CN115920082B - 一种基于zif-8的纳米载药颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于ZIF‑8的纳米载药颗粒及其制备方法，该纳米载药颗粒具有核壳结构，其中核层是D‑甘露糖修饰的由Zn2+、二甲基咪唑配位作用形成的金属有机框架(ZIF‑8)载体；核外周是金属有机框架孔隙装载的药物Res；包封的壳内层是二硫苏糖醇(DTT)修饰的吲哚菁绿(ICG)；壳外层是修饰该核壳体的双马来酰亚胺‑聚乙二醇(MAL‑PEG‑MAL)。本发明利用原位合成技术将Res负载到ZIF‑8中，后需通过DTT‑ICG、MAL‑PEG‑MAL包封与修饰，成功制备出一种具有低毒、可控药物释放以及靶向递药的纳米载药颗粒。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒及其制备方法。
背景技术
白藜芦醇(Res)作为一种天然药物，通过对抗致癌物的作用，可以诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤的发生和发展。这使得Res在抗肿瘤方面具有重大的科学价值，但它的使用也存在一些局限性。Res不仅水溶性低，并且它的光敏性强，容易被快速氧化，长时间暴露于紫外辐射下就会发生反式到顺式的异构化反应。因此，将Res负载于载体上是解决目前存在问题的最有效的方法之一。
由金属团簇和有机配体组成的金属有机骨架(MOF)具有明确的晶体结构以及与有机物和无机物结合的灵活性，相比于许多其他可用的药物载体有诸多优势。在不同类型的MOF中，由Zn和二甲基咪唑组成的ZIF-8颗粒具有优异的生物相容性、方便可调的大小结构以及酸性环境敏感性，因此它在药物载送领域得到了广泛研究。尽管如此，ZIF-8载药颗粒仍然存在一些关键问题，使其无法完全满足靶向药物输送的临床需求：(1)ZIF-8与缺乏富电基团(诸如羧基，羰基)的药物的亲和力较低，这个特征限制了它们的负载能力并导致某些药物的过早释放；而与富电基团多的药物的亲和力较高，这导致药物无法从载体中释放出来，进而无法达到发挥疗效的浓度；(2)由于ZIF-8结构上没有活性化学基团，因此该颗粒的表面功能化能力较差，无法进行进一步的主动靶向设计；(3)在高浓度下，ZIF-8纳米颗粒也显示出毒性作用。近年来，研究者们已经研究了多种改善ZIF-8颗粒的策略，但是效果并不是非常理想。
发明内容
为了克服上述技术的不足，本发明旨在提供一种低毒、可控药物释放的ZIF-8纳米载药颗粒及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明一方面提供了一种低毒、可控药物释放的ZIF-8纳米载药颗粒，其关键技术在于：该纳米载药颗粒具有核壳结构，其中核层是D-甘露糖修饰的由Zn2+、二甲基咪唑、配位作用形成的金属有机框架(ZIF-8)载体；核外周是金属有机框架孔隙装载的药物Res；包封的壳内层是二硫苏糖醇(DTT)修饰的吲哚菁绿(ICG)；壳外层是修饰该核壳体的双马来酰亚胺-聚乙二醇(MAL-PEG-MAL)，壳外层的MAL-PEG-MAL可以和壳内层的巯基作用，紧密结合在一起。
另一方面，提供一种低毒、可控药物释放的ZIF-8纳米载药颗粒的制备方法，关键在于包括以下步骤：
(1)制备Res/ZIF-8：在磁力搅拌下，将二甲基咪唑、Res溶于甲醇溶剂，形成均匀的溶液A；将六水合硝酸锌和D-甘露糖溶解在去离子水中，形成均匀的溶液B；然后在磁力搅拌和水浴加热环境中，向B溶液逐滴地加入A溶液；待充分加热并搅拌后，将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到Res/ZIF-8；
(2)制备DTT-ICG@Res/ZIF-8：用20mL,0.01mol/L乙酸钠溶液(pH5.2)溶解0.031gDTT，配置成10mM的DTT溶液，在磁力搅拌下加入ICG，形成均匀的DTT-ICG溶液；然后向步骤(1)制得的Res/ZIF-8中加入甲醇，再加入DTT-ICG水溶液，控制最终溶液体系中的甲醇的体积百分数为35％，持续搅拌1h；然后转移到水浴锅中，进行水浴加热；待加热处理后，将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到DTT-ICG@Res/ZIF-8；
(3)制备MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8：将MAL-PEG-MAL溶解于去离子水，然后加入步骤(3)制得的DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米颗粒，调节pH为6.5-7.5，搅拌24h，最后将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8。
优选地，步骤(1)所述的二甲基咪唑、Res和甲醇的质量体积比为0.58g：0.1g：10mL；六水合硝酸锌、去离子水和D-甘露糖的质量体积比为0.3g：10mL：0.012g，其中D-甘露糖为α-型甘露糖。
优选地，步骤(1)和步骤(2)所述的水浴加热温度为80℃，加热时间为3h。
优选地，步骤(2)所述的ICG、DTT溶液、Res/ZIF-8和甲醇的质量体积比为0.05g：16.25mL：0.5g：8.75mL。
优选地，步骤(3)所述的MAL-PEG-MAL的分子量为1000，MAL-PEG-MAL、去离子水和DTT-ICG@Res/ZIF-8的质量体积比为0.01g：100mL：0.5g。
优选地，步骤(3)所述的pH为7.0。
进一步地，上述提供的纳米载药颗粒及其方法可应用于制备抗肝癌、抗结肠癌、抗胃癌、抗食道癌、抗乳腺癌、抗前列腺癌、抗宫颈癌等药物。
本发明的有益效果为：
(1)本发明通过原位合成技术将Res负载到ZIF-8孔内，利用D-甘露糖对Res/ZIF-8的修饰，以及DTT-ICG与MAL-PEG-MAL联合包封，避免了因机体中溶酶体的存在，导致纳米载药颗粒会被随时被降解的可能；并且DTT具有抗氧化作用，采用DTT-ICG修饰载药的Res/ZIF-8避免了Res化学性质不稳定导致的治疗效果降低的问题。除此之外，上述材料的修饰显著降低了材料的毒性，提高了生物相容性，这使得该载药颗粒具有安全的生物环境。
(2)本发明通过纳米载药颗粒将Res递送至肿瘤细胞，实现了纳米载药颗粒的靶向性。该载体具有显著的pH响应性，可以在肿瘤周围的低pH环境下更快释放，从而实现更多的药物富集于肿瘤部位。并且，本发明的药物递送载体Res@ZIF-8靶向配体MAL-PEG-MAL@DTT-ICG以及α-型甘露糖的修饰更是能通过受体-配体作用增强受体表达更多的肿瘤部位的摄取，实现主动靶向作用。除此之外，D-甘露糖还可协同Res抑制肿瘤。
附图说明
为了让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1是MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的形貌结构图；其中图1(a)是扫描电镜图；图1(b)是透射电镜图；
图2是MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的红外光谱图；
图3是用不同浓度的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8处理下HepG2细胞的活性图；
图4是pH＝7.2时Res、MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8和MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8处理HepG2细胞的活性图；
图5是pH＝5.4时Res、MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8和MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8处理HepG2细胞的活性图；
图6是用不同浓度的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8处理下L02细胞的活性图；
图7是在pH＝5.4和pH＝7.2下MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的药物释放效果图。
具体实施方式
以下详细描述本发明，具体是结合本发明说明书附图，对本发明实施例作更清楚、完整的描述，并不对其内容进行限定。本发明所描述的实施例仅是一部分，而不是全部的实施例，这都在本发明的保护范围之内。
实施例1：MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药颗粒的制备。
其制备方法具体包括以下步骤：
(1)制备Res/ZIF-8：在磁力搅拌下，将0.58g二甲基咪唑、0.1g Res溶于10mL甲醇溶剂，形成均匀的溶液A；将0.3g六水合硝酸锌和0.012gα-型甘露糖溶解在10mL去离子水中，形成均匀的溶液B；然后在磁力搅拌下，以650rpm/min的转速向B溶液逐滴地加入A溶液；待A溶液和B溶液充分混合后，在80℃水浴环境中加热3h，最后将所得溶液用甲醇清洗3遍，再用去离子水清洗3遍；经离心分离后，在50℃真空干燥箱中，干燥12h，即可得到Res/ZIF-8；
(2)制备DTT-ICG@Res/ZIF-8：用20mL,0.01mol/L乙酸钠溶液(pH5.2)溶解0.031gDTT，配置成10mM的DTT溶液；在磁力搅拌下加入0.05g ICG和16.25mL DTT溶液，形成均匀的DTT-ICG溶液；然后取步骤(1)制得的0.5g Res/ZIF-8溶解到8.75mL甲醇中，再加入DTT-ICG水溶液，持续搅拌1h；然后转移到水浴锅中，在80℃水浴环境中加热3h；待加热处理后，最后将所得溶液用甲醇清洗3遍，再用去离子水清洗3遍；经离心分离后，在50℃真空干燥箱中，干燥12h，即可得到DTT-ICG@Res/ZIF-8；
(3)制备MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8：将0.01gMAL-PEG-MAL溶解于100mL去离子水，然后加入0.5g步骤(3)制得的DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米颗粒，调节pH为7.0，搅拌24h，最后将所得溶液用去离子水清洗5遍；经离心分离后，在50℃真空干燥箱中，干燥12h，，即可得到MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8。
实施例2：MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药颗粒的表征。
利用扫描电镜、透射电镜对制得的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@
Res/ZIF-8进行形貌表征。从图1(a)可观察到，该晶体颗粒分布均匀，晶体形貌呈规则的十二面体，晶体尺寸小于200nm。然后通过图1(b)的透射电镜图能够进一步确定MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的尺寸，其粒径约为100nm。
然后采用红外光谱对MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8进行结构表征。如图2所示，ZIF-8和MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8具有相似的峰形，其中，在3130cm-1和2933cm-1处的吸收峰分别是甲基和咪唑环中C-H的伸缩振动峰，1580cm-1处的特征峰归属于C＝N伸缩振动峰，1140cm-1和988cm-1处的特征峰归属于C-N伸缩振动吸收峰。除此之外，MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@
Res/ZIF-8在1706cm-1处具有ZIF-8没有的特征峰，这可归因于亚胺环上C＝O的吸收峰。Res在3400cm-1处形成明显的特征吸收峰，这可归因于Res富含羟基的结构特性，而MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8在3430cm-1处也具有类似的特征峰，并且峰更宽，这是因为MAL-PEG-MAL和D-甘露糖修饰导致的；Res在1448-1629cm-1范围的特征峰可归因于Res的苯环骨架振动，这在MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的结构中也有所体现。上述结果表明，在该纳米载药颗粒中，Res被成功负载；DTT和MAL-PEG-MAL成功修饰。
实施例3：MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药颗粒的生物相容性测试。
为了判定所制得的纳米载药颗粒的生物相容性，通过CCK-8法检测所述纳米载药颗粒处理后HepG2细胞(肝细胞癌细胞)和L02(人源正常肝细胞)的活性。并且设置1组实验组和2组对照组，实验组是MAL-PEG-MAL@
DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药材料，对照组1是未进行包封与修饰的Res/ZIF-8、对照组2是不含载体的Res，其具体步骤如下：
将HepG2细胞接种于96孔培养板中，每孔体积为100μL，每孔有5000细胞，然后加入DMEM-H(含有90％DMEM-H和10％FBS)培养液使其悬浮；再将细胞置于37℃、5％CO2、95％空气的细胞培养箱中培养24h；然后用同浓度的培养液分别溶解实验组和对照组的材料，再配置成0mg/mL，0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL，5mg/mL，10mg/mL的不同浓度梯度的培养液，然后用紫外灯光照1h，再将培养完毕的细胞的原培养液吸出，用PBS冲洗1次后向孔板中加入90μL的新鲜培养液，以及10μL实验组或对照组的培养液；然后放入37℃、5％CO2、95％空气的细胞培养箱中继续培养24h，待培养结束后，再次吸出原培养液，经PBS清洗后再注入90μL新鲜的培养液，以及10μL的CCK-8试剂，然后在细胞培养箱内孵育3h；待孵育结束后，用酶标仪测定其在450nm处的吸光度值。
结果如图3所示，随着实验组和对照组的材料浓度增加，三组细胞活性均呈下降趋势。其中，MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8实验组的细胞活性整体保持较好，而不含载体的Res对照组的细胞活率降低最多，未包封与修饰的Res/ZIF-8对照组的细胞活率也比较低。这是由于对照组的Res可直接抑制HepG2细胞；而MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8被DTT-ICG和MAL-PEG-MAL包封、修饰，进一步限制了药物对细胞的作用。
为了进一步探究MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8在酸碱环境中对HepG2细胞的影响。基于上述实验，设置1组实验组和2组对照组，实验组是MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药材料，对照组1是未负载药物的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8、对照组2是不含载体的Res。
选取50μg/mL的实验组和对照组，分别在pH＝5.4和pH＝7.2环境下进行不同时间(0h，1h，4h，8h，12h，16h，24h)的孵育，并用酶标仪测定其在450nm处的吸光度值。
结果如图4所示，当pH＝7.2时，用MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8和MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8处理HepG2细胞24h后，可观察到未负载药物的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@ZIF-8对照组的细胞存活率降低最少，这表明所建立的纳米载药系统具有较小的毒性，因此，没有明显影响细胞活性；然而包封药物Res的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8实验组的细胞存活率也降低不多，这是因为所建立的纳米载药系统在弱碱性条件下不会完全降解，只释放出少量药物。然而在pH＝5.4的酸性条件下(图5)，可观察到HepG2细胞活率明显降低，这是因为酸性环境更有利于MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8分解进而释放全部药物，使之作用于HepG2细胞。
为了进一步探究MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8对正常肝细胞的影响，用不同浓度的MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8(0μg/mL，5μg/mL，10μg/mL，20μg/mL，50μg/mL，100μg/mL)处理L02细胞。
结果如图6所示，在经不同浓度MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8处理后，L02细胞仍保持优异的细胞活性。即使在100μg/mL时，L02细胞的细胞活力仍可达到90％。这是由于正常细胞内pH呈弱碱性，不利于MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8的分解，因此细胞仍保持极强活性，这同时也表明所建立的纳米载药系统对正常细胞是没有毒性的。
实施例4：MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米载药颗粒的药物(Res)释放测试。
称取20mg MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8均匀分散在pH 5.4、pH 7.2的磷酸缓冲溶液中，用锡纸密封后置于暗处搅拌，当搅拌0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h时，分别取样2mL并离心后保留沉淀，然后加入50μL的1mol/L盐酸溶解，释放出材料中剩余的Res，然后用无水乙醇稀释定容后测量325nm处的吸光度。
结果如图7所示，在pH＝5.4条件下，60小时内Res的药物释放率达到80％左右，并且未见突释现象；而在pH＝7.2条件下，60小时内Res的药物释放率只有20％左右。这证明了MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8包载的Res的释放行为具有明显的pH响应性，该纳米载药系能够在肿瘤微酸环境下随着时间逐渐降解并释放药物；而在血液循环弱碱性条件下，该纳米载药颗粒基本保持完整的结构。并且还发现，在pH 5.4、pH 7.2环境下的Res在前4h释放速率较快，4h后释放速率相对缓慢。这可能是因为Res在释放前期，大部分堆积在ZIF-8载体接近外表面的孔道中，然而进入内部中心孔道的量相对较少。这也从侧面说明了MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8能够有针对性的释放所包载的Res。
本文所描述的材料、方法和实施例仅是示例性的，而非限制性的。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。所以，它们都被视为包括在内的本发明。
Claims (7)
1.一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，所述纳米载药颗粒是一种核壳结构，其中，核层是D-甘露糖修饰的由Zn2+、二甲基咪唑配位作用形成的金属有机框架ZIF-8载体；核外周是金属有机框架孔隙装载的药物Res；包封的壳内层是二硫苏糖醇(DTT)修饰的吲哚菁绿(ICG)；壳外层是修饰该核壳体的双马来酰亚胺-聚乙二醇MAL-PEG-MAL；所述纳米载药颗粒粒径为100nm；所述纳米载药颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)制备Res/ZIF-8：在磁力搅拌下，将二甲基咪唑、Res溶于甲醇溶剂，形成均匀的溶液A；将六水合硝酸锌和D-甘露糖溶解在去离子水中，形成均匀的溶液B；然后在磁力搅拌和水浴加热环境中，向B溶液逐滴地加入A溶液；待充分加热并搅拌后，将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到Res/ZIF-8；
(2)制备DTT-ICG@Res/ZIF-8：用20mL,pH5.2，0.01mol/L乙酸钠溶液溶解0.031gDTT，配置成10mM的DTT溶液，在磁力搅拌下加入ICG，形成均匀的DTT-ICG溶液；然后向步骤(1)制得的Res/ZIF-8中加入甲醇，再加入DTT-ICG水溶液，控制最终溶液体系中的甲醇的体积百分数为35％，持续搅拌1h；然后转移到水浴锅中，进行水浴加热；待热处理后，将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到DTT-ICG@Res/ZIF-8；
(3)制备MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8：将MAL-PEG-MAL溶解于去离子水，然后加入步骤(3)制得的DTT-ICG@Res/ZIF-8纳米颗粒，调节pH为6.5-7.5，搅拌24h，最后将所得溶液进行清洗、过滤、真空干燥，即可得到MAL-PEG-MAL@DTT-ICG@Res/ZIF-8。
2.根据权利要求1所述的一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，步骤(1)所述的二甲基咪唑、Res和甲醇的质量体积比为0.58g：0.1g：10mL；六水合硝酸锌、去离子水和D-甘露糖的质量体积比为0.3g：10mL：0.012g，其中D-甘露糖为α-型甘露糖。
3.根据权利要求1所述的一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述的水浴加热温度为80℃，加热时间为3h。
4.根据权利要求1所述的一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，步骤(2)所述的ICG、DTT溶液、Res/ZIF-8和甲醇的质量体积比为0.05g：16.25mL：0.5g：8.75mL。
5.根据权利要求1所述的一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，步骤(3)所述的MAL-PEG-MAL的分子量为1000，MAL-PEG-MAL、去离子水和DTT-ICG@Res/ZIF-8的质量体积比为0.01g：100mL：0.5g。
6.根据权利要求1所述的一种基于ZIF-8的纳米载药颗粒，其特征在于，步骤(3)所述的pH为7.0。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的纳米载药颗粒在制备抗肿瘤药物中应用。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wei Zhang等.Intelligent dual responsive modified ZIF-8 nanoparticles for diagnosis and treatment of osteoarthritis.《Materials & Design》.2021,第109964页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115920082A (zh) | 2023-04-07 |
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