WO2024090512A1 - ナフタレン誘導体の結晶 - Google Patents

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ylazo
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国弘 武蔵
征己 岡本
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株式会社京都創薬研究所
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel crystals of KUS121 that are useful as pharmaceuticals and a method for producing the same.
  • KUS121 4-Amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • Patent Document 1 4-Amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • KUS121 crystals do not necessarily have high storage stability; for example, under normal accelerated testing conditions, crystallinity decreases and the crystalline form collapses, and there is a clear tendency for the moisture content to increase; from the perspective of pharmaceutical quality control, it has been necessary to store the drug under more severe storage conditions than usual.
  • multiple crystal forms have been confirmed for the KUS121 drug substance, and from the perspective of quality control, it was ideal to produce a stable single crystal and establish a stable manufacturing method for it.
  • the objective of the present invention is to find a stable crystalline form of the active ingredient KUS121, which is useful as a pharmaceutical, and to establish a method for producing it.
  • Item 3 The crystalline substance according to item 3, wherein the five or more selected diffraction angles are 6.9°, 13.3°, 14.2°, 15.0°, and 17.1°.
  • Item 5 The crystalline substance according to item 4, wherein the ten or more selected diffraction angles are 6.9°, 13.3°, 14.2°, 15.0°, 17.1°, 19.6°, 21.1°, 26.7°, 27.4°, and 29.5°.
  • a method for producing a crystalline form of 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt dihydrate comprising the steps of: (i) KUS121 is dissolved in a water-containing solvent that is commonly used in the manufacture of pharmaceuticals, with appropriate heating, and stirred at 40 to 100°C; (ii) slowly cooling the mixture to precipitate crystals, and filtering the mixture to obtain crystals; (iii) A production method characterized by drying the obtained crystals at a temperature of 30 to 70°C under an atmosphere of a relative humidity of 10 to 100% RH to obtain a crystal of 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt dihydrate.
  • a method for producing a crystalline form of 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt dihydrate comprising the steps of: (i) KUS121 is dissolved in an aqueous solvent that is commonly used in the manufacture of pharmaceuticals at a concentration of 1 to 20% (w/v) with appropriate heating, and stirred at 40 to 100°C for 5 minutes or more; (ii) cooling to ⁇ 20° C. to 30° C.
  • a production method characterized by drying the obtained crystals at a temperature of 30 to 70°C under an atmosphere of a relative humidity of 10 to 100% RH to obtain a crystal of 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt dihydrate.
  • Item 10 The method of claim 9, wherein the alcohol solvent is methanol, ethanol, 1-propanol, and/or 2-propanol.
  • the KUS121 dihydrate crystals of the present invention are crystals with outstanding storage stability among the many polymorphic forms of KUS121, and are useful as a stable drug substance for manufacturing. Furthermore, the method for manufacturing the KUS121 dihydrate crystals established in the present invention makes it possible to stably manufacture the KUS121 dihydrate crystals.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction chart of the dihydrate crystals after drying in an example.
  • 1 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) of the dihydrate crystals after drying in the examples.
  • 1 shows a Raman scattering spectrum (FT-Raman) of the dihydrate crystal after drying in an example.
  • 1 shows a photomicrograph (PLM) of the dihydrate crystals after drying of the example.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction chart of the anhydrous crystals of an example.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction chart of the monohydrate crystal of an example.
  • 1 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) of the monohydrate crystal of an example.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction chart of the tetrahydrate crystal of an example.
  • 1 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) of the tetrahydrate crystal of an example.
  • the compound of the present invention 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt (KUS121), has the following structure, and its preparation method and spectral data are disclosed in Patent Document 1.
  • crystalline materials can be analyzed using conventional techniques such as X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), Raman scattering spectroscopy (FT-Raman), and photomicrography (PLM).
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • DSC differential scanning calorimetry
  • TGA thermogravimetric analysis
  • F-Raman Raman scattering spectroscopy
  • PLM photomicrography
  • the 2 ⁇ values of X-ray powder diffraction patterns may vary slightly from instrument to instrument or sample to sample, so the values given here are not absolute.
  • the measurement error of the diffraction angle in an X-ray powder diffraction spectrum is, for example, about ⁇ 0.2° in 2 ⁇ , and such measurement error should be taken into account when examining X-ray powder diffraction data.
  • the diffraction angle values of the dihydrate crystals of KUS121 vary greatly between instruments, so the measurement error of the diffraction angle should be considered to be even larger, for example, about ⁇ 0.5° in 2 ⁇ .
  • the production method for the crystals of 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-ylazo]naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt dihydrate is characterized by comprising the steps of: (i) dissolving KUS121 in a water-containing solvent that is commonly used in the production of pharmaceuticals with appropriate heating, and heating and stirring; (ii) cooling the heated KUS121 solution to precipitate crystals, and filtering the wet crystals; and (iii) drying the wet crystals obtained.
  • seed crystals are added to improve the certainty of controlling the formation of the dihydrate crystals of KUS121.
  • the "solvent commonly used in the manufacture of pharmaceuticals” is not particularly limited as long as it is a solvent commonly used in the manufacture of pharmaceuticals, but examples thereof include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methoxyethanol, 1-methoxy-2-propanol, 2-methyl-1-propanol, 3-methyl-1-butanol, and 1-pentanol, as well as other solvents commonly used in the manufacture of pharmaceuticals, such as acetone, anisole, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, t-butyl methyl ether, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, ethyl formate, heptane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl
  • aqueous solvents commonly used in the production of pharmaceuticals varies depending on the type of solvent used, but is usually 5% to 90%, preferably 10% to 50% for methanol, 10% to 90% for ethanol (more preferably 10% to 60%), and about 30% for 2-propanol.
  • the concentration of KUS121 dissolved in the aqueous solvent in step (i) is 1 to 20% (w/v), and preferably 2 to 10% (w/v).
  • the heating temperature in step (i) varies depending on the type of solvent used, but is 40 to 100°C, preferably 50 to 80°C, and more preferably 60 to 80°C.
  • the stirring time in step (i) is not particularly limited as long as the KUS121 is sufficiently dissolved, but is usually 5 minutes or more, and preferably 10 minutes or more.
  • the cooling rate in (ii) is usually 0.01 to 1°C/min, preferably 0.05 to 0.5°C/min. Cooling is usually performed to -20 to 30°C, preferably 0 to 30°C. After reaching these temperatures, stirring is usually continued until the crystals have ripened, or stirring is stopped and the mixture is left as is.
  • drying is usually performed in an atmosphere with a relative humidity of 10 to 100% RH at a temperature of 30 to 70° C., preferably in an atmosphere with a relative humidity of 30 to 95% RH at a temperature of 30 to 60° C., and more preferably in an atmosphere with a relative humidity of 40 to 70% RH at a temperature of 40 to 60° C.
  • the drying time is usually 3 hours or more, and preferably 10 hours or more.
  • air is blown appropriately to dry the material.
  • the drying step is appropriately performed under reduced pressure.
  • the pressure under reduced pressure is usually 0.05 to 20 kPa, preferably 1 to 20 kPa.
  • the temperature under reduced pressure is usually 30 to 60°C, preferably 30 to 50°C, and the humidity is adjusted by placing a tray filled with water in the drying chamber or by blowing in nitrogen gas containing water vapor.
  • drying is performed for 5 hours or more at a pressure of 1 to 7 kPa while blowing nitrogen saturated with water vapor into a drying chamber at 30 to 50° C.
  • a tray containing water is placed in the drying chamber and drying is performed for 10 hours or more at 30 to 50° C. and a pressure of 2 to 5 kPa.
  • the incident beam configuration was a fixed divergence slit (1/4°), a 0.04 radian Soller slit, an anti-scatter slit (1/4°), and a 10 mm beam mask.
  • the diffracted beam configuration was a fixed divergence slit (1/4°) and a 0.04 radian Soller slit.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • TGA Thermogravimetric Analysis
  • Thermogravimetric analysis was performed using a thermogravimetric analyzer (TA Instruments Q50 or Q500, manufactured by TA Instruments). TGA thermograms were obtained by placing approximately 1-10 mg of solid sample in an aluminum pan and heating at 10°C/min or 15°C/min under a 40 mL/min N2 purge.
  • Raman scattering spectrum Raman spectra were performed using a Raman instrument (Nicolet NXR9650 or NXR960 spectrometer, Thermo Electron) equipped with a 1064 nm Nd:YVO4 excitation laser, InGaAs and liquid nitrogen cooled Ge detectors, and a MicroStage. All spectra were acquired at 4 cm-1 resolution, 64-1024 scans, using the Happ-Genzel apodization function and two levels of zero filling. A neutral density filter (1.0 optical density) was used when detector saturation was observed.
  • Photomicrographs were taken using a BX60 polarizing microscope (Olympus) equipped with an Olympus DP70 camera.
  • Moisture Measurement The moisture content of each crystal was measured by one of the following three methods. (Water content measurement of KUS121 anhydrous crystals) The moisture value was measured using a coulometric moisture meter (CA-100, manufactured by Nitto Seiko Analytech) using approximately 0.5 g of solid sample, Aquamicron GEX as the solvent, and 3 mg of Aquamicron SS as the titrant.
  • CA-100 coulometric moisture meter
  • the moisture content was calculated from DSC thermograms measured using differential scanning calorimetry (differential scanning calorimeter TA Instruments Q100 or Q2000, manufactured by TA Instruments) and TGA thermograms measured using thermogravimetry (thermogravimetric analyzer TA Instruments Q50 or Q500, manufactured by TA Instruments). The measurements were carried out by placing approximately 1-10 mg of solid sample in an aluminum pan and heating at 10°C/min or 15°C/min under a 40 mL/min N2 purge.
  • KUS121 (5.00 g) was added to 90% ethanol aqueous solution (120 mL) and dissolved by stirring at 67°C or higher. This solution was filtered while hot, and the container and filter were washed with 90% ethanol aqueous solution (5 mL). The filtrate was heated to 67°C or higher and stirred for 30 minutes, and cooled to 60°C at a cooling rate of 0.1°C/min. Stirring was continued at 60°C for 1 hour to mature the crystals, and the mixture was cooled to 22°C at a cooling rate of 0.05 to 0.5°C/min. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 90% ethanol aqueous solution (5 mL) to obtain wet crystals of KUS121 dihydrate (net yield 97.3%). Moisture content: 13.0%
  • the dihydrate crystals have better storage stability than other hydrate crystals, and are extremely stable even under accelerated testing conditions.

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Abstract

本発明は、医薬品として有用なＫＵＳ１２１の新規な結晶およびその製造方法に関する。

Description

ナフタレン誘導体の結晶
　本発明は、医薬品として有用なＫＵＳ１２１の新規な結晶およびその製造方法に関する。
　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩（以下、「ＫＵＳ１２１」と称することもある）はナフタレン骨格を有する化合物で、網膜中心動脈閉塞症の治療薬として現在開発が進められている（特許文献１）。ＫＵＳ１２１は溶解して注射剤として局所投与されるが、製剤化される前の製造原薬においては、一旦ここで品質を確保し、一定期間保存しておく必要があることから、通常保存安定に優れるとされる結晶体を原薬として、その保存および品質管理を行っている。
　しかしながら、ＫＵＳ１２１の結晶は保存安定性が必ずしも高くなく、例えば通常の加速試験条件では、結晶性が低下して結晶形の形態が崩れ、また水分含量が増加する傾向が顕著であり、医薬品の品質管理の観点からは、通常よりシビアな保存条件で保存することが強いられていた。また、ＫＵＳ１２１の原薬においては、複数の結晶形態が確認されており、品質管理の観点からは、理想的には安定な単一の結晶を製造し、その安定な製造方法も確立する必要があった。
　以上のように、ＫＵＳ１２１においては、より安定な原薬の結晶を見出した上で、且つその製造も再現性よく単一の結晶が安定的に得られる製造方法の確立が望まれていた。
ＷＯ ２０１２／０１４９９４
　本発明は、医薬品として有用なＫＵＳ１２１の原薬において、製造上の原薬として安定な結晶体を見出し、その製造方法を確立することを目的とする。
　本発明者らは上記の課題に鑑み、まずＫＵＳ１２１の結晶形について検討を始めたところ、検討した中だけで２０種類もの結晶多形があることがわかり、それらについて分析を進めたところ、結晶化工程に用いた溶媒を含んだ溶媒和物もいくつか含まれ、また水和物も何種類か含まれた。更に検討を進めたところ、２水和物の１つの結晶形において、特に保存安定性が優れていることがわかり、また数多くの結晶多形の中で、その２水和物の結晶体だけを特異的に調製する方法を確立し、本発明を完成するに至った。
　本発明の態様は、以下に示すとおりである。
［項１］
　Ｘ線粉末回折において、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１８．５°、１９．６°、２１．１°、２２．９°、２３．７°、２６．７°、２７．４°、２９．５°、３４．１°、および３６．１°から選択される４つ以上の回折角（２θ±０．５）を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体。
［項２］
　Ｘ線粉末回折において、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１８．５°、１９．６°、２１．１°、２２．９°、２３．７°、２６．７°、２７．４°、２９．５°、３４．１°、および３６．１°から選択される４つ以上の回折角（２θ±０．２）を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体。
［項３］
　選択される回折角が５つ以上である、項１または２の結晶体。
［項４］
　選択される回折角が１０個以上である、項１または２の結晶体。
［項５］
　選択される５つ以上の回折角が、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、および１７．１°の５つである、項３の結晶体。
［項６］
　選択される１０個以上の回折角が、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１９．６°、２１．１°、２６．７°、２７．４°、および２９．５°の１０個である、項４の結晶体。
［項７］
　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体の製造方法であって、
（ｉ）ＫＵＳ１２１を、医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒に適宜加熱しながら溶解させ、４０～１００℃で撹拌し、
（ii）徐々に冷却して結晶を析出させ、ろ過して結晶体を得、
（iii）得られた結晶体を相対湿度１０～１００％ＲＨの雰囲気下、温度３０～７０℃で乾燥することで、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体を得ることを特徴とする製造方法。
［項８］
　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体の製造方法であって、
（ｉ）ＫＵＳ１２１を、医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒に、１～２０％（ｗ／ｖ）の濃度で適宜加熱しながら溶解させ、４０～１００℃で５分以上撹拌し、
（ii）冷却速度０．０１℃／分～１℃／分で－２０℃～３０℃まで冷却して結晶を析出させ、ろ過して結晶体を得、
（iii）得られた結晶を相対湿度１０～１００％ＲＨの雰囲気下、温度３０～７０℃で乾燥することで、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体を得ることを特徴とする製造方法。
［項９］
　一般的に使用される溶媒が、アルコール系溶媒を含む、項７または８の製造方法。
［項１０］
　アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、および／または２－プロパノールである、項９の製造方法。
［項１１］
　（iii）の乾燥工程を常圧下１０時間以上行う、項７～１０のいずれかの製造方法。
［項１２］
　（iii）の乾燥工程を、乾燥庫内に水を入れたトレーを置き、３０～５０℃で、圧力２～５ｋＰａで１０時間以上行う、項７～１０のいずれかの製造方法。
［項１３］
　（iii）の乾燥工程を、３０～５０℃で、水蒸気を飽和させた窒素を乾燥庫に吹き込みながら、圧力１～７ｋＰａで５時間以上行う、項７～１０のいずれかの製造方法。
　本発明のＫＵＳ１２１の二水和物結晶体は、多数の結晶多形が存在するＫＵＳ１２１の中で、卓越した保存安定性を有する結晶体であり、製造上の安定な原薬として有用である。また、本発明で確立したＫＵＳ１２１の二水和物結晶体の製造方法により、安定的にＫＵＳ１２１の二水和物結晶体を製造することが可能となる。
実施例の乾燥後の二水和物結晶の粉末Ｘ線回折のチャートを示す。 実施例の乾燥後の二水和物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示す。 実施例の乾燥後の二水和物結晶のラマン散乱スペクトル（ＦＴ－Ｒａｍａｎ）を示す。 実施例の乾燥後の二水和物結晶の顕微鏡写真（ＰＬＭ）を示す。 実施例の無水物結晶の粉末Ｘ線回折のチャートを示す。 実施例の一水和物結晶の粉末Ｘ線回折のチャートを示す。 実施例の一水和物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示す。 実施例の四水和物結晶の粉末Ｘ線回折のチャートを示す。 実施例の四水和物結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示す。
　本発明の化合物、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩（ＫＵＳ１２１）は、下記の構造を有しており、特許文献１にその製造方法およびスペクトルデータが開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明において結晶性物質は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ラマン散乱スペクトル（ＦＴ－Ｒａｍａｎ）、顕微鏡写真（ＰＬＭ）などの慣用技術を用いて分析できる。
　Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機器毎にまたは試料毎にわずかに変化し得るので、本明細書に記載した数値は絶対ではない。一般に、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折角の測定誤差は、２θで例えば約±０．２°であり、Ｘ線粉末回折データを検討する際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。また、本発明において、ＫＵＳ１２１の二水和物結晶体の回折角の値は、測定機器間の変動が大きいことから、回折角の測定誤差は、更に大きく２θで例えば約±０．５°であると考慮されるべきである。さらに、実験条件や試料調製（好ましい配向）によって強度が変動し得る。本願においては、銅放射線（Ｃｕ Ｋα、４５ｋＶ／２０ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を使用して実施した際の測定値で示している。
ＫＵＳ１２１の二水和物結晶体の製造
　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体の製造方法については、（ｉ）ＫＵＳ１２１を医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒に適宜加熱しながら溶解させ、加熱して撹拌する工程、（ii）加熱されたＫＵＳ１２１の溶液を冷却して結晶を析出させ、その湿結晶をろ過して得る工程、(iii）得られた湿結晶を乾燥させる工程、を含むことが特徴である。
　好ましくは、（ii）の工程で、種晶を加えることで、ＫＵＳ１２１の二水和物結晶体制御の確実性が向上される。
　（ｉ）の工程で、「医薬品の製造に一般的に使用される溶媒」とは、医薬品の製造において通常用いられる溶媒であれば特に制限はないが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メトキシエタノール、１－メトキシ－２－プロパノール、２－メチル－１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ペンタノールなどのアルコール系溶媒、その他アセトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルフォキシド、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ペンタン、ニトロメタン、アセトニトリル、アセトン、４－メトキシ－２－ペンタノン、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、ヘプタン、ビス（２－メトキシエチル）エーテルなどの医薬品の製造で一般的に使用される溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒とそれ以外の溶媒との混合溶媒であってもよい。好ましくはメタノール、エタノール、または２－プロパノールであり、更に好ましくはエタノールである。
　「医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒」の水分含量は、用いられる溶媒の種類にもよるが、通常５％～９０％であり、好ましくはメタノールの場合の含水量は１０～５０％、エタノールの場合の含水量は１０～９０％（より好ましくは１０～６０％）、２－プロパノールの場合の含水量は約３０％である。
　また、（ｉ）の工程でＫＵＳ１２１の含水溶媒に溶解させる濃度としては、１～２０％（ｗ／ｖ）が挙げられ、好ましくは２～１０％（ｗ／ｖ）である。
　（ｉ）の工程で加熱する温度としては、用いられる溶媒の種類にもよるが、４０～１００℃が挙げられ、好ましくは５０～８０℃、より好ましくは６０～８０℃である。
　（ｉ）の工程で撹拌時間は、ＫＵＳ１２１が十分に溶解すれば特に制限はないが、通常５分以上であり、好ましくは１０分以上である。
　（ii）での冷却速度は、通常０．０１～１℃／分であり、好ましくは０．０５～０．５℃／分である。また、冷却は通常－２０～３０℃まで行い、好ましくは０～３０℃まで行う。通常これらの温度に達した後、結晶が熟成するまで撹拌を続けるか、撹拌を止めて放置する。
　（iii）の乾燥条件においては、通常相対湿度１０～１００％ＲＨの雰囲気下、温度３０～７０℃で乾燥し、好ましくは相対湿度３０～９５％ＲＨの雰囲気下、温度３０～６０℃で乾燥し、より好ましくは相対湿度４０～７０％ＲＨの雰囲気下、温度４０～６０℃で乾燥する。乾燥時間は、通常３時間以上、好ましくは１０時間以上行う。
　また、適宜送風して乾燥を行う。
　また、乾燥工程においては、適宜減圧下行う。減圧下の圧力は、通常０．０５～２０ｋＰａ、好ましくは１～２０ｋＰａである。なお、減圧下での温度については、通常３０～６０℃、好ましくは３０～５０℃で行い、湿度については、乾燥庫内に水を入れたトレーを置くか、水蒸気を含んだ窒素ガスを吹き込むかして調整する。
　好ましい減圧下での態様としては、３０～５０℃で、水蒸気を飽和させた窒素を乾燥庫に吹き込みながら、圧力１～７ｋＰａで５時間以上乾燥する。また、別の好ましい減圧下での態様としては、乾燥庫内に水を入れたトレーを置き、３０～５０℃で、圧力２～５ｋＰａで１０時間以上乾燥する。
　以下に本発明を、実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（１）分析方法
　調製した各結晶体は、下記の分析方法を用いて、記載の条件にて分析を行った。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
（測定条件１）
　粉末Ｘ線回折データは、ＰｈｏｔｏｎＭａｘ高フラックス９ｋＷ回転対陰極Ｘ線発生装置（ＳｍａｒｔＬａｂ ９ｋＷ、リガク製）を使用して取得した。すべての回折図は、銅放射線（ＣｕＫα、４５ｋＶ／２００ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を使用し、Ｋβフィルタを使用して不要な放射線を減らして取得した。メノウ乳鉢で優しく粉砕した検体を測定台に置き、スキャン範囲３～４０°、スキャンスピード２０°／分、ステップサイズ０．０２°の２θの走査条件で実施した。
（測定条件２）
　粉末Ｘ線回折データは、回折計（Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ，ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）を使用してＳｉ ｚｅｒｏ－ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｗａｆｅｒｓ（Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハ）上で取得した。すべての回折図は、銅放射線（ＣｕＫα，４５ｋＶ／４０ｍＡ，λ＝１．５４１８Å）およびＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒＴＭ ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｍｕｌｔｉ－Ｓｔｒｉｐ）検出器を使用し、ニッケルフィルターを使用して不要な放射線を減らして取得した。走査は、スキャン範囲２～４０°、ステップサイズ０．０２°の２θで実施した。入射ビーム側の構成は、固定発散スリット（１／４°）、０．０４ラジアンソラースリット、散乱防止スリット（１／４°）、および１０ｍｍビームマスクであった。回折ビーム側の構成は、固定発散スリット（１／４°）および０．０４ラジアンソラースリットであった。
（測定条件３）
　粉末Ｘ線回折データは、回折計（ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００、リガク製）を使用して取得した。すべての回折図は、銅放射線（ＣｕＫα，４０ｋＶ／１５ｍＡ、λ＝１．５４１８Å）を使用し、Ｋβフィルタを使用して不要な放射線を減らして取得した。走査は、スキャン範囲５～５０°、スキャンスピード５°／分、ステップサイズ０．０２°の２θで実施した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
　示差走査熱量測定は、オートサンプラーと冷蔵冷却システムを備えた示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を使用して実施した。ＤＳＣサーモグラムは、固体試料およそ１～１０ｍｇを圧着されたアルミニウムパンに入れ、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下、１０℃／分または１５℃／分で加熱して取得した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
　熱重量分析は、熱重量分析装置（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０またはＱ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を使用して実施した。ＴＧＡサームグラムは、固体試料およそ１～１０ｍｇをアルミニウムパンに入れ、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下、１０℃／分または１５℃／分で加熱して取得した。
ラマン散乱スペクトル（ＦＴ－Ｒａｍａｎ）
　ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓおよび液体窒素冷却Ｇｅ検出器、およびＭｉｃｒｏＳｔａｇｅを備えたラマン装置（ＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ９６０分光計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製）を使用して実施した。すべてのスペクトルは、Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション機能と２レベルのゼロフィリングを使用して、４ｃｍ－１の解像度、６４～１０２４スキャンで取得した。検出器の飽和が観察された場合は、ニュートラルデンシティフィルター（１．０オプティカルデンシティ）を使用した。
顕微鏡写真（ＰＬＭ）
　顕微鏡写真は、オリンパスＤＰ７０カメラを備えたＢＸ６０偏光顕微鏡（オリンパス製）を使用して撮影した。
水分測定
　それぞれの結晶について、以下の３つのいずれかの方法で水分を測定した。
（ＫＵＳ１２１無水物結晶の水分測定）
　水分値は、電量法水分計（ＣＡ－１００、日東精工アナリテック製）を使用し、固体試料およそ０．５ｇ、溶媒にはアクアミクロンＧＥＸ、滴定剤にはアクアミクロンＳＳ ３ｍｇを使用して測定した。
（ＫＵＳ１２１二水和物結晶の水分測定）
　水分値は、ヨウ素発生用電解槽スターラー、定電流電位差計を備えたカールフィッシャー水分計（ＡＱＵＡＣＯＵＮＴＥＲ ＡＱＶ－２１００、平沼産業製）を使用し、固体試料およそ０．２ｇ、溶媒にはアクアミクロンＧＥＸ、滴定剤にはアクアミクロンＳＳ－Ｚ ３ｍｇを使用して測定した。
（ＫＵＳ１２１一水和物結晶および四水和物結晶の水分測定）
　水分値は、示差走査熱量測定（示差走査熱量計ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００またはＱ２０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を使用して測定したＤＳＣサーモグラムと、熱重量分析（熱重量分析装置ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０またはＱ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を使用して測定したＴＧＡサームグラムから算出した。測定は、固体試料およそ１～１０ｍｇをアルミニウムパンに入れ、４０ｍＬ／分のＮ２パージ下、１０℃／分または１５℃／分で加熱して実施した。
（２）結晶体の製造
　ＫＵＳ１２１の二水和物結晶、無水物結晶、一水和物結晶、四水和物結晶を以下の手順で調製した。なお、二水和物結晶の乾燥工程については、常圧下と減圧下の２つの方法でそれぞれ行った。
二水和物結晶の製造（晶析）
　ＫＵＳ１２１（５．００ｇ）に９０％エタノール水溶液（１２０ｍＬ）を加えて、６７℃以上で攪拌して溶解させた。この溶液を熱時ろ過し、９０％エタノール水溶液（５ｍＬ）で容器とろ過器を洗いこんだ。ろ過液を６７℃以上に加温して３０分間攪拌し、冷却速度０．１℃／分で６０℃まで冷却した。６０℃で１時間攪拌を続け結晶を熟成させ、冷却速度０．０５～０．５℃／分で２２℃まで冷却した。析出した結晶をろ取し、９０％エタノール水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＫＵＳ１２１二水和物の湿結晶を得た（ｎｅｔ収率９７．３％）。
水分値：１３．０％
二水和物結晶の製造（常圧乾燥）
　上記の手順で得られるＫＵＳ１２１二水和物の湿結晶（２４．０ｇ、ｎｅｔ１７．４ｇ）を５０℃で送風乾燥し、ＫＵＳ１２１二水和物の乾燥結晶を得た（収率９１．７％）。
水分値：７．４％
二水和物結晶の製造（減圧乾燥）
　上記の手順で得られるＫＵＳ１２１二水和物の湿結晶（２．３２ｋｇ）をバット２枚に分けて敷き詰め、蒸留水（４．５６ｇ）を入れたビーカーとともに減圧乾燥機内の棚に並べた。乾燥機の外温を３５℃、真空度を２．８６～２．９６ｋＰａに制御して約１６時間減圧乾燥し、ＫＵＳ１２１二水和物の乾燥結晶１．９２ｋｇを得た。
水分値：７．７％
乾燥後の二水和物結晶の分析結果
粉末Ｘ線回折（測定条件１、図１参照）（２θ）：６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１８．５°、１９．６°、２１．１°、２２．９°、２３．７°、２６．７°、２７．４°、２９．５°、３４．１°、３６．１°
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）：図２参照
ラマン散乱スペクトル（ＦＴ－Ｒａｍａｎ）：図３参照
顕微鏡写真（ＰＬＭ）：図４参照
無水物結晶の製造
　ＫＵＳ１２１（７１．８ｇ）とエタノール（５８４０ｇ）をコルベンに仕込み、７６～７７℃（還流）で３０分攪拌して溶解させた。攪拌下、６５～７０℃まで冷却して熱時ろ過を行い、不溶物を除去した。この操作を３バッチ繰り返して行い、ろ過液を一つにまとめて１バッチとした。攪拌下、水浴を用いて２７℃まで冷却し、さらに氷浴を用いて４℃まで冷却した。攪拌下、３～４℃で１時間析出固体を熟成後、結晶をろ取し、エタノール２９２ｇで３回掛け洗いした。結晶を３０～８０℃で６１時間減圧乾燥し、ＫＵＳ１２１無水物結晶を得た（収率５４．８％）。
水分値２．３％。
粉末Ｘ線回折（測定条件３、図５参照）（２θ）：７．２°、１３．２°、１５．４°、１６．２°、１７．５°、２０．０°、２２．６°、２５．９°、２７．３°
一水和物結晶の製造
　上記の手順で得られるＫＵＳ１２１二水和物結晶（６７ｍｇ）を、乾燥窒素を流しながら減圧乾燥（１７ｉｎＨｇ、４０℃）し、ＫＵＳ１２１一水和物結晶を得た（収率１００％）。
水分値：３．４％
粉末Ｘ線回折（測定条件２、図６参照）（２θ）：１０．１°、１０．９°、１３．２°、１５．２°、２０．４°、２３．１°、２３．８°、２６．４°、２９．６°、３０．６°
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）：図７参照
四水和物結晶の製造
　ＫＵＳ１２１（２５０ｍｇ）を４０％エタノール（２．５ｍＬ）に６７℃で溶解させた。溶液を冷却速度０．１℃／分で６０℃まで冷却し、１時間攪拌した。さらに冷却速度０．１℃／分で５５℃まで冷却し、１時間攪拌して結晶を析出させた。懸濁液を冷却速度０．１℃／分で２２℃まで冷却して終夜攪拌した。析出結晶を減圧濾過し、１時間送風乾燥してＫＵＳ１２１四水和物結晶を得た（収率７４％）。
水分値：１３．９％
粉末Ｘ線回折（測定条件２、図８参照）（２θ）：６．９°、１２．５°、１３．０°、１４．４°、１６．３°、１８．８°、２１．５°、２３．５°、２４．３°、２５．１°
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）：図９参照
（３）安定性試験
　ＫＵＳ１２１の二水和物結晶について、通常の保存安定性試験（２５℃／６０％ＲＨ、１８箇月間）、および加速試験条件下での保存安定性試験（４０℃／７５％ＲＨ、６箇月間）を実施した。また、比較として、ＫＵＳ１２１の無水和物結晶については、加速試験条件下（４０℃／７５％ＲＨ、６箇月間）および成り行き室温条件下での安定性観察（３０箇月間）を実施した。結果を下表に示す。
　なお、ＫＵＳ１２１の一水和物結晶および四水和物結晶についても、安定性について観察を行った。その結果も下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
　上記のように二水和物結晶は、他の水和物結晶より保存安定性に優れ、加速試験条件下においても、極めて安定であった。

Claims (13)

  1. 　Ｘ線粉末回折において、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１８．５°、１９．６°、２１．１°、２２．９°、２３．７°、２６．７°、２７．４°、２９．５°、３４．１°、および３６．１°から選択される４つ以上の回折角（２θ±０．５）を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体。
  2. 　Ｘ線粉末回折において、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１８．５°、１９．６°、２１．１°、２２．９°、２３．７°、２６．７°、２７．４°、２９．５°、３４．１°、および３６．１°から選択される４つ以上の回折角（２θ±０．２）を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体。
  3. 　選択される回折角が５つ以上である、請求項１または２の結晶体。
  4. 　選択される回折角が１０個以上である、請求項１または２の結晶体。
  5. 　選択される５つ以上の回折角が、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、および１７．１°の５つである、請求項３の結晶体。
  6. 　選択される１０個以上の回折角が、６．９°、１３．３°、１４．２°、１５．０°、１７．１°、１９．６°、２１．１°、２６．７°、２７．４°、および２９．５°の１０個である、請求項４の結晶体。
  7. 　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体の製造方法であって、
    （ｉ）ＫＵＳ１２１を、医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒に適宜加熱しながら溶解させ、４０～１００℃で撹拌し、
    （ii）徐々に冷却して結晶を析出させ、ろ過して結晶体を得、
    （iii）得られた結晶体を相対湿度１０～１００％ＲＨの雰囲気下、温度３０～７０℃で乾燥することで、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体を得ることを特徴とする製造方法。
  8. 　４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体の製造方法であって、
    （ｉ）ＫＵＳ１２１を、医薬品の製造に一般的に使用される溶媒の含水溶媒に、１～２０％（ｗ／ｖ）の濃度で適宜加熱しながら溶解させ、４０～１００℃で５分以上撹拌し、
    （ii）冷却速度０．０１℃／分～１℃／分で－２０℃～３０℃まで冷却して結晶を析出させ、ろ過して結晶体を得、
    （iii）得られた結晶体を相対湿度１０～１００％ＲＨの雰囲気下、温度３０～７０℃で乾燥することで、４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩・二水和物の結晶体を得ることを特徴とする製造方法。
  9. 　一般的に使用される溶媒が、アルコール系溶媒を含む、請求項７または８の製造方法。
  10. 　アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、および／または２－プロパノールである、請求項９の製造方法。
  11. 　（iii）の乾燥工程を常圧下１０時間以上行う、請求項７～１０のいずれかの製造方法。
  12. 　（iii）の乾燥工程を、乾燥庫内に水を入れたトレーを置き、３０～５０℃で、圧力２～５ｋＰａで１０時間以上行う、請求項７～１０のいずれかの製造方法。
  13. 　（iii）の乾燥工程を、３０～５０℃で、水蒸気を飽和させた窒素を乾燥庫に吹き込みながら、圧力１～７ｋＰａで５時間以上行う、請求項７～１０のいずれかの製造方法。
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