KR20160003488A - 히알루론산-탄소나노물질 결합체 및 이를 포함하는 광역학 치료용 조성물 - Google Patents
히알루론산-탄소나노물질 결합체 및 이를 포함하는 광역학 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암 세포에 대한 광역학적 요법의 선택적이고 효과적인 치료를 위한 히알루론산-탄소나노물질 결합체 및 이를 포함하는 광역학 치료용 조성물에 관한 것이다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체는 암 세포와 같은 병리 세포에 대하여 종래의 광역학 치료 약물에 비해 더욱 선택적이고 탁월한 치료 효과를 나타내는바, 안전하고 효과적인 광역학 치료 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체는 암 세포와 같은 병리 세포에 대하여 종래의 광역학 치료 약물에 비해 더욱 선택적이고 탁월한 치료 효과를 나타내는바, 안전하고 효과적인 광역학 치료 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 암 세포에 대한 광역학적 요법의 선택적이고 효과적인 치료를 위한 히알루론산-탄소나노물질 접합체 및 이를 포함하는 광역학 치료용 조성물에 관한 것이다.
광역학 치료법(photo dynamic therapy: PDT)이라 함은 광감각제(photosensitizer)를 이용하여 수술 없이 암 등의 난치병을 치료하는 기술을 일컫는다. 이러한 광역학 치료법은 BC 1400년경부터 시도되어 20세기 초에 활발한 연구가 진행되었고, 현재에 이르러는 암의 진단과 치료, 동맥경화 및 관절염을 포함한 염증성 질환의 치료, 치과 질환 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS치료, 피부이식 수술, 피부 질환 등의 치료에서 사용되고 있으며 그 응용범위는 점차 확대되고 있다. 광감각제는 특정 파장의 빛에 조사되어 에너지적으로 여기(excitation) 될 수 있으며, 이때는 형광 신호를 발생하거나, 또는 여기된 에너지를 주변의 기질 또는 산소에 전달하여 반응성 산소종(일항산소, 산소 라디칼, superoxide 및 peroxide)를 생성하면서 주변 종양 세포를 자멸(apoptosis) 또는 괴사(necrosis) 시킬 수 있다. 항암제의 경우에는 암세포뿐 아니라 정상세포에서도 심각한 독성효과를 나타내는 부작용이 문제가 되고 이에 따라서 반복치료가 문제가 되는 것과는 대조적으로, 광감각제는 빛에 노출되지 않으면 높은 농도에서도 세포 독성을 거의 나타내지 않으므로 빛에 노출되지 않은 정상조직은 손상을 입지 않기 때문에 시술에 따른 부작용이 거의 없고 반복 치료가 가능하다.
광감각제를 이용한 광역학 치료법이 기존의 항암치료나 방사선 치료에서 보이는 부작용을 현저히 줄이면서도 암에 관한 치료 효과는 극대화할 수 있는 장점이 있음에도 불구하고, 광역학 치료 후 발생하는 피부 광민감성(skin photosensitivity)이 중요한 문제점으로 지적이 되고 있다. 즉, 현재 미국 식약청의 허가를 받아서 암치료에 사용되는 광감각제인 Photofrin의 경우, 정상조직에 비특이적으로 축적된 광감각제가 광역학 치료 후에도 오랜 기간 동안 피부와 눈 등에 잔존하므로 환자가 빛에 노출되는 경우에 피부 또는 눈의 정상세포를 죽이는 피부 광민감성 부작용을 보인다. 따라서, 환자는 광역학 치료 후 6주 이상 오랜 기간 동안 어두운 실내에서 머물러야 하는 불편함이 있다.
정상조직에 대한 비특이적 축적을 줄이기 위하여 친수성 특성을 나타내도록 개질된 광감각제의 경우에는 정상세포에 대한 비특이적인 축적을 줄이고 체내에서 보다 빠르게 배출이 된다는 장점이 있으나, 종양 조직에 치료에 충분한 양이 전달되기 위해서는 용량을 높여서 투여해야 된다는 단점이 있으며, 세포내 침투도 어렵기 때문에 광역학 치료 효능이 낮아진다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은, 암 세포에 대해 더욱 선택적이고 친화력이 강한 광감각제에 대해 연구하던 중, 히알루론산을 광감작제가 결합된 탄소나노물질과 결합시킨 결합체의 경우 선택적으로 암 세포에 관한 탁월한 치료 효과를 나타낸다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 광역학적 요법의 선택적이고 효과적인 치료를 위한 히알루론산-탄소나노물질 접합체 및 이를 포함하는 광역학 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질이 연결된 히알루론산-탄소나노물질의 접합체를 제공한다. 구체적으로, 상기 히알루론산 또는 이의 유도체와, 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질은 공유결합으로 연결된다. 상기 공유결합은 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질의 기능기 사이에 형성될 수 있다. 구체적인 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 접합체는, 히알루론산에 아민기를 포함하는 치환기를 결합시킨 후, 상기 아민기와 탄소나노물질 또는 탄소나노물질에 결합된 광감작제가 갖고 있는 카르복실기의 결합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 히알루론산(hyaluronic acid)은 음이온성 뮤코다당류로서, 동물 유래의 유리체, 관절액, 연골, 피부 등에 존재하는 생체 유래 물질이며, 다음의 화학식 1의 구조를 갖는 단위체로 이루어진 고분자를 말한다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용 가능한 히알루론산의 분자량에는 제한이 없으나, 중량평균분자량 범위가 10,000 내지 1,000,000인 것이 바람직하다. 히알루론산의 분자량이 10,000 이하인 경우, 그래핀(탄소나노물질)의 생리학적 안정성을 유지시키는 능력이 떨어지고, 1,000,000 이상인 경우 전체적인 입자 크기가 너무 커지게 되어 바람직하지 않다.
또한, 상기 히알루론산의 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 2와 같은 알킬렌디아민의 두 개의 아민기 중에서 하나가 히알루론산의 카르복시기에 연결된, 하기 화학식 3과 같은 알킬렌디아민으로 치환된 히알루론산("HA-알킬렌디아민")일 수 있다.
[화학식 2]
H2N(CH2)mNH2
상기 식에서,
m은 1 내지 10의 정수, 바람직하게는 4 내지 8의 정수, 더욱 바람직하게는 6이다.
[화학식 3]
상기 식 중, m은 1 내지 10의 정수이고, p 및 q는 각각 독립적으로 16 내지 2500에서 선택된 정수이다.
바람직하게, 상기 식 중 m은 4 내지 8의 정수이고, p 및 q는 치환율에 따라 30%인 경우 p:q는 7:3의 비율로 존재하는 정수이다. 더욱 바람직하게, 상기 히알루론산 유도체는 m이 6인 헥사메틸렌디아민으로 치환된 히알루론산 유도체이다.
바람직하게, 상기 히알루론산에 알킬렌디아민이 15 내지 33%, 바람직하게는 20 내지 30%, 더욱 바람직하게는 30%의 치환율로 치환될 수 있다.
또한, 상기 히알루론산의 유도체는 바람직하게, 시스타민으로 치환된 하기 화학식 4와 같은 치환된 히알루론산("HA-시스타민")일 수 있다.
[화학식 4]
상기 식 중, x 및 y는 각각 독립적으로 16 내지 2500에서 선택된 정수이다.
바람직하게, 상기 식 중 x 및 y는 치환율에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 치환율이 각각 30%, 20%, 10%인 경우, x:y는 각각 7:3, 8:2, 9:1의 비율로 존재하는 정수이다.
바람직하게, 상기 히알루론산에 시스타민은 반응시간에 따라 10 내지 50 %, 바람직하게는 10 내지 30 %, 더욱 바람직하게는 10 %의 치환율로 치환될 수 있다.
한편, 본 발명에서 사용되는 탄소나노물질은 그래핀, 플러린, 탄소 양자점 및 탄소나노튜브에서 선택된 1 이상의 것이고, 바람직하게는 그래핀이다. 더욱 바람직하게, 상기 그래핀은 산화 그래핀일 수 있고, 150 내지 200nm의 길이를 가질 수 있고, 탄소양자점은 필요에 따라 추가적으로 PEG-아민(polyethylene glycol-amine)으로 코팅될 수 있다. 이러한 탄소나노물질은, 그래핀과 탄소나노튜브의 경우 광열반응을 일으키고, Ce6와 같은 광감작제와 결합된 탄소 양자점은 광역동반응을 일으켜 암에 대한 치료 효과를 나타낸다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 탄소나노물질은 경우에 따라 광감작제와 결합될 수 있다. 본 발명에서 광감작제는 특정 파장의 빛에 의해서 강한 형광신호를 주로 발생하거나, 또는 형광신호와 반응성 산소종을 모두 생성시킬 수 있는 화학물질을 의미하며, 탄소나노물질과의 거리가 일정 수준으로 가까운 경우에는 상호간의 에너지 전달 현상에 의해서 형광신호 및/또는 반응성 산소종의 생성이 억제된다. 본 발명에서 상기 광감작제는 당 업계에서 사용되는 2차 광감작제라면 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 2차 광감작제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 클로라인 e6(Chlorin e6, Ce6)이나 금속 착물(metal complex) 형태의 포르피린 기재(porphyrin-based) 화합물과 비포르피린(nonporphyrin)계 화합물일 수 있다. 상기 포르피린계 화합물은 예를 들어, 해마토포르피린, 투카드(tookad), 포스칸(foscan), 펄리틴(purlytin), 루트린(lutrin), 헥실파이로페오포르비드(hexylpyropheophorbide), 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX), 포르피신(porphycene), 클로린, 박테리오클로린, 프탈로시아닌, 나프탈로시아닌 등이 있다. 또한, 하기와 같이 비포르피린 화합물은 하이페리신, 로다민, 로즈벵갈, 프소랄렌(psoralen), 페노티아지늄(phenothiazinium) 계열 염료 또는 메로시아닌 등이 있다. 상기한 광감작제들은 적절한 작용기를 통하여 도입될 수 있고, 이러한 결합은 관련 분야에 널리 알려진 통상의 방법에 따른다. 바람직하게, 본 발명에서 사용되는 광감작제는 Ce6 또는 프로토포르피린 IX일 수 있다. 또한, 구체적인 일 양태로서, 상기 광감작제인 Ce6은 탄소양자점 1 중량부에 대해 Ce6 1 내지 2 중량부의 비율로 결합되어 탄소양자점-Ce6 접합체를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 하나의 양태로서, 탄소나노물질로서 그래핀과 히알루론산 유도체는 그래핀 : 히알루론산 유도체의 비율이 1 : 2 내지 1 : 10, 더욱 바람직하게는 1 : 4의 중량비로 결합할 수 있고, 광감작제가 결합된 탄소나노물질로서 탄소양자점-Ce6 접합체와 히알루론산 유도체는, 탄소양자점-Ce6 접합체 : 히알루론산 유도체의 비율이 4 : 1 내지 2 : 1의 중량비로 결합할 수 있다.
바람직하게, 상기 탄소양자점-Ce6 접합체의 평균 길이는 10.5nm 내지 13.6nm, 더욱 바람직하게는 13.6nm이다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산-탄소나노물질 접합체의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체의 제조방법은 이를 구성하는 히알루론산 또는 이의 유도체와, 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질을 공유결합시키는 단계를 포함할 수 있다. 나아가, 이러한 공유결합을 위해 히알루론산 또는 이의 유도체, 그리고 탄소나노물질 및/또는 광감작제에 적절한 기능기를 도입시킬 수도 있다. 바람직하게, 이러한 기능기는 카르복실기 또는 아미노기 일 수 있다.
구체적인 일 양태에서, 본 발명에서는 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제와 결합되거나 비결합된 탄소나노물질을 서로 혼합 및/또는 용해시킨 후, 필요에 따라 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)와 같은 촉매를 첨가하여 아마이드 반응시키는 것에 의해 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제와 결합 또는 비결합된 탄소나노물질을 공유결합시킬 수 있다. 바람직하게는, 히알루론산에 알킬렌디아민을 치환시킨 히알루론산 유도체를 그래핀 용액에 용해시켜 알킬렌디아민기 중 히알루론산에 결합되지 않은 나머지 하나의 아민기와 그래핀의 카르복실기를 아마이드 반응시키거나, 히알루론산에 시스타민을 치환시킨 히알루론산 유도체를 광감작제로서 Ce6가 결합된 탄소양자점-Ce6 결합체를 서로 혼합하여 시스타민기 중 히알루론산에 결합되지 않은 나머지 하나의 아민기와 광감작제로서 Ce6이 결합된 탄소양자점-Ce6 결합체 중 Ce6의 카르복실기를 아마이드 반응시키는 것에 의해 본 발명에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체를 제조할 수 있다. 이때, 바람직하게, 상기 결합반응을 위해 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질은, 히알루론산 또는 이의 유도체 대비 1:2 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 1:4의 중량비로 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 제조방법에는 필요에 따라 EDC와 같이 촉매로 사용되는 물질을 추가적으로 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 촉매의 제거는, 당해 업계에서 통상적으로 사용되는 방법, 예를 들어, 투석, 여과 등을 들 수 있다. 또한, 바람직하게, 이러한 공유결합 반응은 암실에서 수행될 수 있다.
나아가, 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 히알루론산-탄소나노물질 접합체를 포함하는 광역학 치료용 조성물에 관한 것이다. 이때, 상기 접합체는 혈액순환시 또는 정상조직에서는 세포 광독성을 나타내지 않는다. 그러나, 상기 접합체가 병리조직 또는 병리세포에서 표적 및 축적되면, 그래핀과 탄소나노튜브를 포함하는 접합체의 경우 광열반응을 일으키고, Ce6와 같은 광감작제와 결합된 탄소 양자점을 포함하는 접합체의 경우 광역동반응을 일으켜 질환에 대한 선택적인 광역학 치료 효과를 나타낸다.
상기 광역학 치료용 조성물은 약제학적으로 유효량의 히알루론산-탄소나노물질 접합체와 함께, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 상기 담체는 희석제일 수 있고, 나아가, 상기 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제 등의 보조제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로와 조화되도록 제형화될 수 있다. 투여 경로의 예는, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피부내, 피하, 비내, 경피(국소), 점막관통, 및 직장 투여를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위해 사용될 수 있는 적절한 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 함유 링거 주사액을 포함하나 이들에 한정되지 않는 수성 운반체(vehicle); 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이들에 한정되지 않는 수-혼화성 운반체; 및 옥수수 유, 면실 유, 땅콩 유, 참깨 유, 에틸올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 비-수성 운반체일 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 패치제, 데포제 또는 외용제의 형태로 제제화될 수도 있다.
이러한 약제학적 조성물은 암 또는 피부질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환의 치료를 위해 사용되는 경우에, 유효량은 케이스 별로 전문가에 의해 결정될 수 있다. 이 때, 환자의 나이, 병소의 면적, 성별, 체중, 또는 치료되어야 할 병태의 중증도가 고려될 수 있다.
본 발명에서, 상기 암은 소화기, 비뇨기, 생식기, 호흡기, 순환기, 뇌 및 신경계의 암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system, CNS) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 기저세포암, 편평세포암, 흑생종, 카포시육종, 파젯병, 균상식육종 등과 같은 피부암이다.
한편, 상기 피부질환은, 광역학 치료가 요구되는 피부질환이라면 제한이 없으나, 예를 들어 제거술 등이 필요한 피부질환, 구체적으로, 지방종, 피지낭종, 표피낭종, 상피낭종, 피하낭종, 피부섬유종 등에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 히알루론산-탄소나노물질 접합체를 포함하는 광역학 치료용 조성물은 정맥주사, 복강내주사, 근육내주사, 두개내주사, 종양내주사, 상피내주사, 경피전달, 식도투여, 복부투여, 동맥주사, 관절내주사 및 구강내투여로 이루어진 군으로부터 선택된 경로로 투여될 수 있다.
이상과 같이, 본 발명에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체는 피부질환이 있는 세포 또는 암 세포와 같은 병리 세포에 대하여 종래의 광역학 치료 약물에 비해 더욱 선택적이고 탁월한 치료 효과를 나타내는바, 안전하고 효과적인 광역학 치료 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1의 "a"는 본 발명의 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체, "b"는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체의 제조방법 및 구조를 도시화하여 나타낸 것이다.
도 2의 "a"는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 산화 그래핀, "b"는 카르복실기가 도입된 나노 산화 그래핀, "c"는 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 원자력 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 3의 "a"는 본 발명의 일 실시예에 따른 산화 그래핀, "b"는 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 투과 전자 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 히알루론산 나노 산화 그래핀의 농도에 따른 적외선 레이저 조사 하에 10분 간의 온도변화를 나타낸 그래프이다.
도 5a는 피부암 세포(B16F1)와 정상 피부 세포(Detroit 551)에 히알루론산 나노 산화 그래핀을 농도별로 처리하고 24시간 이후에 세포 생존률을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 5b는 피부암 세포(B16F1)와 정상 피부 세포(Detroit 551)에 히알루론산 나노 산화 그래핀을 처리하고 레이저 조사 여부에 따른 세포 생존률을 그래프로 도시한 것이다. "w/o NIR"은 레이저를 조사하지 않은 경우, "w/ NIR"은 레이저를 조사한 경우를 나타낸다.
도 6는 피부암 세포와 정상 피부 세포에 Hilyte 647이 접합된 히알루론산 나노 산화 그래핀을 처리하고 피부암 세포와 정상 피부 세포의 히알루론산 나노 산화 그래핀의 흡수 차이를 공 초점 레이저 주사 현미경으로 확인한 결과를 나타낸다. a 및 c는 피부 암세포, b 및 d는 정상 피부 세포, c 및 d는 피부암 세포와 정상 피부 세포에 발현되는 히알루론산 수용체를 차단시킨 경우의 결과를 나타낸다.
도 7은 털이 없는 마우스(Hairless mouse)의 등에 암세포를 이식하고, "a"는 PBS를 사용한 대조군, "b"는 Hylite647 dye, "c"는 PEG가 접합된 나노 산화그래핀, "d"는 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 경피 전달하고 각각의 조직을 형광 현미경으로 분석하여 도시한 것이다. "e"는 상기 a, b, c, d에서 각각 샘플을 처리한 암 조직 전체를 떼어내어 In Vivo Imaging System을 이용하여 형광을 측정한 이미지를 나타낸 것이다.
도 8은 털이 없는 마우스의 왼쪽, 오른쪽 등에 암세포를 이식하고, "a"는 PBS, "b"는 나노 산화그래핀, "c"는 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 각각 암 조직에 경피 전달하고 레이저 조사 유무에 따른 암세포 치료 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 털이 없는 마우스의 등에 암세포를 이식하고 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 각각 암 조직에 경피 전달하고 레이저 조사 유무에 따른 암세포 부피 변화를 일주일 간 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 암 조직에 PBS, 나노 산화그래핀, 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피 전달 후 암 조직을 떼어내어 시간에 따른 암 조직의 치료 정도를 Caspase-3 ELISA를 통하여 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 11은 쥐의 등에 형성된 암 조직에 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피 전달하고 레이저를 조사 하고, 하지 않은 암 조직에 대해 각각 형광, 면역조직화학법으로 치료 부위를 분석한 결과를 나타낸다. a 및 d는 PBS를 경피 전달, b 및 e는 나노 산화 그래핀을 경피 전달, c 및 f는 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피전달, d, e 및 f는 레이저를 조사한 것을 나타낸다. a 내지 f에서 각 상부 이미지는 형광염색법으로 분석한 결과, 하부 이미지는 면역조직화학법으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 12는 핵자기공명 분석법을 통하여 탄소 양자점, Ce6, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체가 합성된 것을 확인한 결과를 나타낸다. 상단 이미지는 탄소 양자점, 중단 이미지는 탄소 양자점-Ce6 접합체, 하단 이미지는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 나타낸다.
도 13은 탄소 양자점, Ce6, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 백색광(under white light) 및 자외선 램프(under UV light)로 비췄을 때의 이미지를 나타낸 것이다.
도 14은 탄소 양자점, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체의 제타전위를 나타낸 것이다.
도 15의 "a"는 탄소 양자점, "b"는 Ce6, "c"는 탄소 양자점-Ce6 접합체, "d"는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체의 광 발광을 나타낸 것이다.
도 16은 탄소 양자점, 히알루론산-탄소 양자점 Ce6-접합체의 투과전자현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 17은 탄소 양자점, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6의 원자력 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 18은 탄소 양자점, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 농도별로 피부암 세포와 정상 피부 세포에 각각 처리하고 24시간 이후에 생존률을 확인한 그래프를 나타낸다. "a"는 피부암 세포, "b"는 정상 피부 세포에서의 결과를 나타낸다.
도 19는 대표적으로 피부암 모델에 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체 또는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 경피전달하고 레이저 조사를 통한 광 치료 방법의 모식도를 나타낸다.
도 2의 "a"는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노 산화 그래핀, "b"는 카르복실기가 도입된 나노 산화 그래핀, "c"는 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 원자력 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 3의 "a"는 본 발명의 일 실시예에 따른 산화 그래핀, "b"는 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 투과 전자 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 히알루론산 나노 산화 그래핀의 농도에 따른 적외선 레이저 조사 하에 10분 간의 온도변화를 나타낸 그래프이다.
도 5a는 피부암 세포(B16F1)와 정상 피부 세포(Detroit 551)에 히알루론산 나노 산화 그래핀을 농도별로 처리하고 24시간 이후에 세포 생존률을 비교하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 5b는 피부암 세포(B16F1)와 정상 피부 세포(Detroit 551)에 히알루론산 나노 산화 그래핀을 처리하고 레이저 조사 여부에 따른 세포 생존률을 그래프로 도시한 것이다. "w/o NIR"은 레이저를 조사하지 않은 경우, "w/ NIR"은 레이저를 조사한 경우를 나타낸다.
도 6는 피부암 세포와 정상 피부 세포에 Hilyte 647이 접합된 히알루론산 나노 산화 그래핀을 처리하고 피부암 세포와 정상 피부 세포의 히알루론산 나노 산화 그래핀의 흡수 차이를 공 초점 레이저 주사 현미경으로 확인한 결과를 나타낸다. a 및 c는 피부 암세포, b 및 d는 정상 피부 세포, c 및 d는 피부암 세포와 정상 피부 세포에 발현되는 히알루론산 수용체를 차단시킨 경우의 결과를 나타낸다.
도 7은 털이 없는 마우스(Hairless mouse)의 등에 암세포를 이식하고, "a"는 PBS를 사용한 대조군, "b"는 Hylite647 dye, "c"는 PEG가 접합된 나노 산화그래핀, "d"는 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 경피 전달하고 각각의 조직을 형광 현미경으로 분석하여 도시한 것이다. "e"는 상기 a, b, c, d에서 각각 샘플을 처리한 암 조직 전체를 떼어내어 In Vivo Imaging System을 이용하여 형광을 측정한 이미지를 나타낸 것이다.
도 8은 털이 없는 마우스의 왼쪽, 오른쪽 등에 암세포를 이식하고, "a"는 PBS, "b"는 나노 산화그래핀, "c"는 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 각각 암 조직에 경피 전달하고 레이저 조사 유무에 따른 암세포 치료 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 털이 없는 마우스의 등에 암세포를 이식하고 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체를 각각 암 조직에 경피 전달하고 레이저 조사 유무에 따른 암세포 부피 변화를 일주일 간 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 암 조직에 PBS, 나노 산화그래핀, 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피 전달 후 암 조직을 떼어내어 시간에 따른 암 조직의 치료 정도를 Caspase-3 ELISA를 통하여 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 11은 쥐의 등에 형성된 암 조직에 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피 전달하고 레이저를 조사 하고, 하지 않은 암 조직에 대해 각각 형광, 면역조직화학법으로 치료 부위를 분석한 결과를 나타낸다. a 및 d는 PBS를 경피 전달, b 및 e는 나노 산화 그래핀을 경피 전달, c 및 f는 히알루론산 접합 나노 산화그래핀을 경피전달, d, e 및 f는 레이저를 조사한 것을 나타낸다. a 내지 f에서 각 상부 이미지는 형광염색법으로 분석한 결과, 하부 이미지는 면역조직화학법으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 12는 핵자기공명 분석법을 통하여 탄소 양자점, Ce6, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체가 합성된 것을 확인한 결과를 나타낸다. 상단 이미지는 탄소 양자점, 중단 이미지는 탄소 양자점-Ce6 접합체, 하단 이미지는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 나타낸다.
도 13은 탄소 양자점, Ce6, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 백색광(under white light) 및 자외선 램프(under UV light)로 비췄을 때의 이미지를 나타낸 것이다.
도 14은 탄소 양자점, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체의 제타전위를 나타낸 것이다.
도 15의 "a"는 탄소 양자점, "b"는 Ce6, "c"는 탄소 양자점-Ce6 접합체, "d"는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체의 광 발광을 나타낸 것이다.
도 16은 탄소 양자점, 히알루론산-탄소 양자점 Ce6-접합체의 투과전자현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 17은 탄소 양자점, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6의 원자력 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 18은 탄소 양자점, 탄소 양자점-Ce6 접합체, 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 농도별로 피부암 세포와 정상 피부 세포에 각각 처리하고 24시간 이후에 생존률을 확인한 그래프를 나타낸다. "a"는 피부암 세포, "b"는 정상 피부 세포에서의 결과를 나타낸다.
도 19는 대표적으로 피부암 모델에 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체 또는 히알루론산-탄소 양자점-Ce6 접합체를 경피전달하고 레이저 조사를 통한 광 치료 방법의 모식도를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 히알루론산 나노 산화
그래핀
접합체 제조
1-1: 접합체 제조
28%의 헥사메틸렌다이아민이 치환된 히알루론산(HA-HMDA)을 나노산화그래핀 용액에 2mg/ml의 농도로 용해하고 pH 5에서 1mg/ml 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (EDC) 농도로 24시간 반응시켰다. 이후 촉매인 EDC를 제거하기 위해 24시간 동안 증류수에서 정제하였다.
1-2: 원자력 현미경 분석
상기 실시예 1-1 에서 제조한 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 원자력 현미경으로 분석하였다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 나노 산화 그래핀(도 2의 a), 카르복실기가 도입된 나노 산화 그래핀(도 2의 b)은 200nm의 측면 크기와 1nm의 두께를 가지고 있고, 히알루론산 접합 이후 두께가 4 내지 5nm로 증가(도 2의 c)하였다.
1-3: 투과 전자 현미경 분석
실시예 1-1 에서 제조한 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 투과 전자 현미경을 통하여 분석하였다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 나노 사이즈가 되기 전의 산화 그래핀에서는 종이 모양의 산화 그래핀의 특이적 모양을 확인(도 3의 a)하였고, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체는 히알루론산이 나노 산화그래핀 주변을 덮음으로 구형의 나노 파티클 형태의 히알루론산 나노 산화그래핀 형상을 확인(도 3의 b)하였다.
실시예
2. 히알루론산 나노 산화
그래핀
접합체의
광열
효과 확인
실시예 1에서 제조한 히알루론산 나노 산화그래핀의 광열 효과를 알아보기 위해 100ug/ml 내지 1000ug/ml의 다양한 농도의 히알루론산 나노 산화그래핀 1mL를 준비하고 808nm파장 2W/cm2의 근적외선 레이저를 10분간 용액에 조사하면서 온도 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 250ug/ml 이상의 농도에서 광열 치료에 응용 가능한 43℃ 이상의 온도 변화를 확인하였다.
이하, 근적외선 레이저의 조사 파장은 특별한 언급이 없는 한 808nm, 2W/cm2의 성능을 가지는 레이저 조건을 사용하였다.
실시예
3.
In
vitro
피부암세포 치료
3-1: 세포독성
실시예 1에서 제조한 히알루론산 나노 산화 그래핀을 피부암 세포(B16F1, ATCC® CRL-6323™)와 정상 피부 세포(Detroit 551, ATCC® CCL-110™)에 각각 처리하고 24시간 동안 배양(incubation)한 후 MTT assay를 통하여 세포 독성을 조사하였다.
그 결과, 도 5a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 고농도의 히알루론산 나노 산화그래핀 용액에서 정상 피부 세포의 경우 독성을 나타내지 않았지만, 피부암 세포의 경우 비교적 높은 세포 독성을 나타내었다.
또한 250ug/ml의 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체 용액에 피부암 세포와 정상 피부세포를 각각 1시간 동안 배양(incubation)한 후 근적외선을 조사 하였을 때 세포 생존률을 비교하였다.
도 5b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 피부 암세포가 효과적으로 괴사되는 반면, 정상 피부 세포는 높은 생존률을 나타내었다. 이는 암세포와 정상 피부 세포의 히알루론산 나노 산화그래핀 접합체의 흡수(uptake) 차이에 의한 것으로, 본 발명에 따른 히알루론산 나노 산화그래핀은 피부 암세포에 선택적으로 작용하여 효과적으로 치료 효과를 나타낼 수 있음을 입증하였다.
3-2: 세포 흡수 확인
형광물질인 Hilyte 647을 히알루론산 나노 산화 그래핀에 접합 한 후 피부암 세포와 정상 피부 세포에 각각 처리하고 세포에서의 형광 시그날을 비교하여 피부암 세포와 정상 피부 세포의 히알루론산 나노 산화 그래핀의 흡수 차이를 공 초점 레이저 주사 현미경을 통하여 조사하였다.
도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 정상 피부 세포(도 6의 b)와 비교하여 피부암 세포(도 6의 a)에 히알루론산 나노 산화 그래핀이 더 많이 흡수 되었음을 확인하였다. 이는 피부암 세포에 히알루론산과 특이적으로 결합할 수 있는 히알루론산 수용체가 정상 피부 세포에 비해 과하게 발현되어 있기 때문에 나타난 결과로, 본 발명에 따른 히알루론산 나노 산화그래핀은 피부 암세포에 효과적으로 작용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 피부암 세포와 정상 피부 세포에 발현되는 히알루론산 수용체를 차단(block)시키고 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 배양(incubation)하여 본 발명의 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 작용 과정을 공 초점 레이저 주사 현미경을 통하여 확인하였다.
그 결과, 피부암 세포(도 6c) 및 정상 피부 세포(도 6d)에서 형광 신호가 발견되지 않음으로써 피부암 세포에 흡수되는 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체는 히알루론산 수용체를 통해 표적 특이적으로 암세포에 전달된다는 것을 확인하였다.
3-3: 마우스의 흡수 확인
털이 없는 마우스인 SKH-1(성별 Female: 주령: 4주, 개체 수: n=3, 입수처: 포항공과대학교 실험동물실 분양)의 등에 1x107의 피부암 세포를 이식하고 암 크기가 67mm3에 도달하였을 때(이하 피부암 모델 쥐), PBS, Hilyte647 dye, Lissamine으로 표지한 PEG(polyethylene glycol)가 접합된 나노 산화 그래핀, Hilyte647으로 표지한 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 각각 경피 전달하였다. 이후 20um의 두께로 조직을 준비하여 공 초점 주사현미경을 통해 형광 신호의 분포를 조사함으로써 각 샘플의 경피 전달 특성을 비교하였다.
그 결과, 도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 오직 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 경우에만 피부 조직과 암 조직 전체에서 붉은 형광이 나타남을 확인하였다(도 7의 d).
상기 PBS, Hilyte647 dye, Lissamine으로 표지한 PEG가 접합된 나노 산화 그래핀, Hilyte647을 표지한 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 각각 경피 전달한 후 암 조직을 적출하여 In Vivo Imaging System을 이용하여 형광 신호를 분석하였다.
그 결과, Hilyte 647이 표지된 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 경우에만 붉은 형광 시그널이 관찰되었다(도 7의 e). 이를 통하여, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체가 암 조직으로 효과적으로 경피 전달되는 것을 확인하였다.
실시예
4. 마우스(
in
vivo
)
에서
피부암 치료 효과 확인
4-1: 마우스에서 히알루론산 나노 산화
그래핀
접합체 및 레이저 조사에 따른 암 세포 치료 효과 육안 확인
상기 피부암 모델 쥐에 PBS, 나노 산화그래핀, 히알루론산/나노 산화 그래핀 접합체를 각각 암 조 직에 경피 전달하고 근 적외석 레이저를 조사하고 조사하지 않은 경우에 대해 암 치료 효과를 확인하였다.
그 결과, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 경피전달하고 레이저를 조사한 경우에 피부암이 치료되고 피부에 검은 흉터가 남은 것을 확인하였다(도 8의 c).
4-2: 마우스에서 히알루론산 나노 산화
그래핀
접합체 및 레이저 조사에 따른 암의 부피 변화 확인
상기 피부암 모델 쥐에 PBS 나노 산화 그래핀, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 각각 피부암 부위에 경피전달 후 레이저를 조사하고 조사하지 않은 경우에 대해 일주일 간 암의 부피 변화를 관찰하였다.
그 결과, 도 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체 경피 전달 이후 레이저를 조사한 경우에만 암이 효과적으로 치료되었음을 확인하였다.
4-3: 시간에 따른 피부암 치료 효과 확인
상기 피부암 모델 쥐에 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 피부암 조직에 경피전달하고 레이저를 조사한 후 시간에 따른 암 치료 정도를 Caspase-3 ELISA를 통해 측정하였다. Caspase-3는 세포가 죽을 때 나타나는 bio marker로 caspase-3 활성도가 높을수록 암 치료효과가 높다고 할 수 있다.
도 10에서 알 수 있는 바와 같이, 12시간 후 나노 산화 그래핀과 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 경우 Caspase-3 활성도가 증가하였다. 24시간 이후에는 나노 산화 그래핀의 Caspase-3 활성도는 증가하지 않았으나, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 경우 Caspase-3 활성도가 증가한 것을 확인하였다.
4-4: 접합체의 레이저 조사에 따른 암 조직 치료 확인
상기 피부암 모델 쥐에 PBS, 나노 산화 그래핀, 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체를 경피전달 하고 레이저를 조사하거나 조사 하지 않은 후 암 조직을 적출하여 조직검사를 수행하였다. 형광 TUNEL assay및 면역조직학 분석을 통하여 암 조직과 주변 피부조직에 대해 조직검사를 수행하였다.
도 11에서 알 수 있는 바와 같이, PBS와 나노 산화 그래핀을 경피전달한 경우에는 레이저 조사와 상관없이 암조직의 치료가 이루어지지 않았다(도 11의 a, b, d, e). 히알루론산 나노 산화 그래핀 접합체의 경우, 레이저를 조사하지 않은 경우에는 일부 조직에서 괴사가 일어났으나(도 11의 c), 레이저를 조사한 경우에는 암 조직에서만 효과적으로 치료가 이루어짐을 확인하였다(도 11의 f).
실시예
5. 히알루론산-탄소
양자점
-
Ce6
접합체 제조
5-1: 접합체 제조
특별히 한정하지 않으나, 도 1의 b와 같이 시스타민이 치환된 히알루론산을 탄소양자점 Ce6 용액과 5 : 2 비율로 섞고 암실 상태에서 EDC를 이용하여 18시간 반응시킨다. 이후 촉매인 EDC를 제거하기 위해 Phosphate buffer와 증류수에서 하루씩 정제한다.
5-2: 수소 핵자기공명 분석
실시예 5-1 에서 제조한 탄소 양자점, 탄소 양자점 접합 Ce6, 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체를 수소 핵자기공명으로 분석하였다.
도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 탄소 양자점의 이미지에서는 없었던 Ce6의 수소 peak가 탄소 양자점 접합 Ce6, 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체에서 나타나는 것을 확인하였다.
5-3: 백색광 및 자외선 하에서 관찰
실시예 5-1 에서 제조한 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체를 백색광 및 자외선 하에서 관찰하였다.
도 13에서 알 수 있는 바와 같이, 물에 안 녹는 것으로 알려진 Ce6는 백색광 하에서는 불투명 회색, 자외선 하에서는 형광이 없는 것으로 확인하였다. Ce6를 물에 녹는 형태로 만든 탄소 양자점 접합 Ce6, 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체는 백색광 하에서는 투명한 녹색, 자외선 하에서는 붉은 형광을 띄는 것을 확인하였다.
5-4:
제타전위
확인
제타전위를 이용하여 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체의 전위를 확인 하였다.
도 14에서 알 수 있는 바와 같이, PEG-아민이 코팅된 탄소 양자점에 비해 카르복실기가 세 개 있는 Ce6, 카르복실기가 있는 히알루론산을 접합한 경우 더 음전하를 띄는 것을 확인하였다.
5-5:
FRET
(
fluorescence
resonance
energy
transfer
) 확인
실시예 3에서 제조한 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체에 대하여 광 발광을 이용하여 FRET을 확인하였다.
탄소 양자점은 360 ~ 460 nm 사이로 여기 시켰을 경우 450 ~ 550 nm 에서 발광하였다(도 15a). Ce6는 여기 파장에 관계 없이 발광 파장은 동일하였다(도 15b). 탄소 양자점에 Ce6 접합체는 탄소 양자점의 발광 파장과 Ce6의 여기 파장이 겹쳐지게 되므로 FRET이 일어나 660 nm 파장에서 발광하는 것을 확인하였다(도 15c). 히알루론산 Ce6 탄소양자점는 탄소양자점 Ce6 접합체에 비해 형광 세기가 증가하는 추세를 확인하였다(도 15d).
5-6: 투과전자현미경 분석
투과전자현미경을 이용하여 탄소 양자점과 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체의 모양 및 분포, 크기를 측정하였다.
탄소 양자점은 2 nm, 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체는 13.6 nm로 크기가 증가하였고 나노입자 모양이 더 뚜렷해졌음을 확인하였다(도 16).
5-7: 원자력 현미경 분석
원자력 현미경을 이용하여 탄소 양자점과 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체의 모양 및 분포, 크기를 측정하였다.
그 결과, 탄소 양자점은 6.48 nm, 히알루론산 탄소 양자점은 5.85 nm로 확인하였다(도 17). 소수성인 Ce6가 히알루론산과 반응하여 마이셀 구조를 이루어서 원자력 현미경 상에서는 투과전자현미경 이미지에서의 크기보다 작게 나타난 것으로 예상하였다.
실시예
6. 히알루론산-탄소
양자점
-
Ce6
접합체의 피부암 세포 치료효과 확인
실시예 5-1 에서 제조한 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체를 히알루론산 수용체가 있는 피부암 세포와 히알루론산 수용체가 없는 정상 섬유아 세포에 각각 처리하고 24시간 동안 배양(incubation)한 후 MTT assay를 통한 세포 독성을 조사하였다.
도 18에서 알 수 있는 바와 같이, 정상 피부 세포의 경우보다 피부암 세포에서 고농도의 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체가 높은 세포 독성을 나타내었다(도 18의 a). 이는 암세포와 정상 피부 세포의 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체의 흡수 차이에 의한 것으로, 본 발명에 따른 히알루론산 탄소 양자점 Ce6 접합체는 피부 암세포에 선택적으로 작용하여 효과적으로 치료 효과를 나타낼 수 있음을 입증하였다.
Claims (22)
- 히알루론산 또는 이의 유도체에 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질이 공유결합으로 연결된, 히알루론산-탄소나노물질의 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 히알루론산 유도체는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 알킬렌디아민이 치환된 히알루론산인, 접합체:
<화학식 3>
상기 식 중, m은 1 내지 10의 정수이고, p 및 q는 각각 독립적으로 16 내지 2500에서 선택된 정수이다.
- 제2항에 있어서,
상기 m은 6인, 접합체.
- 제2항에 있어서,
상기 알킬렌디아민은 상기 히알루론산에 대해 15 내지 33%의 치환율로 치환된 것인, 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 히알루론산의 유도체는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 시스타민으로 치환된 히알루론산인, 접합체:
<화학식 4>
상기 식 중, x 및 y는 각각 독립적으로 16 내지 2500에서 선택된 정수이다.
- 제5항에 있어서,
상기 시스타민은 상기 히알루론산에 대해 10 내지 30%의 치환율로 치환된 것인, 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 탄소나노물질은 탄소나노튜브, 그래핀, 플러린 및 탄소양자점으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상인, 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 광감작제는 클로라인 e6(Ce6), 포르피린 기재 광감작제 및 비포르피린 기재 광감작제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 탄소나노물질은 산화 그래핀인, 접합체.
- 제1항에 있어서,
상기 광감작제가 결합된 탄소나노물질은 탄소양자점-Ce6 접합체인, 접합체.
- 제10항에 있어서,
상기 탄소양자점 1 중량부에 대해, Ce6가 1 내지 2 중량부로 결합되는 것인, 접합체.
- 제11항에 있어서, 상기 탄소양자점은 PEG-아민(polyethyleneglycol-amine)이 코팅된 것인, 접합체.
- 제1항에 있어서, 상기 탄소나노물질이 그래핀이고, 상기 그래핀 : 히알루론산 또는 그의 유도체의 중량비가 1 : 2 내지 1 : 10인, 접합체.
- 제1항에 있어서, 상기 탄소나노물질이 탄소양자점-Ce6 접합체이고, 상기 탄소양자점-Ce6 접합체 : 히알루론산 유도체의 중량비가 4 : 1 내지 2 : 1인, 접합체.
- 히알루론산 또는 이의 유도체에 광감작제가 결합되거나 비결합된 탄소나노물질을 공유결합시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체의 제조방법.
- 제15항에 있어서,
상기 공유결합시키는 단계는 히알루론산 또는 이의 유도체와 광감작제와 결합되거나 비결합된 탄소나노물질을 서로 혼합 또는 용해시킨 후, 촉매로서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride, EDC)를 첨가하여 반응시키는 것에 의해 수행되는 것인, 제조방법.
- 제16항에 있어서, EDC를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 반응은 암실에서 수행되는 것인, 제조방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산-탄소나노물질 접합체를 포함하는, 광역학 치료용 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 피부질환 또는 피부암의 치료를 위한 것인, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 피부질환은 지방종, 피지낭종, 표피낭종, 상피낭종, 피하낭종 및 피부섬유종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 패치제, 데포제 또는 외용제인, 조성물.
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2014
- 2014-07-01 KR KR1020140081996A patent/KR20160003488A/ko not_active Application Discontinuation
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