CN102432755B - 多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体的制备方法，包括如下步骤：(1)制备温敏性预聚体：以二甘醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸-2-羟乙酯为反应物，通过可逆加成断裂链转移聚合，获得温敏性预聚体；(2)以温敏性预聚体和二氯酞菁硅为反应物，通过化学键的方法把二氯酞菁硅连接到温敏性预聚体链段中，获得所述多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体。本发明合成了具有多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体，该聚合物载体为水溶性的温敏纳米载体，可以通过调控温度和实体瘤的高通透滞留效应在癌细胞内靶向聚集，进而进行光动力治疗，单线氧量子产率高，为0.55，可用于进一步的光动力治疗。

Description

多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种聚合物载体，具体涉及一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体及其制备方法。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，PDI)近年来迅速发展并被应用到包括癌症在内的多种疾病的治疗中。该反应的基本过程是基于光动力敏感物质或光敏剂(photosensitizer，PS)收到相应波长光照射时，吸收光子能量，由基态变为激发态，其物理退激过程产生荧光，通过荧光光谱分析可进行疾病诊断；其化学退激过程可产生大量活性氧(ROS)，其中最主要的是单线态氧。活性氧能与多种生物大分子相互作用，产生细胞毒素作用，导致细胞受损或死亡，进而产生治疗作用。
然而，由于光敏剂的水溶性一般较差，容易在血管中沉积，从而限制了光动力疗法的应用。
现有的传统方法是通过纳米粒子物理包载药物，但其无法避免的会出现在到达治疗区域前药物部分释放的问题，从而产生毒副作用及影响疗效。
发明内容
本发明目的是提供一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备温敏性预聚体：以二甘醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸-2-羟乙酯为反应物，通过可逆加成断裂链转移聚合，获得温敏性预聚体；其中，以摩尔计，二甘醇二甲基丙烯酸酯∶聚乙二醇甲基丙烯酸酯∶甲基丙烯酸-2-羟乙酯为90～95∶5～10∶1～2；所述温敏性预聚体的结构式为：
(2)以上述温敏性预聚体和二氯酞菁硅为反应物，通过化学键的方法把二氯酞菁硅连接到温敏性预聚体链段中，获得所述多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体，其结构式为：
Figure BDA0000089089930000022
上述光动力学疗法聚合物载体的分子量为2000～3000，临界溶液温度为39～40℃，平均粒径为70～75nm。
上文中，所述步骤(1)中二甘醇二甲基丙烯酸酯又称DEGMEMA，聚乙二醇甲基丙烯酸酯又称OEGMEMA，甲基丙烯酸-2-羟乙酯又称HEMA，三者通过可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合。上述3个反应物均为现有技术。
本发明可以通过调节反应物单体比率控制得到理想最低临界溶解温度的聚合物载体，聚合物载体在水溶液中形成的纳米粒子的平均直径处于可以对病变细胞选择性通透的区间，并且其具有很好的单线态氧量子产率。
上述制备方法的反应式如下：
其中，prepolymer为温敏性预聚体；
Figure BDA0000089089930000032
Figure BDA0000089089930000041
上述技术方案中，所述步骤(2)中温敏性预聚体和二氯酞菁硅的摩尔比为1∶6～8，在100～130℃下回流40小时至少2次，溶解、过滤、干燥后得到所述多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体。
本发明同时请求保护上述制备方法获得的多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明设计合成了具有多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体，该聚合物载体为水溶性的温敏纳米载体，可以通过调控温度和实体瘤的高通透滞留效应(EPR)在癌细胞内靶向聚集，进而进行光动力治疗，单线氧量子产率
Figure BDA0000089089930000042
高，为0.55，可用于进一步的光动力治疗。
2.本发明通过后修饰法将小分子光敏剂二氯酞菁硅通过化学键接到温度响应性聚合物上，提高其在血液中传输的稳定性，不会出现药物部分释放的问题；本发明的聚合物作为一种新型的光动力疗法光敏材料，能够通过对选择性位点的光激发，靶向释放出单线态氧，从而杀灭癌细胞进行治疗。
3.本发明的原料简单易得，制备方法操作简便，适于推广应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一
一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备温敏性预聚体：在5mL安培瓶中按一定比例加入二甘醇二甲基丙烯酸酯(DEGMEMA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMEMA)、甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)、RAFT试剂α-二硫代萘甲酸异丁腈酯(CPDN)(单体总量的1mol％)、引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)(单体总量的0.25mol％)和溶剂1，4-二氧六环；
加入磁力搅拌子，通入氮气10分钟，除去氧气后在氮气保护下煤气灯封口，放置于70℃油浴中反应30小时，开管后用四氢呋喃(THF)稀释，然后用正己烷沉淀，室温真空干燥得到粉色粘稠状固体，即为温敏性预聚体(prepolymer)；
(2)在50mL圆底烧瓶中加入上述温敏性预聚体(prepolymer)、二氯酞菁硅(SiPcCl2)(prepolymer的7倍mol)，甲苯30mL，吡啶(SiPcCl2的2倍mol)，在120℃下回流40小时两次，除去溶剂后用四氢呋喃再溶解，过滤后滤液在正己烷中沉淀，室温真空干燥后得绿色粘稠状固体，即为多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体(SiPc-polymer)，其分子量为2000。
一、对得到的温敏性预聚体(prepolymer)和光动力学疗法聚合物载体(SiPc-polymer)做元素分析测试，同时对其进行了凝胶色谱分析(GPC)。通过元素分析计算出两种物质的相对分子质量，同时可以计算出小分子光敏剂SiPcCl2在聚合物中的含量为8mg/g，参见下表所示：
  N％   C％   H％   M EA   Mn GPC
  prepolymer   0.139   56.07   8.427   10070   19800
  SiPc-polymer   0.288   56.39   8.300   20290   20200
二、临界溶液温度(LCST)的测定：
由于聚合物载体中含有两亲性的DEGMEMA和OEGMEMA，其水溶液会随着温度的升高在临界值由澄清变为浑浊，通过改变两者的比例，可以很方便的调控所得聚合物的临界温度(LCST 26～90℃)。随着温度的升高，当紫外光透过率降低初始透过率的10％时，定义为LCST值。对聚合物载体进行LCST测试时，水溶液浓度为0.5mg/mL，波长为500nm，升温速度1℃/min。HEMA含量的增加降低LCST值，OEGMEMA含量的增加可以提高LCST值，通过改变初始单体的比例，可以调控最终产物的LCST到指定温度。测得光动力学疗法聚合物载体(SiPc-polymer)的LCST的值为39℃，略高于人体的正常温度，适合于通过温控进行在癌细胞周围的靶向富集。
三、粒径测定
动态光散射测定时，0.5mg/mL的水溶液经过0.45μm的滤膜过滤，系统升温为1℃/min，平衡时间为2min。
粒径仪测试的LCST值为40℃，与紫外可见分光光度计测得数据相似，当溶液温度低于LCST时，粒子的平均粒径为73nm，处于可以对实体瘤细胞进行选择性渗透的大小区间。
透射电子显微镜观察，聚合物载体的平均直径为70nm，测试值比粒径仪测试值小，可能因为粒径仪对水相中聚合物测试时，聚合物处于湿态，粒径比透射电镜测得的干态聚合物粒径偏大。当温度高于LCST之后，粒子的平均粒径为970nm，PDI下降到0.1，当聚合物载体到达靶向部位时，可以利用病变组织本身的稍高温度或活体外肿瘤区域进行轻微的红外加热的方式，使聚合物载体在靶向部位积聚，进行照射释放单线态氧达到治疗目的。
四、聚合物载体的光学性质
常温下，分别对温敏性预聚体和聚合物载体进行了紫外光谱分析，水溶液浓度为0.5mg/mL，扫描范围为200～800nm。聚合物载体在334nm处出现了宽的B带，在679nm处出现了强而尖的Q带；说明聚合物载体为光敏性材料；同时对温敏性预聚体和聚合物载体的水溶液进行了荧光分析，激发波长为610nm。相同条件下，温敏性预聚体在630～800nm处没有发射荧光，而聚合物载体在683nm处有荧光发射。
五、聚合物载体的光动力学性质
光敏剂在外界恰当的光源照射下会产生对组织有破坏作用的单线态氧，以酞菁锌对1，3-联苯基异香豆酮(DPBF)的光降解速率为对照，对聚合物载体的单线态氧的量子产率
Figure BDA0000089089930000071
进行了表征，结果证明：聚合物载体具有很好的单线态量子产率为表明合成的聚合物可用于进一步的光动力治疗。

Claims (3)

1.一种多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备温敏性预聚体：以二甘醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸-2-羟乙酯为反应物，通过可逆加成断裂链转移聚合，获得温敏性预聚体；其中，以摩尔计，二甘醇二甲基丙烯酸酯∶聚乙二醇甲基丙烯酸酯∶甲基丙烯酸-2-羟乙酯为90～95∶5～10∶1～2；所述温敏性预聚体的结构式为：
Figure FDA0000089089920000011
(2)以上述温敏性预聚体和二氯酞菁硅为反应物，通过化学键的方法把二氯酞菁硅连接到温敏性预聚体链段中，获得所述多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体，其结构式为：
Figure FDA0000089089920000012
上述光动力学疗法聚合物载体的分子量为2000～3000，临界溶液温度为39～40℃，平均粒径为70～75nm。
2.根据权利要求1所述的多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中温敏性预聚体和二氯酞菁硅的摩尔比为1∶6～8，在100～130℃下回流40小时至少2次，溶解、过滤、干燥后得到所述多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体。
3.根据权利要求1所述的制备方法获得的多重靶向性的光动力学疗法聚合物载体。
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