KR101908774B1 - 제일원리 계산을 이용한 상향변환 나노입자 제조 및 응용 기술 - Google Patents

제일원리 계산을 이용한 상향변환 나노입자 제조 및 응용 기술 Download PDF

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Abstract

본 발명은 LiYF4, NaY, NaYF4, NaGdF4 및 CaF3 중에서 선택된 1종 이상의 호스트; 호스트에 도핑된 Sm3 +, Nd3 +, Dy3 +, Ho3 + 및 Yb3 + 중에서 선택된 1종 이상의 증감제; 및 호스트에 도핑된 Er3 +, Ho3 +, Tm3 + 및 Eu3 + 중에서 선택된 1종 이상의 활성제;를 포함하는 상향변환 나노입자가 제공된다. 본 발명의 상향변환 나노입자는 제일 원리 계산을 이용하여 설계되어 안정성이 확보된 근적외선 파장을 흡수할 수 있다. 또한, 이와 같은 상향변환 나노입자를 히알루론산과 결합하여 히알루론산 수용기를 갖는 체내의 다양한 곳에 활용할 수 있으며, 특이적으로 표적이 가능하고 체내 유지 기간과 생체 적합성을 증가시킨 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 제공할 수 있다.

Description

제일원리 계산을 이용한 상향변환 나노입자 제조 및 응용 기술{DESIGN, SYNTHESIS, AND APPLICATIONS OF UPCONVERSION NANOPARTICLES USING THE FIRST PRINCIPLES}
본 발명은 제일 원리 계산을 이용한 상향변환 나노입자, 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 제일 원리 계산을 이용하여 근적외선 파장을 흡수할 수 있도록 설계된 제일 원리 계산을 이용한 상향변환 나노입자, 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
제일원리 계산법이란(first principles study) 양자역학에 기반한 계산 방법으로, 물질의 성질을 원자들의 위치와 종류를 제외한 다른 경험적인 수치의 도움 없이 계산하는 방법이다. 이런 특성 때문에 현실적인 물리량을 계산할 수 있어, 실험 결과와의 직접적인 비교가 용이할 뿐만 아니라, 예측능력을 가지고 있는 방법이다. 양자역학은 20세기에 정립되어, 수많은 실험을 통해 검증된 방법으로, 슈뢰딩거의 파동방정식에 의해 전자의 거동을 계산할 수 있음이 알려져 있다. 하지만 고체 내의 수많은 상호작용하는 전자를 기술하기 위해서는 이 방법은 한계를 가지고 있으며, 실제적인 활용은 독립된 원자의 상태를 계산하거나 몇몇 원자들로 구성된 간단한 분자의 양자상태를 계산하는 범위로 제한되어 있다. 고체의 상태의 기술하기 위해서는 상호작용하는 전자들의 다체적인 슈뢰딩거 파동방정식을 계산하는 대신에, 상호작용하지 않는 준입자(quasiparticle)의 거동을 기술하는 밀도범함수이론(density functional theory)이 주로 쓰이고 있다. 이 방법은 많은 일반적인 고체의 물성을 제대로 기술할 수 있고, 예측 능력을 가지고 있다는 것이 검증되어 있지만, 국소화된(localized) 전자를 제대로 기술하지 못하는 단점이 있다.
ETU(Energy transfer upconversion)에서 중요한 에너지 스케일을 제대로 모사하기 위해서는 원자 다중항 에너지(atomic multiplet energy) 및 상태함수에 대한 정보가 필요하다. 이 에너지 준위들의 분포 특징은 원자의 종류와, 전자-전자 상호작용 가리기(screening), 주변 리간드 원자들에 의한 결정장(crystal field) 등의 여러 구조적인 인자에 의해 바뀌게 되는데, 이러한 구조적인 인자를 잘 기술하기 위해서는 밀도범함수이론이 적절한 방법이 된다.
상기 제일원리 계산법을 이용해 상향변환 나노입자를 설계할 수 있는데, 상향변환 나노입자란 4f 오비탈(orbitals)을 가지고 있는 3가 란탄계 이온들을 호스트에 도핑하여 합성할 수 있는 나노 크기의 입자로써, f-f 오비탈 간의 ETU 현상을 기반으로 장파장의 빛을 흡수하여 단파장의 빛을 방출하는 특성을 가진 나노 물질이다. 기존의 상향변환 입자는 다양한 란탄계 이온을 증감제(sensitizer)로 사용하여 다양한 활성제(activator) 도핑 이온에 삼중항(triplet), 사중항(quadruplet)의 단계로 에너지를 전달하여 빛을 상향변환하는 기제 체계를 기본으로 한다.
근적외선 영역의 장파장은 808 nm 기준 약 3.5cm 깊이까지 전달되는 것으로 알려져 있으며 파장이 길어짐에 따라 그 깊이가 증가한다. 그러나 체내의 조직 및 혈액에 존재하는 물이 장파장의 빛을 흡수함에 따라 실제로 레이저의 빛이 피부를 투과하는 깊이는 808 nm 이후 조금씩 감소하는 문제점이 있었다. 그러나, 파장이 길어질수록 레이저의 세기에 따른 피부 침습도가 감소하여 그에 따른 안정성이 증가된다. 또한, 식약청의 허가를 받아 루트로닉 등의 의료기기 회사에서는 1,064 nm의 근적외선을 방출하는 Nd:YAG 레이저(Neodymiun yttrium aluminum garnet laser)가 탑재된 피부 치료, 안질환 치료 등에 쓰이는 레이저 의료기기를 개발, 생산 중이다. 따라서, 1,064 nm의 근적외선을 흡수, 이용할 수 있는 상향변환 나노입자의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로 제일 원리 계산을 이용하여 안정성이 확보된 근적외선 파장을 흡수할 수 있도록 설계된 상향변환 나노입자를 제공하는 데 있다.
또한, 이와 같은 상향변환 나노입자를 히알루론산과 결합하여 히알루론산 수용기를 갖는 체내의 다양한 곳에 활용할 수 있으며, 특이적으로 표적이 가능하고 체내 유지 기간과 생체 적합성을 증가시킨 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
LiYF4, NaY, NaYF4, NaGdF4 및 CaF3 중에서 선택된 1종 이상의 호스트; 상기 호스트에 도핑된 Sm3 +, Nd3 +, Dy3 +, Ho3 + 및 Yb3 + 중에서 선택된 1종 이상의 증감제; 및 상기 호스트에 도핑된 Er3 +, Ho3 +, Tm3 + 및 Eu3 + 중에서 선택된 1종 이상의 활성제;를 포함하는 상향변환 나노입자가 제공된다.
상기 상향변환 나노입자가 제일 원리 계산을 통해 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장을 흡수하는 란탄계 이온이 도핑된 상향변환 나노입자의 최적의 화학 조성을 계산하여 결정된 것일 수 있다.
상기 상향변환 나노입자가 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장을 흡수하여 가시광선을 방출하는 것일 수 있다.
상기 증감제와 상기 호스트의 몰비가 80:10 내지 80:60 일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
상기 상향변환 나노입자; 및 상기 상향변환 나노입자에 결합된 히알루론산 또는 이의 유도체;를 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체가 제공된다.
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체가 광감각제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 광감작제가 클로라인 e6(Ce6), 포르피린 기재 광감작제 및 비포르피린 기재 광감작제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 광감작제가 상기 상향변환 나노입자 1 중량부에 대하여 1 내지 2 중량부로 상기 상향변환 나노입자에 결합될 수 있다.
상기 히알루론산의 유도체가 하기 화학식 1의 구조를 갖는 시스타민으로 치환된 히알루론산일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016027676649-pat00001
상기 화학식 1에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 16 내지 2,500 중에서 선택된 정수이다.
상기 시스타민이 상기 히알루론산에 대해 10 내지 21%의 치환율로 치환된 것일 수 있다.
상기 상향변환 나노입자와 히알루론산 또는 이의 유도체의 중량비가 1:1 내지 4:1 일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
(1) 호스트 전구체, 증감제, 활성제 및 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 용액을 열처리하여 상향변환 나노입자를 제조하는 단계;를 포함하는 상향변환 나노입자의 제조방법이 제공된다.
상기 호스트 전구체가 YCl3·H20, YbCl3·H20, SmCl3·H20, NdCl3·H20, GdCl3·H20, Ca(CF3COO)2, CF3COONa, Y(CF3COO)3, Yb(CF3COO)3, Gd(CF3COO)3, Sm(CF3COO)3 , Nd(CF3COO)3, NH4F, 및 NaOH 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 용매가 옥타데센-1을 포함할 수 있다.
상기 용액이 올레산 및 올레일아민 중에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 열처리가 250 내지 400℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
(a) 히알루론산 또는 이의 유도체에 상기 상향변환 나노입자를 결합시키는 단계를 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법이 제공된다.
상기 결합시키는 단계가 (a') 상기 히알루론산 또는 이의 유도체와 상기 상향변환 나노입자를 서로 혼합 또는 용해시킨 후, 촉매로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)를 첨가하여 반응시키는 단계일 수 있다.
상기 단계 (a') 이전에 (a-1) 상기 상향변환 나노입자의 표면을 개질시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 상향변환 나노입자의 표면을 폴리알릴아민(Poly allylamine), 폴리메틸메타아크릴레이트(PMMA), 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES), 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS), 3, 4-디히드록시페닐알라닌(DOPA) 및 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB) 중에서 선택된 1종 이상을 이용하여 개질시키는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광유전학에 응용 가능한 광유전학용 조성물이 제공된다.
상기 광유전학용 조성물이 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장의 레이저를 이용한 신경 세포 조절에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광역학 치료용 조성물이 제공된다.
상기 광역학 치료용 조성물이 피부질환 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.
상기 광역학 치료용 조성물이 패치제, 데포제 또는 외용제일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 경피 전달을 통한 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 제공된다.
상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 암, 피부 질환 및 안질환의 치료 및 진단에 사용될 수 있다.
상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 형광 문신에 사용될 수 있다.
본 발명의 상향변환 나노입자는 제일 원리 계산을 이용하여 설계되어 안정성이 확보된 근적외선 파장을 흡수할 수 있다.
또한, 이와 같은 상향변환 나노입자를 히알루론산과 결합하여 히알루론산 수용기를 갖는 체내의 다양한 곳에 활용할 수 있으며, 특이적으로 표적이 가능하고 체내 유지 기간과 생체 적합성을 증가시킨 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 본 발명의 상향변환 나노입자, 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체 및 광감각제를 추가로 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 구조와 제조방법을 개략적으로 나타낸 개략도이다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 상향변환 나노입자(LiYF4에 도핑된 Sm3 +)의 원자 다중항 에너지의 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자와 CaF3에 Er3 +가 도핑된 상향변환 나노입자의 원자 다중항 에너지 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 경피 전달 과정 및 쥐의 복부에 in vivo로 전달시킨 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 형광을 관찰한 결과이다.
도 5는 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자, 실시예 4의 제조과정 중 제조된 실리카가 코팅된 상향변환 나노입자 및 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 투과 전자 현미경을 통해 분석한 결과이다.
도 6은 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자의 형광 강도 변화와 형광 효율을 측정한 결과이다.
도 7은 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체와 비교예 1에 따라 제조된 히알루론산-유기 탄소점 결합체를 MTT assay를 통하여 세포 독성을 측정한 결과이다.
도 8은 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체와 증류수를 쥐의 복부에 경피 전달 시킨 후, 레이저를 조사하여 이광자현미경으로 관찰한 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하도록 한다.
그러나, 이하의 설명은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명의 상향변환 나노입자에 대해 상세히 설명하도록 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
도 1은 본 발명의 상향변환 나노입자(UCNP), 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA-UCNP) 및 광감각제를 추가로 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA-UCNP-Ce6)의 구조와 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA-UCNP) 및 광감각제를 추가로 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA-UCNP-Ce6)의 제조방법을 개략적으로 나타낸 것이다. 여기서, 히알루론산(Hyaluronic aicd-cucurbitril[6]), 광감각제(Ce6), 개질제(Poly(allylamine)) 등이 한정되었으나 본 발명이 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 상향변환 나노입자는 LiYF4, NaY, NaYF4, NaGdF4 및 CaF3 중에서 선택된 1종 이상의 호스트; 상기 호스트에 도핑된 Sm3 +, Nd3 +, Dy3 +, Ho3 + 및 Yb3 + 중에서 선택된 1종 이상의 증감제; 및 상기 호스트에 도핑된 Er3 +, Ho3 +, Tm3 + 및 Eu3 + 중에서 선택된 1종 이상의 활성제;를 포함할 수 있다.
상기 상향변환 나노입자는 제일 원리 계산을 통해 기존의 808 nm, 980 nm를흡수하는 상향변환 나노입자의 효율을 높이고 새로운 1,064 nm 파장을 흡수하는 란탄계 이온이 도핑된 상향변환 나노입자의 최적의 화학 조성을 계산하여 결정된 것으로, 제일 원리 계산을 통해 여러 란탄계 이온들의 다중항 에너지 준위를 예측하여 호스트 및 증감제를 결정할 수 있다. 바람직하게는, 1,064 nm 파장을 흡수하는 최고 효율의 증감제로 Sm3 + 이온을 도출할 수 있다. 구체적으로, 상향변환 입자의 호스트와의 상호작용에 의한 Sm3 +, Dy3 +, Ho3 + 등의 도핑 이온의 다중항 에너지 준위를 제일 원리를 이용하여 계산할 수 있다. 밀도범함수 이론을 사용하여 호스트에 도핑된 3가 란탄계 이온들의 구조적인 정보를 얻고, 여기에서 추출한 변수들을 이용하여 란탄계 이온들의 원자 다중항 에너지와 에너지 준위들 사이의 전이를 계산함으로써 흡수 및 방출 스펙트럼을 얻는 방법으로 상향변환 물질을 이론적으로 디자인 하고 실험적으로 합성할 수 있다.
원자 에너지 준위를 정교하게 계산하기 위해 하기 식 1과 같은 해밀토니안을 대각화 할 수 있다.
[식 1]
Figure 112016027676649-pat00002
Figure 112016027676649-pat00003
Figure 112016027676649-pat00004
Figure 112016027676649-pat00005
Hel -el은 전자-전자 상호작용에 의한 항이고, HSOC는 스핀-궤도 상호작용에 의한 항이며, HCEF는 결정장을 나타내는 항이다.
흡수 스펙트럼은 원자 에너지 준위들 사이의 전이에 의해서 결정되고, 이 에너지 준위의 분포는 증감제의 원자 종류에 크게 좌우되는데 Sm3 + 이온이, 1,064 nm의 근적외선을 흡수할 수 있는 에너지 준위들을 가지고 있음을 기존의 실험과 원자 다중항 에너지 계산을 통하여 도출할 수 있다. 또한 원자 에너지 준위들의 분포는 호스트의 종류 및 도핑된 원자의 위치에 따라 변화하는 결정장에 의존하게 된다.
이에 따라 안정성이 증명된 1,064 nm의 근적외선을 흡수하는 에너지 준위를 가지는 란탄계 이온 중 흡수 강도가 가장 높은 Sm3 +를 선택하여 상향변환 입자의 구성 성분을 설계하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 상향변환 나노입자가 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장을 흡수하여 가시광선을 방출할 수 있다.
상기 증감제와 상기 호스트의 몰비가 80:10 내지 80:60일 수 있고, 바람직하게는 80:10 내지 80:30, 더욱 바람직하게는 80:18 내지 80:25일 수 있다.
이하, 본 발명의 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체에 대해 설명하도록 한다.
본 명세서에서 결합은 화학적 결합 또는 물리적 결합, 바람직하게는 화학적 결합일 수 있고, 구체적으로는 공유결합, 이온결합 또는 배위결합, 바람직하게는 공유결합일 수 있다.
본 발명의 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체는 상기 상향변환 나노입자 및 상기 상향변환 나노입자에 결합된 히알루론산 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
상기 상향변환 나노입자는 생체적합성을 가진 초분자인 히알루론산 (Hyaluronic acid)을 표면에 공유결합으로 개재 시킴으로써 히알루론산 수용기가 존재하는 체내 다양한 곳에 활용 가능할 수 있다. 특히 히알루론산 수용기가 다량으로 존재하는 피부, 안구 내부에 선택적이고 특이적으로 표적이 가능하며 체내 유지 기간과 생체 적합성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 히알루론산의 분자량에는 제한이 없으나, 중량평균분자량 범위가 10,000 내지 1,000,000인 것이 바람직할 수 있다. 히알루론산의 분자량이 10,000 이하인 경우, 상향변환 입자의 생리학적 안정성을 유지시키는 능력이 떨어지고, 1,000,000 이상인 경우 전체적인 입자 크기가 너무 커지게 되어 바람직하지 않을 수 있다.
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체는 광감각제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 광감작제는 클로라인 e6(Ce6), 포르피린 기재 광감작제, 비포르피린 기재 광감작제 등이 가능하나, 바람직하게는 클로라인 e6일 수 있다.
상기 광감작제가 상기 상향변환 나노입자 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 결합될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2, 더욱 바람직하게는 2 중량부로 결합될 수 있다.
상기 포르피린 기재 광감작제는 작용기가 카르복시산인 경우 상기 상향변환 나노입자의 아미노기와 반응하여 아마이드 결합을 할 수 있으며, 그렇지 않은 경우 상기 상향변환 나노입자가 마이셀을 형성하여 광감작제를 마이셀에 포함시켜 체내에 전달 시킬 수 있다.
상기 히알루론산의 유도체가 하기 화학식 1의 구조를 갖는 시스타민으로 치환된 히알루론산일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016027676649-pat00006
상기 화학식 1에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 16 내지 2,500 중에서 선택된 정수이다.
상기 화학식 1에서 x 및 y는 치환율에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 치환율이 각각 30%, 20%, 10%인 경우, x:y는 각각 7:3, 8:2, 9:1의 비율로 존재하는 정수일 수 있다.
상기 시스타민은 상기 히알루론산에 대해 10 내지 21%의 치환율로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 12 내지 19%, 더욱 바람직하게는 14 내지 16%로 치환될 수 있다.
상기 상향변환 나노입자와 히알루론산 또는 이의 유도체의 중량비가 1:1 내지 4:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 4:1일 수 있다.
이하, 본 발명의 상향변환 나노입자의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
먼저, 호스트 전구체, 증감제, 활성제 및 용매를 혼합하여 용액을 제조한다(단계 1).
상기 호스트 전구체는 YCl3·H20, YbCl3·H20, SmCl3·H20, NdCl3·H20, GdCl3·H20, Ca(CF3COO)2, CF3COONa, Y(CF3COO)3, Yb(CF3COO)3, Gd(CF3COO)3, Sm(CF3COO)3 , Nd(CF3COO)3, NH4F, 및 NaOH 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 YCl3·H20, YbCl3·H20, NH4F, NaOH를 포함할 수 있다.
상기 용매는 바람직하게는 옥타데센-1일 수 있다.
상기 용액이 올레산, 올레일아민 등을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 올레산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 올레산은 부동태화 리간드(passivating ligand)겸 응집(aggregation)을 방지해주는 역할을 할 수 있다.
다음으로, 상기 용액을 열처리하여 상향변환 나노입자를 제조한다(단계 2).
상기 열처리는 250 내지 400℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 280 내지 350℃, 더욱 바람직하게는 290 내지 330℃에서 수행될 수 있다.
이하, 본 발명의 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
먼저, 히알루론산 또는 이의 유도체에 상기 상향변환 나노입자를 결합시킨다(단계 a).
상기 결합시키는 단계가 상기 히알루론산 또는 이의 유도체와 상기 상향변환 나노입자를 서로 혼합 또는 용해시킨 후, 촉매로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)를 첨가하여 반응시키는 단계일 수 있다(단계 a').
상기 단계 a' 이전에 상기 상향변환 나노입자의 표면을 개질시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 a-1).
상기 상향변환 나노입자의 표면을 폴리알릴아민(Poly allylamine), 폴리메틸메타아크릴레이트(PMMA), 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES), 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS), 3, 4-디히드록시페닐알라닌(DOPA) 및 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB) 중에서 선택된 1종 이상을 이용하여 개질시킬 수 있다.
상기 단계 a' 이후에 상기 EDC를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 응용할 수 있는 다양한 형태에 대해 설명하도록 한다.
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광유전학에 응용 가능한 광유전학용 조성물이 제공될 수 있다.
상기 광유전학용 조성물이 808, 980 및 1,064 nm의 레이저를 이용한 신경 세포 조절에 사용될 수 있다.
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광역학 치료용 조성물이 제공될 수 있다.
상기 광역학 치료용 조성물이 피부질환 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.
상기 광역학 치료용 조성물이 패치제, 데포제 또는 외용제일 수 있다.
상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 경피 전달을 통한 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 제공될 수 있다.
상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 암, 피부질환 및 안질환의 치료 및 진단에 사용될 수 있다.
상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 시스템이 형광 문신에 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 설명하도록 한다. 그러나 이는 예시를 위한 것으로서 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 상향변환 나노입자의 제조
비활성 기체분위기 하에서 옥타데센-1(Octadecene-1) 15ml 및 올레산 6ml을 포함하는 용매에 SmCl3·H20, YCl3·H20, YbCl3·H20, NH4F 및 NaOH을 첨가하여 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 150에서 30분 동안 반응시킨 후, 질소를 이용한 폐쇄 환경을 만들어 준 뒤 315에서 1시간 30분 동안 열처리하였다. 다음으로, 온도를 상온으로 조절한 후, 에탄올을 첨가하여 반응을 종료시켜 상향변환 나노입자를 제조하였다. 상기 상향변환 나노입자는 원심분리기를 이용하여 분리하였다.
상기 상향변환 나노입자(LiYF4에 도핑된 Sm3 +)의 원자 다중항 에너지의 변화를 도 2에 나타내었다.
실시예 2: 상향변환 나노입자의 제조
SmCl3·H20 대신에 ErCl3·H20를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 상형변환 나노입자를 제조하였다.
상기 상향변환 나노입자와 CaF3에 Er3 +가 도핑된 상향변환 나노입자의 원자 다중항 에너지 변화를 도 3에 나타내었다.
실시예 3: 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조
실시예 1에 따라 제조된 상향변환 나노입자에 APTES(3-aminopropyltriethoxysilane)와 TEOS(tetraethly orthosilicate)를 사용한 water-in-oil reverse method를 이용하여 상기 상향변환 나노입자의 표면 물질인 올레산을 APTES로 치환한 후, 시린지 펌프를 이용하여 1ml/h의 속도로 TEOS를 주입하여 10 nm 두께로 실리카를 코팅하였다.
다음으로, 상기 실리카가 코팅된 상향변환 나노입자와 히알루론산을 증류수에 용해시킨 후, 촉매로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)를 첨가하여 반응시켜 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 제조하였다.
실시예 4: 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조
실시예 1에 따라 제조된 상향변환 나노입자 대신에 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 제조하였다.
실시예 5: 히알루론산-상향변환 나노입자-광감응제 결합체의 제조
실시예 3에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체와 광감응제인 클로린 e6(Ce6)를 증류수에 용해시킨 후, 촉매로서 EDC를 첨가하여 반응시켜 히알루론산-상향변환 나노입자-광감응제 결합체를 제조하였다.
실시예 6: 히알루론산-상향변환 나노입자-광감응제 결합체의 제조
실시예 3에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체 대신에 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 히알루론산-상향변환 나노입자-광감응제 결합체를 제조하였다.
비교예 1: 히알루론산-유기 탄소점(carbon dot) 결합체의 제조
15ml의 옥타데센-1과 헥사데실아민-1을 혼합하여 혼합용액을 제조하고, 아르곤 환경에서 300℃의 고온으로 온도를 높였다. 상기 혼합용액에 1g의 시트르산을 추가한 뒤 3시간 동안 반응시켜 유기탄소점을 제조하였다. 상기 유기 탄소점과 히알루론산-테트라부틸암모늄(TBA) 유도체를 히알루론산 1 중량비에 대하여 상기 유기 탄소점 4 중량비의 비율로 다이메틸설폭사이드(DMSO) 용매에 녹여 혼합시키고, (Benzotriazol-1-yloxy)tris(diimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate(BOP) 와 N,N-Diisopropylethylamine(DIPEA) 촉매제를 이용하여 37℃에서 하룻밤(overnight) 동안 반응시켜주었다. 반응이 끝난 후 투석(dialysis)를 통해 정제시키고 동결건조법을 통해 히알루론산-유기 탄소점(carbon dot) 결합체를 제조하였다.
[시험예]
시험예 1: 경피 전달 확인
실시예 2에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(UCNP@SiO2-HA)의 경피 전달을 개략적으로 도 4의 a에 나타내었고, 실시예 2에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 다양한 패턴으로 쥐의 복부에 쥐의 체중 1kg당 0.625mg을 125㎍/ml의 수용액 농도로 in vivo로 전달시켜 형광을 관찰한 결과를 도 4의 b에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 실시예 2에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체가 특이적으로 피부 깊숙이 전달되는 것을 알 수 있었다.
따라서, 히알루론산 수용기가 피부에 다량 존재함을 활용하여 상향변환 나노입자를 특이적으로 피부 깊숙이 전달하여 이를 빛을 이용한 치료 및 진단에 활용할 수 있을 것으로 판단된다.
시험예 2: 투과 전자 현미경 분석
실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자(a), 실시예 4의 제조과정 중 제조된 실리카가 코팅된 상향변환 나노입자(b) 및 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(c)를 투과 전자 현미경을 통해 분석한 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참조하면, 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자가 30-40nm의 나노 사이즈로 균일하게 합성된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 4의 제조과정 중 제조된 실리카가 코팅된 상향변환 나노입자는 실리카가 10nm 정도의 두께로 균일하게 코팅됨을 확인할 수 있었다. 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체는 히알루론산이 상향변환 나노입자의 주변을 덮는 형상을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 형광 강도 및 효율 분석
실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자(NaYF4:18% Yb/2% Er)의 레이저 세기에 따른 형광 강도 변화를 도 6의 (a)에 나타내었고, 합성 이후 8개월의 관찰 기간을 가지고 형광 효율을 측정하여 도 6의 (b)에 나타내었다.
도 6을 참조하면, 레이저의 세기가 증가함에 따라 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자의 670 nm 파장대의 red light의 세기가 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 합성 후 8개월의 기간 동안 실시예 2에 따라 제조된 상향변환 나노입자의 형광 세기가 유지됨을 확인할 수 있다.
시험예 4: 세포 독성 확인
실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA+UCNP)와 비교예 1에 따라 제조된 히알루론산-유기 탄소점(carbon dot) 결합체(HA-OCdot)를 헬라 세포(HeLa cell)에 처리하고 24시간 동안 배양(incubation)한 후 MTT assay를 통하여 세포 독성을 측정하여 도 7에 나타내었다.
각 결합체는 0, 0.0625, 0.125 및 0.25 mg/ml 농도의 수용액으로 시험하였다.
도 7을 참조하면, 250㎍/ml의 고농도의 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 용액에서 80%가 넘는 높은 세포 생존율을 확인할 수 있었다.
시험예 5: 경피 전달 분석
실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체(HA+UCNP)와 증류수(Control)를 30분 동안 털을 제모한 balb/c 쥐의 복부에 경피 전달 시킨 후, 980 nm를 방출하는 레이저를 조사하여 이광자현미경으로 관찰한 결과를 도 8에 나타내었다.
실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체는 100㎍/ml의 농도의 용액으로 주입되었다.
도 8을 참조하면, 실시예 4에 따라 제조된 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체가 콜라겐층까지 전달된 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (28)

  1. NaY, 및 CaF3 중에서 선택된 1종 이상의 호스트;
    상기 호스트에 도핑된 Sm3+, Nd3+, Dy3+ 및 Ho3+ 중에서 선택된 1종 이상의 증감제; 및
    상기 호스트에 도핑된 Er3+, Ho3+, Tm3+ 및 Eu3+ 중에서 선택된 1종 이상의 활성제;를
    포함하는 상향변환 나노입자.
  2. LiYF4, NaY, NaGdF4 및 CaF3 중에서 선택된 1종 이상의 호스트;
    상기 호스트에 도핑된 Sm3+ 및 Dy3+ 중에서 선택된 1종 이상의 증감제; 및
    상기 호스트에 도핑된 Er3+, Ho3+, Tm3+ 및 Eu3+ 중에서 선택된 1종 이상의 활성제;를
    포함하는 상향변환 나노입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 상향변환 나노입자가 제일 원리 계산을 통해 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장을 흡수하는 란탄계 이온이 도핑된 상향변환 나노입자의 화학 조성을 계산하여 결정된 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 상향변환 나노입자가 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장을 흡수하여 가시광선을 방출하는 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 증감제와 상기 호스트의 몰비가 80:10 내지 80:60 인 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자.
  6. 제1항 또는 제2항에 따른 상향변환 나노입자; 및
    상기 상향변환 나노입자에 결합된 히알루론산 또는 이의 유도체;를
    포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체가 광감각제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 광감각제가 클로라인 e6(Ce6), 포르피린 기재 광감각제 및 비포르피린 기재 광감각제 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 광감각제가 상기 상향변환 나노입자 1 중량부에 대하여 1 내지 3 중량부로 상기 상향변환 나노입자에 결합되는 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 히알루론산의 유도체가 하기 화학식 1의 구조를 갖는 시스타민으로 치환된 히알루론산인 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
    [화학식 1]
    Figure 112018051898712-pat00007

    상기 화학식 1에서,
    x 및 y는 각각 독립적으로 16 내지 2,500 중에서 선택된 정수이다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 시스타민이 상기 히알루론산에 대해 10 내지 21%의 치환율로 치환된 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 상향변환 나노입자와 히알루론산 또는 이의 유도체의 중량비가 1:1 내지 4:1 인 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체.
  13. (a) 호스트 전구체, 증감제, 활성제 및 용매를 혼합하여 용액을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 열처리하여 상향변환 나노입자를 제조하는 단계;를
    포함하고,
    상기 호스트 전구체가 YCl3·H20, SmCl3·H20, NdCl3·H20, GdCl3·H20, Ca(CF3COO)2, CF3COONa, Y(CF3COO)3, Gd(CF3COO)3, Sm(CF3COO)3, Nd(CF3COO)3, NH4F, 및 NaOH 중에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    상기 증감제는 Sm3+ 및 Dy3+ 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 용매가 옥타데센-1을 포함하는 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 용액이 올레산 및 올레일아민 중에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 열처리가 250 내지 400℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 상향변환 나노입자의 제조방법.
  17. (a) 히알루론산 또는 이의 유도체에 제13항에 따라 제조된 상향변환 나노입자를 결합시키는 단계를 포함하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 결합시키는 단계가 (a') 상기 히알루론산 또는 이의 유도체와 상기 상향변환 나노입자를 서로 혼합 또는 용해시킨 후, 촉매로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)를 첨가하여 반응시키는 단계인 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 단계 (a') 이전에 (a-1) 상기 상향변환 나노입자의 표면을 개질시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 상향변환 나노입자의 표면을 폴리알릴아민(Poly allylamine), 폴리메틸메타아크릴레이트(PMMA), 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES), 테트라에틸오르소실리케이트(TEOS), 3, 4-디히드록시페닐알라닌(DOPA) 및 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB) 중에서 선택된 1종 이상을 이용하여 개질시키는 것을 특징으로 하는 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 제조방법.
  21. 제6항에 따른 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광유전학에 응용 가능한 광유전학용 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 광유전학용 조성물이 808, 980 및 1,064 nm 중에서 선택된 1종 이상의 파장의 레이저를 이용한 신경 세포 조절에 사용되는 것을 특징으로 하는 광유전학용 조성물.
  23. 제6항에 따른 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체를 유효성분으로 포함하는 광역학 치료용 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 광역학 치료용 조성물이 암의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 광역학 치료용 조성물이 패치제, 데포제 또는 외용제인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  26. 인간을 제외한 동물에 사용되며, 제6항에 따른 히알루론산-상향변환 나노입자 결합체의 경피 전달을 통한 비침습적 체내 광원 소재 전달 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 방법이 암의 치료 및 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 비침습적 체내 광원 소재 전달 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 비침습적 체내 광원 소재 전달 방법이 형광 문신에 사용되는 것을 특징으로 하는 비침습적 체내 광원 소재 전달 방법.
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