CN105031651B - 一种酶响应型磁性纳米粒及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酶响应型磁性纳米粒及其制备方法与应用，可有效解决酶响应型磁性纳米粒的制备及作为磁性热疗介质和药物转运载体在肿瘤治疗中的应用问题，方法是，作为药物载体系统是以Fe3O4@Cu2‑xS复合纳米材料为磁靶向材料和光敏剂，明胶和海藻酸钠为复合囊材，磁性Fe3O4@Cu2‑xS复合纳米材料先通过化学共沉淀法制得Fe3O4纳米粒子，然后将Cu2‑xS负载于Fe3O4纳米粒子表面，得到核壳型Fe3O4@Cu2‑xS复合材料，最终以明胶和海藻酸钠为复合囊材，采用复凝聚法将此载体与抗癌药物，制备成一种酶响应型磁性纳米粒，本发明的原料来源丰富，成本低，质量好，靶向性强，使用效果好，是肿瘤治疗药物上的一大创新。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种酶响应型磁性纳米粒及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是当今世界上对人类危害最大的疾病之一，由于其发病机理复杂，基因突变大等特点，传统的治疗药物在降低肿瘤发病率和致死率方面收效甚微。近年来提出的近红外光介导的光热治疗，能够对肿瘤组织进行定点清除并且对正常组织具有较低的毒副作用，为肿瘤的治疗提供了新的途径。最新报道的半导体硫化铜(Cu2-xS)纳米粒子，制备工艺简单、成本低廉、并且具有突出的光热稳定性和良好的生物相容性，成为了当今纳米医学领域研究的热点。
肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的主要生物特征，已成为癌症患者死亡的主要原因之一。近年来，研究发现基质金属蛋白酶(Matrix Metallopro-teinases，MMPs)与多种不同组织来源的肿瘤的发生、发展、侵袭转移及预后有关。其中明胶酶（gelatinase）或称Ⅳ型胶原酶（typeⅣcollagenase），属于金属蛋白酶家族成员，其活性与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关。磁性纳米粒（Magnetic nanoparticles，MNPs），包括磁性纳米球和磁性纳米囊，是将药物分子负载或包裹到磁性纳米材料，利用纳米载体的靶向性、缓释性和肿瘤部位的渗透和滞留增强效应(即EPR效应)，在外加磁场的作用下，通过静脉注射的方式将纳米粒输送到肿瘤部位，实现高效靶向治疗的目的。MNPs已成为现代给药系统研究的热点，在生物医学领域具有非常大的应用前景。
目前，以磁性Fe3O4@Cu2-xS为磁靶向材料和光敏剂，明胶和海藻酸钠为复合囊材，构建新型酶响应型磁性纳米粒，以及其在肿瘤靶向治疗中的应用还未见有公开报道。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种酶响应型磁性纳米粒及其制备方法与应用，可有效解决酶响应型磁性纳米粒的制备及作为磁性热疗介质和药物转运载体在肿瘤治疗中的应用问题。
本发明解决的技术方案是，该酶响应型磁性纳米粒的制备方法是，作为药物载体系统是以Fe3O4@Cu2-xS复合纳米材料为磁靶向材料和光敏剂，明胶和海藻酸钠为复合囊材，磁性Fe3O4@Cu2-xS复合纳米材料先通过化学共沉淀法制得Fe3O4纳米粒子，然后将Cu2-xS负载于Fe3O4纳米粒子表面，得到核壳型Fe3O4@Cu2-xS复合材料，最终以明胶和海藻酸钠为复合囊材，采用复凝聚法将此载体与抗癌药物，制备成一种酶响应型磁性纳米粒，粒径为300-400nm，具体由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 3.36-50.4g和FeCl3·6H2O 3.2-4.8g，溶于80-120mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入8-10 mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸1.6-2.4 g溶于3.2-4.8 mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取3.6-4.8 mmoL升华硫溶于2.4-3.6 mL油胺，加入含0.16-0.24 mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷8-12 mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.4-0.6 mmoL 乙酰丙酮铜溶于含1.6-2.4 mL氯仿和0.8-1.2 mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用4-6 mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取200-300 mg明胶溶于8-12 mL超纯水中，加入120-180 mg Fe3O4@Cu2-xS纳米材料和16-24 mg盐酸阿霉素（DOX），55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取200-300 mg 海藻酸钠溶于8-12 mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛80-120 μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水160-240 mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）。
上述制备的酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）可有效用于肿瘤的治疗，实现酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的酶响应型磁性纳米粒采用静脉注射的方法给药,结合肿瘤部位外加磁场可以将更多的药物分布在肿瘤组织中，与正常组织相比，它可以将药物转运载体长时间地保留在肿瘤组织中。当使用近红外激光照射时能够控制肿瘤组织中磁性纳米粒的温度并使其装载的药物在肿瘤部位浓度提高。本发明的原料来源丰富，成本低，质量好，靶向性强，使用效果好，是肿瘤治疗药物上的一大创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中，由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 3.36g和FeCl3·6H2O 3.2g，溶于80mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入8mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸1.6g溶于3.2mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取3.6mmoL升华硫溶于2.4mL油胺，加入含0.16mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷8mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.4mmoL 乙酰丙酮铜溶于含1.6mL氯仿和0.8mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用4mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取200mg明胶溶于8mL超纯水中，加入120mg Fe3O4@Cu2-xS纳米材料和16mg盐酸阿霉素（DOX），55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取200mg海藻酸钠溶于8mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛80μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水160mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）。
实施例2
本发明在具体实施中，也可由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 4.2g和FeCl3·6H2O 4.0g，溶于100mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入10mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸2g溶于4mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取4mmoL升华硫溶于3mL油胺，加入含0.2mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷10mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.5mmoL 乙酰丙酮铜溶于含2mL氯仿和1mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用5mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取250mg明胶溶于10mL超纯水中，加入150mgFe3O4@Cu2-xS纳米材料和20mg盐酸阿霉素（DOX），55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取250mg 海藻酸钠溶于10mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛100μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水200mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）。
实施例3
本发明在具体实施中，由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 50.4g和FeCl3·6H2O 4.8g，溶于120mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入10mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸2.4g溶于4.8mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取4.8mmoL升华硫溶于3.6mL油胺，加入含0.24mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷12mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.6mmoL 乙酰丙酮铜溶于含2.4mL氯仿和1.2mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用6mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取300mg明胶溶于12mL超纯水中，加入180mgFe3O4@Cu2-xS纳米材料和24mg盐酸阿霉素（DOX），55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取300mg 海藻酸钠溶于12mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛120μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水240mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）。
上述制备的酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）有效用于肿瘤光热靶向治疗，实现酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）在制备抗肿瘤热疗剂药物中的应用和在抗肿瘤药物载体中的应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
本发明酶响应型磁性纳米粒制备方法简单，易操作，其产品可有效用于肿瘤磁热靶向治疗，实现作为热疗介质和药物转运载体在制备治疗肿瘤磁热靶向药物中的应用。本发明的负载阿霉素的酶响应型磁性纳米粒可以通过外加近红外光照功率和时间等方法来改善磁热升温范围进行肿瘤的治疗。本发明制备的负载阿霉素的酶响应型磁性纳米粒经试验，取得了非常满意的有益技术效果，有关试验资料如下：
一、本发明的酶响应型磁性纳米粒的理化性质考察
上述所制备的Fe3O4@Cu2-xS纳米材料，Fe3O4和Cu2-xS特征峰的存在，证实Fe3O4@Cu2- xS纳米材料的成功合成，由透射电镜监测，颗粒大小均匀。经对负载盐酸阿霉素的酶响应型磁性纳米粒的粒子大小及电位的测定，使用Nano-ZS90型激光粒度分析仪进行，测得粒径为300-400 nm，电位为-30-40 mv。盐酸阿霉素的酶响应型磁性纳米粒体外释放度试验。试验分6组：（1）盐酸阿霉素溶液组；（2）负载盐酸阿霉素的酶响应型磁性纳米粒组。每组各取2mL加入透析袋（3500 Da）中，释放介质为80 mL pH 7.4 PBS、pH 5.0 PBS、pH 7.4 pH 7.4PBS+80 μg明胶酶或pH 5.0 PBS+80 μg明胶酶，温度为37 ℃。将透析袋放入释放介质中，置于恒温振荡器（转速100 r/min）中，在不同时间点取出释放介质2 mL，并补充等体积的新鲜释放介质。取出的样品通过紫外分光光度计进行测定，已知盐酸阿霉素在480 nm处有特征吸收峰，根据样品的药物含量可以计算不同时间点的累积释放量，分别绘制不同组药物累计释放百分比曲线。实验结果显示，负载盐酸阿霉素的酶响应型磁性纳米粒具有良好的缓释作用，并且在明胶酶和酸性环境释放效果更佳。
二、本发明的酶响应型磁性纳米粒对肿瘤细胞生长的抑制活性的测定
将制得的负载阿霉素的酶响应型磁性纳米粒，加入到癌细胞中进行培养，给药后继续培养，测定癌细胞的存活率。
将MCF-7乳腺癌细胞(由上海细胞库提供)用作待考察的癌细胞。将MCF-7细胞培养在含胎牛血清(FBS)10%，青链霉素混合液1%的RPMI 1640培养基中，培养箱条件为37℃、5%CO2，每2～3天传代一次。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入200 μL，铺板使待测细胞调密度至6×103个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。置于5% CO2，37℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度（0.078125、0.3125、1.25、5 μg/mL）的实施例1中的酶响应型磁性纳米粒，设置复孔为4～6个。将细胞板置于CO2培养箱中孵育24 h，终止培养，加入预冷的50%三氯乙酸（TCA）50 μL，4℃放置1 h。倒掉固定液，每孔用去离子水洗5遍，甩干，空气干燥。每孔加入50 μL的磺酰罗丹明B（SRB）溶液，静置放置30 min，未与蛋白结合的SRB用1%醋酸洗5遍，空气干燥。结合的SRB用150 μL 10 mmol/L非缓冲三羟甲基氨基甲烷（Tris）碱溶解。在515 nm处测定每孔的光密度（OD）值。存活率的计算公式：存活率=实验组OD值/对照组OD值，其中实验组和对照组均为扣除空白对照组后的值。
实验证明，本发明酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）可直接影响MCF-7细胞的增殖，实验组比对照组细胞增殖抑制率约增加15%左右，表明本发明制备的酶响应型磁性纳米粒（DOX-Fe3O4@Cu2-xS-NPs）具有抑制肿瘤细胞的功效，有效用于光热治疗肿瘤，是治疗肿瘤药物上的一大创新，具有很强的实用价值。
Claims (7)
1.一种酶响应型磁性纳米粒的制备方法，其特征在于，该酶响应型磁性纳米粒作为药物载体系统是由Fe3O4@Cu2-xS复合纳米材料为磁靶向材料和光敏剂，明胶和海藻酸钠为复合囊材，磁性Fe3O4@Cu2-xS复合纳米材料通过化学共沉淀制成Fe3O4纳米粒子，再将Cu2-xS负载于Fe3O4纳米粒子表面，得到核壳型Fe3O4@Cu2-xS复合材料，以明胶和海藻酸钠为复合囊材，采用复凝聚法将此载体与抗癌药物复凝聚在一起，成为酶响应型磁性纳米粒，粒径为300-400nm，具体由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 3.36-50.4g和FeCl3·6H2O 3.2-4.8g，溶于80-120mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入8-10 mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸1.6-2.4 g溶于3.2-4.8 mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取3.6-4.8 mmoL升华硫溶于2.4-3.6 mL油胺，加入含0.16-0.24 mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷8-12 mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.4-0.6 mmoL 乙酰丙酮铜溶于含1.6-2.4 mL氯仿和0.8-1.2mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用4-6 mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取200-300 mg明胶溶于8-12 mL超纯水中，加入120-180 mg Fe3O4@Cu2-xS纳米材料和16-24 mg盐酸阿霉素，55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取200-300 mg 海藻酸钠溶于8-12 mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛80-120 μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水160-240 mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒。
2.根据权利要求1所述的酶响应型磁性纳米粒的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 3.36g和FeCl3·6H2O 3.2g，溶于80mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入8mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸1.6g溶于3.2mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取3.6mmoL升华硫溶于2.4mL油胺，加入含0.16mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷8mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.4mmoL 乙酰丙酮铜溶于含1.6mL氯仿和0.8mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用4mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取200mg明胶溶于8mL超纯水中，加入120mg Fe3O4@Cu2- xS纳米材料和16mg盐酸阿霉素，55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取200mg 海藻酸钠溶于8mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛80μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水160mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒。
3.根据权利要求1所述的酶响应型磁性纳米粒的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 4.2g和FeCl3·6H2O 4.0g，溶于100mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入10mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸2g溶于4mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取4mmoL升华硫溶于3mL油胺，加入含0.2mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷10mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.5mmoL 乙酰丙酮铜溶于含2mL氯仿和1mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用5mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取250mg明胶溶于10mL超纯水中，加入150mg Fe3O4@Cu2-xS纳米材料和20mg盐酸阿霉素，55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取250mg 海藻酸钠溶于10mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛100μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水200mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒。
4.根据权利要求1所述的酶响应型磁性纳米粒的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
1）合成Fe3O4纳米粒子：称取FeSO4·7H2O 50.4g和FeCl3·6H2O 4.8g，溶于120mL超纯水，在N2保护及80℃下搅拌30min，再加入10mL氨水，溶液变成黑色，继续搅拌 30 min，称取柠檬酸2.4g溶于4.8mL超纯水中，再加入上述黑色溶液中，升温至95℃，反应90min，磁分离得沉淀物，沉淀物水洗3次，60℃真空干燥，得Fe3O4纳米粒子；
2）合成磁性Fe3O4@Cu2-xS纳米材料：称取4.8mmoL升华硫溶于3.6mL油胺，加入含0.24mmoL的Fe3O4纳米粒子的环己烷12mL中，70℃下搅拌10 min，成升华硫和Fe3O4的环己烷混合液；另将0.6mmoL 乙酰丙酮铜溶于含2.4mL氯仿和1.2mL油胺混合液中，加入上述升华硫和Fe3O4的环己烷混合液中，70 ℃下搅拌30 min， 溶液逐渐变为暗绿色，1200 r/min离心10 min，得沉淀物，沉淀物用6mL超纯水分散，冷冻干燥，得Fe3O4@Cu2-xS纳米材料；
3）制备酶响应型磁性纳米粒：称取300mg明胶溶于12mL超纯水中，加入180mg Fe3O4@Cu2-xS纳米材料和24mg盐酸阿霉素，55 ℃水浴搅拌10 min，成明胶溶液；称取300mg 海藻酸钠溶于12mL超纯水，加入到明胶溶液中，边加边搅拌，用质量浓度5%的醋酸调pH 至4.5，55℃下搅拌20 min，降温至10℃，静置5min，再滴加质量浓度25%的戊二醛120μL，30℃水浴30min，继续固化90 min，磁分离后得沉淀物，沉淀物再1200 r/min离心10 min，得离心后的沉淀物，离心后的沉淀物用超纯水240mL洗3次，60℃真空干燥，得酶响应型磁性纳米粒。
5.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的酶响应型磁性纳米粒在制备治疗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的酶响应型磁性纳米粒在制备抗肿瘤热疗剂药物中的应用。
7.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的酶响应型磁性纳米粒在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
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2015
- 2015-09-01 CN CN201510550456.XA patent/CN105031651B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1783363A (zh) * | 2004-12-02 | 2006-06-07 | 北京大学 | 四氧化三铁磁流体及其制备方法和应用 |
| CN1732900A (zh) * | 2005-08-31 | 2006-02-15 | 罗聪 | 具有药物控释功能生物活性的植入体、其控释方法和制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Sub-10 nm Fe3O4@Cu2−xS Core−Shell Nanoparticles for Dual-Modal Imaging and Photothermal Therapy;Qiwei Tian et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;20130520;第135卷;第8571-8577页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105031651A (zh) | 2015-11-11 |
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