CN102886046A - 加载于磷酸钙纳米载体的脂溶性化疗药的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,步骤如下:在蒸馏水中,依次加入钙盐水溶液、磷酸盐水溶液和脂溶性化疗药溶液,磁力搅拌,反应结束后得到粒径小于200nm的脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒。本发明在单一体系中,先通过化学沉淀法制备出磷酸钙纳米粒,再对脂溶性化疗药进行吸附,制备出适合静脉注射的负载脂溶性化疗药的水溶性磷酸钙纳米粒。本发明方法制备的化疗药水溶性高、分散性好,可以促进脂溶性化疗药在血液中有效传输,消除其毒副作用;同时本发明制备方法简单、易操作、稳定性高且成本低。本发明还涉及所述方法制备的化疗药在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化疗药物的制备方法及应用,特别是涉及一新型的加载于磷酸钙纳米载体的脂溶性化疗药的制备方法,以及采用该方法制备的脂溶性化疗药在抗肿瘤领域中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一,近年来随着生活习惯、饮食习惯及环境恶化等多种因素的影响,恶性肿瘤的发病率呈不断上升的趋势。据WHO统计,截至2008年,全球共有760万人死于癌症,约占各种疾病总死亡人数的13%,推测至2030年,全世界将有1100万人死于癌症(摘自WHO官方网站)。
癌症的治疗方法迄今已经发展了十几种之多,常规治疗手段主要有三种:手术治疗、化学治疗和放射治疗 (Chinese Journal of Cancer, 2010, 29(3): 370-375)。化学治疗也被人们称为药物治疗,在癌症的治疗过程中占有很重要的地位,从上世纪40年代以来,就开始使用化学药物来杀死快速生长的癌细胞,化疗药物的应用使肿瘤的全身治疗成为可能,病人的生存率明显提高。
化学治疗的作用机制主要分生化作用机制和细胞生物学机制两种:生化作用机制主要通过破坏DNA结构和功能、抑制转录过程阻止RNA合成、影响蛋白质合成与功能、影响体内激素平衡、影响核酸生物合成来实现其抗肿瘤作用;从细胞生物学角度来说,能够诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖或者引起肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
由于化学治疗是将药物经血管带到全身,对身体所有的细胞都有影响,这种疗法有时也成为“胞毒疗法”,因为所用药物都是有害,甚至是带毒性的,体内细胞,无论是否恶性细胞,都将受到破坏。所以化疗药物在使用过程中所带来的各种副作用极大的限制了其在临床中的应用,使它们的疗效并不能尽如人意。另外,许多高活性的化疗药为疏水性物质,在生理条件下溶解性差,在血液传输过程中容易聚集形成团块堵塞毛细血管,进而影响到药物的有效传输。因此,开展脂溶性化疗药临床前期的应用基础研究,改变已有药物的剂型,解决其在血液中的有效传输等问题,成为推动化学疗法临床应用进程的关键。
近年来,研究者主要通过构建化疗药纳米载体的途径来克服化疗药水溶性差的缺陷 (Nat. Rev. Cancer 2005; 5:161-171;ACS Nano 2009; 3:16-20;Mol. Cancer Ther. 2006; 5: 1909-1917)。目前使用的载体主要包括脂质体、聚合物胶束和可生物降解的高分子聚合物(聚已内脂、聚乳酸、聚乙酸-羟基乙酸共聚物等)。利用上述的载体来递送化疗药,虽然可增强化疗药的水溶性,却仍然存在缺陷,例如脂质体容易被网状内皮系统吞噬清除,阻碍了载药脂质体向实体瘤的运输;而聚合物胶束在进入人体后会存在临界胶束浓度,在临界胶束浓度下容易解聚,导致药物快速释放。因此,探索研发新型化疗药递送载体成为该领域的研究热点。
无机型纳米粒子作为一种新型的药物和生物分子载体,其应用前景广阔。在生物分子载体领域,许多无机型纳米材料(如磷酸钙、氧化铁、层状双氢氧化物)都已得到了广泛应用(Acta Biomater. 5 (2009) 3112-3121)。磷酸钙作为最具有前途的载体之一,既是人体骨骼与牙齿的重要组成部分,又具有生物相容性好、在生理条件下能够生物降解、降解产物无毒等优点。磷酸钙类物质的多孔特性使得其可与多种药物和生物活性物质结合,且不会使结合的药物失去活性,因此可用作药物载体。已有诸多文献报道将磷酸钙类物质用作抗生素、蛋白质、生长因子及抗癌药物的载体(Expert Rev. Med. Devices. 2005, 2: 87-101)。而且,纳米级磷酸钙用作载体材料,具有生物相容性好、比表面积大、无毒副用、不像脂质体易被巨噬细胞摄取以及对蛋白类和多肽类药物具有较好载药性能等一系列优点(J. Biomater. Appl., 2003, 17, 235-264; Biomater., 2001, 22, 963-972)。纳米磷酸钙的这些特点使其具有作为药物载体材料的优秀品质,受到从事给药体系研究工作者的广泛关注。磷酸钙类载体的载药功效主要依靠吸附,吸附位点通常是载体中带正电荷的钙离子和带负电的磷酸根离子,两位点的静电荷种类和数量决定了该载体的吸附能力。
目前,已见报道的纳米磷酸钙制备方法主要有:溶胶-凝胶法、微乳液法、化学沉淀法、水热法等。在三元系统Ca(OH)2–H3PO4–H2O (or CaO–P2O5–H2O) 中有11种非离子型磷酸钙,它们的钙、磷摩尔比(Ca/P)从0.5到2.5不等,且Ca/P越小,磷酸钙的水溶性越好。因此,该类载体在化疗药物纳米载药体系构建领域具有极大的潜力。
发明内容
本发明的目的在于克服化疗药由于水溶性差而在临床使用过程中引起诸多副反应的缺点,同时结合提高化疗药在临床治疗过程中的抗肿瘤活性原则,将磷酸钙纳米载体引入到化学疗法的应用研究中,制备出具有临床应用前景的负载脂溶性化疗药的水溶性磷酸钙载体,并将该成果应用于化学疗法领域,即,本申请将提供一种负载于水溶性磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法及其在制备化学疗法静脉注射剂中的应用,该载体可以达到使脂溶性化疗药在血液中有效传输和增强其生理相容性的目的。本发明对推动脂溶性化疗药的实用化进程具有理论和实用双重意义。
本发明所采用的技术方案是:一种加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,步骤如下:
在蒸馏水中,依次加入钙盐水溶液、磷酸盐水溶液和脂溶性化疗药溶液(溶剂助溶),磁力搅拌,反应结束后得到粒径小于200nm的负载脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒。
其中,所述钙盐与磷酸盐的摩尔比为1:20-20:1。本申请推荐,所述钙盐与磷酸盐优化的摩尔比为1:5-5:1。
以上所述粒径小于200nm的脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒,是一种适合静脉注射的水溶性无机盐纳米粒。
所述的钙盐选自氯化钙、硝酸钙或氢氧化钙等。
所述的磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵或磷酸等。
本发明是一种在单一体系条件制备负载脂溶性化疗药的水溶性磷酸钙纳米粒的方法,以上所述的方法,是在同一反应体系中独立完成的,在单一体系中,先通过化学沉淀法制备出磷酸钙纳米粒,再对脂溶性化疗药进行吸附,制备出适合静脉注射的粒径小于200nm的吸附脂溶性化疗药的水溶性磷酸钙纳米粒。
更具体和更优化地说,本发明技术方案的具体步骤如下:单一体系条件制备加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药,反应体系及条件如下:
反应体系中依次加入二次蒸馏水20 mL,钙盐水溶液、磷酸盐水溶液、脂溶性化疗药的DMSO溶液,其中钙盐与磷酸盐的摩尔比为1:5-5:1,磁力搅拌10~30分钟,反应结束后透析进行纯化,以除去体系中的小分子物质及少量DMSO,得加载脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒。
本发明中所涉及的脂溶性化疗药包括紫杉醇类(紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类(包括长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞宾等)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、蒽环类抗癌药物(阿霉素、表阿霉素等)、培美曲塞、铂类抗癌药物(奥沙利铂、奈达铂等)、喜树碱及其衍生物、环磷酰胺、盐酸吡柔比星等,或是其中两种以上脂溶性化疗药的混合物。
本发明还涉及所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药在抗肿瘤领域中的应用,完成本发明第二项发明任务的方案是:所述方法制备的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药在制备抗肿瘤药物中的应用。
同样,该发明在化学疗法领域中的应用所涉及的脂溶性化疗药包括紫杉醇类(紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类(包括长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞宾等)、5-氟脲嘧啶(5-FU)、蒽环类抗癌药物(阿霉素、表阿霉素等)、培美曲塞、铂类抗癌药物(奥沙利铂、奈达铂等)、喜树碱及其衍生物、环磷酰胺、盐酸吡柔比星等,或是其中两种以上脂溶性化疗药的混合物。
本发明所制得的加载脂溶性化疗药的水溶性磷酸钙纳米粒具有如下的优点:
1.制备方法简单、易操作、稳定性高且成本低廉,同时其纳米粒的直径小于200 nm,有利于本发明的脂溶性化疗药的制备和保存;
2.与单独存在的脂溶性化疗药相比,该纳米粒不但水溶性高,而且分散性好,因此可以促进脂溶性化疗药在血液中的有效传输,同时消除其单独使用时产生的毒副作用;
3.体外癌细胞实验结果表明,该类纳米粒子的抗肿瘤活性得到了有效的提高。
附图说明
图 1为磷酸钙纳米粒的透射电镜图。
图 2为吸附多西紫杉醇的磷酸钙纳米粒的透射电镜图。
图 3为多西紫杉醇吸附到磷酸钙纳米粒表面前后的体外抗肿瘤活性比较。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述,所述的实施例有助于对本发明的理解和实施,并非构成对本发明的限制,实施本发明,除具体实施例中所涉及的物质外,本领域技术人员还可以对其中所用的脂溶性化疗药和其它组分采用功能上相同或相似的替换物,或根据不同的目的改变组分间的比例。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限,而是由权利要求加以限定。
在本发明的实施例中,对于加载脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒结构的表征以化疗药多西紫杉醇(DTX)为例作出详细描述。DTX为一种广谱的抗肿瘤药,主要通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖实现其抗肿瘤活性,治疗转移性乳腺癌和非小细胞癌疗效显著,对胃肠癌、卵巢癌及前列腺癌等恶性肿瘤也有较好疗效。本发明对多西紫杉醇磷酸钙纳米粒结构的描述是为了阐明本发明,本发明的水溶性磷酸钙载体同样适用于其他的脂溶性化疗药。
实施例1
单一体系条件下制备水溶性多西紫杉醇磷酸钙纳米粒,反应体系及条件如下:
实验体系中依次加入二次蒸馏水20 mL,氯化钙溶液、磷酸氢二钠溶液、DTX的DMSO溶液(5 mM)后,磁力搅拌10分钟,反应结束后透析除去体系中的小分子物质及少量DMSO,得水溶性多西紫杉醇磷酸钙纳米粒,上述过程保持Ca/P摩尔比为0.5。
多西紫杉醇磷酸钙纳米粒的表征:本发明实例中纳米粒的形貌以透射电子显微镜观测。纳米粒的抗肿瘤活性使用酶标仪通过MTT法定量比较。
(1)磷酸钙纳米粒的电镜观察
上述方法中不加DTX则沉淀法制得磷酸钙纳米粒。透射电镜观察纳米粒大小及形貌,透射电镜照片显示通过化学沉淀法制得的磷酸钙纳米粒径约为60 nm,粒径分布较均匀且单分散性良好。
(2)吸附多西紫杉醇的磷酸钙纳米粒的电镜观察
加入多西紫杉醇后制得的吸附多西紫杉醇的磷酸钙纳米粒的粒径约为150 nm-200 nm,粒径分布较均匀且单分散性良好。从粒径的大小变化我们也可以看出多西紫杉醇吸附到了磷酸钙纳米粒表面上。
(3)抗肿瘤能力比较
MTT法是检测某种药物对肿瘤细胞的生长是否具有抑制作用的一种经典方法。实验结果显示,在相同的药物浓度和给药时间内,吸附多西紫杉醇的磷酸钙纳米粒的抗肿瘤活性明显高于多西紫杉醇,即:在给药24,48和96 h后, 多西紫杉醇/磷酸钙纳米载药体系的抗肿瘤活性比多西紫杉醇分别增加了23.79%,26.01%和9.19%。
实施例2,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用紫杉醇。
实施例3,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用长春碱。
实施例4,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用5-氟脲嘧啶(5-FU)。
实施例5,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用阿霉素。
实施例6,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用培美曲塞。
实施例7,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用奥沙利铂。
实施例9,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用喜树碱。
实施例10,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用环磷酰胺。
实施例11,与实施例1基本相同,但所述的多西紫杉醇改用盐酸吡柔比星。
实施例12,与实施例1基本相同,但所述的氯化钙水溶液改用硝酸钙水溶液。
实施例13,与实施例1基本相同,但所述的磷酸氢二钠水溶液改用磷酸二氢钠、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。
实施例14,与实施例1基本相同,但所述的方法中,Ca/P摩尔比为0.5-5。
Claims (10)
1.一种加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,步骤如下:在蒸馏水中,依次加入钙盐水溶液、磷酸盐水溶液和脂溶性化疗药溶液,磁力搅拌,反应结束后得到粒径小于200 nm的负载脂溶性化疗药的磷酸钙纳米粒。
2.根据权利要求1所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述钙盐与磷酸盐的摩尔比为1:20-20:1。
3.根据权利要求2所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述钙盐与磷酸盐的摩尔比为1:5-5:1。
4.根据权利要求1所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述的钙盐选自氯化钙、硝酸钙或氢氧化钙。
5.根据权利要求1所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述的磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵或磷酸。
6.根据权利要求1或2所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述的脂溶性化疗药包括紫杉醇类抗癌药、长春花生物碱类、5-氟脲嘧啶、蒽环类抗癌药物、培美曲塞、铂类抗癌药物、喜树碱及其衍生物、环磷酰胺或盐酸吡柔比星,或是其中两种以上脂溶性化疗药的混合物。
7.根据权利要求6所述的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药的制备方法,其特征在于,所述的紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇或其衍生物、多西紫杉醇或其衍生物;长春花生物碱类包括长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞宾;蒽环类抗癌药物包括阿霉素或表阿霉素;铂类抗癌药物包括奥沙利铂或奈达铂。
8.一种权利要求1所述的方法制备得到的加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的加载于加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述的脂溶性化疗药包括紫杉醇类抗癌药、长春花生物碱类、5-氟脲嘧啶、蒽环类抗癌药物、培美曲塞、铂类抗癌药物、喜树碱及其衍生物、环磷酰胺或盐酸吡柔比星,或是其中两种以上脂溶性化疗药的混合物。
10.根据权利要求9所述的加载于加载于纳米磷酸钙载体的脂溶性化疗药在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述的紫杉醇类抗癌药包括紫杉醇或其衍生物、多西紫杉醇或其衍生物;长春花生物碱类包括长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞宾;蒽环类抗癌药物包括阿霉素或表阿霉素;铂类抗癌药物包括奥沙利铂或奈达铂。
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