JP2014525425A - 新規のrockキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患(前部ブドウ膜炎、全ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎等)、緑内障濾過手術ミス、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、後嚢混濁、角膜創治癒異常及び眼痛を含むが、これらに限定されない眼疾患又は眼障害;
肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性(cystic)線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患;
副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎を含むが、これらに限定されない耳鼻咽喉疾患;
過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成を含むが、これらに限定されない皮膚疾患;
炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病を含むが、これらに限定されない腸疾患;
肺高血圧及び肺血管収縮を含むが、これらに限定されない心血管及び他の血管の疾患;
接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患;
神経障害痛を含むが、これに限定されない神経障害。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激に好適である;
乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、肉腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等(これらに限定されない)の増殖性疾患;
腎線維症又は腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患;
性機能障害(これは、血管作動性の応答の欠陥によって引き起こされる男性及び女性の両方の性機能障害を含むことが意図される)。本発明のソフトROCK阻害剤は、様々な原因から生じる性機能障害を治療するためにも使用することができる。例えば、1つの実施の形態では、ソフトROCK阻害剤は、性腺機能低下症(より具体的には、性腺機能低下症はアンドロゲンホルモンレベルの低下に関連する)に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。別の実施の形態では、ソフトROCK阻害剤は、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、又は骨盤手術を含むが、これらに限定されない様々な原因に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。加えて、ソフトROCK阻害剤は、高血圧、鬱病、又は不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するために使用することができる;
骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患;
加えて、本発明の化合物は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギー等の疾患及び障害の予防及び/又は治療において使用することができる。
EC 3.1.1.1 カルボキシルエステラーゼ、EC 3.1.1.2 アリールエステラーゼ、EC 3.1.1.3 トリアシルグリセロールリパーゼ、EC 3.1.1.4 ホスホリパーゼA2、EC 3.1.1.5 リゾホスホリパーゼ、EC 3.1.1.6 アセチルエステラーゼ、EC 3.1.1.7 アセチルコリンエステラーゼ、EC 3.1.1.8 コリンエステラーゼ、EC 3.1.1.10 トロピンエステラーゼ、EC 3.1.1.11 ペクチンエステラーゼ、EC 3.1.1.13 ステロールエステラーゼ、EC 3.1.1.14 クロロフィラーゼ、EC 3.1.1.15 L−アラビノノラクトナーゼ、EC 3.1.1.17 グルコノラクトナーゼ、EC 3.1.1.19 ウロノラクトナーゼ、EC 3.1.1.20 タンナーゼ、EC 3.1.1.21 レチニルパルミチン酸エステラーゼ、EC 3.1.1.22 ヒドロキシ酪酸二量体ヒドロラーゼ、EC 3.1.1.23 アシルグリセロールリパーゼ、EC 3.1.1.24 3−オキソアジピン酸エノールラクトナーゼ、EC 3.1.1.25 1,4−ラクトナーゼ、EC 3.1.1.26 ガラクトリパーゼ、EC 3.1.1.27 4−ピリドキソラクトナーゼ、EC 3.1.1.28 アシルカルニチンヒドロラーゼ、EC 3.1.1.29 アミノアシルtRNAヒドロラーゼ、EC 3.1.1.30 D−アラビノノラクトナーゼ、EC 3.1.1.31 6−ホスホグルコノラクトナーゼ、EC 3.1.1.32 ホスホリパーゼA1、EC 3.1.1.33 6−アセチルグルコースデアセチラーゼ、EC 3.1.1.34 リポタンパク質リパーゼ、EC 3.1.1.35 ジヒドロクマリンヒドロラーゼ、EC 3.1.1.36 リモニンD環ラクトナーゼ、EC 3.1.1.37 ステロイドラクトナーゼ、EC 3.1.1.38 トリ酢酸ラクトナーゼ、EC 3.1.1.39 アクチノマイシンラクトナーゼ、EC 3.1.1.40 オルセリン酸デプシドヒドロラーゼ、EC 3.1.1.41 セファロスポリンCデアセチラーゼ、EC 3.1.1.42 クロロゲン酸ヒドロラーゼ、EC 3.1.1.43 α−アミノ酸エステラーゼ、EC 3.1.1.44 4−メチルオキサロ酢酸エステラーゼ、EC 3.1.1.45 カルボキシメチレンブテノリダーゼ、EC 3.1.1.46 デオキシリモン酸A環ラクトナーゼ、EC 3.1.1.47 1−アルキル−2−アセチルグリセロホスホコリンエステラーゼ、EC 3.1.1.48 フサリニンCオルニチンエステラーゼ、EC 3.1.1.49 シナピンエステラーゼ、EC 3.1.1.50 ワックスエステルヒドロラーゼ、EC 3.1.1.51 ボルボールジエステルヒドロラーゼ、EC 3.1.1.52 ホスファチジルイノシトールデアシラーゼ、EC 3.1.1.53 シアル酸O−アセチルエステラーゼ、EC 3.1.1.54 アセトキシブチニルビチオフェンデアセチラーゼ、EC 3.1.1.55 アセチルサリチル酸デアセチラーゼ、EC 3.1.1.56 メチルウンベリリフェリル酢酸デアセチラーゼ、EC 3.1.1.57 2−ピロン−4,6−ジカルボン酸ラクトナーゼ、EC 3.1.1.58 N−アセチルガラクトサミノグリカンデアセチラーゼ、EC 3.1.1.59 幼若ホルモンエステラーゼ、EC 3.1.1.60 ビス(2−エチルヘキシル)フタル酸エステラーゼ、EC 3.1.1.61 タンパク質−グルタミン酸メチルエステラーゼ、EC 3.1.1.63 11−シス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、EC 3.1.1.64 オールトランス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、EC 3.1.1.65 L−ラムノノ−1,4−ラクトナーゼ、EC 3.1.1.66 5−(3,4−ジアセトキシブタ−1−イニル)−2,2’−ビチオフェンデアセチラーゼ、EC 3.1.1.67 脂肪アシルエチルエステルシンターゼ、EC 3.1.1.68 キシロノ−1,4−ラクトナーゼ、EC 3.1.1.70 セトラキサートベンジルエステラーゼ、EC 3.1.1.71 アセチルアルキルグリセロールアセチルヒドロラーゼ、EC 3.1.1.72 アセチルキシランエステラーゼ、EC 3.1.1.73 フェルロイルエステラーゼ、EC 3.1.1.74 クチナーゼ、EC 3.1.1.75 ポリ(3−ヒドロキシ酪酸)デポリメラーゼ、EC 3.1.1.76 ポリ(3−ヒドロキシオクタン酸)デポリメラーゼ、EC 3.1.1.77 アシルオキシアシルヒドロラーゼ、EC 3.1.1.78 ポリノイリジンアルデヒトエステラーゼ、EC 3.1.1.79 ホルモン感受性リパーゼ、EC 3.1.1.80 アセチルアジュマリンエステラーゼ、EC 3.1.1.81 クオラム−クエンチングN−アシル−ホモセリンラクトナーゼ、EC 3.1.1.82 フェオホルビダーゼ、EC 3.1.1.83 モノテルペンε−ラクトンヒドロラーゼ、EC 3.1.1.84 コカインエステラーゼ、EC 3.1.1.85 マンノシルグリセリン酸ヒドロラーゼ(mannosylglycerate hydrolases)。
Xは水素又はハロゲンであり、
Aは−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−であり、
YはN又はCであり、
R3は水素、C1〜20アルキル及びC3〜15シクロアルキルを含む群から選択され、
R1は水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲンを含む群から選択され、
R2はC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルはハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個〜9個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する)。
−ベンズイソチアゾール−7−イルを含む。「2,1−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、2,1−ベンズイソチアゾール−3−イル、2,1−ベンズイソチアゾール−4−イル、2,1−ベンズイソチアゾール−5−イル、2,1−ベンズイソチアゾール−6−イル及び2,1−ベンズイソチアゾール−7−イルを含む。「ベンゾトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾトリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−4−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾトリアゾール−6−イル及びベンゾトリアゾール−7−イルを含む。「1,2,3−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1,2,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル、1,2,3−ベンズオキサジアゾール−5−イル、1,2,3−ベンズオキサジアゾール−6−イル及び1,2,3−ベンズオキサジアゾール−7−イルを含む。「2,1,3−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イル、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−6−イル及び2,1,3−ベンズオキサジアゾール−7−イルを含む。「1,2,3−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1,2,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル、1,2,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル及び1,2,3−ベンゾチアジアゾール−7−イルを含む。「2,1,3−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−6−イル及び2,1,3−ベンゾチアジアゾール−7−イルを含む。「チエノピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ[2,3−b]ピリジニル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル及びチエノ[3,2−b]ピリジニルを含む。「プリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、プリン−2−イル、プリン−6−イル、プリン−7−イル及びプリン−8−イルを含む。「イミダゾ[1,2−a]ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−4−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルを含む。「1,3−ベンゾジオキソリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,3−ベンゾジオキソール−6−イル及び1,3−ベンゾジオキソール−7−イルを含む。「キノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル及びキノリン−8−イルを含む。「イソキノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イル及びイソキノリン−8−イルを含む。「シンノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シンノリン−3−イル、シンノリン−4−イル、シンノリン−5−イル、シンノリン−6−イル、シンノリン−7−イル及びシンノリン−8−イルを含む。「キナゾリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キナゾリン−2−イル、キナゾリン(quinazolin)−4−イル、キナゾリン−5−イル、キナゾリン−6−イル、キナゾリン−7−イル及びキナゾリン−8−イルを含む。「キノキサリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノキサリン−2−イル、キノキサリン−5−イル及びキノキサリン−6−イルを含む。「7−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルを表し、7−アザインドール−1−イル、7−アザインドール−2−イル、7−アザインドール−3−イル、7−アザインドール−4−イル、7−アザインドール−5−イル、7−アザインドール−6−イルを含む。「6−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニルを表し、6−アザインドール−1−イル、6−アザインドール−2−イル、6−アザインドール−3−イル、6−アザインドール−4−イル、6−アザインドール−5−イル、6−アザインドール−7−イルを含む。「5−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニルを表し、5−アザインドール−1−イル、5−アザインドール−2−イル、5−アザインドール−3−イル、5−アザインドール−4−イル、5−アザインドール−6−イル、5−アザインドール−7−イルを含む。「4−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルを表し、4−アザインドール−1−イル、4−アザインドール−2−イル、4−アザインドール−3−イル、4−アザインドール−5−イル、4−アザインドール−6−イル、4−アザインドール−7−イルを含む。
R3が水素、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキル、具体的には水素又はC1〜3アルキル、より具体的には水素を含む群から選択される、
本明細書に記載の式Iの化合物を提供する。
Xが水素又はハロゲン、具体的にはハロゲン、より具体的にはフルオロであり、
Aが−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−であり、
YがN又はCであり、
R3が水素、C1〜20アルキル及びC3〜15シクロアルキル、具体的には水素又はC1〜6アルキル、より具体的には水素又はC1〜6アルキル、更により具体的には水素を含む群から選択され、
R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲン、具体的には水素、C1〜6アルキル及びハロゲン、より具体的には水素、メチル及びハロゲンを含む群から選択され、
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個〜9個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
式Iの化合物を提供する。
R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲン、具体的には水素、メチル及びハロゲンを含む群から選択され、より具体的にはR1がメチル若しくはフルオロであり、
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル及びC3〜20アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、具体的には、R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個若しくは5個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
本明細書に記載の式Iの化合物を提供する。
R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲン、具体的には水素、メチル若しくはハロゲン、より具体的にはメチル若しくはフルオロを含む群から選択され、
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、具体的にはR2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個若しくは5個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
本明細書に記載の式Iの化合物を提供する。
R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲン、具体的には水素、メチル若しくはハロゲン、より具体的にはメチル若しくはフルオロを含む群から選択され、
R2がC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群、具体的にはC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、より具体的にはR2はハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される置換基で任意に置換されたC1〜6アルキルであり、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個若しくは5個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
本明細書に記載の式Iの化合物を提供する。
Xがハロゲン、具体的にはフルオロである;
Aが−C(=O)−NH−である;
YがCである;
R3が水素である;
R1が水素、C1〜20アルキル及びハロゲン、具体的には水素、C1〜6アルキル及びハロゲン、より具体的には水素、メチル及びフルオロを含む群から選択される;
R1が水素である;
R1がフルオロである;
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル及びC3〜20アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、具体的にはR2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換される;
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、具体的にはR2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換される;
R2がC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、具体的にはC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルからなる群から選択され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、より具体的にはR2がハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される置換基で任意に置換されたC1〜6アルキルであり、更により具体的にはR2がC1〜6アルキルである;
上記R2の1つ又は複数の任意の置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ及びハロ−C1〜20アルキルからなる群、具体的にはシアノ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールからなる群、より具体的にはC3〜6ヘテロシクリル及びC1〜6アルコキシから選択される;
上記R2の1つ又は複数の任意の置換基がC3〜19ヘテロシクリル及びC1〜20アルコキシ、より具体的にはオキソラニル及びメトキシから選択される;
R1及びR2がともに、環状エステル環中に4個の炭素原子を含む環状エステルを形成する。
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−3−フルオロベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−フルオロベンゾエート、
プロピル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−3−フルオロベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−メチルベンゾエート、
プロピル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−メチルベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}カルバモイル)ベンゾエート、
メチル6−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}カルバモイル)ピリジン−3−カルボキシレート、
2−メトキシエチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
オキソラン−2−イルメチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
4−(アミノメチル)−N−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−{3−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]フェニル}ベンズアミド、及び、
N−{3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
からなる群から選択される、化合物を提供する。
本発明は、眼疾患、気道疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びCNS障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーを含む群から選択される少なくとも1つの疾患又は障害を予防及び/又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で規定される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
A.1. 化合物の純度
他に指定のない限り、化合物の純度は、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)によって確認した:
不斉炭素上の4つの基を一連の順位規則にランク付けするカーン−インゴルド−プレローグのシステムを使用して、キラル中心の絶対配置を帰属させた。Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415を参照する。
特定の鏡像異性体(又はジアステレオ異性体)を、キラル分割(例えば、光学的に活性な酸又は塩基により形成された塩を使用して、式Iの化合物又はその任意のサブグループの光学的に活性な異性体の分離を容易にし得るジアステレオ異性体塩を形成することができる)、不斉(asymmetric)合成、又は分取キラルクロマトグラフィー(Chiral Technologies Europe(Illkirch,France)製のChiralcel OD−H(トリス−3,5−ジメチルフェニルカルバメート、46mm×250mm又は100mm×250mm、5μm)、Chiralcel OJ(トリス−メチルベンゾエート、46mm×250mm又は100mm×250mm、5μm)、Chiralpak AD(トリス−3,5−ジメチルフェニルカルバメート、46mm×250mm、10μm)、及びChiralpak AS(トリス−(S)−1−フェニルエチルカルバメート、46mm×250mm、10μm)等の種々のカラムを用いる)等(これらに限定されない)の種々の方法によって得ることができることは当業者に既知である。都合のよい場合には、既知の立体配置を有する市販の材料から出発して立体異性体を得ることができる(かかる化合物は例えばアミノ酸を含む)。
室温のDMF又はDCM等の有機溶媒中のカルボン酸中間体の溶液又は懸濁液に、適切なカップリング試薬(例えばTBTU/HOBt、HATU又はT3P)及びDIEA又はDMAP等の塩基を添加した。5分後、選択されたアミンを添加し、混合物を適切な温度(例えば室温又は60℃)で反応が完了するまで撹拌した。適切な後処理の後、例えばDCM/EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィー又は溶媒(例えばDCM又は水)中での沈殿等の種々の方法に従って残渣を精製して、期待される生成物を白色の粉末として得ることができた。
有機溶媒(例えばTHF、ジオキサン又はアセトニトリル)中のエステル中間体の溶液又は懸濁液に、LiOH等の適切な塩基の水溶液を滴加した。得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した。次いで、HCl(水中0.5M)又はKHSO4(水中0.5M)等の適切な酸を用いて反応混合物をpH4となるまで酸性化した。白色の懸濁液を濾過によって回収し、水及びAcOEt又はDCM等の適切な有機溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、期待される生成物を白色の粉末として得た。
有機溶媒(例えばDCM、AcOEt、ジエチルエーテル又はジオキサン)中のBoc保護アミンの溶液又は懸濁液に、HCl(ガス)を室温で5分間〜10分間吹き込んだ。得られた混合物を適切な温度(例えば0℃又は室温)で反応が完了するまで撹拌した。次いで、白色の懸濁液を濾過によって回収し、ジエチルエーテル等の有機溶媒で洗浄し、真空下で乾燥させて、期待される生成物のHCl塩を白色の粉末として得た。
室温の有機溶媒(例えばTHF、DMF又はDCM)中のカルボン酸中間体の溶液又は懸濁液に、適切なカップリング試薬(例えばTBTU/HOBt、HATU、DIC又はT3P)及びDIEA又はDMAP等の塩基を添加した。5分後、選択されたアルコールを添加し、混合物を適切な温度(例えば室温又は60℃)で反応が完了するまで撹拌した。適切な後処理の後、DCM/EtOAc又はヘプタン/EtOAc等の適切な溶離液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、期待される生成物を白色の粉末として得た。
C.1. ROCKの阻害活性のスクリーニング
C.1.1. キナーゼ阻害(ROCKI及びROCKII)
ROCKに対するオンターゲット活性を、以下の試薬を用いた生化学アッセイにおいて測定した:塩基反応バッファー;20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO。必須補因子を各キナーゼ反応に個々に添加した。反応手順は初めに、新たに調製した反応バッファー中でのペプチド基質の調製を含む。次いで、必須補因子を基質溶液に添加した。ROCK(最終濃度1nM)を基質溶液に加えた。穏やかに混合した後、試験化合物のDMSO溶液を酵素に添加した。次いで、基質ミックス33P−ATP(最終比活性0.01μCi/μl)を反応混合物に加えて、反応を開始した。キナーゼ反応物を室温で120分間インキュベートした。次いで、反応物をP81イオン交換紙(Whatman #3698−915)にスポットした。フィルターを0.1%リン酸で十分に洗浄した。次いで、放射測定(radiometric count)を行い、IC50値を続いて決定した。
ラット平滑筋細胞株A7r5を使用する。ROCKの内因性発現は、T18/S19での調節ミオシン軽鎖の構成的リン酸化をもたらす。A7r5細胞を、マルチウェル(multiwell)細胞培養プレート中の10%FCSを添加したDMEMにプレーティングした。一晩の血清飢餓の後、細胞を無血清培地中で化合物とともにインキュベートした。
C.2.1. ヒト肝細胞における安定性アッセイ
化合物を、ヒト肝細胞(緩衝溶液中2×106細胞/ml)とともに1μMの濃度でインキュベートする。一定の時点(例えば1分、30分、60分及び120分)で、インキュベーション混合物(200μl)を氷上で冷却し、100μlのアセトニトリルを添加する。ボルテックス混合の後、サンプルを16000rpmで5分間遠心分離する。各サンプルの化合物の残留物をLC−PDA−MS/MS分析によって決定し、続いて半減期を算出する。エステル加水分解によって生じる酸代謝産物の形成を同時に行うことができる。酸の出現に対するピーク面積を初めに記録し、次いで対応する濃度を検量線から逆算する。
化合物をウサギ房水(AH)又はウサギ硝子体液(VH)中1μMの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のLC−MS/MSによって決定する。本発明の化合物の半減期を表3に提示する。
化合物1のバイオアベイラビリティを、雄CD−1マウスにおける静脈内投薬及び経口投薬後に評価した。化合物を0.1mg/kgで静脈内投薬し、1mg/kgで経口投薬した。血漿レベルをLC−MS/MSによって決定し、薬物動態パラメータを、WinNonlin v5.2.1ソフトウェアを用いた非コンパートメントモデルによって推定した。
Claims (15)
- 式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物若しくは溶媒和物:
Xは水素又はハロゲンであり、
Aは−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−であり、
YはN又はCであり、
R3は水素、C1〜20アルキル及びC3〜15シクロアルキルを含む群から選択され、
R1は水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲンを含む群から選択され、
R2はC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルはハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個〜9個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する)。 - R3が水素、C1〜6アルキル及びC3〜6シクロアルキルを含む群から選択される、又は水素及びC1〜3アルキルを含む群から選択される、又は水素である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- Xがハロゲン又はフルオロであり、
Aが−NH−C(=O)−又は−C(=O)−NH−であり、
YがN又はCであり、
R3が水素、C1〜20アルキル及びC3〜15シクロアルキルを含む群から選択され、又は水素及びC1〜6アルキルを含む群から選択され、又は水素及びC1〜6アルキルを含む群から選択され、又は水素である、
R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、C1〜6アルキル及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、メチル及びハロゲンを含む群から選択され、
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、C1〜6アルキル、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個〜9個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - R1が水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、C1〜6アルキル及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、メチル及びハロゲンを含む群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1が水素、C1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、メチル及びハロゲンを含む群から選択され、又はR1がメチル若しくはフルオロであり、
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意に置換され、又は、
R2がR1とともに、環状エステル環中に4個若しくは5個の炭素原子を含む環状エステル(ラクトン)を形成する、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - 以下の制限の1つ又は複数が適用される、請求項1に記載の式Iの化合物:
Xがハロゲン又はフルオロである;
Aが−C(=O)−NH−である;
YがCである;
R3が水素である;
R1が水素、C1〜20アルキル及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、C1〜6アルキル及びハロゲンを含む群から選択され、又は水素、メチル及びフルオロを含む群から選択される;
R1が水素である;
R1がフルオロである;
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル及びC3〜20アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、又はR2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル、C3〜15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC3〜19ヘテロシクリルからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換される;
R2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、又はR2がC1〜20アルキル、C3〜20アルケニル、C3〜20アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜20アルキルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換される;
R2がC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールからなる群から選択され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、又はR2がC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルからなる群から選択され、該C1〜6アルキル、C3〜6アルケニル及びC3〜6アルキニルがハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意に置換され、又はR2がハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、アミノ、アミド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルコキシ、ハロ−C1〜20アルキル、チオール、C1〜20アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、C1〜20アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素及びスルホンアミドからなる群から選択される置換基で任意に置換されたC1〜6アルキルであり、又はR2がC1〜6アルキルである;
前記R2の1つ又は複数の任意の置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜15シクロアルキル、C3〜19ヘテロシクリル、C1〜20アルキルアミノ、ジ(C1〜20アルキル)アミノ、C1〜20アルコキシ及びハロ−C1〜20アルキルからなる群、又はシアノ、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクリル、C1〜6アルコキシ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールからなる群、又はC3〜6ヘテロシクリル及びC1〜6アルコキシから選択される;
前記R2の1つ又は複数の任意の置換基がC3〜19ヘテロシクリル及びC1〜20アルコキシから選択される又はオキソラニル及びメトキシから選択される;
R1及びR2がともに、環状エステル環中に4個の炭素原子を含む環状エステルを形成する。 - メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−3−フルオロベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−フルオロベンゾエート、
プロピル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−3−フルオロベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−メチルベンゾエート、
プロピル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)−2−メチルベンゾエート、
メチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}カルバモイル)ベンゾエート、
メチル6−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}カルバモイル)ピリジン−3−カルボキシレート、
2−メトキシエチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
オキソラン−2−イルメチル4−({3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}アミド)ベンゾエート、
4−(アミノメチル)−N−(3−フルオロピリジン−4−イル)−3−{3−[(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)カルバモイル]フェニル}ベンズアミド、及び、
N−{3−[2−(アミノメチル)−5−[(3−フルオロピリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル]フェニル}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒト又は動物用の医薬として使用される請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性、及びリモデリングに関わる疾患等のROCKが関与する疾患又は障害の予防及び/又は治療に使用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物。
- 眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びCNS障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーからなる群から選択される少なくとも1つの疾患又は障害の予防及び/又は治療に使用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物。
- 網膜症、視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患(前部ブドウ膜炎、全ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎等)を含むが、これらに限定されない眼疾患の予防及び/又は治療に使用される、及び/又はそれに関連する合併症及び/又は症状を予防、治療及び/又は緩和する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物。
- in vitro又はin vivoでの少なくとも1つのキナーゼの活性を阻害する請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物の使用。
- キナーゼ阻害剤、又はROCK阻害剤、ROCKI阻害剤及び/若しくはROCKII阻害剤で代表されるROCK阻害剤、又はソフトROCK阻害剤としての請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物の使用。
- 眼疾患、気道疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びCNS障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーを含む群から選択される少なくとも1つの疾患又は障害の予防及び/又は治療への請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は請求項9に記載の組成物の使用。
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