CN110522910B - 基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了基于金属有机框架混合纳米给药系统及其制备方法和应用，该基于金属有机框架混合纳米给药系统包括靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物材料，活性药物材料荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面负载靶向功能材料，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。通过本公开提供的基于金属有机框架混合纳米给药系统实现精准、安全、高效的抗肿瘤治疗。

Description

基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
随着恶性肿瘤的发病率和死亡率不断攀升，恶性肿瘤已成为威胁公众健康的首要因素，恶性肿瘤的治疗刻不容缓。目前的肿瘤的治疗手段主要包括手术切除、化疗、放疗、光热治疗、光动力治疗和免疫治疗等，但是传统的手术切除、化疗和放疗在肿瘤发生了恶性转移后都难以实现有效治疗，存在一定的局限性。
免疫疗法主要通过激活人体的免疫系统攻击肿瘤细胞，实现肿瘤治疗。目前，肿瘤免疫治疗主要分为四类：1)非特异性免疫治疗、2)免疫检查点阻断治疗、3)过继性免疫治疗、4)抗肿瘤疫苗。其中，抗肿瘤疫苗是一种具有极大发展前景的肿瘤主动性免疫疗法，具有低毒、高效的优点。抗肿瘤疫苗主要是通过利用肿瘤细胞或者肿瘤抗原激活免疫系统，诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫效应，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，从而实现控制或清除肿瘤的目的。肿瘤疫苗可以分为肿瘤细胞疫苗、肿瘤相关抗原疫苗和树突状细胞疫苗等。肿瘤细胞疫苗主要是通过将自体或异体肿瘤细胞灭活作为疫苗，刺激机体产生免疫应答，具有特异性高的优点。但是，肿瘤细胞本身的免疫原性比较弱，难以有效地刺激机体产生抗肿瘤免疫应答。
光热治疗是近几年发展起来的一种新型肿瘤治疗手段，具有精确性、可控性、高效性和副作用低等优点。光热治疗主要通过将具有较高光热转换效率的材料(光热转换剂)注射入体内，利用靶向技术实现在肿瘤组织附近聚集后，在外部光源的照射下将光能转化为热能来杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞的热消除过程可以激活宿主免疫系统，伴随着肿瘤内部释放出大量的肿瘤相关抗原，抗原在被抗原提呈细胞摄取后会增加肿瘤相关抗原对T细胞的提呈从而引起机体的免疫反应。
佐剂是一种可与抗原同时作用于抗原提呈细胞增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的免疫增强物质。抗肿瘤疫苗中佐剂与抗原的结合可以用于激发并放大免疫反应的发生。
在肿瘤免疫过程中，抗原提呈细胞内高表达的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)可以催化色氨酸降解为免疫抑制性犬尿氨酸，IDO的高表达会导致色氨酸耗竭，从而抑制效应T细胞的增殖和功能并诱导免疫抑制性调节性T细胞的生成，造成免疫逃逸，降低抗肿瘤免疫疗效。
发明内容
根据本公开发明人的研究了解，光热转换剂只有聚集在肿瘤部位，才能充分发挥光热治疗的优势。如果聚集效率低下，当光热转换剂用量少时，会导致温度上升不足，难以杀死肿瘤细胞；若光热转换剂用量多，可能会导致更高的全身毒性。这两种结果对治疗都是不利的，所以利用肿瘤靶向技术，提高光热转换剂在肿瘤部位的富集是十分必要的。此外，佐剂与免疫调节剂只有被目标抗原提呈细胞充分摄取，才可以实现理想的免疫放大疗效，缺乏细胞或组织特异性的递送易对正常细胞或正常组织的免疫细胞造成影响从而产生毒副作用或导致自身免疫疾病。
透明质酸是一种天然大分子聚合物，因能与肿瘤细胞表面过度表达的CD44受体特异性结合而常被用于修饰药物载体以实现肿瘤主动靶向药物递送。抗原提呈细胞上高表达甘露糖受体，可以通过在纳米肿瘤疫苗上修饰甘露糖或甘露聚糖，增强其对抗原提呈细胞的靶向性。
然而，透明质酸、甘露聚糖等靶向功能材料难以直接负载光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物，导致这些光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物难以实现靶向递送。
因此，本公开的目的在于在临床转化中能够提供基于金属有机框架混合纳米给药系统及其制备方法和应用，通过基于金属有机框架纳米给药系统实现精准、安全、高效的抗肿瘤治疗。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
本公开第一方面，提供了一种基于金属有机框架纳米给药系统，包括靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物材料，活性药物材料荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面负载靶向功能材料，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
金属有机框架材料(Metal Organic Frameworks，MOFs)是一种是以金属离子为杂化中心，含氧或含氮有机化合物作为配体自组装而成的具有周期性网状结构的配位络合物晶体材料，具有孔隙可调节性、超高比表面积、骨架组成多样性、组成可设计性、优良的表面后修饰性等结构特征。
本公开利用MOFs作为药物载体，其孔隙内能够荷载光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物材料，而MOFs的框架上含有部分未配位的金属配位点，透明质酸、甘露聚糖存在羧基和羟基，能够与未配位的金属配位点结合，从而使得活性药物材料与靶向功能材料结合在一起，实现药物的靶向递送。
另外，荷载于MOFs孔隙还能增加活性药物材料的稳定性，从而增强活性药物材料的治疗效果。
本公开第二方面，提供了一种基于金属有机框架纳米给药系统的制备方法，将活性药物材料加入至金属盐溶液和/或配体溶液中，再将金属盐溶液与配体溶液混合，使金属离子与配体形成金属有机框架材料，在形成金属有机框架材料过程中活性药物材料被荷载进入金属有机框架材料的孔隙中形成给药前体材料，将给药前体材料分散至靶向功能材料溶液中混合均匀，分离获得的固体即为基于金属有机框架纳米给药系统；其中，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
本公开的第三方面，提供了一种上述基于金属有机框架纳米给药系统在制备增强免疫药物或抗肿瘤药物中的应用。
本公开的第四方面，一种抗肿瘤的混合制剂，包括一种或多种上述基于金属有机框架纳米给药系统。
本公开的有益效果为：
(1)本公开提供的基于金属有机框架混合纳米给药系统不仅解决了光热转换剂半衰期短、靶向性差的缺点，同时解决佐剂、免疫调节剂效力低、水溶性差、靶向性差的问题。
(2)本公开通过靶向修饰，能够使基于金属有机框架混合纳米给药系统精准、安全、高效聚集至靶细胞。
(3)本公开的制备方法能够简便快速实现特异性主动靶向修饰，不仅经济环保，还可批量生产，固体易于保存与运输，为工业生产提供可能。
(4)本公开提供的基于金属有机框架混合纳米给药系统表现出良好的抗肿瘤效果，其对肿瘤的抑制率可达59％以上。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为本公开实施例1制备的HA/IR820@ZIF-8的透射电子显微镜照片；
图2为本公开实施例2制备的MAN/(R837+1MT)@ZIF-8透射电子显微镜照片；
图3为本公开实施例3为实施例1制备的HA/IR820@ZIF-8和实施例2制备的MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合后进行静脉注射治疗实体瘤药效实验结果表征图，a为肿瘤体积结果图，b为肿瘤抑制率结果图，1表示生理盐水，2表示MAN/(R837+1MT)@ZIF-8，3表示HA/IR820@ZIF-8(808nm激光照射)，4表示MAN/(R837+1MT)@ZIF-8和HA/IR820@ZIF-8(808nm激光照射)；
图4为本公开实施例4为实施例1制备的HA/IR820@ZIF-8和实施例2制备的MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合后进行静脉注射治疗实体瘤药效实验中小鼠体重变化曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于透明质酸、甘露聚糖等靶向功能材料难以直接负载光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物，导致这些光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物难以实现靶向递送的问题，本公开提出了基于金属有机框架混合纳米给药系统及其制备方法和应用。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种基于金属有机框架纳米给药系统，包括靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物材料，活性药物材料荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面负载靶向功能材料，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
本公开利用MOFs作为药物载体，其孔隙内能够荷载光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物材料，而MOFs的框架上含有部分未配位的金属配位点，透明质酸、甘露聚糖存在羧基和羟基，能够与未配位的金属配位点结合，从而使得活性药物材料与靶向功能材料结合在一起，实现药物的靶向递送。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述金属有机框架材料为ZIF-8。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述活性药物材料为光热转换剂，所述靶向功能材料为透明质酸。
该系列实施例中，所述光热转换剂为新吲哚菁绿(IR820)。本公开通过实验证明，本公开提供的载IR820金属有机框架纳米给药系统，不仅解决了IR820体内稳定性差的缺点，还可以通过肿瘤细胞靶向最大化光疗的治疗效果，增强光疗疗效。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述活性药物材料为佐剂和/或免疫调节剂，所述靶向功能材料为甘露聚糖。
该系列实施例中，佐剂为咪喹莫特(R837)，免疫调节剂为1-甲基色氨酸(1MT)。本公开通过实验证明，本公开提供的载R837和1MT金属有机框架纳米给药系统，用于实现抗原提呈细胞主动靶向药物递送，不仅避免了免疫调节剂的全身性毒副作用，还可以通过抗原提呈细胞靶向最大化地激活抗肿瘤免疫系统，增强免疫治疗疗效。
本公开的第二种实施方式，提供了一种基于金属有机框架纳米给药系统的制备方法，将活性药物材料加入至金属盐溶液和/或配体溶液中，再将金属盐溶液与配体溶液混合，使金属离子与配体形成金属有机框架材料，在形成金属有机框架材料过程中活性药物材料被荷载进入金属有机框架材料的孔隙中形成给药前体材料，将给药前体材料分散至靶向功能材料溶液中混合均匀，分离获得的固体即为基于金属有机框架纳米给药系统；其中，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
该实施方式的一种或多种实施例中，金属盐为锌盐。
该实施方式的一种或多种实施例中，配体为2-甲基咪唑。
该实施方式的一种或多种实施例中，以光热转换剂作为活性药物材料，其步骤为：
将光热转换剂加入金属盐的水溶液中获得混合液，将混合液在搅拌条件下滴加至配体水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥得到固体；
将所述固体均匀分散于透明质酸水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥。
该系列实施例中，所述光热转换剂为新吲哚菁绿。
具体的，以新吲哚菁绿IR820，ZIF-8金属有机框架为例，制备方法如下：
将IR820溶于水中，搅拌条件下滴加至六水硝酸锌(Zn(NO3)2·6H2O)水溶液中，将混合液在搅拌条件下滴加至2-甲基咪唑水溶液中；将上述形成的混悬液离心，水洗，干燥得绿色固体，即IR820@ZIF-8；
将IR820@ZIF-8均匀分散于透明质酸(HA)的水溶液中，室温搅拌，将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到绿色固体，即基于新吲哚菁绿(IR820)的具有肿瘤主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统HA/IR820@ZIF-8。
该实施方式的一种或多种实施例中，以佐剂和免疫调节剂作为活性药物材料，其步骤为：
将佐剂加入至金属盐的水溶液中获得混合液1，将免疫调节剂加入至配体水溶液中获得混合液2，将混合液1和混合物2混合形成混悬液，离心分离，二甲基亚砜(DMSO)洗，水洗，干燥得到固体；
将所述固体均匀分散于甘露聚糖水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥。
该系列实施例中，佐剂为咪喹莫特，免疫调节剂为1-甲基色氨酸。
具体的，以咪喹莫特(R837)和1-甲基色氨酸(1MT)，ZIF-8金属有机框架为例，制备方法如下：
将R837溶于DMSO中，搅拌条件下滴加至六水硝酸锌(Zn(NO3)2·6H2O)水溶液中，将1MT溶于NaOH水溶液中，搅拌条件下滴加至2-甲基咪唑水溶液中，将R837与六水硝酸锌的混合液在搅拌条件下滴加至1MT与2-甲基咪唑混合液中；将上述形成的混悬液离心，DMSO洗，水洗，干燥得到白色固体，即(R837+1MT)@ZIF-8；
将(R837+1MT)@ZIF-8均匀分散于甘露聚糖(MAN)的水溶液中，室温搅拌，将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到白色固体，即基于R837和1MT的具有抗原提呈细胞主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统MAN/(R837+1MT)@ZIF-8。
本公开的第三种实施方式，提供了一种上述基于金属有机框架纳米给药系统在制备增强免疫药物或抗肿瘤药物中的应用。
该实施方式的一种或多种实施例中，所述肿瘤包括但不限于黑色素瘤、结肠癌。
本公开的第四种实施方式，提供了一种抗肿瘤的混合制剂，包括一种或多种上述基于金属有机框架纳米给药系统。
该实施方式的一种或多种实施例中，包括两种基于金属有机框架纳米给药系统：
一种基于金属有机框架纳米给药系统为HA/IR820@ZIF-8，其中，所述金属有机框架材料为ZIF-8，所述活性药物材料为新吲哚菁绿，所述靶向功能材料为透明质酸；
另一种基于金属有机框架纳米给药系统为MAN/(R837+1MT)@ZIF-8，其中，所述金属有机框架材料为ZIF-8，所述活性药物材料为咪喹莫特和1-甲基色氨酸，所述靶向功能材料为甘露聚糖。
该系列实施例中，HA/IR820@ZIF-8与MAN/(R837+1MT)@ZIF-8的质量比为1:2.5～3.5。
经过本公开的实验表明，该两种基于金属有机框架纳米给药系统联合使用获得的基于金属有机框架混合纳米给药系统对肿瘤的抑制率高达98％。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1：基于新吲哚菁绿(IR820)的具有肿瘤主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统作为静脉制剂制备。
精密称取IR820约32mg，溶于4mL水中，搅拌条件下滴入1mL的Zn(NO3)2·6H2O水溶液(125mg/mL)中，再将上述混悬液搅拌条件下滴入10mL的2-甲基咪唑水溶液(125mg/mL)中，载药MOF纳米粒自发形成，将混悬液离心，水洗，弃去上清，真空干燥得到绿色固体IR820@ZIF-8。
将IR820@ZIF-8均匀分散于30mL 3mg/mL透明质酸(HA)的水溶液中室温搅拌48h；将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到绿色固体，将其超声均匀分散于水中即得到静脉注射制剂，记为HA/IR820@ZIF-8纳米聚集体。计算其载药量(IR820)为34.4％。IR820@ZIF-8的zeta电势为-30.9±5.88mV，HA/IR820@ZIF-8的zeta电势为-37.4±6.22mV。
HA/IR820@ZIF-8纳米聚集体形态观察。
取少量干燥后的HA/IR820@ZIF-8纳米聚集体于1.5mL Ep管中，加200μL蒸馏水混悬。吸取一滴混悬液滴于碳膜铜网上，滤纸吸去多余液体，室温干燥后置于透射电子显微镜下观察HA/IR820@ZIF-8纳米聚集体形态。电镜照片如图1，结果显示HA/IR820@ZIF-8可在水中分散成直径约为100～200nm的较为圆整纳米粒结构，形态均匀，分散性良好，纳米粒尺度适用于静脉注射给药，并满足增强渗透与滞留(EPR)效应对粒径的要求。纳米粒制备过程不需要加入有机溶剂、表面活性剂，不需要加热，反应更为简单快捷。
实施例2：基于咪喹莫特(R837)和1-甲基色氨酸(1MT)的具有抗原提呈细胞主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统作为静脉制剂制备。
精密称取R837约5mg，溶于2mL DMSO中，搅拌条件下滴入1mL的Zn(NO3)2·6H2O水溶液(62.5mg/mL)中，精密称取1MT约40mg，溶于2mL NaOH水溶液中，搅拌条件下滴入10mL的2-甲基咪唑水溶液(62.5mg/mL)中，5分钟后再将R837和Zn(NO3)2·6H2O混悬液在搅拌条件下滴入1MT和2-甲基咪唑混合溶液中，载药MOF纳米粒自发形成，将混悬液离心，DMSO洗，水洗，弃去上清，真空干燥得到白色固体(R837+1MT)@ZIF-8。
将(R837+1MT)@ZIF-8均匀分散于2mL 50mg/mL甘露聚糖(MAN)的水溶液中室温搅拌48h；将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到白色固体，将其超声均匀分散于水中即得到静脉注射制剂，记为MAN/(R837+1MT)@ZIF-8纳米聚集体。计算R837和1MT载药量分别为8.9％和10.7％。(R837+1MT)@ZIF-8的zeta电势为-8.85±6.63mV，MAN/(R837+1MT)@ZIF-8的zeta电势为-36.8±6.52mV。
MAN/(R837+1MT)@ZIF-8纳米聚集体形态观察。
取少量干燥后的MAN/(R837+1MT)@ZIF-8纳米聚集体于1.5mL Ep管中，加200μL蒸馏水混悬。吸取一滴混悬液滴于碳膜铜网上，滤纸吸去多余液体，室温干燥后置于透射电子显微镜下观察MAN/(R837+1MT)@ZIF-8纳米聚集体形态。电镜照片如图2，结果显示MAN/(R837+1MT)@ZIF-8可在水中分散成直径约为100～200nm的较为圆整纳米粒结构，形态均匀，分散性良好，纳米粒尺度适用于静脉注射给药，并满足增强渗透与滞留(EPR)效应对粒径的要求。纳米粒制备过程不需要加入表面活性剂，不需要加热，反应更为简单快捷。
实施例3：HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8静脉注射治疗实体瘤体内药效学试验。
1.黑色素瘤小鼠模型的构建：
取健康6～8周龄的雌性C57BL6鼠20只，置于适宜的环境中，饲养1周。待小鼠适应环境后，在其右前肢腋下接种0.1mL密度为1×107/mL的小鼠黑色素瘤(B16F10)细胞悬液，接种细胞后继续饲养。每天检查小鼠右前肢腋下肿瘤的生长情况。当肿瘤体积(V＝1/2×长×宽2)达到约100mm3后，开始进行抑瘤实验。
2.体内抑瘤实验：
以荷B16F10小鼠黑色素瘤细胞的雌性C57BL6小鼠为动物模型，探究HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8的体内抗肿瘤效果。将小鼠随机分为4组，每组5只。分别尾静脉注射生理盐水溶液、HA/IR820@ZIF-8水溶液、MAN/(R837+1MT)@ZIF-8水溶液、HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合纳米粒水溶液。其中HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合纳米粒水溶液组中IR820的给药量为1mg/kg，1MT的给药量为1mg/kg，HA/IR820@ZIF-8水溶液组、MAN/(R837+1MT)@ZIF-8水溶液组给药量与混合制剂组一致，每隔两天给一次药，在HA/IR820@ZIF-8水溶液，HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合纳米粒水溶液组给药后，小鼠接受近红外激光照射5分钟，功率为1W/cm2，给药时间点分别记为第1、4、7、10、13天。小鼠的体重和肿瘤体积每两天测量一次。给药期间小鼠可自由饮食、饮水。
为了评价HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合制剂在体内的抗肿瘤功效，以荷瘤小鼠为动物模型比较了生理盐水组(作为对照)、HA/IR820@ZIF-8水溶液组、MAN/(R837+1MT)@ZIF-8水溶液组的小鼠肿瘤体积的变化。通过测量肿瘤的长、短径，计算肿瘤体积，结果如图3所示，生理盐水组(组1)肿瘤生长迅速，MAN/(R837+1MT)@ZIF-8组(组2)和HA/IR820@ZIF-8组(组3)的肿瘤体积明显小于生理盐水组，表明MAN/(R837+1MT)@ZIF-8和HA/IR820@ZIF-8均对肿瘤的生长有明显的抑制作用，肿瘤抑制率分别为59％和87％，而且，由图3中的结果可以看出，MAN/(R837+1MT)@ZIF-8和HA/IR820@ZIF-8混合纳米粒组(组4)的抗肿瘤效果要优于单纳米粒组，联合抑瘤率高达98％。
为了评价HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合制剂在体内的抗肿瘤安全性，以荷瘤小鼠为动物模型比较了生理盐水组(作为对照)、HA/IR820@ZIF-8水溶液组、MAN/(R837+1MT)@ZIF-8水溶液组的小鼠体重的变化。通过测量小鼠的体重，计算相对体重(实时测量体重W/初始体重W0)，结果如图4所示。
制剂组的肿瘤体积明显小于生理盐水组，表明制剂对肿瘤的生长有明显的抑制作用；而且，由结果可以看出，HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8混合制剂组经尾静脉注射后对小鼠黑色素瘤的肿瘤抑制率明显高于HA/IR820@ZIF-8水溶液组、MAN/(R837+1MT)@ZIF-8水溶液组和生理盐水组，抗肿瘤效果最优。
小鼠的体重变化可以作为衡量药物对动物系统毒性的指标。由图4可以看出，生理盐水组和制剂组的相对体重自给药之日出现了缓慢地增长。制剂组体重变化与生理盐水组相差不大，表明制剂的系统毒性较低。
总结：本公开通过简便快速的方法将IR820和R837、1MT分别荷载于不同的金属有机框架ZIF-8的孔隙内制成纳米粒并根据不同治疗剂发挥作用位点的不同分别实现肿瘤细胞主动靶向HA修饰和抗原提呈细胞主动靶向MAN修饰。解决了IR820半衰期短、靶向性差的缺点，同时解决了R837、1MT效力低，水溶性差、靶向性差的问题。制备方案不仅经济环保，还可批量生产，固体易于保存与运输，为工业生产提供可能。HA/IR820@ZIF-8和MAN/(R837+1MT)@ZIF-8纳米粒单独或混合物形成的静脉注射制剂毒性低，安全性好，实体瘤肿瘤抑制率高。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种抗肿瘤的混合制剂，其特征是，包括两种基于金属有机框架纳米给药系统：
一种基于金属有机框架纳米给药系统为HA/IR820@ZIF-8，其中，所述金属有机框架材料为ZIF-8，所述活性药物材料为新吲哚菁绿，所述靶向功能材料为透明质酸；
另一种基于金属有机框架纳米给药系统为MAN/(R837+1MT)@ZIF-8，其中，所述金属有机框架材料为ZIF-8，所述活性药物材料为咪喹莫特和1-甲基色氨酸，所述靶向功能材料为甘露聚糖；
所述基于金属有机框架纳米给药系统，包括靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物材料，活性药物材料荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面负载靶向功能材料，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤的混合制剂，其特征是，所述基于金属有机框架纳米给药系统的制备方法，包括以下步骤：将活性药物材料加入至金属盐溶液和/或配体溶液中，再将金属盐溶液与配体溶液混合，使金属离子与配体形成金属有机框架材料，在形成金属有机框架材料过程中活性药物材料被荷载进入金属有机框架材料的孔隙中形成给药前体材料，将给药前体材料分散至靶向功能材料溶液中混合均匀，分离获得的固体即为基于金属有机框架纳米给药系统；其中，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。
3.如权利要求2所述的抗肿瘤的混合制剂，其特征是，金属盐为锌盐；
或，配体为2-甲基咪唑。
4.如权利要求2所述的抗肿瘤的混合制剂，其特征是，以光热转换剂作为活性药物材料，其步骤为：
将光热转换剂加入金属盐的水溶液中获得混合液，将混合液在搅拌条件下滴加至配体水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥得到固体；
将所述固体均匀分散于透明质酸水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥。
5.如权利要求2所述的抗肿瘤的混合制剂，其特征是，以佐剂和免疫调节剂作为活性药物材料，其步骤为：
将佐剂加入至金属盐的水溶液中获得混合液1，将免疫调节剂加入至配体水溶液中获得混合液2，将混合液1和混合物2混合形成混悬液，离心分离，DMSO洗，水洗，干燥得到固体；
将所述固体均匀分散于甘露聚糖水溶液中形成混悬液，离心分离，水洗，干燥。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤的混合制剂，其特征是，HA/IR820@ZIF-8与MAN/(R837+1MT)@ZIF-8的质量比为1:2.5~3.5。
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