JP2010024219A - 視神経障害治療剤 - Google Patents
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[式中、Aは低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し、;R1は水素原子、アルキル基またはアルケニル基を示し、該アルキル基およびアルケニル基は任意の置換基で置換されていてもよく;R2およびR3は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示し、該低級アルキル基は単環式のシクロアルキル基、多環式のシクロアルキル基またはアリール基で置換されていてもよい。]
TRPV1特異的アゴニスト活性を有する化合物、特に、上記一般式[I]で示される本化合物、または、カプサイシンは、興奮性アミノ酸によって誘発される視神経障害の抑制効果を有しており、視神経障害、特に緑内障に起因する視神経障害又は緑内障性視野狭窄の予防剤又は治療剤として有用である。
1) Aが低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり;
2) R1が低級アルキル基であり、該低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;
かつ、
3) R2が水素原子であり、かつ、R3が単環式のシクロアルキル基、多環式のシクロアルキル基またはアリール基で置換された低級アルキル基であるか
または、
R3が水素原子であり、かつ、R2が単環式のシクロアルキル基、多環式のシクロアルキル基またはアリール基で置換された低級アルキル基である、
化合物である。
1) Aが低級アルキレン基であり;
2) R1が低級アルキル基であり、該低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;
3) R3が水素原子であり、
かつ、
4) R2が単環式のシクロアルキル基、または多環式のシクロアルキル基で置換された低級アルキル基である、
化合物である。
Aがトリメチレン基またはメチルトリメチレン基であり;R1が直鎖低級アルキル基であり、該直鎖低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;R2がアダマンチルエチル基またはアダマンチルプロピル基であり;かつ、R3が水素原子である、
化合物である。
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア (化合物1)、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア (化合物2)、
1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア (化合物3)、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[1−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア (化合物4)、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア (化合物5)、
(+)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア (化合物6)、および、
(E)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア (化合物7)、
からなる群から選択される化合物またはその塩類を有効成分として含有する。
本化合物は、例えば特開2002−53555号公報記載の方法によって製造できる。
本化合物の経口剤、注射剤及び点眼剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
処方1(100mg中)
本化合物 1 mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20 mg
カルボキシメチルセルロース カルシウム 6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤)2mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る(以下の処方の錠剤も同じ)。また、本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
処方1(150mg中)
本化合物 5 mg
乳糖 145 mg
本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
処方1(10ml中)
本化合物 10〜100 mg
塩化ナトリウム 90 mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
処方1(100ml中)
本化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 適量
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
1.ラット脊髄膜標本における本化合物の結合活性
ラット脊髄に存在する知覚神経にはTRPV1が発現していることが知られている。Szallasiらは、ラット脊髄神経細胞膜標本を用い、TRPV1アゴニストであるレジニフェラトキシンの膜標本に含まれるバニロイド受容体への結合と、カプサイシン拮抗薬であるカプサゼピンによる拮抗実験の結果を報告している(Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics,267巻、728−733ページ.)。Szallasiらの方法に準じ、本化合物のラット脊髄膜標本に含まれるバニロイド受容体への結合活性を検討した。
被験化合物、競合化合物をそれぞれ含み、かつ、1%DMSOを含む精製水からなる被験化合物含有液および競合化合物含有液を調製した。競合化合物にはトリチウム標識レジニフェラトキシン(3H−RTX)を用い、競合化合物含有液中の3H−RTXの濃度は0.2nMとした。
ラット脊髄を定法に従いホモジナイズし、数回洗浄した後遠心分離し、得られたペレットを10mg/mLとなるようにインキュベーション緩衝液 (10 mM HEPES, pH 7.4, 0.25 mg/ml BSA, 0.75 mM CaCl2, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 5.8 mM NaCl, 137 mM Sucrose)に懸濁して膜標本を調製した。
被験化合物含有液5.25μLおよび膜標本500μLを混合した後、この混合物に20μLの競合化合物含有液を加え、全体を37℃で60分インキュベートした。生じた膜/3H−RTX複合体をろ過して回収し、洗浄した後、シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。
種々の濃度の被験化合物を含有する被験化合物含有液を用いて上記実験を行い、以下の通り結果の解析を行った。
ここで、Xは化合物の濃度(対数)を、Yは阻害率(%)を示しており、Yはbottomから始まりtopまでシグモイド曲線を描いて変化した。bottomとして0%を、topとして100%を使用した。
ここで、解離定数には、同実験系における確立された解離定数(バニロイド受容体として、0.046nM)を用いた。
脊椎後根神経節(DRG)にはTRPV1が発現していることが知られており、TRPV1の活性化によって神経末端から神経伝達物質であるCGRPが遊離されることが知られている。Ahluwaliaらの方法(European Journal of Neuroscience,17巻、2611ページ、2003年)に準じ、ラットDRG由来培養神経細胞における本化合物のCGRP遊離活性を検討した。
被験化合物を秤量してDMSOに溶解し、この溶液を培地にて希釈して被験化合物含有液を調製した。尚、被験化合物含有液はそれぞれ0.4%のDMSOを含有するように調製した。陽性対照としてTRPV1アゴニストであるカプサイシンを、被験化合物に対する競合化合物としてTRPV1アンタゴニストであるカプサゼピンをそれぞれ用い、同様に競合化合物含有液を調製した。
ラット脊髄より摘出した後根神経節を細切した後、コラゲナーゼ-DNase I溶液にて37℃、1時間酵素処理を行ない、次いでトリプシンDNase I溶液にて37℃、20分間酵素処理を行なった。遊離した神経細胞を洗浄して回収し、Poly−D−lysine/laminin coated培養皿に播種して37℃、5%二酸化炭素条件下、神経培養因子を添加した神経細胞用培地(NGF/NCS培地)で1日培養した。培地をシトシンアラビノシド含有NGF/NCS培地に交換してさらに2日培養した。培地をNGS/NCS培地に交換して1日培養し、カプサゼピンの存在下または非存在下30分培養した後、さらに化合物1を添加して10分間培養し、培養上清を回収した。
試験結果の例として、カプサゼピンの非存在下に化合物1のCGRP遊離に対する用量反応性を検討した結果(平均+SEM)を図2に、化合物1のCGRP遊離作用に対するカプサゼピン10μM(終濃度)による競合阻害実験の結果(同)を図3に示す。これらの図において、##はスチューデントのt検定により無処置群に対する危険率が1%以下であることを、**はダネットの多重比較により無処置群に対する危険率が1%以下であることを、++はスチューデントのt検定により化合物処置群に対する危険率が1%以下であることを示す。
TRPV1はイオンチャンネル型受容体であり、その活性化により細胞内にカルシウムイオンの流入が生じることが知られている。Phelpsらの方法 (Eur. J. Pharmacol., 513: 57-66, 2005) に準じ、ヒトTRPV1をコードする遺伝子をトランスフェクトしたCHO細胞を用いて本化合物のヒトTRPV1の活性化作用を検討した。
CHO細胞はDMEMで懸濁し、3.5×104 cell/wellとなるように培養プレートに播種した。被験化合物又はコントロール化合物をDMSOに溶解し、それぞれを含むHBSSからなる10倍濃縮の被験化合物含有液およびコントロール化合物含有液を調製した。コントロール化合物にはカプサイシンを用い、コントロール化合物、被験化合物含有液中の薬物の濃度は10μMとした。
CHO細胞にカルシウム指示薬を添加し、37℃ 30minインキュベートした後、さらに22℃ 30minインキュベートし、平衡化した。これらのインキュベートに続き、1/10量の被験化合物、コントロール化合物(終濃度1μM)またはHBSS液を添加し、細胞内のカルシウム濃度指示薬の蛍光強度の変化を測定した。
4.NMDA誘発ラット網膜障害モデルにおける視神経細胞死に対するTRPV1特異的アゴニストの作用
NMDA誘発ラット網膜障害モデル(Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:385−392)を用いて、本化合物及びカプサイシンの有用性を評価した。NMDA誘発ラット網膜障害モデルは、NMDAを硝子体内に投与することによりNMDA型のグルタミン酸受容体を活性化させ、神経細胞内のカルシウム濃度を上昇させることにより、主に網膜神経節細胞の細胞死及び網膜内網状層の菲薄化を誘発させたモデル動物であり、緑内障に起因する視神経障害のモデル動物として汎用されている。本モデル動物は眼圧上昇を伴わず視神経障害を生じることから、特に正常眼圧緑内障のモデルとして好適に使用されると考えられる。
ラットに100%(V/V)酸素 0.5L/分と100%(V/V)亜酸化窒素 1.5L/分の混合気体で気化させた3%(V/V)ハロセンを吸入させ全身導入麻酔し、1%(V/V)ハロセンで維持麻酔した。2mmol/Lとなるようにリン酸緩衝液(以下、「PBS」ともいう)に溶解したNMDA溶液を5μL(NMDAとして10nmol)硝子体内に投与した。
基剤を1%(W/V)メチルセルロース液(メチルセルロースを精製水に溶解させて調製)と設定し、化合物1、カプサイシンいずれも上記基剤に懸濁して経口投与溶液を調製した。NMDA硝子体内投与1時間前に基剤単独、または化合物1投与溶液(3mg/kg)、またはカプサイシン投与溶液(10mg/kg)を1回経口投与した。
NMDA誘発ラット網膜障害モデルにおいて、視神経軸索の主構成成分であり軸索の形態維持に重要な、ニューロフィラメント軽鎖(NFL)の網膜組織中での発現量を指標に、薬物処置の有効性を検討した。NMDAの硝子体内投与1日後に、ラットに100mg/kgペントバルビタールナトリウム注射液を腹腔内投与して全身麻酔を行った。眼球を摘出後、網膜を単離した。群毎に2−3匹4−6眼分をプールした網膜をホモジナイズし、QIAzolTM Lysis Reagent(QIAGEN)及びRNeasy(登録商標) 96 Kit(QIAGEN)を用いてtotalRNAを抽出し、PrimeScript(登録商標) RT reagent Kit(TAKARA)を用い、キットの取扱説明書にしたがってcDNAを合成した。合成したcDNAをQuantiTect(登録商標) Multiplex PCR Master Mix(QIAGEN)中にグリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼ(以下、「GAPDH」ともいう)のプライマー・プローブ(AppliedBiosystems)、NFLのプライマー・プローブ(Sigma[オーダーメード])とともに加え、定量的PCR装置(AppliedBiosystems)でPCR反応を実施し、NFL及びGAPDHの発現量を測定した。得られた結果から、数4に従いNFLの発現量をハウスキーピング遺伝子であるGAPDHの発現量で補正する事により、相対的NFLの発現量を算出した。その後、数5に従い、PBS硝子体内投与を行った群を100%、NMDA硝子体内投与に基剤経口投与を行った群を0%とした場合の各薬剤のNMDAによるNFL減少に対する回復率(%)を算出した。
以上の薬理試験の結果から、本化合物がカプサイシンと同様にTRPV1特異的アゴニスト作用を有し、本化合物及びカプサイシンに代表されるTRPV1特異的アゴニストが、緑内障に起因する視神経障害、緑内障性視野狭窄、循環不全並びに虚血性視神経障害、又は、網膜血管閉塞症などの眼疾患に起因する視神経障害、特に緑内障に起因する視神経障害、緑内障性視野狭窄又は緑内障性視神経萎縮等の緑内障性疾患に対して顕著な予防又は治療効果を有することが示された。また、化合物1はカプサイシンと比較して1/3の濃度で同程度のNFL回復作用を示したことから、カプサイシンよりも強力なNFL回復作用を有し、視神経障害に対してより有用であることが認められる。
Claims (14)
- TRPV1アゴニスト活性を有する化合物を有効成分として含む視神経障害の予防剤又は治療剤。
- TRPV1アゴニスト活性を有する化合物が、TRPV1特異的アゴニストである請求項1記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。
- 1) Aが低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり;
2) R1が低級アルキル基であり、該低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;
かつ、
3) R2が水素原子であり、かつ、R3が単環式のシクロアルキル基、多環式のシクロアルキル基またはアリール基で置換された低級アルキル基であるか
または、
R3が水素原子であり、かつ、R2が単環式のシクロアルキル基、多環式のシクロアルキル基またはアリール基で置換された低級アルキル基である
請求項3に記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。 - 1) Aが低級アルキレン基であり;
2) R1が低級アルキル基であり、該低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;
3) R3が水素原子であり、
かつ、
4) R2が単環式のシクロアルキル基または多環式のシクロアルキル基で置換された低級アルキル基である
請求項4に記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。 - Aがトリメチレン基またはメチルトリメチレン基であり;R1が直鎖低級アルキル基であり、当該直鎖低級アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく;R2がアダマンチルエチル基またはアダマンチルプロピル基であり;かつ、R3が水素原子である
請求項5に記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。 - 化合物が、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ウレア、
1−[3−(1−アダマンチル)プロピル]−1−プロピル−3−[3−(4−ピリジル)プロピル]ウレア 、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[1−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア、
1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア、
(+)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−3−[2−メチル−3−(4−ピリジル)プロピル]−1−ペンチルウレア、および、
(E)−1−[2−(1−アダマンチル)エチル]−1−ペンチル−3−[3−(4−ピリジル)−2−プロペニル]ウレア、
からなる群から選択される
請求項6記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。 - TRPV1特異的アゴニスト活性を有する化合物がカプサイシンである請求項2記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。
- 視神経障害が緑内障に伴う視神経障害、緑内障性視野狭窄、又は緑内障性視神経萎縮である請求項1〜8に記載の視神経障害の予防剤又は治療剤。
- 視神経障害が網膜神経細胞の障害である請求項1〜8に記載の眼疾患の予防剤又は治療剤。
- 網膜神経細胞の障害が網膜神経節細胞の軸索輸送障害である請求項10に記載の眼疾患の予防剤又は治療剤。
- TRPV1アゴニスト活性を有する化合物を有効成分として含む網膜神経細胞死の抑制剤。
- 網膜神経細胞が網膜神経節細胞である請求項12記載の抑制剤。
- TRPV1アゴニスト活性を有する化合物を有効成分として含むニューロフィラメント軽鎖ポリペプチドの発現量回復剤。
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