗技术，自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT已成为恶性肿瘤、浅表微血管疾病、皮肤病及眼病的有效治疗方法。目前已取得了令人瞩目的成就，PDT不仅对体表恶性肿瘤有治疗作用，对体腔内脏器官肿瘤也可通过光纤内窥镜进行治疗。目前临床可用于皮肤癌、肺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等。1993年加拿大卫生部门首先批准将血卟啉应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗，到目前为止，光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和美国等国相继获得批准，还有11个欧洲国家正在寻求获得批准。PDT主要依据周身给药后光敏剂在肿瘤组织处的富集效应并使用适当波长的光激发富集的光敏剂进而产生活性氧物质(Reactive Oxygen Species，ROS)，如单线态氧(1O2)、超氧阴离子自由基(O2-)及羟基自由基(OH-)等。这些活性氧可以损伤各种细胞器，造成细胞不可逆的损伤。因此PDT是一种高效且低副作用的极具潜力的治疗手段。
然而，多数光敏剂都为疏水性物质，在生理条件下溶解性差，在血液传输过程中容易聚集形成团块堵塞毛细血管，进而影响到药物的有效传输。因而阻碍其制作成为胃肠道外注射药物制剂。因此，开展脂溶性临床前期的应用基础研究，解决其在血液中的有效传输等问题，成为推动光动力疗法临床应用进程的关键。目前研究者主要通过如下两个途径来克服光敏剂水溶性差的缺陷：
(1)结构修饰合成出水溶性的光敏剂衍生物。例如溴代、磺化、糖苷修饰、环糊精修饰、氨基酸修饰，以及金属配合等方法来增加光敏剂的水溶性。然而衍生物制备工艺复杂、分离纯化困难且产率难达理想。并且研究结果表明这些衍生物的水溶性虽然得到明显改善，但是这类衍生物的活性氧量子产率往往较母体均有一定程度降低，而且体外细胞摄取衍生物的效率也比较低，这些原因导致光敏剂的光动力活性受到显著的抑制，这表明通过化学修饰的途径往往不能达到在低成本运作的条件下，不降低光敏剂光动力活性的基础上，促进其在血液中有效传输的目的。
(2)构建光敏剂水溶性的药物载体。目前使用的载体包括两种：可释放光敏剂的载体和不可释放光敏剂的载体。可释放光敏剂载体主要包括脂质体、油状分散体和可生物降解的高分子聚合物(聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸烷烃酯、聚氰基丙烯酸烷烃酯)。利用上述的载体来包裹光敏剂，虽然可增强光敏剂的水溶性并且使得肿瘤细胞吸收的药物效果比游离的药物好，却仍然存在缺陷，例如脂质体药物负载量少，在包裹状态下药物自聚集增多且容易因调理作用被网状内皮系统捕获(J.Photochem.Photobio.B：Biology.2002，66，89-106；J.Photochem.Photobio.B：Biology.2001，60，50-60；J.Pharm.Sci.1995，84，166-173)；而乳化剂往往又会在体内引起急性超敏反应(Br.Med.J.1980，280，1353；Ann.Pharmacother.1997，31，1402-1404)。不可释放光敏剂主要为陶瓷载体(如二氧化硅纳米粒)等，这些载体能够有效包裹光敏剂继而增强其水溶性，研究表明该类载体还可有效增强光敏剂的光敏活性。而且纳米二氧化硅坚固而稳定的结构能够防止光敏剂的释放，这就会大大降低药物传递过程中光敏剂释放造成的副作用，而光敏剂激发后产生的活性氧却可以自如穿越载体表面的微孔从而发挥光敏作用。然而虽然二氧化硅生物相容性较好但其毕竟为外源物质且光疗后其在体内的降解排出周期也会因其稳定的性质而延长。因此，探索研发新型光敏剂载体成为该领域的研究热点。
无机盐载体(包括磷酸钙、磷酸镁、磷酸锰、磷酸铁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锰、碳酸铁等)是一类新型载体材料，该类载体材料制备简单、成本低廉、功能性强、稳定性高且生物相容性极好。以纳米磷酸钙为例，磷酸钙本身即为动物体骨骼和牙齿的重要组成部分。较大浓度的磷酸钙(1-5mM)对所有的脊椎动物几乎无毒且能被有效的吸收(CRC Press：Boca Raton，FL，1992，406；Kidney Stones：Medical and Surgical Management；Lippincott-RavenPublishers：Philadelphia，1996，1109；Culture ofAnimal Cells：A Manual of BasicTechnique.3rd ed.，Wiley-Liss，Inc.：New York，1994，486)。而且磷酸钙纳米粒可以被多种细胞有效吸收，如黑素瘤细胞和乳腺癌细胞(Nano Lett.，2008，8，4116-4121)。适当的表面修饰后，磷酸钙纳米粒体又可以靶向特定的肿瘤细胞(Biomaterials 2005，26，2157-2163)。无机盐载体可以通过离子通道介导的内吞作用有效的进入细胞，进入细胞后依赖Ca、Mg、Mn及Ba等离子对DNA的高度亲和性可使载体与靶细胞DNA结合进而增强其光敏活性。而Fe、Cu、Zn及Ba等元素的存在又可以通过这些重原子的高电荷引起或增强光敏剂的自旋-轨道耦合作用，从而增大了S0到T1的吸收跃迁和S1到T1的系间蹿跃的几率进而进一步增强光敏剂的光敏活性。药剂学研究表明，表面活性剂如AOT能够有效的增加细胞核对药物的吸收从而增强药效，因此无机盐载体表面被表面活性剂修饰后，其吸收及活性都将有一定程度的提高。但是，无机盐载体材料在动力疗法领域的应用还没有得到有效开发，因此，该类载体在光动力疗法领域具有极大的潜力。
发明内容
本发明的目的在于克服脂溶性光敏剂由于水溶性差而不便于制成药剂的缺点，同时依据光动力疗法临床治疗过程中光敏药物增敏原则，将无机盐纳米粒引入到光敏剂的应用研究中，制备出具有临床应用前景的负载脂溶性光敏剂的水溶性无机盐载体，并将该成果应用于光动力疗法领域，即，本申请将提供一种脂溶性光敏剂的水溶性无机盐载体及表面修饰的无机盐载体的制备方法及其在制备光动力疗法静脉注射剂中的应用。该载体可以达到使脂溶性光敏剂在血液中有效传输和增强其生理相容性的目的。本发明对推动脂溶性光敏剂的实用化进程具有理论和实用双重意义。
在本发明的实施例中，所用的光敏剂为竹红菌甲素(HA)。HA为一种天然的光敏剂，已被用于临床治疗皮肤病、眼病及妇科疾病等，研究表明HA还具有一定的抗肿瘤和抗病毒活性。本发明通过以下的实施例进行描述是为了阐明本发明，而不是以任何方式限制本发明。本发明的水溶性无机盐载体及表面修饰的无机盐载体同样适用于其他的脂溶性光敏剂。
本发明的技术方案是：一种加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
在表面活性剂存在或不存在情况下，先后加入蒸馏水、脂溶性光敏剂的DMSO溶液、氯化物水溶液(如氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化铁、氯化锂、氯化钡、氯化铜等)、磷酸盐水溶液(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等)后，磁力搅拌，反应结束后得到粒径小于100nm的脂溶性光敏剂的磷酸钙纳米粒；其中，所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1∶10～10∶1。
本申请推荐：所述氯元素与磷元素优化的摩尔比为1.67∶1。
以上所述粒径小于100nm的脂溶性光敏剂的磷酸钙纳米粒，是一种适合静脉注射的水溶性无机盐纳米粒。
本发明的以上方案可以细分为以下的三种不同步骤：
(1)、单一体系条件制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒；
(2)、反相微乳液体系制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒；
(3)、正相微乳液体系制备复合AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
以上所述的三种方法，是在不同反应体系中独立完成的，即，本发明的方法可以表述为：
在不同体系中，在表面活性剂存在或不存在情况下，通过控制无机盐沉淀速度对脂溶性光敏剂进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于100nm的包裹脂溶性光敏剂的水溶性无机盐纳米粒。
更具体和更优化地说，本发明的以上三种不同步骤的方案分别是：
1、单一体系条件制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入二次蒸馏水20mL，一定量HA的DMSO溶液(15mM)、氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器20小时，反应结束后透析除去体系中的小分子物质得水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒。
2、反相微乳液体系制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
称取2.223g AOT溶于50ml环己烷中，混合均匀后取25ml，在其中加入50μl氯化钙溶液、400μl蒸馏水和一定量HA的DMSO溶液(15mM)，搅拌72小时后得到液体A。
另取25ml AOT/环己烷混合溶液，在其中加入50μl磷酸氢二钠溶液、350μl蒸馏水和一定量HA的DMSO溶液(15mM)，搅拌48小时后得到液体B。
液体A和液体B澄清透明后，将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌6小时后以16000rpm的速度离心0.5h，得到的颗粒用乙醇洗涤3次，然后加入10ml蒸馏水溶解后超声2小时，超声完静置10小时即得到包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
3、正相微乳液体系制备复合AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、一定量HA的DMSO溶液(15mM)、0.44gAOT、氯化钙溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体A。
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、一定量HA的DMSO溶液(15mM)、0.44gAOT、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体B。
将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌36小时，使用12-14kD透析袋透析72h后以2000rpm的速度离心10min，得到的颗粒用乙醇洗涤3次，然后加入蒸馏水溶解后超声2小时即得到包裹表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
本发明中所涉及的脂溶性光敏剂包括竹红菌素(包括竹红菌甲素、竹红菌乙素以及两种母体的衍生物)、痂囊腔菌素(包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物)、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸(HPPH)、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂等。
本发明中所涉及的无机盐包括氯化物、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、碳酸盐及碳酸氢盐等。
本发明中所涉及的表面活性剂包括吐温系列(Tween)、司盘系列(Span)、曲拉通系列(Triton)、磺基丁二酸钠二辛酯(AOT)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)等。
完成本发明第二项发明任务的方案是：上述加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用。
同样，该发明在光动力疗法领域中的应用所涉及的脂溶性光敏剂包括竹红菌素(包括竹红菌甲素、竹红菌乙素以及两种母体的衍生物，如硫代、卤代、氨基、糖基衍生物等)、痂囊腔菌素(包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物，如硫代、卤代、氨基、糖基衍生物等)、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸(HPPH)、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂等。
本发明所制得的水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒具有如下的优点：
1.制备方法简单、易操作、稳定性高且成本低廉，同时其纳米粒的直径约为70nm，有利于该发明的制备和保存；
2.与单独存在的脂溶性光敏剂相比，该纳米粒不但水溶性高和分散性好，因此可以促进竹脂溶性光敏剂在血液中的有效传输，同时消除其单独使用时产生的毒副作用；
3.该纳米粒光敏产生单重态氧(1O2)活性氧的能力也得到不同程度的增强。离体癌细胞实验结果表明，该类纳米粒子的暗毒性低，光毒性高。
附图说明
图1为表面活性剂修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒(HA-CaP-AOT)的透射电镜图；
图2为表面活性剂修饰的包裹竹红菌甲素(HA)的磷酸钙纳米粒(HA-CaP-AOT)及竹红菌甲素(DMF助溶)紫外光谱比较图，其中a为HA-CaP-AOT；b为HA的DMF/水溶液；
图3为表面活性剂修饰的包裹竹红菌甲素(HA)的磷酸钙纳米粒(HA-CaP-AOT)及竹红菌甲素(DMF助溶)荧光发射光谱比较图，其中a为HA-CaP-AOT；b为HA的DMF/水溶液；
图4为表面活性剂修饰的磷酸钙纳米粒包裹竹红菌甲素前后单线态氧产生能力比较图；其中a为HA-CaP-AOT；b为HA的DMF/水溶液；(插图：HA-CaP-AOT光漂白ADPA效果图)
图5表面活性剂修饰的磷酸钙纳米粒包裹竹红菌甲素前后药物剂量依赖的光敏杀伤肿瘤细胞能力比较。
图6表面活性剂修饰的磷酸钙纳米粒包裹竹红菌甲素前后光剂量依赖的光敏杀伤肿瘤细胞能力比较。
具体实施方式
实施例1
单一体系条件制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入二次蒸馏水20mL，一定量HA的DMSO溶液(15mM)、氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器20小时，反应结束后透析除去体系中的小分子物质得水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒。
实施例2
反相微乳液体系制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
称取2.223g AOT溶于50ml环己烷中，混合均匀后取25ml，在其中加入50μl氯化钙溶液、400μl蒸馏水和一定量HA的DMSO溶液(15mM)，搅拌72小时后得到液体A。
另取25ml AOT/环己烷混合溶液，在其中加入50μl磷酸氢二钠溶液、350μl蒸馏水和一定量HA的DMSO溶液(15mM)，搅拌48小时后得到液体B。
液体A和液体B澄清透明后，将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌6小时后以16000rpm的速度离心0.5h，得到的颗粒用乙醇洗涤3次，然后加入10ml蒸馏水溶解后超声2小时，超声完静置10小时即得到包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
实施例3
正相微乳液体系制备复合AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、一定量HA的DMSO溶液(15mM)、0.44g AOT、氯化钙溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体A。
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、一定量HA的DMSO溶液(15mM)、0.44g AOT、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体B。
将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌36小时，使用12-14kD透析袋透析72h后以2000rpm的速度离心10min，得到的颗粒用乙醇3次，然后加入蒸馏水溶解后超声2小时即得到包裹表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
竹红菌素无机盐纳米粒表征：
本发明实例中纳米粒的形貌以透射电子显微镜观测。光谱性质以紫外光谱、荧光光谱表征。单线态氧产生能力以光漂白9，10-二苯基恩丙酸钠(ADPA)法使用紫外光谱仪检测。纳米粒的光敏活性使用酶标仪通过MTT法定量比较。
(1)表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒的电镜观察
透射电镜观察纳米粒大小及形貌，透射电镜照片显示表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒的粒径为70nm，为中心磷酸钙纳米粒及表面AOT两部分组成。粒径分布较均匀且单分散性良好。
(2)光谱测定结果
比较表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒与等浓度单独存在的竹红菌甲素在水溶液的紫外-可见光谱可以发现，包裹前后的HA在350nm-800nm范围内均有三个峰，且包裹后三个峰的峰位及峰型几乎没有不变化，说明包裹本身不会影响到竹红菌素的发色团。荧光发射光谱则显示包裹前后HA的荧光峰位相同，均位于600nm处，而包裹后的荧光强度明显比HA大，这是因为纳米载体内部是疏水环境，能够有效避免水分子与HA分子的接触，从而降低水分子对HA分子荧光的猝灭，HA中的HA处于水环境，可以充分与水分子接触，使其荧光被显著猝灭。这也进一步证明HA被有效的包裹于纳米磷酸钙的内部。
(3)单线态氧产生能力比较
表面活性剂修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒(HA-CaP-AOT)及竹红菌甲素(DMF助溶)均可有效的光漂白ADPA，这表明了单线态氧的产生。但是与HA相比包裹后其光漂白ADPA的速度更快。若设HA在水溶液中的单线态氧量子产率是1，则表面活性剂修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒的单线态氧量子产率为1.612。
(4)光敏杀伤肿瘤细胞能力比较
MTT实验结果显示包裹前后的HA在该试验条件下具有药物剂量及光剂量依赖的光敏杀伤肿瘤细胞的能力，且包裹后的效果较包裹前有极大程度的提高。者主要归功于包裹后增强的单线态氧产生能力以及AOT介导的更强的细胞核吸收能力。
实施例4，与实施例1基本相同，但所述的竹红菌甲素改用竹红菌乙素、痂囊腔菌素、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂中的一种或几种混合。
实施例5，与实施例1基本相同，但所述的氯化钙水溶液改用其他氯化物水溶液(如氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化铁、氯化锂、氯化钡、氯化铜等)。所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1∶10。
实施例6，与实施例1基本相同，但所述的磷酸氢二钠水溶液改用其他磷酸盐水溶液(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等)。所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为10∶1。
实施例7，与实施例2基本相同，但所述的竹红菌甲素改用竹红菌乙素、痂囊腔菌素、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂中的一种或几种混合。所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1∶1。
实施例8，与实施例2基本相同，但所述的氯化钙水溶液改用其他氯化物水溶液(如氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化铁、氯化锂、氯化钡、氯化铜等)。所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1.67∶1。
实施例9，与实施例2基本相同，但所述的磷酸氢二钠水溶液改用其他磷酸盐水溶液(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等)。
实施例10，与实施例2基本相同，但所述的表面活性剂改用吐温系列中的一种(吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80等)。
实施例11，与实施例2基本相同，但所述的表面活性剂改用司盘系列中的一种(司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)。
实施例12，与实施例2基本相同，但所述的表面活性剂改用曲拉通系列中的一种(曲拉通X-100、曲拉通X-102、曲拉通X-165等)。
实施例13，与实施例3基本相同，但所述的竹红菌甲素改用竹红菌乙素、痂囊腔菌素、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸、卟啉类光敏剂、酞菁类光敏剂中的一种或几种混合。
实施例14，与实施例3基本相同，但所述的氯化钙水溶液改用其他氯化物水溶液(如氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化铁、氯化锂、氯化钡、氯化铜等)。
实施例15，与实施例3基本相同，但所述的磷酸氢二钠水溶液改用其他磷酸盐水溶液(如磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等)。
实施例16，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用吐温系列中的一种(吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80等)。
实施例17，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用司盘系列中的一种(司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等)。
实施例18，与实施例3基本相同，但所述的表面活性剂改用曲拉通系列中的一种(曲拉通X-100、曲拉通X-102、曲拉通X-165等)。
实施例：本发明中的竹红菌甲素或竹红菌乙素，可以采用该两种母体的硫代衍生物、卤代衍生物、氨基衍生物或糖基衍生物，均与以上实施例基本相同。本发明中的痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B或痂囊腔菌素C，可以采用该三种母体的硫代衍生物、卤代衍生物、氨基衍生物或糖基衍生物，均与以上实施例基本相同。

Claims (10)

1.一种加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
在表面活性剂存在或不存在情况下，先后加入蒸馏水、脂溶性光敏剂的DMSO溶液、氯化物水溶液与磷酸盐水溶液后，磁力搅拌，反应结束后得到粒径小于100nm的脂溶性光敏剂的磷酸钙纳米粒；
其中，所述氯化物水溶液与磷酸盐水溶液的摩尔比为1∶10～10∶1。
2.根据权利要求1所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述氯元素与磷元素优化的摩尔比为1.67∶1。
3.根据权利要求1所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的氯化物水溶液选自以下溶液：氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化铁、氯化锂、氯化钡或氯化铜；所述的磷酸盐水溶液选自以下溶液：磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。
4.根据权利要求1或2所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的操作步骤包括以下的三种不同步骤：
(1)、单一体系条件制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒；
(2)、反相微乳液体系制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒；
(3)、正相微乳液体系制备复合AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒；
以上所述的三种方法，是在不同反应体系中，在表面活性剂存在或不存在情况下，通过控制无机盐沉淀速度对脂溶性光敏剂进行包封，制备出适合静脉注射的粒径小于100nm的包裹脂溶性光敏剂的水溶性无机盐纳米粒。
5.根据权利要求4所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的三种不同步骤的具体操作分别是：
(1)、单一体系条件制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
实验体系中依次加入二次蒸馏水20mL、15mM的HA的DMSO溶液、氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器20小时，反应结束后透析除去体系中的小分子物质得水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒；
(2)、反相微乳液体系制备水溶性竹红菌素磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
称取2.223g AOT溶于50ml环己烷中，混合均匀后取25ml，在其中加入50μl氯化钙溶液、400μl蒸馏水和15mM的HA的DMSO溶液，搅拌72小时后得到液体A；
另取25ml AOT/环己烷混合溶液，在其中加入50μl磷酸氢二钠溶液、350μl蒸馏水和15mM的HA的DMSO溶液，搅拌48小时后得到液体B；
液体A和液体B澄清透明后，将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌6小时后以16000rpm的速度离心0.5h，得到的颗粒用乙醇洗涤3次，然后加入10ml蒸馏水溶解后超声2小时，超声完静置10小时即得到包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒；
(3)、正相微乳液体系制备复合AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒，反应体系及条件如下：
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、15mM的HA的DMSO溶液、0.44g AOT、氯化钙溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体A；
体系中依次加入二次蒸馏水20mL、正丁醇0.8mL、15mM的HA的DMSO溶液、0.44g AOT、磷酸氢二钠溶液后，磁力搅拌器2小时至透明液体B；
将液体B以每小时5ml的速度滴到A溶液中并不断的搅拌36小时，使用12-14kD透析袋透析72h后以2000rpm的速度离心10min，得到的颗粒用乙醇洗涤3次，后加入蒸馏水溶解后超声2小时即得到包裹表面AOT修饰的包裹竹红菌甲素的磷酸钙纳米粒。
5、根据权利要求1～4之一所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的脂溶性光敏剂包括竹红菌素、痂囊腔菌素、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸(HPPH)、卟啉类光敏剂，或酞菁类光敏剂。
6.根据权利要求5所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所述的竹红菌素包括竹红菌甲素、竹红菌乙素以及两种母体的衍生物；所述的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物。
7.根据权利要求5所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法，其特征在于，所涉及的无机盐选自：氯化物、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、碳酸盐或碳酸氢盐；
所述的表面活性剂选自：吐温系列、司盘系列、曲拉通系列、磺基丁二酸钠二辛酯，或十六烷基三甲基溴化铵。
8.一种权利要求1所述的制备方法得到的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用，其特征在于，所述的脂溶性光敏剂包括竹红菌素、痂囊腔菌素、2-脱乙烯基-2-(1-己基氧乙基)焦脱镁叶绿甲酯一酸(HPPH)、卟啉类光敏剂，或酞菁类光敏剂。
10.根据权利要求9所述的加载于无机盐载体或表面修饰的无机盐载体的脂溶性光敏剂在制备光动力疗法药物中的应用，其特征在于，所述的竹红菌素包括竹红菌甲素、竹红菌乙素以及两种母体的衍生物；所述的痂囊腔菌素包括痂囊腔菌素A、痂囊腔菌素B、痂囊腔菌素C以及三种母体的衍生物。
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